Trasylol Infusionslösung 500000 Kie Durchstechflasche 50ml

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Aprotininum. Aprotinin wird aus Rinderlunge hergestellt.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung zur intravenösen Injektion und Infusion à 10'000 KIE (Kallikrein inhibitorische Einheiten)/ml (entspricht 5,56 U. Ph. Eur./ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaktische Anwendung zur Verringerung von Blutverlust und Bluttransfusionen bei Patienten mit extrakorporaler Zirkulation im Verlauf einer primären, isolierten aortokoronaren Bypass-Operation (d.h. einer aortokoronaren Bypass-Operation ohne weitere kadiovaskuläre Eingriffe) und einem erhöhten Risiko für Blutverlust oder Bluttransfusionen. Aprotinin soll nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und in Erwägung  alternativer Behandlungsmöglichkeiten angewandt werden.

Dosierung/Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, werden folgende Richtdosen empfohlen:

Wegen des Risikos einer Hypersensitivität oder allergischer Reaktionen, sollte immer eine Testdosis von 1 ml (10'000 KIE) mindestens 10 Minuten vor der restlichen Dosis gegeben werden.

Nach der ereignislosen Gabe der Testdosis kann die therapeutische Dosis gegeben werden.

Eine Vorbehandlung mit H1-Antagonisten und H2-Antagonisten 15 Minuten vor Verabreichung der Testdosis wird dringend empfohlen.

Die Einleitung von Notfallmassnahmen zur Behandlung allergischer/anaphylaktischer Reaktionen soll sofort möglich sein.

Bei der Herz- und Gefässchirurgie mit extrakorporalem Kreislauf wird bei Erwachsenen eine Ladungsdosis von 1-2 Millionen KIE (entsprechend 140-280 mg Aprotinin) als langsame intravenöse Injektion oder Infusion während 20-30 Minuten nach Beginn der Anaesthesie und vor der Sternotomie verabreicht.

Weitere 1-2 Millionen KIE (entsprechend 140-280 mg Aprotinin) sollten dem Füllvolumen der Herz-Lungen-Maschine (HLM) beigefügt werden.

Wegen möglicher physikalischer Inkompatibilität zwischen Heparin und Aprotinin soll bei der HLM-Dosis für ausreichende Verdünnung im Priming Volumen der Pumpe gesorgt werden.

Nach der anfänglichen Bolusinfusion wird eine Dauerinfusion von 250'000-500'000 KIE (entsprechend 35-70 mg Aprotinin) pro Stunde bis zum Ende der Operation verabreicht.

Art der Anwendung

Die intravenöse Verabreichung von Trasylol soll über einen zentralvenösen Zugang erfolgen, der nicht für die Gabe anderer Arzneimittel genutzt werden darf.

Falls ein Multilumen-Zentralkatheter verwendet wird, ist ein separater Katheter nicht erforderlich.

Trasylol soll ausschliesslich liegenden Patienten langsam (maximal 5-10 ml/min) als intravenöse Injektion oder Kurzinfusion verabreicht werden. Im Allgemeinen sollte die Gesamtmenge von Aprotinin, welche während der Operation gebraucht wird, 7 Millionen KIE nicht überschreiten.

Monitoring der Antikoagulation während der extrakorporalen Zirkulation

Trasylol ist kein Heparin einsparendes Arzneimittel. Deshalb muss während der Trasylol-Gabe eine adäquate Antikoagulation mit Heparin aufrechterhalten werden. Eine verlängerte partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Celit-aktivierte Gerinnungszeit (Celit ACT) sind bei mit Aprotinin behandelten Patienten während der Operation und in den Stunden nach der Operation zu erwarten. Deshalb sollte die Messung von PTT nicht zur Monitorierung einer adäquaten Antikoagulation mit Heparin verwendet werden. Zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Antikoagulation wird bei Patienten, die sich einer trasylolgestützten Bypass-Operation zu unterziehen haben, vielmehr eine der nachfolgend beschriebenen Methoden empfohlen:

1)ACT (activated clotting time)

Bei dem ACT-Test handelt es sich nicht um einen standardisierten Koagulationstest; unterschiedliche Formulierungen der Analyse werden durch vorhandenes Aprotinin unterschiedlich beeinträchtigt. Zudem wird der Test noch um ein Weiteres durch variable Dilutionseffekte und die während des Eingriffs gegebene Temperatur beeinflusst. Es wurde beobachtet, dass auf Kaolin basierte ACTs durch Aprotinin nicht in demselben Masse erhöht werden, wie dies bei auf Celite basierten ACTs der Fall ist. Trotz unterschiedlicher Protokolle wird bei Verabreichung von Aprotinin eine minimale auf Celite basierte ACT von 750 Sekunden oder eine auf Kaolin basierte von 480 Sekunden empfohlen, unabhängig von eventuellen Auswirkungen einer Hämodilution oder Hypothermie. Zur Interpretation der Analyse bei Verabreichung von Trasylol ist der Hersteller des ACT-Tests zu befragen.

2)Vorgegebene Heparindosis

Die vor der Kanüleneinführung ins Herz verabreichte Standarddosis Heparin sollte - zusammen mit der in das Primärvolumen des kardiopulmonalen Bypass-Kreislaufs eingeführten Heparinmenge insgesamt mindestens 350 IE/kg betragen. Zusätzlich dazu sollte der Patient vorgegebene Dosen - abhängig von seinem Gewicht und der Operationsdauer - verabreicht bekommen.

3)Heparin-Titration/Protamin-Titration

Diese Methode wird durch die Verabreichung von Aprotinin nicht beeinflusst und kann zur Messung des Heparingehalts herangezogen werden. Die Feststellung der Heparinreaktion durch die Protamin-Titration sollte vor der Verabreichung des Aprotinin erfolgen, um die Heparin-Belastungsdosis ermitteln zu können. Zusätzliches Heparin ist auf der Basis des durch die Protamin-Titration gemessenen Heparin-Gehalts zu verabreichen. Während der Operation darf der Heparingehalt nicht unter 2,7 E/ml (2,0 mg/kg) oder unter jene Menge absinken, die durch den vor der Verabreichung von Aprotinin durchgeführten Belastungstest ermittelt wurde.

Es ist stark abzuraten, Blut aus der zentralen Aprotininzufuhr zu entnehmen.

Nach Beendigung der extrakorporalen Zirkulation sollte bei Trasylol-behandelten Patienten die Neutralisierung von Heparin durch Protamin entweder auf einem fixen Verhältnis basieren, das sich an der insgesamt verabreichten Heparinmenge orientiert, oder durch einen Protamin-Titrationstest kontrolliert werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Aufgrund der bisherigen klinischen Erfahrung wird angenommen, dass Patienten mit verminderter Nierenfunktion keine spezielle Dosisanpassung benötigen.

Bei Patienten mit höhergradiger Niereninsuffizienz liegen nur geringe Erfahrungen vor. Aprotinin ist daher nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion

Zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Dosierung bei älteren Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trasylol ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht worden.

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegen Aprotinin.

•Patienten, mit einem positiven Aprotinin-spezifischen IgG Antikörpertest haben bei Behandlung mit Aprotinin ein erhöhtes Risiko für anaphylaktische Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher ist die Gabe von Aprotinin bei diesen Patienten kontraindiziert.

•Falls vor der Behandlung kein Aprotinin-spezifische IgG Antikörpertest durchgeführt werden kann, ist die Gabe von Aprotinin bei Patienten mit Verdacht auf eine vorherige Exposition, einschliesslich einer Exposition mit Fibrinklebern während der letzten 12 Monate kontraindiziert. Das Verwenden dieser Arzneimittel sollte ebenfalls in der Krankengeschichte dokumentiert werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aprotinin soll nicht eingesetzt werden, wenn die CABG Operation mit einer anderen kardiovaskulären Operation zusammen durchgeführt wird, da das Nutzen-Risiko-Verhältnis für Aprotinin bei anderen kardiovaskulären Eingriffen ungeklärt ist.

Schwangerschaft:

Trasylol sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies durch eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung gerechtfertigt ist. (Siehe „Schwangerschaft/Stillzeit”)

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Ergebnisse aktueller Beobachtungsstudien deuten an, dass insbesondere bei Patienten mit bereits vorbestehender Nierenfunktionsstörung durch Aprotinin Nierenfunktionsstörungen ausgelöst werden können. Eine Analyse aller Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation fand unter Aprotinin-Therapie Erhöhungen des Serum Kreatininwertes >0,5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert (siehe auch Rubrik Eigenschaften/Wirkungen). Vor Anwendung von Aprotinin ist daher eine sorgfältige Nutzen-Risiko Abwägung bei Patienten mit bereits vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten mit Risikofaktoren (wie z.B. gleichzeitige Behandlung mit Aminoglycosiden) angezeigt.

Ein Anstieg von Nierenversagen und Mortalität im Vergleich zu einer altersadjustierten historischen Kontrollgruppe wurde bei Aprotinin-Patienten, die bei extrakorporaler Zirkulation mit tief hypothermem Kreislaufstillstand an der Aorta thoracica operiert wurden, berichtet. Eine angemessene Antikoagulation mit Heparin muss sichergestellt sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Re-Exposition gegenüber Aprotinin:

Die Anwendung von Aprotinin, insbesondere bei Patienten, die bereits in der Vergangenheit Aprotinin exponiert waren (einschliesslich Aprotinin-haltiger Fibrinkleber), erfordert eine sorgfältige Abwägung von Risiken und Nutzen, da eine allergische Reaktion auftreten kann. Obwohl die meisten Fälle von Anaphylaxie nach Re-Exposition innerhalb der ersten 12 Monate auftreten, gibt es auch Einzelfallmeldungen über Anaphylaxie, die nach einer Re-Exposition nach mehr als 12 Monaten auftraten.

Die Einleitung von Standardnotfallmassnahmen zur Behandlung allergischer/anaphylaktischer Reaktionen soll während der Behandlung mit Aprotinin sofort möglich sein.

Beurteilung des Potentials für allergische Reaktionen:

Alle Patienten, die mit Aprotinin behandelt werden, sollten zuerst eine Testdosis erhalten, um das Potential für allergische Reaktionen zu bestimmen. Die Gabe der Aprotinin-Testdosis soll ausschliesslich erfolgen, wenn geeignete Einrichtungen und Ausstattungen für das Einleiten einer Akutbehandlung bei anaphylaktischen Reaktionen vorhanden sind.

Anaphylaktische Reaktionen:

Im Zusammenhang mit dem Verabreichen von Trasylol sind anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, einschliesslich Fälle mit fatalem Ausgang in Verbindung mit der Testdosis, aufgetreten. Für Patienten, die bereits früher Aprotinin (einschliesslich Aprotinin-haltige Fibrinkleber) erhalten haben, ist das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion erhöht. Das Risiko eines Patienten, eine (möglicherweise fatal verlaufende) Hypersensitivitätsreaktion zu erleiden, kann mittels Verabreichung der Testdosis nicht vollständig vorhergesagt werden. Tödlich verlaufende Hypersensitivitätsreaktionen nach einer ereignislosen Testdosis sind vorgekommen.

Obwohl die meisten Fälle von Anaphylaxie nach Re-Exposition innerhalb der ersten 12 Monate auftreten, gibt es auch Einzelfallmeldungen über Anaphylaxien, die nach einer später als 12 Monate nach Erstbehandlung erfolgten Re-Exposition auftreten. Eine Testdosis von 1 ml (10'000 KIE) Trasylol sollte immer mindestens 10 Minuten vor der therapeutischen Dosis gegeben werden, um das Potential für allergische Reaktionen zu bestimmen (siehe auch Rubrik Dosierung/Anwendung). Vor Gabe der Testdosis sollten die Patienten intubiert werden und eine schnelle Kanülierung möglich sein. Die Gabe der Testdosis sollte ausschliesslich im Operationssaal erfolgen. Eine Vorbehandlung mit H1-Antagonisten und H2-Antagonisten 15 Minuten vor Gabe der Testdosis wird empfohlen.

Patienten mit bekannter Arzneimittelüberempfindlichkeit und Patienten mit allergischer Diathese sollten mit Trasylol nur unter sorgfältiger Beobachtung behandelt werden, da eine pseudoallergische Reaktion eintreten kann.

Auch bei Vorbehandlung mit H1- und H2-Antagonisten und ereignisloser Gabe der Testdosis kann die therapeutische Dosis noch zu einer Hypersensitivität und anaphylaktischen Reaktion führen. Falls dies eintritt, muss die Infusion von Aprotinin sofort abgebrochen werden, und die bei Anaphylaxie gebräuchlichen Notfallmassnahmen sind einzuleiten.

Bei einer Verbrauchskoagulopathie im Stadium überschiessender Fibrin-Depositionen sollte als Alternative zur Inhibitor-Behandlung eine therapeutische Fibrinolyse erwogen werden.

Siehe auch «Dosierung/Anwendung» betreffend Hinweisen zur Anwendung bei extrakorporaler Zirkulation.

Mortalität:

Informationen aus randomisierten klinischen Studien zur Mortalität sind in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» dargestellt.

Ein Zusammenhang zwischen der Anwendung von Aprotinin und einer erhöhten Mortalität wurde in einigen nicht-randomisierten Beobachtungsstudien berichtet (z.B. Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), während in anderen nicht-randomisierten Studien ein solcher Zusammenhang nicht berichtet wurde (z.B. Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). In diesen Studien wurde Aprotinin vorwiegend an Patienten angewendet, die vor der Operation mehr Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit aufwiesen als diejenigen in den anderen Behandlungsgruppen.

Die meisten Studien haben diese Ausgangsunterschiede in den Risikofaktoren nicht angemessen berücksichtigt und der Einfluss dieser Faktoren auf die Ergebnisse ist nicht bekannt. Daher ist die Interpretation dieser Beobachtungsstudien limitiert und ein Zusammenhang zwischen Aprotinin-Anwendung und einer erhöhten Mortalität kann weder belegt noch widerlegt werden. Deshalb sollte Aprotinin nur gemäss Zulassung bei isolierten CABG nach sorgfältiger Abwägung der möglichen Risiken und Nutzen angewendet werden.

Fergusson et al 2008 publizierten eine Datenanalyse zu einer randomisierten kontrollierten Studie, «Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial» (BART), und berichteten über eine erhöhte Mortalitätsrate bei mit Aprotinin behandelten Patienten in Vergleich zu mit Tranexam- oder Aminocapronsäure behandelten Patienten. Aufgrund verschiedener methodischer Mängel konnten die Ergebnisse der BART-Studie jedoch keine sichere Aussage über kardiovaskuläre Risiken liefern.

Interaktionen

Die Wirkung von Thrombolytika, z.B. Streptokinase, tPA und Urokinase wird durch Trasylol dosisabhängig gehemmt.

Trasylol kann die Messung der aktivierten Vollblut-Gerinnungszeit (ACT) beeinflussen. Insbesondere in Celit-aktivierten Systemen bewirkt Trasylol eine erhebliche, interindividuell unterschiedliche Verlängerung. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die ACT-Bestimmung zur Kontrolle der Antikoagulation während der Heparinisierung bei extrakorporaler Zirkulation verwendet wird.

Aprotinin kann eine Nierenfunktionsstörung auslösen, besonders bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Aminoglykoside sind ein Risikofaktor für Nierenfunktionsstörungen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene embryo- oder foetotoxische Wirkung des Präparates. Es sind jedoch keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügbar.

Bei der Nutzen-Risiko-Bewertung muss bedacht werden, dass durch Trasylol schwere Nebenwirkungen wie z.B. anaphylaktische Reaktionen oder Herzstillstand auftreten können, die therapeutische Gegenmassnahmen erfordern und möglicherweise zur Schädigung des Föten führen.

Aus diesen Gründen soll das Präparat während der Schwangerschaft mit Vorsicht angewendet werden.

Zum Übergang von Trasylol in die Muttermilch liegen keine Untersuchungen vor. Da Aprotinin nach oraler Zufuhr nicht resorbiert wird, würde gegebenenfalls eine aprotininhaltige Muttermilch für den Säugling keine Bedeutung haben.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Aprotinin wurde in mehr als 45 Phase-II- und Phase-III-Studien mit mehr als 3'800 Aprotinin-behandelten Patienten bewertet. Bei insgesamt 11% der mit Aprotinin behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf. Die schwerwiegendste Nebenwirkung war der Myokardinfarkt. Die Nebenwirkungen sollten im Rahmen des perioperativen Geschehens beurteilt werden.

Herz und Gefässe

In der gepoolten Auswertung placebokontrollierter klinischer Studien an Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation betrug die Häufigkeit des von den Untersuchern berichteten Auftretens von Myokardinfarkten 5.8% bei mit Aprotinin behandelten Patienten im Vergleich zu 4.8% bei mit Placebo behandelten Patienten mit einem Unterschied von 0.98% zwischen den Gruppen (Aprotinin n=3817 und Placebo n=2682; Stand April 2005).

In einigen Studien wurde mit Aprotinin eine tendenziell grössere Häufigkeit von Myokardinfarkten gegenüber Placebo beobachtet, wohingegen andere Studien eine geringere Inzidenz im Vergleich zu Placebo gezeigt haben.

Bei Patienten mit wiederholter Herzoperation (Klappenersatz oder Myocard Revaskularisation) wurde ein häufigeres Auftreten perioperativer Myokardinfarkte gegenüber Placebokontrollen beobachtet. In einer weiteren, praktisch gleich durchgeführten Studie konnten diese Resultate nicht bestätigt werden.

In einer Multizenterstudie mit US- und Nicht-US-Zentren bei Patienten mit erstmaligen koronaren Bypass-Operationen wurde ein erhöhtes Risiko für den Verschluss der transplantierten Gefässe bei den mit Trasylol behandelten Patienten gegenüber Placebokontrollen beobachtet. Dieses Resultat wurde durch die Nicht-US-Zentren verursacht. In einem Zentrum war die Heparinisierung inadäquat, in dem anderen Zentrum wurde keine Standardtechnik bei der Graft-Konservierung angewendet. Es wird dringend davon abgeraten, für die Graft-Konservierung Blut aus Aprotinin-Infusionskathetern zu verwenden.

Hinsichtlich Myokardinfarkte und Sterblichkeit gab es in dieser Studie keine Unterschiede in den beiden Behandlungsgruppen.

Immunsystem

Aprotinin-spezifische Antikörper wurden in ca. 50% der Patienten nach Aprotinin-Erstapplikation gefunden.

Bei der Anwendung von Trasylol sind Hypersensitivität und anaphylaktische Reaktionen möglich. Diese sind selten bei Patienten, welche noch kein Aprotinin erhielten. Bei wiederholter Anwendung können Hypersensitivität und anaphylaktische Reaktionen eintreten (Häufigkeit bis zu 5%). Eine Überprüfung vorhandener Daten zeigte, dass die Häufigkeit von Hypersensitivität/anaphylaktischen Reaktionen nach einer zweiten Anwendung erhöht ist, wenn diese innerhalb von 6 Monaten nach einer ersten Verabreichung stattfindet (5% bei einer zweiten Anwendung innerhalb von 6 Monaten und 0,9% nach mehr als 6 Monaten nach Erstanwendung). Eine retrospektive Analyse zeigt auf, dass die Häufigkeit schwerer anaphylaktischer Reaktionen bei Patienten zunehmen kann, die innerhalb von 6 Monaten mehr als zweimal Aprotinin verabreicht bekommen.

Sogar wenn eine zweite Anwendung symptomlos vertragen wurde, kann eine weitere Trasylol-Behandlung zu schweren anaphylaktischen Reaktionen führen, in sehr seltenen Fällen mit Todesfolge. Dieses Risiko ist höher bei Patienten, die Aprotinin mehrfach erhalten.

In Einzelfällen wurden Hypersensitivität und anaphylaktische Reaktionen bereits bei Erstanwendung beobachtet.

Die Krankheitszeichen dieser Reaktionen reichen von Flush, Hautausschlägen, Juckreiz, Übelkeit, Blutdrucksenkung, Tachy- oder Bradykardie und Atemnot, bis zur schweren Blutdrucksenkung und zum anaphylaktischen Schock mit Kreislaufversagen; diese können sich bis zum Vollbild einer lebensbedrohlichen Schockreaktion entwickeln, die in Einzelfällen zum Tod führen kann.

Falls während der Injektion oder Infusion Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, soll die Anwendung sofort abgebrochen werden. Eventuell sind die gebräuchlichen Notfallmassnahmen angezeigt z.B. Adrenalin, Volumenersatz und Kortikosteroide.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus allen placebokontrollierten Studien mit Trasylol (Aprotinin n=3817 und Placebo n=2682; Stand: April 2005) sind im Folgenden aufgeführt:

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Pharmakovigilance-Berichten (n=584, Stand April 2005) sind mit einem (*) markiert.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr selten (<0,01%): Disseminierte intravasale Gerinnung (*),Koagulopathien (*).

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten (0,01–0,1%): Allergische Reaktionen, Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.

Sehr selten (<0,01%): Anaphylaktischer Schock (möglicherweise lebensbedrohlich) (*).

Herzerkrankungen:

Gelegentlich (0,1–1%): Myokardiale Ischämie, Koronararterieller Verschluss/Koronararterielle Thrombose, Myokardinfarkt, Perikarderguss.

Gefässerkrankungen:

Gelegentlich (0,1–1%): Thrombose.

Selten (0,01–0,1%): Arterielle Thrombose (und ihre organspezifischen Manifestationen, in lebenswichtigen Organen wie z.B. Niere, Lunge oder Gehirn).

Sehr selten (<0,01%): Lungenembolie (*).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich (0,1–1%): Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Oligurie, akutes Nierenversagen, Nekrosen der Nierentubuli.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr selten (<0,01%): Reaktionen an der Injektions- und Infusionsstelle, Thrombophlebitis.

Überdosierung

Fälle von Überdosierung sind bisher nicht bekannt.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02AB01

Aprotinin, der Wirkstoff von Trasylol, ist ein Breitspektrum-Proteinaseinhibitor mit antifibrinolytischen Eigenschaften. Durch Bildung reversibler stöchiometrisch zusammengesetzter Enzym-Inhibitor-Komplexe wirkt Aprotinin als Hemmstoff von menschlichem Trypsin, Plasmin sowie von Plasma- und Gewebekallikrein und hemmt somit die Fibrinolyse.

Eine Auswertung der Daten aller Placebo-kontrollierten Bayer Studien bei Patienten mit aortokoronarer Bypass-Operation zeigte, dass unter Therapie mit Aprotinin gemäss Dosierungsempfehlung (siehe Rubrik Dosierung/Anwendung) die Inzidenz erhöhter Serum Kreatininwerte >0,5 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert mit 9,0% (185/2047) statistisch höher lag im Vergleich zu 6,6% (129/1957 ) in der Placebo Gruppe (Odd-Ratio 1,41 (1,12-1,79)). In der Mehrzahl der Fälle waren die postoperativen Nierenfunktionsstörungen nicht schwerwiegend und reversibel. Die Inzidenz erhöhter Serum Kreatininwerte >2,0 mg/dl in Bezug auf den Ausgangswert war unter Therapie mit Aprotinin und den Placebo Gruppen (1,1% vs. 0,8%) grob vergleichbar (Odd-Ratio 1,16 (0,73-1,85)) (siehe auch Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Die Spitalsterblichkeit in dem Pool randomisierter klinischer Studien ist in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Ausserdem inhibiert Aprotinin in der Vorphase der Gerinnung die Kontaktaktivierung, durch die sowohl die Koagulation eingeleitet als auch die Fibrinolyse begünstigt wird. In der besonderen Situation beim kardiopulmonalen Bypass und der durch unphysiologische Oberflächen vermittelten Kontaktaktivierung scheint die zusätzliche Hemmung des Plasmakallikreins zum gewünschten Effekt beizutragen, den man allgemein als Verringerung der Störungen im Gerinnungs- und Fibrinolysesystem beschreiben könnte.

Aprotinin moduliert die bei Operationen mit kardiopulmonalem Bypass auftretende systemische Entzündungsantwort. Diese führt zur Aktivierung verschiedener miteinander in Wechselbeziehung stehender Systeme (Hämostase, Fibrinolyse sowie zelluläre und humorale Entzündungsreaktion). Infolge der Hemmung multipler Mediatoren (z.B. Kallikrein, Plasmin und Trypsin) bewirkt Aprotinin eine Abschwächung der Entzündungsantwort, der Fibrinolyse und der Bildung von Thrombin.

Aprotinin hemmt die Freisetzung von Zytokinen bei der Entzündungsreaktion und hält die Glykoprotein-Homöostase aufrecht. Aprotinin verringert den Glykoproteinverlust (z.B. GpIb und GpIIb/IIIa) in Thrombozyten und verhindert die Expression von entzündungsförderndem adhesiven Glykoprotein (z.B. CD11b) in Granulozyten.

Bei der kardiopulmonalen Bypass-Operation bewirkt Aprotinin somit eine Abschwächung der Entzündungsreaktion, was sich in einem geringerem Bedarf an allogenen Bluttransfusionen, verringerter Blutung und verminderter Re-Exploration des Mediastinums nach Blutungen niederschlägt.

Pharmakokinetik

Absorption und Distribution

Nach intravenöser Injektion erfolgt eine rasche Verteilung im gesamten Extrazellulärraum, was zu einem initialen Abfall der Plasma-Aprotinin- Konzentration mit einer Halbwertszeit von 0,3-0,7 Stunden führt. Zu einem späteren Zeitpunkt (ca. 5 Stunden nach verabreichter Dosis) erfolgt eine terminale Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von 5-10 Stunden.

Durchschnittliche intraoperative Plasma steady-state Konzentrationen sind 175-281 KIE/ml bei Patienten, die während einer Herzoperation mit Aprotinin nach dem folgenden Dosierungsschema behandelt wurden: 2 Millionen KIE als intravenöse Ladungsdosis, 2 Millionen KIE in das Füllvolumen, 500'000 KIE pro Operationsstunde als kontinuierliche intravenöse Infusion. Durchschnittliche intraoperative Plasmakonzentrationen im steady- state sind 110-164 KIE/ml nach Verabreichung der Hälfte dieses Dosierungsschemas.

Studien, die die Pharmakokinetik von Aprotinin bei gesunden Freiwilligen, Herzpatienten mit kardiopulmonalem Bypass und Frauen bei Hysterektomie vergleichen, lassen eine lineare Pharmakokinetik über eine Dosierungsbreite von 500'000 KIE bis 2 Millionen KIE vermuten.

Die Bindung von Aprotinin an Plasmaproteine beträgt im Tierversuch (Ratte) 80%. Das Verteilungsvolumen im steady-state betrug ca. 20 l und die totale Körperclearance beim Menschen rund 40 ml/min.

Die Aprotininkonzentrationen im Serum und in anderen Organen sind vergleichbar. Im Gehirn wurden die niedrigsten Konzentrationen gemessen, da praktisch kein Aprotinin die Blut-Hirn-Schranke durchdringt.

Metabolismus

Der Abbau des Aprotininmoleküls in kürzere Peptide oder Aminosäuren erfolgt durch lysosomale Aktivität in der Niere.

Nach der Injektion von ¹³¹I-Aprotinin wurden bei Gesunden 25-40% der markierten Substanz innerhalb von 48 Stunden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Diese Metaboliten zeigten keine Enzym-hemmende Aktivität.

Elimination

Bei der Elimination spielt die Niere eine zentrale Rolle. Trasylol bindet sich an den Bürstensaum der Epithelzellen der proximalen Nierentubuli und in geringem Ausmass aufgrund der Affinität des basischen Aprotininmoleküls zu sauren Glykoproteinen auch an Knorpelgewebe. Beim Menschen werden weniger als 5% des aktiven Aprotinins im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Trasylol ist begrenzt plazentagängig. Nach i.v.-Injektion vor der Entbindung wurde im Neugeborenenblut 1/10 der mütterlichen Blutkonzentration gefunden. Andere Untersucher fanden kein Trasylol im Fötalblut nach Infusion bei der Mutter. Die Plazenta ist wohl nicht absolut undurchdringbar für Trasylol, jedoch scheint die Permeation sehr langsam zu verlaufen.

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden keine pharmakokinetischen Studien gemacht. In Studien bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Veränderungen gesehen.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die gemessenen LD₅₀ Werte nach intravenöser Applikation betrugen bei Mäusen ungefähr 2,5-6,5 Mio KIE/kg, bei Ratten 2,5-5 Mio KIE/kg, bei Hunden mehr als 1,36 Mio KIE/kg und bei Kaninchen 500'000 KIE/kg.

In einer Studie zur Erfassung der voraussichtlichen Bedingungen für die Anwendung am Menschen erhielten Hunde intravenöse Einmal-Infusionen zwischen 340'000 KIE/kg/Tag über 4 Stunden und 1'360'000 KIE/kg/Tag über 8 Stunden. Die Dosen entsprechen der drei- bis zehnfachen empfohlenen Höchstdosis für Menschen. Die beobachteten Veränderungen beinhalteten pseudoallergische Reaktionen und schwache bis mässige Hyalintransformation im Cytoplasma von Epithelzellen der Nierentubuli. Die morphologischen renalen Veränderungen gingen nicht mit glomerulären Veränderungen einher, doch waren sie innerhalb einer zehntägigen Erholungsphase nicht völlig reversibel.

Bei Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen und Hunden verursachten rasche Injektionen hoher Dosen (>150'000 KIE/kg) einen Blutdruckabfall von unterschiedlichem Ausmass, welcher sich rasch normalisierte.

Chronische Toxizität

Tägliche intraperitoneale Verabreichungen von Aprotinin in Dosen von 10'000 bis 300'000 KIE/kg/Tag während 13 Wochen riefen in Ratten bei den hohen Dosierungen eine Verminderung der Körpergewichtzunahme hervor, ohne die renalen Funktionsparameter zu beeinträchtigen. Bei der Nekroskopie wiesen die Nieren ein erhöhtes relatives Gewicht auf. Mittels histopathologischen Methoden wurden, vor allem bei den zwei höchsten Dosierungen (150'000 und 300'000 KIE/kg), Hyalintröpfchen und Hyalinablagerungen in den Nierentubuli beobachtet. Keine der tubulären Veränderungen wurde als permanent eingeschätzt und keine glomeruläre Schädigung wurde festgestellt.

In einer weiteren Untersuchung bei Ratten nach einer 35-tägigen Erholungsphase waren alle pathologischen Befunde betreffend klinischer Chemie sowie auch makroskopische und mikroskopische renale Veränderungen nicht mehr ersichtlich, mit Ausnahme, dass das relative Gewicht der Nieren bei den mit der Höchstdosis behandelten Männchen und Weibchen erhöht blieb.

Dies liess darauf schliessen, dass alle funktionellen und morphologischen Auswirkungen auf die Nierentubuli innerhalb von 35 Tagen nach Behandlungsende im Generellen reversibel waren.

Bei Hunden wurden zahlreiche parenterale Studien mit intravenöser oder intraperitonealer Verabreichung durchgeführt, wobei Dosen von 5'000 bis 500'000 KIE/kg/Tag während bis zu 16 Wochen verabreicht wurden. Sowohl in Studien mit Hunden als auch mit Ratten war das toxikologisch wichtigste Zielorgan das Tubulusepithel der Nieren. Die Reversibilität aller renalen Auswirkungen (morphologische und funktionelle) wurde mittels spezieller Studien, welche Tiere nach der Erholungsphase miteinbezogen, gezeigt.

Reproduktionstoxizität

In intravenösen Studien bei Ratten erwiesen sich Dosen bis zu 80000 KIE/kg/Tag weder für das Muttertier noch für den Embryo oder den Foetus als toxisch. Tägliche Dosen bis zu 100‚000 KIE/kg beeinträchtigten weder das Wachstum noch die Entwicklung der Jungtiere und Dosen bis zu 200'000 KIE/kg waren nicht teratogen. Bei Kaninchen, die intravenöse Dosen von 100'000 KIE/kg/Tag erhielten, fanden sich keine Hinweise auf Toxizität für das Muttertier, auf Embryo- oder Foetotoxizität oder auf Teratogenität.

Mutagenität

Für Aprotinin ergaben sich im Salmonella/Mikrosomen-Test und im DNA-Schädigungstest in B. subtilis keine Hinweise auf eine mutagene Aktivität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Trasylol ist grundsätzlich als inkompatibel mit anderen Pharmaka anzusehen. Die Applikation von Trasylol in Mischinfusionen muss vermieden werden.

Das Präparat ist jedoch kompatibel mit 20%iger Glucoselösung, Hydroxyethyl-Stärkelösung und Ringerlactat-Lösung.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 25 °C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Klare, farblose Lösung (pH 5.0-7.0). Durchstechflaschen mit getrübtem Inhalt sind von der Verwendung auszuschliessen. Angebrochene Durchstechflaschen sofort verbrauchen.

Zulassungsnummer

38837 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Nordic Pharma GmbH, Zürich.

Stand der Information

März 2016

AMZV

Composizione

Principio attivo: aprotininum. L'aprotinina viene prodotta a partire da polmone bovino.

Sostanze ausiliarie: natrii chloridum, aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione per l'iniezione e infusione endovenosa di 10'000 KIU (unità inibenti la callicreina) (corrispondenti a 5,56 EPU /ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Uso profilattico per la riduzione delle perdite ematiche e delle trasfusioni di sangue in pazienti in circolazione extracorporea nel quadro di un intervento di bypass aortocoronarico isolato primario (cioè bypass delle arterie coronarie non associato ad altri interventi di chirurgia cardiovascolare) e ad alto rischio di perdite ematiche e trasfusioni di sangue. L'aprotinina deve essere utilizzata solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, prendendo in considerazione opzioni terapeutiche alternative.

Posologia/Impiego

Salvo diversa prescrizione, si raccomandano le seguenti dosi orientative:

A causa del rischio di ipersensibilità o di reazioni allergiche, si deve sempre somministrare una dose di prova da 1 ml (10'000 KIU) almeno 10 minuti prima della dose rimanente.

In assenza di reazioni alla dose di prova, si può somministrare la dose terapeutica.

È vivamente raccomandata la premedicazione con antagonisti H1 e H2 15 minuti prima della somministrazione della dose di prova.

Devono essere prontamente attivabili le misure di emergenza per il trattamento delle reazioni allergiche/anafilattiche.

Negli interventi di chirurgia cardiovascolare con uso della circolazione esterna, negli adulti va somministrata una dose di carico da 1‑2 milioni di KIU (corrispondenti a 140‑280 mg di aprotinina) come iniezione endovenosa lenta o infusione della durata di 20‑30 minuti dopo l'inizio dell'anestesia e prima della sternotomia.

Altri 1‑2 milioni di KIU (corrispondenti a 140‑280 mg di aprotinina) devono essere addizionati alla soluzione di adescamento della macchina cuore‑polmone (HLM).

Per evitare incompatibilità fisiche tra l'eparina e l'aprotinina, occorre assicurare che nella dose HLM la soluzione di adescamento della pompa sia sufficientemente diluita.

L'infusione iniziale in bolo viene seguita da un'infusione continua di 250'000-500'000 KIU (corrispondenti a 35‑70 mg di aprotinina) all'ora fino al termine dell'intervento.

Modo di somministrazione

Trasylol deve essere somministrato attraverso un accesso venoso centrale, che non dev'essere impiegato per la somministrazione di altri medicamenti.

Se si utilizza un catetere centrale multilume, non è necessario un catetere a parte.

Trasylol deve essere somministrato esclusivamente al paziente disteso e lentamente (al massimo 5‑10 ml/min) come iniezione endovenosa o breve infusione. In generale, la quantità totale di aprotinina utilizzata durante l'intervento non deve superare i 7 milioni di KIU.

Monitoraggio del trattamento anticoagulante durante la circolazione extracorporea

Trasylol non è un medicamento risparmiatore di eparina. Pertanto è importante mantenere un'adeguata anticoagulazione con eparina durante la somministrazione di Trasylol. Nei pazienti trattati con aprotinina ci si attendono aumenti del tempo di tromboplastina parziale (PTT) e del tempo di coagulazione attivato con celite (celite ACT) durante e nelle ore successive all'intervento. Il PTT pertanto non dev'essere utilizzato per il monitoraggio dell'adeguatezza del trattamento anticoagulante con eparina. Per mantenere un'adeguata anticoagulazione, nei pazienti sottoposti a bypass supportato da Trasylol si raccomanda piuttosto uno dei tre metodi seguenti:

1) Tempo di coagulazione attivato (ACT)

L'ACT è un test della coagulazione non standardizzato; le diverse metodiche di analisi sono influenzate in misura differente dalla presenza di aprotinina. Inoltre, il test risulta ulteriormente influenzato da effetti variabili di diluizione e dalla temperatura in corso di intervento. È stato osservato che, in presenza di aprotinina, gli ACT basati su caolino non aumentano nella stessa misura degli ACT basati su celite. Nonostante i diversi protocolli, nella somministrazione di aprotinina si consigliano un ACT con celite minimo di 750 secondi o un ACT con caolino minimo di 480 secondi, indipendentemente dagli eventuali effetti dell'emodiluizione e dell'ipotermia. Per l'interpretazione dell'analisi in presenza di Trasylol consultare il produttore del test ACT.

2) Eparina a dosi fisse

La somma della dose standard di eparina somministrata prima dell'incannulamento e della quantità di eparina aggiunta alla soluzione di adescamento del circuito di bypass cardiopolmonare deve essere di almeno 350 UI/kg. Ulteriori dosi fisse devono essere somministrate al paziente sulla base del peso corporeo e della durata dell'intervento.

3) Titolazione con eparina/titolazione con protamina

Questo metodo non è influenzato dalla presenza di aprotinina e può essere utilizzato per la misurazione dei livelli di eparina. La determinazione della reazione all'eparina tramite titolazione con protamina deve avvenire prima della somministrazione di aprotinina per poter stabilire la dose di carico di eparina. Dosi supplementari di eparina devono essere somministrate in base ai livelli di eparina misurati tramite titolazione con protamina. Durante l'intervento, i livelli di eparina non devono scendere sotto i 2,7 U/ml (2,0 mg/kg) o sotto la quantità determinata con il test di carico eseguito prima della somministrazione di aprotinina.

Si sconsiglia vivamente di prelevare il sangue dal catetere centrale dedicato alla somministrazione di aprotinina.

Nei pazienti trattati con Trasylol, la neutralizzazione dell'eparina tramite protamina dopo il termine della circolazione extracorporea deve basarsi su un rapporto fisso, calcolato sulla base della quantità totale di eparina somministrata, oppure deve essere controllata con il metodo della titolazione della protamina.

Raccomandazioni posologiche particolari

Dosaggio in caso di compromissione renale

L'esperienza clinica finora disponibile indica che i pazienti con funzionalità renale ridotta non necessitano di particolari aggiustamenti della dose.

Esistono esperienze solo limitate nei pazienti con insufficienza renale di grado elevato. Pertanto l'aprotinina deve essere impiegata solo con particolare cautela.

Dosaggio in caso di compromissione epatica

Non esistono dati per quanto riguarda la somministrazione in pazienti con compromissione epatica.

Dosaggio nei pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Dosaggio nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Trasylol nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state esaminate.

Controindicazioni

• Ipersensibilità all'aprotinina.
• I pazienti positivi al test degli anticorpi IgG specifici anti-aprotinina presentano un rischio aumentato di reazioni anafilattiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Pertanto, la somministrazione di aprotinina in questi pazienti è controindicata.
• Qualora non sia possibile eseguire il test degli anticorpi IgG specifici anti-aprotinina prima del trattamento, la somministrazione di aprotinina è controindicata nei pazienti con sospetta esposizione nei 12 mesi precedenti, compresa l'esposizione a colle di fibrina. L'impiego di questi medicamenti deve essere ugualmente documentato nell'anamnesi.

Avvertenze e misure precauzionali

L'aprotinina non dev'essere impiegata nel caso in cui l'intervento di bypass aortocoronarico (CABG) venga eseguito in concomitanza con un altro intervento cardiovascolare, in quanto il rapporto rischio/beneficio dell'aprotinina in altre procedure cardiovascolari non è stato determinato.

Gravidanza:

Trasylol deve essere utilizzato in gravidanza solo se giustificato da un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere «Gravidanza/allattamento»).

Compromissione renale:

I risultati di studi osservazionali recenti indicano che l'aprotinina può causare disfunzioni renali, in particolare nei pazienti con disfunzioni renali preesistenti. Un'analisi di tutti gli studi controllati con placebo condotti in pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico ha evidenziato aumenti dei valori della creatinina sierica >0,5 mg/dl dal basale durante la terapia con aprotinina (vedere anche la rubrica «Proprietà/effetti»). È pertanto opportuna un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione di aprotinina nei pazienti con compromissione renale preesistente e nei pazienti con fattori di rischio (come p. es. il trattamento concomitante con amminoglicosidi).

Un aumento dell'insufficienza renale e della mortalità rispetto a un gruppo di controllo storico aggiustato per l'età è stato segnalato in pazienti trattati con aprotinina in circolazione extracorporea con arresto cardiocircolatorio in ipotermia profonda durante l'intervento sull'aorta toracica. Deve essere garantito un trattamento anticoagulante adeguato con eparina (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Riesposizione all'aprotinina:

La somministrazione di aprotinina, soprattutto nei pazienti già esposti ad aprotinina in passato (comprese le colle di fibrina contenenti aprotinina), richiede un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio a causa della possibilità di una reazione allergica. Benché la maggior parte dei casi di anafilassi si verifichi in seguito a una riesposizione entro i primi 12 mesi, sono stati segnalati anche casi isolati di anafilassi occorsi in seguito a riesposizione dopo più di 12 mesi.

Durante il trattamento con aprotinina devono essere prontamente attivabili le misure di emergenza standard per il trattamento delle reazioni allergiche/anafilattiche.

Valutazione del rischio di reazioni allergiche:

Tutti i pazienti trattati con aprotinina devono innanzitutto ricevere una dose di prova per determinare il rischio di reazioni allergiche. La dose di prova di aprotinina deve essere somministrata esclusivamente se sono disponibili le strutture e l'equipaggiamento idonei per l'istituzione del trattamento acuto in caso di reazioni anafilattiche.

Reazioni anafilattiche:

Reazioni anafilattiche e anafilattoidi sono state osservate in associazione alla somministrazione di Trasylol, ivi compresi casi con esito fatale, a seguito della somministrazione della dose di prova. Il rischio di una reazione anafilattica è maggiore nei pazienti precedentemente trattati con aprotinina (comprese le colle di fibrina contenenti aprotinina). Il rischio per il paziente di sviluppare una reazione di ipersensibilità (potenzialmente fatale) non può essere pienamente previsto con la somministrazione della dose di prova. Vi sono stati casi di reazioni di ipersensibilità con esito fatale nonostante l'assenza di reazioni alla dose di prova.

Benché la maggior parte dei casi di anafilassi si verifichi in seguito a una riesposizione entro i primi 12 mesi, sono stati segnalati anche casi isolati di anafilassi occorsi in seguito a riesposizione dopo più di 12 mesi dal primo trattamento. Per determinare il rischio di reazioni allergiche, si deve sempre somministrare una dose di prova da 1 ml (10'000 KIU) almeno 10 minuti prima della dose rimanente (vedere anche la rubrica «Posologia/impiego»). Prima della somministrazione della dose di prova, il paziente deve essere intubato e deve essere possibile un rapido incannulamento. La somministrazione della dose di prova deve avvenire esclusivamente in sala operatoria. È vivamente raccomandata la premedicazione con antagonisti H1 e H2 15 minuti prima della somministrazione della dose di prova.

I pazienti con ipersensibilità nota al medicamento e quelli con diatesi allergica devono essere trattati con Trasylol solo sotto stretto monitoraggio, in quanto può subentrare una reazione pseudoallergica.

Anche con la premedicazione con antagonisti H1 e H2 e l'assenza di reazioni alla dose di prova, la somministrazione della dose terapeutica può causare ipersensibilità e reazioni anafilattiche. In tal caso, l'infusione di aprotinina deve essere interrotta immediatamente e occorre attivare le misure di emergenza standard per l'anafilassi.

In alternativa al trattamento di inibizione, in presenza di una coagulopatia da consumo con depositi eccessivi di fibrinogeno si deve considerare una fibrinolisi terapeutica.

Per le indicazioni circa l'impiego nella circolazione extracorporea, vedere anche «Posologia/impiego».

Mortalità:

Le informazioni sulla mortalità ottenute negli studi clinici randomizzati sono riportate alla rubrica «Proprietà/effetti».

Un'associazione tra l'uso di aprotinina e un aumento della mortalità è stata segnalata in alcuni studi osservazionali non randomizzati (p. es. Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), mentre in altri studi non randomizzati tale associazione non è stata riscontrata (Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti 2009). In questi studi, l'aprotinina è stata somministrata prevalentemente a pazienti che, prima dell'intervento, presentavano più fattori di rischio per un aumento della mortalità rispetto a quelli inclusi negli altri gruppi di trattamento.

La maggior parte degli studi non ha tenuto sufficientemente conto di queste differenze nei fattori di rischio al basale e l'influsso di tali fattori sui risultati non è noto. Pertanto, l'interpretazione di questi studi osservazionali è limitata e un'associazione tra l'uso di aprotinina e un aumento della mortalità non può essere né confermata né esclusa. L'aprotinina deve quindi essere utilizzata solo come autorizzato negli interventi di CABG isolati, dopo un'attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici.

Fergusson et al., in un'analisi dei dati di uno studio controllato randomizzato, «Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial (BART)», pubblicata nel 2008 hanno riportato un tasso di mortalità maggiore nei pazienti trattati con aprotinina rispetto a quelli trattati con acido tranexamico o acido amminocaproico. Tuttavia, a causa di vari deficit metodologici, non è stato possibile trarre conclusioni certe sui rischi cardiovascolari sulla base dei risultati dello studio BART.

Interazioni

Trasylol esercita un effetto inibitorio dose‑dipendente sull'azione degli agenti trombolitici quali per esempio streptochinasi, tPA e urochinasi.

Trasylol può influire sulla misurazione del tempo di coagulazione attivato (ACT) nel sangue intero. In particolare, nei sistemi attivati con celite Trasylol induce un prolungamento significativo, pur con variazioni intersoggettive. Ciò va tenuto presente nel momento in cui si utilizzi il metodo ACT per il controllo dell'anticoagulazione durante l'eparinizzazione in corso di circolazione extracorporea.

L'aprotinina può causare disfunzioni renali, in particolare nei pazienti con disfunzioni renali preesistenti. Gli amminoglicosidi sono un fattore di rischio per le disfunzioni renali.

Gravidanza/Allattamento

Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni o embrio/fetotossici da parte del preparato. Tuttavia, non sono disponibili studi controllati nelle donne in gravidanza.

Nella valutazione del rapporto rischio/beneficio occorre tenere presente che Trasylol può causare gravi effetti collaterali, come per esempio reazioni anafilattiche o arresto cardiaco, che richiedono l'adozione di contromisure terapeutiche e potrebbero causare eventuali danni al feto.

Per tali motivi, il preparato deve essere somministrato in gravidanza solo con cautela.

Non sono disponibili studi circa il passaggio di Trasylol nel latte materno. Tuttavia, dal momento che l'aprotinina non viene assorbita in seguito a somministrazione orale, anche l'eventuale presenza di aprotinina nel latte materno non dovrebbe aver alcun rilievo per il lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

La sicurezza dell'aprotinina è stata valutata in più di 45 studi di fase II e fase III comprendenti oltre 3'800 pazienti trattati con aprotinina. Complessivamente, l'11% dei pazienti trattati con aprotinina ha manifestato effetti collaterali. L'effetto collaterale più grave è stato l'infarto miocardico. Gli effetti collaterali devono essere interpretati nel contesto perioperatorio.

Cuore e vasi sanguigni

Nell'analisi congiunta degli studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico, l'incidenza d'infarto miocardico (IM) segnalato dagli sperimentatori nei pazienti trattati con aprotinina è stata del 5,8%, rispetto al 4,8% registrato nei pazienti trattati con placebo, con una differenza dello 0,98% tra i gruppi (aprotinina n=3'817 e placebo n=2'682; dati aggiornati ad aprile 2005).

In alcuni studi è stata osservata un'incidenza tendenzialmente maggiore di infarto miocardico in associazione all'aprotinina rispetto al placebo, mentre altri studi hanno mostrato un'incidenza inferiore in confronto al placebo.

Nei pazienti sottoposti a interventi cardiaci ripetuti (protesi valvolare o rivascolarizzazione del miocardio) è stata osservata un'aumentata insorgenza di infarti miocardici nel perioperatorio rispetto ai controlli trattati con placebo. In un altro studio, condotto pressoché in contemporanea, non è stato possibile confermare questi risultati.

In uno studio multicentrico condotto in centri USA ed extra-USA in pazienti sottoposti per la prima volta a interventi di bypass coronarico è stato osservato un aumento del rischio di occlusione dei vasi trapiantati nei pazienti trattati con Trasylol rispetto quelli trattati con placebo. Questo risultato è stato ottenuto da centri extra-USA. In un centro l'eparinizzazione è risultata insufficiente, in un altro non era stata impiegata una tecnica standard per la conservazione dell'impianto. Si sconsiglia vivamente di utilizzare il sangue prelevato dai cateteri per l'infusione di aprotinina per la conservazione dell'impianto.

Questi studi non hanno evidenziato alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento per quanto riguarda gli infarti miocardici e la mortalità.

Sistema immunitario

Anticorpi specifici anti‑aprotinina sono stati riscontrati in circa il 50% dei pazienti in seguito alla prima somministrazione di aprotinina.

La somministrazione di Trasylol può dar luogo a ipersensibilità e reazioni anafilattiche. Tali reazioni sono rare nei pazienti non ancora esposti all'aprotinina. La somministrazione ripetuta può dar luogo a ipersensibilità e reazioni anafilattiche (incidenza fino al 5%). Una verifica dei dati disponibili ha evidenziato che la frequenza delle reazioni di ipersensibilità/anafilattiche è maggiore a seguito di una seconda somministrazione, se questa avviene entro 6 mesi dalla prima somministrazione (5% in caso di una seconda somministrazione entro i 6 mesi e 0,9% se il tempo intercorso dopo la prima somministrazione è maggiore di 6 mesi). Un'analisi retrospettiva ha evidenziato che l'incidenza di reazioni anafilattiche gravi può aumentare nei pazienti che ricevono più di due somministrazioni di aprotinina nell'arco di 6 mesi.

Anche se una seconda somministrazione è stata tollerata senza alcuna sintomatologia, un ulteriore trattamento con Trasylol può condurre a gravi reazioni anafilattiche, in casi molto rari con esito fatale. Questo rischio è maggiore nei pazienti che ricevono aprotinina più volte.

In casi isolati sono state osservate ipersensibilità e reazioni anafilattiche già con la prima somministrazione.

I segni patologici di queste reazioni spaziano da vampate di calore, eruzioni cutanee, prurito, nausea, abbassamento della pressione arteriosa, tachicardia/bradicardia fino a dispnea a gravi cali di pressione e shock anafilattico con insufficienza cardiocircolatoria; questi segni possono evolvere in un quadro di reazione di shock potenzialmente fatale, che in casi isolati può portare alla morte.

In caso di reazioni di ipersensibilità che si verifichino durante l'iniezione o l'infusione, l'infusione deve essere interrotta immediatamente. Possono essere necessari un trattamento standard d'emergenza con adrenalina/epinefrina, il ripristino della volemia e corticosteroidi.

Le reazioni avverse al medicamento, basate su tutti gli studi controllati con placebo condotti con Trasylol (aprotinina n=3'817 e placebo n=2'682; dati aggiornati ad aprile 2005) sono riportati qui di seguito:

Le reazioni avverse al medicamento registrate nei rapporti di farmacovigilanza (n=584, dati aggiornati ad aprile 2005) sono contrassegnate con un (*).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Molto rara (<0,01%): coagulopatia intravascolare disseminata (*), coagulopatie (*).

Disturbi del sistema immunitario:

Rara (0,01–0,1%): reazioni allergiche, reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Molto rara (<0,01%): shock anafilattico (potenzialmente fatale) (*).

Patologie cardiache:

Non comune (0,1–1%): ischemia miocardica, occlusione coronarica/trombosi coronaria, infarto miocardico, versamento pericardico.

Patologie vascolari:

Non comune (0,1–1%): trombosi.

Rara (0,01–0,1%): trombosi arteriosa (e relative manifestazioni organo‑specifiche in organi vitali, come p. es. reni, polmoni o cervello).

Molto rara (<0,01%): embolia polmonare (*).

Patologie renali e urinarie:

Non comune (0,1–1%): compromissione della funzione renale, oliguria, insufficienza renale acuta, necrosi tubulare renale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto rara (<0,01%): reazioni in sede di iniezione e infusione, tromboflebite.

Sovradosaggio

Ad oggi non sono noti casi di sovradosaggio.

Non si conosce alcun antidoto specifico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: B02AB01

Aprotinina, il principio attivo di Trasylol, è un inibitore delle proteasi ad ampio spettro con proprietà antifibrinolitiche. Tramite la formazione di complessi stechiometrici reversibili enzima-inibitore, l'aprotinina agisce da inibitore degli enzimi umani tripsina, plasmina, callicreina plasmatica e tissutale, con conseguente inibizione della fibrinolisi.

Una valutazione dei dati di tutti gli studi Bayer controllati con placebo condotti in pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico ha mostrato che l'incidenza degli aumenti della creatinina sierica >0,5% mg/dl rispetto al basale è stata statisticamente maggiore, pari al 9,0% (185/2'047), nei pazienti in terapia con aprotinina secondo le raccomandazioni posologiche (vedere rubrica «Posologia/impiego») rispetto al 6,6% (129/1957) registrato nel gruppo placebo (odds ratio 1,41 (1,12‑1,79)). Nella maggior parte dei casi, le disfunzioni renali registrate nel postoperatorio sono stati non gravi e reversibili. L'incidenza degli aumenti della creatinina sierica >2,0 mg/dl rispetto al basale è stata simile (1,1% vs. 0,8%) nei gruppi trattati con aprotinina e con placebo (odds ratio 1,16 (0,73‑1,85)) (vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La mortalità intraospedaliera negli studi clinici randomizzati è riassunta nella tabella sottostante.

Inoltre, nella fase preliminare della coagulazione, l'aprotinina inibisce l'attivazione da contatto che avvia la coagulazione e promuove la fibrinolisi. Nella particolarità della situazione data dal bypass cardiopolmonare e dell'attivazione da contatto mediato dalle superfici non fisiologiche, l'ulteriore inibizione della callicreina plasmatica sembra contribuire all'effetto desiderato, che si potrebbe descrivere in linea di massima come una riduzione dei disturbi nei sistemi di coagulazione e fibrinolisi.

L'aprotinina modula la risposta infiammatoria sistemica che si verifica negli interventi con bypass cardiopolmonare. Ciò porta all'attivazione di diversi sistemi collegati tra loro (emostasi, fibrinolisi e risposta infiammatoria cellulare e ormonale). A seguito dell'inibizione di più mediatori (p. es. callicreina, plasmina e tripsina), l'aprotinina induce un'attenuazione della risposta infiammatoria, della fibrinolisi e della formazione di trombina.

L'aprotinina inibisce il rilascio di citochine nella risposta infiammatoria e mantiene l'omeostasi delle glicoproteine. L'aprotinina riduce la perdita di glicoproteine (p. es. GpIb e GpIIb/IIIa) nei trombociti e previene l'espressione di glicoproteine di adesione promotrici di infiammazione (p. es. CD11b) nei granulociti.

Negli interventi con bypass cardiopolmonare, l'aprotinina induce quindi un'attenuazione della risposta infiammatoria, che a sua volta si riflette in una minore necessità di trasfusioni ematiche allogene, un ridotto sanguinamento e una ridotta riesplorazione del mediastino alla ricerca di sanguinamenti.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Dopo iniezione endovenosa si osserva una rapida distribuzione nell'intero spazio extracellulare, con conseguente riduzione iniziale della concentrazione di aprotinina plasmatica con un'emivita di 0,3‑0,7 ore. Successivamente (circa 5 ore post-dose) si osserva una fase d'eliminazione terminale con un'emivita di circa 5‑10 ore.

Le concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario nell'intraoperatorio sono di 175‑281 KIU/ml nei pazienti trattati con aprotinina durante un intervento cardiaco secondo il seguente schema posologico: 2 milioni di KIU come dose di carico endovenosa, 2 milioni di KIU nella soluzione di adescamento, 500'000 milioni di KIU per ora di intervento per infusione endovenosa continua. Le concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario nell'intraoperatorio sono di 110‑164 KIU/ml in seguito alla somministrazione della metà di questo schema posologico.

Studi che confrontano la farmacocinetica dell'aprotinina in volontari sani, pazienti cardiaci con bypass cardiopolmonare e donne sottoposte a isterectomia fanno supporre l'esistenza di una farmacocinetica lineare lungo un intervallo di dosi da 500'000 KIU a 2 milioni di KIU.

Negli studi sugli animali (ratti), il legame dell'aprotinina alle proteine plasmatiche è dell'80%. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 20 litri e la clearance corporea totale nell'uomo di circa 40 ml/min.

Le concentrazioni di aprotinina nel siero e negli altri organi sono simili. Le concentrazioni minime sono state rilevate nel cervello, in quanto l'aprotinina praticamente non oltrepassa la barriera ematoencefalica.

Metabolismo

La scomposizione della molecola di aprotinina in peptidi più corti o amminoacidi avviene tramite attività lisosomiale nel rene.

Dopo un'iniezione di ¹³¹I-aprotinina, nei volontari sani il 25‑40% della sostanza marcata è stato escreto nell'arco di 48 ore sotto forma di metaboliti nelle urine. Tali metaboliti erano privi di attività inibitoria sugli enzimi.

Eliminazione

I reni rivestono un ruolo centrale nell'eliminazione. Trasylol si lega al margine ciliato delle cellule epiteliali dei tubuli renali prossimali e, in misura minore, a causa dell'affinità della molecola di aprotinina (basica) alle glicoproteine (acide), anche alle cartilagini. Nell'uomo, meno del 5% dell'aprotinina attiva viene eliminata nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Trasylol penetra nella placenta in misura limitata. In seguito ad iniezione e.v. prima del parto, nel neonato è stato rilevato 1/10 della concentrazione ematica presente nella madre. Altri sperimentatori non hanno rilevato Trasylol nel sangue fetale in seguito all'infusione somministrata nella madre. Probabilmente, la placenta non è completamente impermeabile all'aprotinina, ma la permeazione appare molto lenta.

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale terminale. Gli studi nei pazienti con compromissione renale non hanno evidenziato alterazioni farmacocinetiche significative.

Dati preclinici

Tossicità acuta

I valori DL₅₀ misurati in seguito a somministrazione endovenosa erano di circa 2,5‑6,5 milioni di KIU/kg nei topi, 2,5‑5 milioni di KIU/kg nei ratti, più di 1,36 milioni di KIU/kg nei cani e di 500'000 di KIU/kg nei conigli.

In uno studio volto a determinare le probabili condizioni per l'impiego nell'uomo, i cani hanno ricevuto infusioni endovenose singole tra i 340'000 KIU/kg/die nell'arco di 4 ore e 1'360'000 KIU/kg/die nell'arco di 8 ore. Le dosi corrispondono a tre-dieci volte la dose massima raccomandata nell'uomo. Le alterazioni osservate comprendevano reazioni pseudoallergiche e degenerazione ialina da lieve a moderata nel citoplasma delle cellule epiteliali dei tubuli renali. Le alterazioni morfologiche renali non erano accompagnate da alterazioni glomerulari, tuttavia non sono risultate pienamente reversibili nell'arco di una fase di recupero di dieci giorni.

In ratti, cavie, conigli e cani, dosi elevate (>150'000 KIU/kg) iniettate rapidamente hanno causato una riduzione della pressione arteriosa di entità variabile, risoltasi velocemente.

Tossicità cronica

Somministrazioni intraperitoneali giornaliere di aprotinina a dosi da 10'000 a 300'000 KIU/kg/die per 13 settimane hanno causato, in ratti trattati a dosi elevate, una riduzione dell'aumento ponderale, senza compromettere i parametri di funzionalità renale. Alla necroscopia, i reni evidenziavano un peso relativo elevato. Gli studi istopatologici hanno evidenziato, soprattutto ai due dosaggi più elevati (da 150'000 e 300'000 KIU/kg), la presenza di gocce e depositi ialini nei tubuli renali. Nessuna delle alterazioni osservate nei tubuli è stata valutata come permanente e non è stato riscontrato alcun danno glomerulare.

In un altro studio sui ratti, tutti i reperti patologici di chimica clinica e le alterazioni renali macro e microscopiche non erano più visibili dopo una fase di recupero di 35 giorni, ad eccezione del peso relativo dei reni, che rimaneva aumentato nei maschi e nelle femmine trattati con la dose più alta.

Ciò consente di concludere che tutti gli effetti funzionali e morfologici sui tubuli renali erano generalmente reversibili nell'arco di 35 giorni dal termine del trattamento.

Nei cani sono stati condotti numerosi studi parenterali con somministrazione endovenosa o intraperitoneale di dosi da 5'000 a 500'000 KIU/kg/die per un periodo fino a 16 settimane. Sia negli studi sui cani sia in quelli condotti sui ratti, il principale organo bersaglio di tossicità è risultato essere l'epitelio dei tubuli renali. La reversibilità di tutti gli effetti renali (morfologici e funzionali) è stata dimostrata tramite appositi studi condotti su animali in seguito alla fase di recupero.

Tossicità riproduttiva

Negli studi condotti nel ratto, dosi giornaliere fino a 80'000 KIU/kg somministrate per via endovenosa non si sono dimostrate tossiche né per la madre, né per l'embrione, né per il feto. Dosi giornaliere fino a 100.000 KIU/kg non hanno interferito né con la crescita né con lo sviluppo della prole e dosi fino a 200'000 KIU/kg/die non sono state teratogene. Nel coniglio, dosi endovenose da 100'000 KIU/kg/die non hanno indotto tossicità materna, embrionale né fetale.

Mutagenicità

L'aprotinina non ha evidenziato attività mutagena né al test salmonella/microsomi né al test dei danni del DNA in B. subtilis.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Trasylol va considerato fondamentalmente incompatibile con altri medicamenti. La somministrazione di Trasylol in infusioni miste deve essere evitata.

Il preparato è tuttavia compatibile con soluzioni di glucosio al 20%, soluzioni di idrossietil‑amido e soluzioni di Ringer lattato.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Soluzione limpida incolore (pH 5.0‑7.0). Non utilizzare se il contenuto del flaconcino appare torbido. Usare subito dopo l'apertura.

Numero dell'omologazione

38837 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Nordic Pharma GmbH, Zurigo.

Stato dell'informazione

Marzo 2016.

OEMéd

Composition

Principe actif: Aprotininum.L'aprotinine est extraite du poumon de bœuf.

Excipients: Natrii chloridum, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection et perfusion intraveineuses de 10'000 UIK (unités inhibitrices de la kallicréine)/ml (correspond à 5,56 U. Ph. Eur./ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Utilisation à titre préventif pour la réduction des pertes sanguines et des transfusions sanguines chez les patients subissant un pontage aorto-coronarien isolé primaire sous circulation extracorporelle (c.-à-d. un pontage aorto-coronarien sans autre intervention cardiovasculaire) et présentant un risque accru de pertes sanguines ou de transfusions sanguines. L'aprotinine ne doit être utilisée qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et après prise en compte des autres possibilités thérapeutiques.

Posologie/Mode d’emploi

Sauf prescription contraire, les doses de référence recommandées sont les suivantes:

en raison du risque d'hypersensibilité ou de réactions allergiques, il faut toujours administrer une dose test de 1 ml (10'000 UIK) au moins 10 minutes avant l'administration de la dose résiduelle.

En l'absence de toute réaction suite à l'administration de cette dose test, la dose thérapeutique peut être administrée.

Un traitement préalable par un antagoniste H1 et un antagoniste H2 15 minutes avant l'administration de la dose test est vivement recommandé.

La mise en œuvre immédiate de mesures d'urgence pour le traitement de réactions anaphylactiques/allergiques doit être possible.

Dans la chirurgie cardiovasculaire sous circulation extracorporelle, une dose de charge de 1-2 millions d'UIK (correspondant à 140-280 mg d'aprotinine) est administrée en injection intraveineuse lente ou en perfusion pendant 20 à 30 minutes après le début de l'anesthésie et avant la sternotomie.

Une dose supplémentaire de 1-2 millions d'UIK (correspondant à 140-280 mg d'aprotinine) doit être ajoutée au volume de remplissage de la machine cœur-poumon (MCP).

Compte tenu du risque d'incompatibilité physique entre l'héparine et l'aprotinine, il faut veiller à diluer suffisamment la dose de ces substances dans le volume d'amorçage de la pompe.

Après la perfusion du bolus initial, perfuser en continu 250'000-500'000 UIK (correspondant à 35-70 mg d'aprotinine) par heure jusqu'à la fin de l'intervention chirurgicale.

Mode d'administration

Trasylol doit être administré par une voie veineuse centrale qui ne doit pas être utilisée pour l'administration d'autres médicaments.

En cas d'utilisation d'un cathéter central multi-lumières, il n'est pas nécessaire d'utiliser un cathéter distinct.

Trasylol doit uniquement être administré lentement (5-10 ml/min au maximum), en injection intraveineuse ou en perfusion courte, chez des patients en position couchée. D'une manière générale, la dose totale d'aprotinine utilisée pendant l'intervention chirurgicale ne doit pas dépasser 7 millions d'UIK.

Surveillance de l'anticoagulation pendant la circulation extracorporelle

Trasylol n'est pas un agent épargneur d'héparine. C'est pourquoi une anticoagulation adéquate par héparine doit être maintenue pendant l'administration de Trasylol. Une augmentation du temps de céphaline activée (TCA) et du temps de coagulation activée avec célite (ACT-célite) sont prévisibles chez les patients traités par l'aprotinine au cours d'une intervention chirurgicale et dans les heures qui suivent l'intervention. La mesure du TCA ne doit donc pas être utilisée pour surveiller l'anticoagulation par l'héparine. L'une des méthodes décrites ci-dessous est recommandée pour maintenir une anticoagulation adéquate chez les patients subissant un pontage soutenu par Trasylol:

1)ACT (temps de coagulation activée)

L'ACT n'est pas un test de la coagulation standardisé; les différentes formulations du test sont affectées différemment en présence d'aprotinine. Ce test est en outre influencé par la variabilité de la dilution et la température au cours de l'intervention. Il a été observé que l'ACT à base de kaolin n'était pas augmenté dans les mêmes proportions par l'aprotinine que l'ACT à base de célite. Malgré les différents protocoles et indépendamment des effets éventuels d'une hémodilution ou d'une hypothermie, un ACT-célite minimal de 750 secondes ou un ACT-kaolin minimal de 480 secondes est recommandé lors de l'administration de l'aprotinine. Consulter le fabricant du test ACT pour l'interprétation du test lors de l'administration de Trasylol.

2)Posologie fixe d'héparine

La dose standard d'héparine administrée avant la canulation du cœur et le complément d'héparine ajouté au volume d'amorçage du circuit de circulation extracorporelle doivent atteindre un total d'au moins 350 UI/kg. Le patient doit recevoir en complément des doses fixes en fonction de son poids et de la durée de l'opération.

3)Dosage de l'héparinémie/titration par la protamine

Cette méthode n'est pas influencée par l'administration d'aprotinine et peut être utilisée pour mesurer l'héparinémie. Pour pouvoir déterminer la dose de charge d'héparine, un test de réponse à l'héparine utilisant la titration par la protamine doit être réalisé avant l'administration d'aprotinine. Un complément d'héparine doit être administré en fonction de l'héparinémie obtenue par la titration par la protamine. Au cours de l'opération, l'héparinémie ne doit pas chuter en dessous de 2,7 U/ml (2,0 mg/kg) ou en dessous du niveau déterminé par le test de charge réalisé avant l'administration de l'aprotinine.

Il est fortement déconseillé de prélever du sang de la voie centrale de perfusion de l'aprotinine.

Chez les patients traités par Trasylol, la neutralisation de l'héparine par la protamine après l'arrêt de la circulation extracorporelle doit être basée sur un rapport fixe à la quantité d'héparine administrée ou être contrôlée par une méthode de titration par la protamine.

Recommandations spéciales pour la posologie

Posologie en cas d'insuffisance rénale

L'expérience clinique disponible suggère que les patients présentant une insuffisance rénale ne nécessitent pas d'ajustement posologique particulier.

On ne dispose que d'une expérience limitée chez les patients présentant un degré élevé d'insuffisance rénale. L'aprotinine doit donc être utilisée avec une prudence particulière chez ces patients.

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

On ne dispose d'aucune donnée concernant la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Posologie chez les patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Posologie chez les enfants et les adolescents

La sécurité et l'efficacité de Trasylol n'ont pas été évaluées chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.

Contre-indications

•Hypersensibilité à l'aprotinine.

•Les patients ayant des anticorps IgG anti-aprotinine positifs présentent un risque accru de réactions anaphylactiques lors du traitement par l'aprotinine (voir «Mises en garde et précautions»). L'administration d'aprotinine est donc contre-indiquée chez ces patients.

•S'il n'est pas possible d'effectuer un dosage des anticorps IgG anti-aprotinine avant le traitement, l'administration d'aprotinine est contre-indiquée chez les patients susceptibles d'avoir été déjà exposés à l'aprotinine, ainsi qu'à des colles de fibrine, au cours des 12 derniers mois. L'utilisation de ces médicaments doit également être documentée dans le dossier médical du patient.

Mises en garde et précautions

L'aprotinine ne doit pas être utilisée lorsque l'intervention de pontage aorto-coronarien (PAC) est associée à une autre opération cardiovasculaire, car le rapport bénéfice/risque de l'utilisation de l'aprotinine n'est pas établi pour d'autres interventions cardiovasculaires.

Grossesse:

Trasylol ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque le justifie. (Voir «Grossesse/Allaitement»)

Insuffisance rénale:

Les résultats d'études observationnelles actuelles suggèrent que l'aprotinine peut provoquer une altération de la fonction rénale, notamment chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction rénale. Une analyse de toutes les études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients ayant bénéficié d'un pontage aorto-coronarien a montré une augmentation >0,5 mg/dl du taux sérique de créatinine par rapport aux valeurs initiales au cours du traitement par l'aprotinine (voir aussi la rubrique «Propriétés/Effets»). Il est donc recommandé d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque avant d'administrer l'aprotinine à des patients présentant une altération préexistante de la fonction rénale ou des facteurs de risque (comme un traitement concomitant par les aminoglycosides).

Une augmentation de l'insuffisance rénale et de la mortalité par rapport à des témoins historiques appariés pour l'âge a été rapportée chez des patients traités par l'aprotinine ayant présenté une hypothermie profonde avec arrêt circulatoire lors d'une chirurgie de l'aorte thoracique sous circulation extracorporelle. Une anticoagulation appropriée par l'héparine doit être assurée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Réexposition à l'aprotinine:

L'administration d'aprotinine, en particulier à les patients ayant déjà été exposés à l'aprotinine (y compris aux colles de fibrine contenant de l'aprotinine), nécessite une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque en raison de la possible survenue d'une réaction allergique. Bien que la majorité des cas d'anaphylaxie apparaisse après une réexposition dans les 12 premiers mois, des cas isolés d'anaphylaxie ont aussi été signalés suite à une réexposition intervenue plus de 12 mois après un premier traitement.

La mise en œuvre immédiate de mesures d'urgence standards pour le traitement des réactions anaphylactiques/allergiques doit être possible pendant le traitement par l'aprotinine.

Évaluation du risque de réactions allergiques:

Tous les patients traités par l'aprotinine doivent tout d'abord recevoir une dose test afin d'évaluer le risque de réactions allergiques. La dose test d'aprotinine ne doit être administrée que si les locaux et l'équipement appropriés nécessaires à l'instauration d'un traitement d'urgence des réactions anaphylactiques sont disponibles.

Réactions anaphylactiques:

Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, dont des cas d'issue fatale en relation avec la dose test, sont survenues lors de l'administration de Trasylol. Le risque de réaction anaphylactique est accru chez les patients ayant déjà reçu de l'aprotinine (y compris des colles de fibrine contenant de l'aprotinine). Le risque d'un patient de développer une réaction d'hypersensibilité (éventuellement fatale) ne peut pas être prédit avec une certitude absolue par l'administration de la dose test. Des réactions d'hypersensibilité d'issue fatale sont survenues dans des cas où la dose test n'avait pas provoqué de réaction.

Bien que la majorité des cas d'anaphylaxie apparaisse après une réexposition dans les 12 premiers mois, des cas isolés d'anaphylaxie ont aussi été signalés suite à une réexposition intervenue plus de 12 mois après un premier traitement. Une dose test de 1 ml (10'000 UIK) de Trasylol doit toujours être administrée au moins 10 minutes avant la dose thérapeutique, afin de déterminer le risque de réactions allergiques (voir aussi la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent être intubés avant l'administration de la dose test et une canulation rapide doit être possible. L'administration de la dose test doit se faire uniquement en salle d'opération. Un traitement préalable par un antagoniste H1 et un antagoniste H2 15 minutes avant l'administration de la dose test est recommandé.

Les patients présentant une hypersensibilité médicamenteuse connue et les patients présentant une diathèse allergique ne doivent être traités par Trasylol que sous étroite surveillance, en raison du risque de réaction pseudo-allergique.

Même en cas de traitement préalable par des antagonistes H1 et H2 et d'une absence de réaction à l'administration de la dose test, la dose thérapeutique peut néanmoins provoquer une hypersensibilité et une réaction anaphylactique. Si tel est le cas, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion d'aprotinine et de mettre en œuvre les mesures d'urgence habituelles en cas d'anaphylaxie.

En cas de coagulopathie de coagulation au stade de dépôts fibrineux excessifs, une fibrinolyse thérapeutique doit être envisagée en alternative au traitement par inhibiteurs.

Voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» pour les remarques sur l'emploi en cas de circulation extracorporelle.

Mortalité:

Les informations provenant des études cliniques randomisées sur la mortalité figurent à la rubrique «Propriétés/Effets».

Une association entre l'administration d'aprotinine et une augmentation de la mortalité a été rapportée dans certaines études observationnelles non randomisées (p.ex. Mangano 2007, Schneeweiss 2008, Olenchock 2008, Shaw 2008), tandis que d'autres études non randomisées n'ont pas confirmé une telle association (p.ex. Karkouti 2006, Mangano 2006, Coleman 2007, Pagano 2008, Ngaage 2008, Karkouti, 2009). Dans ces études, l'aprotinine a principalement été administrée à des patients présentant davantage de facteurs de risque d'augmentation de la mortalité avant l'intervention chirurgicale que les patients des autres groupes de traitement.

La plupart des études n'ont pas pris correctement en compte ces différences de facteurs de risque à l'inclusion et l'influence de ces facteurs de risque sur les résultats n'est pas connue. L'interprétation de ces études observationnelles est donc limitée et une association entre l'administration d'aprotinine et l'augmentation de la mortalité ne peut donc être ni établie ni réfutée. L'aprotinine ne doit donc être administrée que dans l'indication autorisée du PAC isolé, après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Une publication de Fergusson et coll. 2008 a analysé les données d'une étude contrôlée randomisée «Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial» (BART) et a rapporté un taux de mortalité plus élevé chez les patients traités par l'aprotinine que chez ceux traités par l'acide tranexamique ou l'acide aminocaproïque. En raison de plusieurs insuffisances méthodologiques, aucune conclusion ferme concernant les risques cardiovasculaires ne peut toutefois être tirée des résultats de l'étude BART.

Interactions

Trasylol inhibe de manière dose-dépendante l'action des thrombolytiques tels que la streptokinase, le tPA et l'urokinase.

Trasylol peut influencer la mesure du temps de coagulation activée (ACT), en particulier dans les systèmes activés par la célite, où Trasylol induit un allongement considérable de l'ATC variable d'un individu à l'autre. Cet effet doit être pris en compte lorsque la mesure de l'ACT est utilisée pour contrôler l'anticoagulation pendant l'héparinisation au cours de la circulation extracorporelle.

L'aprotinine peut provoquer une altération de la fonction rénale, notamment chez les patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale. Les aminoglycosides sont un facteur de risque d'insuffisance rénale.

Grossesse/Allaitement

Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet tératogène, embryotoxique ou fœtotoxique du produit. Il n'existe toutefois aucune étude contrôlée chez la femme enceinte.

Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, il faut tenir compte du fait que Trasylol peut provoquer des effets indésirables graves, p.ex. des réactions anaphylactiques ou un arrêt cardiaque, qui exigent des mesures thérapeutiques et peuvent éventuellement porter atteinte au fœtus.

La prudence est donc de mise en cas d'emploi du produit pendant la grossesse.

Aucune étude n'est disponible sur le passage de Trasylol dans le lait maternel. L'aprotinine n'étant pas résorbée après une administration orale, un lait maternel qui contiendrait de l'aprotinine n'aurait aucun effet sur le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de l'aprotinine a été évaluée dans plus de 45 études de phase II et de phase III portant sur plus de 3'800 patients traités par l'aprotinine. Au total, 11% des patients traités par l'aprotinine ont présenté des effets indésirables. L'effet indésirable le plus grave a été l'infarctus du myocarde. Les effets indésirables doivent être interprétés en tenant compte du contexte périopératoire.

Affections cardiovasculaires

Dans une analyse poolée des études cliniques contrôlées contre placebo portant sur des patients ayant subi un pontage aorto-coronarien, l'incidence des infarctus du myocarde rapportés par les investigateurs a été de 5,8% dans le groupe traité par l'aprotinine contre 4,8% dans le groupe sous placebo, avec une différence de 0,98% entre les 2 groupes (aprotinine n=3817, placebo n=2682; situation avril 2005).

Une tendance à l'augmentation de l'incidence des infarctus du myocarde en association avec l'aprotinine a été observée dans certaines études, alors que d'autres études ont montré une incidence plus faible par rapport au groupe sous placebo.

Une incidence plus élevée d'infarctus du myocarde périopératoires a été observée chez les patients subissant une nouvelle intervention cardiaque (prothèse valvulaire ou revascularisation du myocarde) par rapport au groupe témoin sous placebo. Ces résultats n'ont pas pu être confirmés dans une autre étude réalisée pratiquement sur le même mode.

Une étude multicentrique réalisée dans des centres aux États-Unis et dans d'autres pays chez des patients ayant subi un premier pontage coronarien a révélé un risque d'occlusion des vaisseaux greffés plus élevé chez les patients traités par Trasylol que chez les témoins sous placebo. Ces résultats provenaient des centres non situés aux États-Unis. L'héparinisation était inadéquate dans un centre et la technique standard de conservation du greffon n'avait pas été utilisée dans un autre centre. Il est absolument déconseillé d'utiliser du sang prélevé par les cathéters de perfusion de l'aprotinine pour la conservation du greffon.

Dans cette étude, il y a eu aucune différence entre ces deux groupes de traitement en ce qui concerne les infarctus du myocarde et la mortalité.

Système immunitaire

Des anticorps anti-aprotinine spécifiques ont été détectés chez environ 50% des patients après la première administration d'aprotinine.

Une hypersensibilité et des réactions anaphylactiques peuvent se produire lors de l'utilisation de Trasylol. Elles sont rares chez les patients n'ayant pas encore reçu d'aprotinine. Une hypersensibilité et des réactions anaphylactiques peuvent se produire en cas d'utilisation répétée (l'incidence pouvant atteindre 5%). Une analyse des données disponibles a montré que l'incidence de l'hypersensibilité/des réactions anaphylactiques à la suite d'une seconde administration augmentait lorsque celle-ci avait eu lieu au cours des 6 mois suivant la première administration (5% en cas de deuxième administration dans les 6 mois et 0,9% après plus de 6 mois après le premier traitement). Une étude rétrospective indique que l'incidence des réactions anaphylactiques sévères peut augmenter chez les patients recevant plus de deux traitements par l'aprotinine en l'espace de 6 mois.

Même lorsqu'une seconde administration d'aprotinine a été bien tolérée et asymptomatique, un nouveau traitement par Trasylol peut provoquer des réactions anaphylactiques sévères, d'évolution fatale dans de très rares cas. Ce risque est plus élevé chez les patients recevant de l'aprotinine à plusieurs reprises.

Dans des cas isolés, l'hypersensibilité et les réactions anaphylactiques peuvent déjà apparaitre dès la première l'utilisation.

Les symptômes associés à ces réactions incluent des bouffées congestives, des éruptions cutanées, un prurit, des nausées, une chute de la pression artérielle, une tachycardie ou une bradycardie et une dyspnée et peuvent aller jusqu'à une hypotension sévère et un choc anaphylactique avec défaillance circulatoire; ceux-ci peuvent évoluer vers le tableau complet d'une réaction de choc engageant le pronostic vital, dont l'issue peut être fatale dans des cas isolés.

L'administration doit immédiatement être arrêtée si des réactions d'hypersensibilité surviennent pendant l'injection ou la perfusion. Les mesures d'urgences habituelles, p.ex. adrénaline, remplissage volumique et corticostéroïdes, peuvent être indiquées.

Les effets indésirables observés dans toutes les études contrôlées contre placebo menées avec Trasylol (aprotinine n=3817 et placebo n=2682; situation avril 2005) sont mentionnés ci-dessous:

Les effets indésirables provenant des rapports de pharmacovigilance (n=584, situation avril 2005) sont marqués d'un astérisque (*).

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Très rares (<0,01%): coagulation intravasculaire disséminée (*), coagulopathies (*).

Affections du système immunitaire:

Rares (0,01–0,1%): réactions allergiques, réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes.

Très rares (<0,01%): choc anaphylactique (pouvant mettre en jeu le pronostic vital) (*).

Affections cardiaques:

Occasionnels (0,1–1%): ischémie myocardique, occlusion/thrombose des artères coronaires, infarctus du myocarde, épanchement péricardique.

Affections vasculaires:

Occasionnels (0,1–1%): thrombose.

Rares (0,01–0,1%): thrombose artérielle (et ses manifestations spécifiques dans des organes vitaux comme les reins, les poumons ou le cerveau).

Très rares (<0,01%): embolie pulmonaire(*).

Affections du rein et des voies urinaires:

Occasionnels (0,1–1%): altération de la fonction rénale, oligurie, insuffisance rénale aigüe, nécrose tubulaire rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très rares (<0,01): réactions au site d'injection et de perfusion, thrombophlébite.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'est connu à ce jour.

On ne connait pas d'antidote spécifique.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02AB01

L'aprotinine, le principe actif de Trasylol, est un inhibiteur de protéases à large spectre, doté de propriétés antifibrinolytiques. En formant des complexes stœchiométriques enzyme-inhibiteur réversibles, l'aprotinine agit comme inhibiteur de la trypsine, de la plasmine, de la kallicréine plasmatique et de la kallicréine tissulaire humaines, et inhibe ainsi la fibrinolyse.

Une évaluation des données de toutes les études contrôlées contre placebo, réalisées par Bayer chez des patients subissant un pontage aorto-coronarien a montré que l'incidence des augmentations des taux sériques de créatinine >0,5 mg/dl par rapport aux valeurs initiales était statistiquement plus élevée dans le groupe traité par l'aprotinine à la posologie recommandée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»), à savoir de 9,0% (185/2047), que dans le groupe placebo, à savoir de 6,6% (129/1957) (odds-ratio [1,41 [1,12-1,79]). Dans la majorité des cas, l'altération postopératoire de la fonction rénale n'était pas grave et était réversible. L'incidence des augmentations des taux sériques de créatinine >2,0 mg/dl par rapport aux valeurs initiales était en gros comparable (1,1% contre 0,8%) dans les groupes sous aprotinine et sous placebo (odds-ratio de 1,16 [0,73-1,85]) (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).

La mortalité hospitalière dans le pool des études cliniques randomisées est résumée dans le tableau ci-dessous:

Dans la phase préliminaire de la coagulation, l'aprotinine inhibe en outre l'activation par contact qui amorce le processus de coagulation et favorise la fibrinolyse. Dans la situation particulière de la circulation extracorporelle et de l'activation par contact induite par les surfaces non physiologiques, l'inhibition supplémentaire de la kallicréine plasmatique semble contribuer à l'effet souhaité, que l'on pourrait décrire en termes généraux comme une réduction des troubles des systèmes de coagulation et de fibrinolyse.

L'aprotinine module la réponse inflammatoire systémique apparaissant dans les interventions sous circulation extracorporelle. Celle-ci entraîne l'activation de différents systèmes interdépendants (hémostase, fibrinolyse et réaction inflammatoire cellulaire et humorale). En inhibant plusieurs médiateurs (p.ex. la kallicréine, la plasmine et la trypsine), l'aprotinine provoque un affaiblissement de la réaction inflammatoire, de la fibrinolyse et de la synthèse de thrombine.

L'aprotinine inhibe la libération de cytokines lors de la réaction inflammatoire et maintient l'homéostasie des glycoprotéines. L'aprotinine réduit les pertes de glycoprotéines (p.ex. GpIb et GpIIb/IIIa) dans les thrombocytes et inhibe l'expression de glycoprotéines adhésives pro-inflammatoires (p.ex. CD11b) dans les granulocytes.

Lors d'un pontage sous circulation extracorporelle, l'aprotinine diminue ainsi la réaction inflammatoire, ce qui réduit le besoin en transfusions sanguines allogènes ainsi que les hémorragies et la réexploration du médiastin à la recherche d'hémorragies.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

Après injection intraveineuse, la distribution dans l'ensemble de l'espace extracellulaire est rapide, ce qui entraîne une diminution initiale de la concentration plasmatique d'aprotinine avec une demi-vie de 0,3–0,7 heures. La phase d'élimination terminale intervient plus tard (env. 5 heures après administration de la dose), avec une demi-vie de 5–10 heures.

Les concentrations plasmatiques peropératoires moyennes à l'état d'équilibre sont de 175–281 UIK/ml chez les patients traités par l'aprotinine au cours d'une intervention cardiaque selon le schéma posologique suivant: 2 millions d'UIK en dose de charge intraveineuse, 2 millions d'UIK dans le volume de remplissage, 500'000 UIK par heure d'intervention en perfusion intraveineuse continue. Les concentrations plasmatiques peropératoires moyennes à l'état d'équilibre sont de 110–164 UIK/ml après l'administration de la moitié des doses de ce schéma.

Les études comparant la pharmacocinétique de l'aprotinine chez des volontaires sains, des patients cardiaques sous circulation extracorporelle et des femmes lors d'une hystérectomie, laissent supposer que la pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette posologique comprise entre 500'000 et 2 millions d'UIK.

Dans les expérimentations animales (rat), la liaison de l'aprotinine aux protéines plasmatiques est de 80%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre a été d'environ 20 l et la clairance totale chez l'homme d'environ 40 ml/min.

Les concentrations d'aprotinine dans le sérum et les autres organes sont comparables. Les concentrations les plus basses ont été mesurées dans le cerveau, car l'aprotinine ne traverse pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

La molécule d'aprotinine est dégradée en peptides plus courts ou en acides aminés par activité lysosomale au niveau du rein.

Après l'injection d'aprotinine marquée à l'iode¹³¹ à des volontaires sains, 25–40% de la substance radiomarquée a été éliminée sous forme de métabolites dans les urines en 48 heures. Ces métabolites n'ont montré aucune activité inhibitrice sur les enzymes.

Élimination

Le rein joue un rôle central dans l'élimination: Trasylol se lie à la bordure en brosse des cellules épithéliales des tubules proximaux et se fixe dans une moindre mesure également au tissu cartilagineux, en raison de l'affinité de la molécule d'aprotinine basique pour les glycoprotéines acides. Chez l'être humain, moins de 5% de l'aprotinine active sont éliminés dans l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Trasylol traverse dans une faible mesure la barrière placentaire. Après injection IV avant l'accouchement, la concentration mesurée dans le sang du nouveau-né s'est élevée à 1/10 de celle du sang maternel; d'autres auteurs n'ont pas retrouvé de Trasylol dans le sang fœtal après perfusion à la mère. Le placenta n'est donc pas absolument imperméable à Trasylol, mais la perméation semble être très lente.

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale. Aucune modification pharmacocinétique significative n'a été observée dans les études menées chez des patients présentant une altération de la fonction rénale.

Données précliniques

Toxicité aigüe

Les DL₅₀ mesurées après administration intraveineuse étaient d'environ 2,5-6,5 millions d'UIK/kg chez la souris, 2,5-5 millions d'UIK/kg chez le rat, plus de 1,36 millions d'UIK/kg chez le chien et 500'000 UIK/kg chez le lapin.

Dans une étude analysant les conditions probables de l'utilisation chez l'être humain, des chiens ont reçu en perfusion intraveineuse unique une dose comprise entre 340'000 UIK/kg/jour pendant 4 heures et 1'360'000 UIK/kg/jour pendant 8 heures. Ces doses correspondent à trois à dix fois la dose maximale recommandée chez l'être humain. Les modifications observées comprenaient des réactions pseudo-allergiques et une transformation hyaline faible à modérée dans le cytoplasme des cellules épithéliales des tubules rénaux. Les modifications morphologiques rénales n'étaient pas associées à des modifications glomérulaires, mais n'étaient pas totalement réversibles au cours d'une phase de récupération de dix jours.

Chez le rat, le cobaye, le lapin et le chien, des injections rapides de doses élevées (>150'000 UIK/kg) ont provoqué une chute de la pression artérielle d'ampleur variable qui s'est rapidement normalisée.

Toxicité chronique

Des administrations intrapéritonéales quotidiennes d'aprotinine à des doses de 10'000 à 300'000 UIK/kg/jour pendant 13 semaines ont entraîné une diminution de la prise de poids chez les rats traités par ces doses élevées, mais n'ont pas influencé les paramètres de la fonction rénale. Lors de la nécroscopie, les reins présentaient un poids relatif accru. Des examens histopathologiques ont révélé la présence de gouttelettes hyalines et de dépôts hyalins dans les tubules rénaux, surtout aux deux doses les plus élevées (150'000 et 300'000 UIK/kg). Aucune des modifications tubulaires n'a été évaluée comme permanente et aucune lésion glomérulaire n'a été constatée.

Dans une autre étude menée chez le rat, toutes les valeurs pathologiques de chimie clinique ainsi que les modifications rénales macroscopiques et microscopiques se sont normalisées après une phase de récupération de 35 jours, excepté le poids relatif des reins qui est resté élevé chez les mâles et les femelles traités par la dose maximale.

Il en a été déduit que toute atteinte fonctionnelle et morphologique des tubules rénaux était généralement réversible en l'espace de 35 jours après la fin du traitement.

Dans les nombreuses études avec administration parentérale menées chez le chien, les animaux ont reçu pendant jusqu'à 16 semaines des doses comprises entre 5'000 à 500'000 UIK/kg/jour en administration intraveineuse ou intrapéritonéale. Dans les études chez le chien et chez le rat, l'épithélium tubulaire rénal était le principal organe cible de la toxicité. La réversibilité de tous les effets rénaux (morphologiques et fonctionnels) a été démontrée dans des études spéciales incluant des animaux après la phase de récupération.

Toxicité de reproduction

Dans des études avec administration intraveineuse menées chez le rat, des doses allant jusqu'à 80'000 UIK/kg/jour n'ont été toxiques ni pour la mère, ni pour l'embryon ou le fœtus. Des doses quotidiennes atteignant jusqu'à 100'000 UIK/kg n'ont affecté ni la croissance ni le développement des jeunes et des doses jusqu'à 200'000 UIK/kg n'ont montré aucun effet tératogène. Chez des lapins traités par des doses intraveineuses de 100'000 UIK/kg/jour, aucun indice de toxicité pour la mère, l'embryon ou le fœtus ou de tératogénicité n'a été décelé.

Mutagénicité

L'aprotinine n'a montré aucun indice d'activité mutagène dans le test d'Ames (Salmonella/microsomes) ni dans le test de lésions de l'ADN dans B. subtilis.

Remarques particulières

Incompatibilités

Trasylol doit être considéré comme incompatible avec les autres médicaments. L'administration de Trasylol en perfusion mixte doit être évitée.

Le produit est toutefois compatible avec une solution de glucose à 20%, une solution d'hydroxyéthylamidon et une solution de Ringer lactate.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Solution limpide et incolore (pH 5.0-7.0). Ne pas utiliser les flacons dont le contenu est trouble. Utiliser immédiatement les flacons ouverts.

Numéro d’autorisation

38837 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Nordic Pharma GmbH, Zurich.

Mise à jour de l’information

Mars 2016