Даптомицин Аккорд сухое вещество, флакон 350 мг

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Daptomycin.

Hilfsstoffe

Natriumhydroxid*.

* zur pH-Einstellung. Der Natriumgehalt beträgt maximal 11 mg bzw. 12.8 mg pro Durchstechflasche (350 mg bzw. 500 mg).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung (i.v.).

Eine Durchstechflasche Daptomycin Accord enthält 350 mg oder 500 mg Daptomycin als blassgelbes bis hellbraunes Lyophilisat.

Injektion (i.v.) oder Infusion (i.v.)

Bei Daptomycin Accord 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.

Bei Daptomycin Accord 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Daptomycin Accord ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit folgenden Infektionen, verursacht durch Gram-positive Bakterien, sofern die verursachenden Bakterien gegen Daptomycin Accord empfindlich sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Erwachsene:

• Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB).
• Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) verursacht durch methicillinempfindliche und methicillinresistente Keime. Die Wirksamkeit von Daptomycin Accord bei Patienten mit linksseitiger Endokarditis aufgrund von S. aureus wurde nicht nachgewiesen.

Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder im Alter zwischen 1 und 17 Jahren:

• Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen verursacht durch empfindliche Stämme von:

Staphylococcus aureus (inkl. methicillinresistente Keime), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae susp. equisimilis und Enterococcus faecalis.

Daptomycin ist ausschliesslich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten anaerober Bakterien besteht, sollte Daptomycin Accord gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.

Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Daptomycin im Spital unter Anleitung eines Spezialisten erfolgen.

Es liegt keine Erfahrung vor bei Patienten mit Kunstklappenendokarditis, mit Protheseninfektionen, Infektionen des ZNS, Osteomyelitis und Verbrennungen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung bei Erwachsenen

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)

Daptomycin Accord 4 mg/kg wird intravenös in 0,9%igem Natriumchlorid zur Injektion einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen oder bis zum Abklingen der Infektion entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten verabreicht. Daptomycin Accord darf nicht öfter als einmal täglich verabreicht werden, und der Kreatin-Phosphokinase (CPK)-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB) und Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE)

Daptomycin Accord 6 mg/kg wird intravenös in 0,9%igem Natriumchlorid zur Injektion einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 2 bis 6 Wochen lang appliziert, entweder als Injektion über 2 Minuten oder durch Infusion über 30 Minuten. Die Therapiedauer richtet sich nach der Arbeitsdiagnose des behandelnden Arztes. Daptomycin Accord darf nicht öfter als einmal täglich dosiert werden, und der CPK-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert. Deshalb sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <30 ml/min, einschliesslich von Patienten unter Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD), eine Dosisintervallanpassung vorgenommen werden. Bei einer Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min ist keine Dosisintervallanpassung erforderlich.

Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung sollten das Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion bei allen Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) jedoch engmaschig beobachtet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die empfohlene Dosierung für Patienten mit CrCl <30 ml/min, beträgt 4 mg/kg (cSSTI) oder 6 mg/kg (Blutinfektionen mit S. aureus) einmal alle 48 Stunden. Bei Hämodialysepatienten kann die Dosisgabe alternativ dreimal wöchentlich erfolgen.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind sowohl die Nierenfunktion als auch der CPK-Spiegel häufiger als nur einmal wöchentlich zu kontrollieren.

Daptomycin Accord sollte möglichst immer an Dialysetagen nach Abschluss der Dialyse angewendet werden (s. «Pharmakokinetik»).

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der unten dargestellten Anleitung für die Anpassung des Dosisintervalls wurden nicht klinisch evaluiert und basieren auf Daten aus pharmakokinetischer Modellbildung. Daptomycin Accord sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung bei der Anwendung von Daptomycin Accord bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse B nach Child-Pugh) ist nicht angezeigt. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht untersucht. Entsprechend sollte die Anwendung von Daptomycin Accord bei solchen Patienten vorsichtig erfolgen.

Kinder und Jugendliche (im Alter zwischen 1 und 17 Jahren)

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)

Die folgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen und sind so gewählt, dass ähnliche Expositionen (AUC) erreicht werden wie bei Erwachsenen bei der für diese Indikation empfohlenen Dosierung (4 mg/kg/d).

Phase 2/3 Studien sind bei Kindern und Jugendlichen auf die cSSTI Indikation beschränkt. Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen mit SAB/RIE liegen nicht vor.

Daptomycin Accord wird einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen intravenös in 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt 30 bis 60 Minuten. Daptomycin Accord sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als 2-minütige Injektion verabreicht werden. Daptomycin Accord darf nur einmal täglich verabreicht werden und Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte sind zum Baseline-Zeitpunkt und danach in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die folgende Tabelle zeigt das empfohlene Dosierungsregime je nach Alter für Kinder und Jugendliche mit cSSTI:

Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Daptomycin Accord nicht angewendet werden, da das Risiko von potentiellen Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder Nervensystem (peripher und/oder zentral) besteht, die bei neugeborenen Hunden beobachtet wurden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Präklinische Daten»).

Staphylococcus aureus-Infektionen des Blutes (Bakteriämie) und andere Infektionen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin Accord bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von <18 Jahren) mit Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB) und anderen Infektionen konnte nicht nachgewiesen werden. Die oben genannten Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche gelten nur für Haut- und Weichteilinfektionen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Daptomycin Accord bei älteren Patienten mit CrCl ≥30 ml/min ist nicht angezeigt. Allerdings stehen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten im Alter von >65 Jahren nur begrenzt Daten zur Verfügung. Daptomycin Accord sollte bei solchen Patienten vorsichtig eingesetzt werden.

Geschlecht/Übergewicht

Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bzw. bei übergewichtigen Patienten ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Daptomycin Accord wird bei Erwachsenen als intravenöse (i.v.) Verabreichung entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten angewendet.

Daptomycin Accord wird bei Kindern und Jugendlichen als intravenöse (i.v.) Infusion, je nach Alter über 30 bis 60 Minuten angewendet (s. «Sonstige Hinweise»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Daptomycin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn nach Beginn einer Daptomycin Accord-Behandlung keine SAB vorliegt oder kein Staphylococcus aureus Infektionsherd wie cSSTI oder RIE identifiziert wird, sollte eine alternative antibakterielle Therapie erwogen werden, deren Wirksamkeit bei der Behandlung der vorliegenden spezifischen Infektion nachgewiesen wurde.

Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin Accord bei Infektionen durch Enterokokken, einschliesslich Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium können angesichts unzureichender Datenlage keinerlei Schlüsse gezogen werden. Ausserdem gibt es kein etabliertes Dosisregime für Daptomycin zur Behandlung von Enterokokken-Infektionen mit oder ohne Bakteriämie. Es wurde über ein fehlendes Ansprechen der Therapie mit Daptomycin hauptsächlich bei Enterokokken-Infektionen im Zusammenhang mit Bakteriämie berichtet. In manchen Fällen wurde das fehlende Ansprechen der Behandlung mit bestimmten Organismen mit reduzierter Empfindlichkeit oder Resistenz auf Daptomycin assoziiert.

Um den Therapieerfolg nicht zu gefährden, sollten bei Patienten mit einer tiefen Infektion alle erforderlichen chirurgischen Massnahmen (z.B. Wundausschneidung, Entfernung von Prothesen, Klappenersatzoperation) unverzüglich durchgeführt werden.

Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei der Anwendung fast aller antibakterieller Substanzen einschliesslich Daptomycin berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Falls eine allergische Reaktion gegen Daptomycin Accord auftritt, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Eosinophile Pneumonie

Während der Behandlung mit Daptomycin wurde über Fälle von eosinophiler Pneumonie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In diesen Fällen entwickelten die Patienten Fieber, Dyspnoe mit hypoxischer respiratorischer Insuffizienz und diffuse pulmonale Infiltrate oder organisierende Pneumonie. Im Allgemeinen beginnt die Erkrankung 2 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Daptomycin und bessert sich, wenn Daptomycin abgesetzt und eine Steroidtherapie eingeleitet wird. Erneutes Auftreten der eosinophilen Pneumonie nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Daptomycin wurde berichtet. Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer eosinophilen Pneumonie zeigen, müssen sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen, einschliesslich einer bronchoalveolären Lavage, um alternative Ursachen einer Erkrankung auszuschliessen. Die Therapie mit Daptomycin ist sofort zu beenden und eine Reexposition sollte vermieden werden. Die Behandlung mit systemischen Steroiden ist empfohlen.

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Es wurde über Fälle von DRESS nach der Markteinführung mit Daptomycin berichtet. In diesen Fällen entwickelten die Patienten während der Behandlung mit Daptomycin Fieber, Hautausschlag, periphere Eosinophilie und systemische Organschädigungen (z.B. Leber, Lungen oder Nieren). Patienten mit diesen Anzeichen für DRESS sollten sich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Bei Verdacht auf DRESS sollte Daptomycin unverzüglich abgesetzt und nach individueller Nutzen/Risiko-Abwägung unter Berücksichtigung der zugrunde liegenden (infektiösen) Erkrankung eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Tubulo-interstitielle Nephritis (TIN), auch allergische interstitielle oder eosinophile Nephritis genannt

Es wurde über TIN nach der Markteinführung mit Daptomycin berichtet. Patienten, die während der Behandlung mit Daptomycin Accord eine neue oder sich verschlechternde Nierenbeeinträchtigung entwickeln, sollten sich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Bei Verdacht auf TIN sollte Daptomycin Accord unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Pneumonie

Daptomycin ist nicht indiziert für die Behandlung von Pneumonie. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Daptomycin in der Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie (inhalatorisch oder durch Tröpfcheninfektion übertragene Pneumonie) nicht wirksam ist auf Grund von Bindung an Surfactant in der Lunge und nachfolgender Inaktivierung.

Auswirkungen auf die Skelettmuskeln

Während der Therapie mit Daptomycin wurde über Anstiege der Kreatinphosphokinase-Werte im Plasma (CPK; MM-Isoenzym), Muskelschmerzen, Muskelschwäche und/oder Rhabdomyolyse berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze (ULN) ohne Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei Patienten unter Daptomycin gegenüber Patienten unter Vergleichspräparaten häufiger zu verzeichnen (1.9% vs. 0.5%). Es wird daher Folgendes empfohlen:

• Während der Behandlung mit Daptomycin Accord sollten die Patienten auf das Auftreten von Muskelschmerzen oder –Schwäche vor allem in den distalen Extremitäten überwacht werden.
• Bei allen Patienten, die Daptomycin Accord erhalten, sollten die CPK-Werte zu Behandlungsbeginn und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) und häufiger bei Patienten, die gleichzeitig oder kurz vorher mit einem HMG-CoA Reduktasehemmer behandelt wurde, gemessen werden.
• Patienten, die während der Behandlung mit Daptomycin Accord Erhöhungen der CPK Werte entwickeln, sollten häufiger als einmal wöchentlich kontrolliert werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalb des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege während der Daptomycin-Therapie besteht. Dies sollte beachtet werden, wenn bei solchen Patienten eine Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall sollte das Monitoring der Patienten häufiger als einmal pro Woche erfolgen.
• Bei Patienten mit einem höheren Myopathie-Risiko sollten die CPK-Messungen häufiger als einmal wöchentlich erfolgen. Zu diesen Patienten zählen solche mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z.B. HMG-CoA-Reduktasehemmer, Fibrate und Ciclosporin).
• Daptomycin Accord sollte abgesetzt werden bei Patienten mit unerklärlichen Anzeichen und Symptomen von Myopathie in Verbindung mit erhöhten CPK Werten auf mehr als 1'000 U/l (etwa das 5-Fache des oberen Normalwertes [ULN = upper limit of normal] und bei Patienten ohne gemeldete Symptome, die deutlich erhöhte CPK-Werte grösser als 2'000 U/l (≥10× ULN) haben.
• Daptomycin Accord sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere, mit Myopathie assoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt voraussichtlich das entsprechende Risiko.
• Bei Patienten unter einer Behandlung mit Daptomycin Accord sollte ein vorübergehendes Absetzen von in Verbindung mit Rhabdomyolyse stehenden Arzneimitteln wie HMG-CoA Reduktasehemmer in Betracht gezogen werden.

Periphere Neuropathie

Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit Daptomycin Accord zu Zeichen und Symptomen kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine Untersuchung erfolgen und ein Absetzen von Daptomycin erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Bei Kindern unter 1 Jahr sollte Daptomycin Accord nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass es möglicherweise zu Auswirkungen auf die Muskulatur, das neuromuskuläre System und/oder Nervensystem (peripher und/oder zentral) kommen kann, wie Untersuchungen an juvenilen Hunden gezeigt haben (s. «Präklinische Daten»).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte die Nierenfunktion und der CPK-Wert mehr als einmal wöchentlich überprüft werden.

Im Fall von erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min ist eine Dosisintervallanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in der Rubrik Dosierung/Anwendung dargestellten Anleitung zur Anpassung des Dosisintervalls gründen auf pharmakokinetischer Modellbildung und wurden nicht klinisch evaluiert. Daptomycin Accord sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Die Verabreichung von Daptomycin Accord an Patienten mit einer vor Beginn der Therapie mit Daptomycin Accord bereits bestehenden Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird ausserdem empfohlen, wenn gleichzeitig potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden − unabhängig von der Nierenfunktion des Patienten vor Therapiebeginn (s. «Interaktionen»).

Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Übergewicht

Bei Übergewicht mit einem Körpermasseindex (body mass index; BMI) >40 kg/m², aber einer Kreatinin-Clearance >70 ml/min, war die AUC_0-∞ von Daptomycin gegenüber nicht-übergewichtigen gematchten Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (s. «Pharmakokinetische Eigenschaften»).

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD)

Über Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhöe (CDAD) wurde in Verbindung mit praktisch allen antibakteriellen Wirkstoffen, inkl. Daptomycin, berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Falls Hinweise auf CDAD vorliegen, kann es nötig sein Daptomycin Accord abzusetzen und je nach klinischer Indikation eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Antiperistaltische Medikamente sollten in dieser Situation vermieden werden.

Patienten mit persistierender oder rezidivierender S. aureus-Bakteriämie/Endokarditis

Bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender S. aureus-Bakteriämie/Endokarditis oder unzureichendem klinischen Ansprechen sollten wiederholt Blutkulturen angelegt werden. Ist eine Blutkultur positiv auf S. aureus, sollten anhand eines standardisierten Verfahrens eine Empfindlichkeitstestung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Isolats durchgeführt werden und eine diagnostische Untersuchung des Patienten erfolgen, um sequestrierte Infektionsherde auszuschliessen. Geeignete chirurgische Massnahmen (z.B. Wundausschneidung, Entfernung von Prothesen, Klappenersatzoperation) und/oder das Erwägen einer Änderung des antibakteriellen Behandlungsschemas kann erforderlich sein.

Arzneimittel-/Labortestinteraktionen

Bei der Anwendung bestimmter rekombinanter Thromboplastinreagenzien in dem Assay wurden eine fälschliche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des INR-Wertes (International Normalized Ratio, Quickwert) festgestellt (s. «Interaktionen, Labortests»).

Nicht-empfindliche Mikroorganismen

Der Gebrauch von antibakteriell-wirkenden Arzneimitteln könnte ein übermässiges Wachstum nicht-empfindlicher Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, so sollten geeignete Massnahmen getroffen werden.

Pharmazeutische Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Daptomycin durchläuft einen nur geringen bzw. keinen über das Cytochrom-P450-System (CYP450) vermittelten Metabolismus. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus von Wirkstoffen, die über das P450-System umgesetzt werden, hemmt oder anregt.

Daptomycin wurde in humanen Arzneimittelinteraktionsstudien mit Aztreonam, Tobramycin, Warfarin, Simvastatin und Probenezid untersucht. Daptomycin hatte weder einen Effekt auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Probenecid, noch haben diese Arzneimittel die Pharmakokinetik von Daptomycin verändert. Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde nicht signifikant verändert durch Aztreonam.

Obwohl kleine Veränderungen der Pharmakokinetik von Daptomycin und Tobramycin während der Co-Administration in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion und einer Dosis Daptomycin von 2 mg/kg beobachtet wurden, waren die Veränderungen statistisch nicht signifikant. Eine Interaktion zwischen Daptomycin und Tobramycin unter Anwendung einer klinischen Dosis von Daptomycin ist nicht bekannt. Vorsicht ist angezeigt, wenn Daptomycin zusammen mit Tobramycin angewendet wird.

Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Daptomycin und Warfarin ist begrenzt. Untersuchungen von Daptomycin mit Antikoagulantien ausser Warfarin wurden nicht durchgeführt. Die antikoagulatorische Aktivität ist während den ersten paar Tagen nach Einleitung der Behandlung mit Daptomycin bei den Patienten, die Daptomycin und Warfarin erhalten, zu überwachen.

Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Verabreichung von HMG-CoA Reduktasehemmern und Daptomycin bei Patienten ist begrenzt. Deshalb ist ein vorübergehendes Absetzen von HMG-CoA Reduktasehemmern bei Patienten, die Daptomycin erhalten, in Betracht zu ziehen.

Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die Myopathie auslösen können, liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit einer dieser Medikationen und Daptomycin ist es allerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten CPK-Werten und zu Fällen von Rhabdomyolyse gekommen. Es wird daher empfohlen, andere, mit Myopathie assoziierte Medikationen während der Behandlung mit Daptomycin möglichst vorübergehend abzusetzen, sofern der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das entsprechende Risiko nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sollten die CPK-Werte häufiger als einmal wöchentlich gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome beobachtet werden, die auf Myopathie hindeuten könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).

Daptomycin wird vorwiegend durch renale Filtration eliminiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (z.B. NSAIDs und COX-2-Hemmer), können die Plasmaspiegel daher erhöht sein. Während einer gleichzeitigen Gabe besteht ausserdem die Möglichkeit von pharmakodynamischen Wechselwirkungen wegen additiver renaler Wirkungen. Im Fall einer parallelen Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich die renale Filtration vermindern, ist entsprechend vorsichtig vorzugehen.

Labortests

Es wurde festgestellt, dass klinisch relevante Konzentrationen von Daptomycin eine beträchtliche, konzentrationsabhängige fälschliche Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und eine Erhöhung des INR-Wertes (International Normalized Ratio, Quickwert) verursachen, wenn in dem Assay bestimmte rekombinante Thromboplastinreagenzien verwendet werden. Die Möglichkeit eines fälschlicherweise erhöhten PT/INR Resultates aufgrund einer Interaktion mit rekombinanten Thromboplastin Reagens lässt sich vermindern, indem die Proben für PT- oder INR-Untersuchungen etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von Daptomycin im Plasma entnommen werden. Jedoch können auch die Daptomycin-Konzentrationen bei Talspiegeln ausreichend sein, um eine Wechselwirkung zu verursachen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Werden bei einem mit Daptomycin Accord behandelten Patienten auffällig hohe PT/INR-Werte erhalten, sollte der Arzt folgenderweise vorgehen:

1. Die Bestimmung des PT/INR-Werts ist zu wiederholen. Die dafür verwendete Probe muss kurz vor der Gabe der nächsten Daptomycin Accord-Dosis (d.h. bei Vorhandensein eines Talspiegels) entnommen werden. Ist auch der bei Vorhandensein eines Talspiegels erhaltene PT/INR-Wert gegenüber dem Erwartungswert deutlich erhöht, sollte in Betracht gezogen werden, den PT/INR-Wert auf andere Weise zu bestimmen.
2. Andere Ursachen für auffällig erhöhte PT/INR-Werte abklären.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zur Embryo-foetalen Entwicklung und Teratogenität durchgeführt bei Ratten und Kaninchen lassen nicht auf eine schädliche Auswirkung auf Foeten aufgrund von Daptomycin schliessen (s. «Präklinische Daten»). Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Daptomycin Accord darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

In einer humanen Einzelfallstudie wurde Daptomycin an eine stillende Mutter täglich während 28 Tagen in einer Dosierung von 500 mg/Tag intravenös verabreicht, und Proben der Muttermilch der Patientin wurden am Tag 27 während einer Zeitdauer von 24 Stunden gesammelt. Die höchste gemessene Konzentration von Daptomycin in der Brustmilch betrug 0.045 µg/ml, welches eine tiefe Konzentration ist. Da nicht bekannt ist, ob Daptomycin generell beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, muss das Stillen während der Behandlung mit Daptomycin Accord unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Auf Grundlage der gemeldeten unerwünschten Wirkungen (z.B. Schwindel) kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Über 1'500 Personen wurden innerhalb klinischer Studien mit Daptomycin behandelt, von denen die Mehrzahl eine Therapie über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen erhielt. Unerwünschte Wirkungen (d.h. Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel vom Prüfer als möglich, wahrscheinlich oder eindeutig eingestuft wurde) waren bei den Probanden in den Daptomycin-Gruppen und bei Probanden unter Vergleichsregimen vergleichbar häufig zu dokumentieren.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Probanden in den Daptomycin-Gruppen während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung am häufigsten gemeldet: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Pilzinfektionen, Ausschlag, Reaktion an der Infusionsstelle, erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK) und abnormale Leberenzymwerte, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase.

Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung mit einer Häufigkeit von «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000) berichtet.

Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppierungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Pilzinfektionen, Harnwegsinfektionen, Candida-Infektionen.

Gelegentlich: Fungämie.

Nicht bekannt*: Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhoe.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Gelegentlich: Thrombozythämie, Eosinophilie, Leukozytose, INR-Erhöhung (INR: International Normalised Ratio).

Selten: Verlängerte Prothrombinzeit.

Nicht bekannt*: Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl vermindert.

Erkrankungen des Immunsystem

Nicht bekannt*: Überempfindlichkeitsreaktionen, manifestiert durch vereinzelte Spontanberichte über u.a. pulmonale Eosinophilie, Gefühl einer oropharyngealen Schwellung, Anaphylaxie, Reaktionen auf die Infusion mit Symptomen wie: Tachykardie, pfeifendes Atemgeräusch, Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkope und metallischer Geschmack, Angioödem (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hyperglykämie, Störung des Elektrolythaushalts.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Parästhesie, Geschmacksstörung, Tremor.

Nicht bekannt*: periphere Neuropathie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Augenreizung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystole.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie, Hypotonie.

Gelegentlich: Gesichtsrötungen (Flushes).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: eosinophile Pneumonie (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt*: Husten, organisierende Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Magen- und Darmschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Durchfall, Flatulenz, Völlegefühl und Distension (Blähbauch).

Gelegentlich: Dyspepsie, Glossitis, Bauch aufgetrieben.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: abnormale Leberfunktionswerte (erhöhte AST, ALT oder alkalische Phosphatase (ALP)).

Selten: Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria.

Nicht bekannt*: vesikulobullöser Ausschlag mit oder ohne Beteiligung der Schleimhaut (Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Gliederschmerzen, erhöhte Serum-Kreatin-Phosphokinase (CPK).

Gelegentlich: Myositis, Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Arthralgie, Muskelkrämpfe, erhöhtes Myoglobin, Laktatdehydrogenase (LDH) erhöht.

Nicht bekannt*: Rhabdomyolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Niereninsuffizienz einschliesslich beeinträchtigter Nierenfunktion und Nierenversagen, erhöhtes Serumkreatinin.

Nicht bekannt*: tubulo-interstitielle Nephritis (TIN) (auch als allergische interstitielle oder eosinophile Nephritis bezeichnet) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vaginitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie, Asthenie.

Gelegentlich: Erschöpfung, Schmerzen.

* Basierend auf Berichten nach Markteinführung. Da diese Berichte aus einer Population unbekannter Grösse stammen und Störfaktoren unterliegen, ist eine zuverlässige Schätzung der Häufigkeit oder das Herstellen eines kausalen Zusammenhangs mit der Anwendung des Arzneimittels nicht möglich.

Daten zur Sicherheit der Verabreichung von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion stammen aus 2 pharmakokinetischen Studien, die mit gesunden Probanden durchgeführt wurden. Ausgehend von diesen Studienergebnissen hat man bei beiden Verabreichungsarten, der 2-minütigen intravenösen Injektion und der 30-minütigen intravenösen Infusion, ein ähnliches Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gefunden. Es gab keinen relevanten Unterschied bei der lokalen Verträglichkeit oder in der Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Versorgung erfolgen. Daptomycin wird durch Hämodialyse (ungefähr 15% der verabreichten Dosis werden über 4 Stunden ausgeschieden) und Peritonealdialyse (ungefähr 11% der verabreichten Dosis werden über 48 Stunden ausgeschieden) langsam aus dem Körper entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01XX09

Wirkungsmechanismus

Daptomycin gehört zur Klasse der antibakteriell-wirkenden Arzneimittel, den sogenannten natürlichen zyklischen Lipopeptide. Daptomycin dient zur Behandlung von, durch aerobe, Gram-positive Bakterien verursachte Infektionen. Das in-vitro Wirkungsspektrum von Daptomycin schliesst die meisten klinisch relevanten Gram-positiven pathogenen Bakterien ein. Daptomycin ist nicht wirksam gegen Gram-negative Bakterien.

Der Wirkmechanismus umfasst eine Bindung (in Gegenwart von Calciumionen) an bakterielle Zellmembranen, was eine Depolarisation bewirkt und zu einer raschen Hemmung der DNA-, RNA- und Protein-Synthese führt, welches wiederum im bakteriellen Zelltod resultiert.

Pharmakodynamik

PK/PD-Verhältnis

Daptomycin zeigt in vitro und in in vivo-Tiermodellen eine rasche, konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität gegen grampositive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass AUC/MHK und C_max/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen von 4 mg/kg und 6 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötungsrate in vivo korrelieren.

Interaktionen mit anderen antibakteriell-wirkenden Arzneimittel

Die Wechselwirkung zwischen Daptomycin und anderen Antibiotika wurde in in-vitro-Studien untersucht. Killing-Kurven ergaben keinen Hinweis auf Vorhandensein eines Antagonismus. In-vitro wurden synergistische Wechselwirkungen zwischen Daptomycin und Aminoglykosiden, β-Lactam-Antibiotika und Rifampin gegen einige Isolate von Staphylokokkus (darunter einige Methicillin-resistente Isolate) und Enterokokkus (darunter einige Vancomycin-resistente Isolate) festgestellt.

Resistenzmechanismen

Der Mechanismus der Daptomycin-Resistenz ist nicht vollständig verstanden.

Es gibt keine Kreuz-Resistenz aufgrund von Resistenzmechanismen, die spezifisch sind für andere Klassen antibakteriell-wirkender Arzneimittel.

Resistenz ist selten in Beobachtungstudien in Europa mit <0.1% von Staphylococcus aureus Isolaten mit MIC >1 mg/l.

Sporadische Fälle von reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin wurde auch nach klinischer Verwendung von Daptomycin berichtet. Daptomycin behält seine Wirksamkeit gegenüber Antibiotika-resistenten Gram-positiven Bakterien, einschliesslich Isolaten resistent gegenüber Oxacillin, Glycopeptiden und Linezolid.

Wie auch mit anderen Antibiotika bei Patienten mit schwer behandelbaren Infektionen und/oder bei Anwendung über längere Zeiträume dokumentiert, war auch im Fall von Daptomycin die Entwicklung einer verminderten Empfindlichkeit zu beobachten. Es sind über 31 Staphylococcus aureus, 3 Enterococcus faecium und 2 Enterococcus faecalis Fälle von Unempfindlichkeit auf Daptomycin in den USA seit Vermarktung November 2003 berichtet worden. Diese Keime stammten von einer Population von 160'000 behandelten Patienten (Status 2007). In einer klinischen Studie mit Daptomycin bei Endokarditis und komplizierter Bakteriämie konnte bei sechs Patienten nicht geklärt werden, ob die beobachtete verminderte Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin zum fehlenden Ansprechen auf die Therapie beigetragen haben mag oder nicht.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Staphylokokken und Streptokokken (mit Ausnahme von S. pneumoniae) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich ≤1 mg/l und resistent >1 mg/l.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz dafür spricht, dass der Nutzen des Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, sollte erforderlichenfalls qualifizierte Beratung in Anspruch genommen werden.

* kennzeichnet Spezies, gegen die sich im Rahmen klinischer Studien in zufrieden stellender Weise Aktivität gezeigt hat.

Klinische Wirksamkeit

Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin gegen Enterococcus faecium können angesichts unzureichender Evidenz aus den klinischen Untersuchungen bei einer cSSTI keinerlei Schlüsse gezogen werden.

Klinische Studien

Erwachsene

Komplizierte Infektionen von Haut und Weichteilen

Erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierten komplizierten Infektionen von Haut und Weichteilen (cSSTI) (Tabelle 1) wurden in zwei randomisierte, multinationale, multizentrische, für die Prüfärzte verblindete Studien eingeschlossen, in welchen Daptomycin (4 mg/kg i.v. einmal täglich) entweder mit Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder mit einem halb-synthetischen Penicillin (d.h. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin; 4 bis 12 g i.v. pro Tag) verglichen wurde. Patienten mit bekannter Bakteriämie bei Studienbeginn wurden ausgeschlossen. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) zwischen 30 und 70 ml/min. war wie im Protokoll spezifiziert eine niedrigere Dosis von Daptomycin vorgesehen; allerdings wurde bei der Mehrheit der Patienten in dieser Subpopulation die Dosis von Daptomycin nicht angepasst. Die Patienten konnten nach einer mindestens viertägigen i.v.-Behandlung – falls eine klinische Verbesserung festgestellt wurde – auf eine orale Therapie wechseln.

Eine Studie (Studie 9801) wurde vornehmlich in den Vereinigten Staaten und in Südafrika durchgeführt, während die zweite (Studie 9901) nur in nicht-US-Zentren durchgeführt wurde. Beide Studien hatten ein ähnliches Design, unterschieden sich aber in den Patientencharakteristika, einschliesslich der Anamnese bezüglich Diabetes und peripherer vaskulärer Erkrankungen. Insgesamt wurden in den beiden Studien 534 Patienten mit Daptomycin und 558 mit einem Vergleichspräparat behandelt. Die Mehrheit (89.7%) der Patienten erhielten ausschliesslich i.v.-Medikation.

Die Endpunkte bezüglich der Wirksamkeit waren in beiden Studien die klinischen Erfolgsraten in der Intent-to-treat-(ITT)-Population und in der klinisch auswertbaren (CE)-Population. In der Studie 9801 betrug die klinische Erfolgsrate in der ITT-Population 62.5% (165/264) bei den mit Daptomycin behandelten Patienten und 60.9% (162/266) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die klinische Erfolgsrate in der CE-Population betrug 76.0% (158/208) bei den mit Daptomycin behandelten Patienten und 76.7% (158/206) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. In der Studie 9901 betrug die klinische Erfolgsrate in der ITT-Population 80.4% (217/270) bei den mit Daptomycin behandelten Patienten und 80.5% (235/292) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die klinische Erfolgsrate in der CE-Population betrug 89.9% (214/238) bei den mit Daptomycin behandelten Patienten und 90.4% (226/250) bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten.

Die nach Pathogen aufgeschlüsselten Erfolgsraten für mikrobiologisch auswertbare Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 1. Primäre Diagnose der Studienärzte in den cSSTI-Studien (Population: ITT)

^a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline.

^b Die Mehrheit dieser Fälle wurde anschliessend als komplizierte Zellulitis, grössere Abszesse oder traumatische Wundinfektionen kategorisiert.

Tabelle 2. Klinische Erfolgsraten nach infizierendem Pathogen, primäre vergleichende cSSTI-Studien (Population: mikrobiologisch auswertbar)

^a Vancomycin oder halb-synthetische Penicilline.

^b Gemäss Bestimmung durch das zentrale Laboratorium.

S. aureus-Bakteriämie/infektiöse Endokarditis (SAB/SAIE)

Die Wirksamkeit von Daptomycin bei Behandlung von Patienten mit einer S. aureus-Bakteriämie wurde in einer randomisierten, kontrollierten, multinationalen, offenen Multizenterstudie untersucht. In diese Studie wurden erwachsene Patienten aufgenommen, bei denen mindestens eine hinsichtlich S. aureus positive Blutkultur im Zeitraum von 2 Kalendertagen vor der ersten Dosierung mit der Studiensubstanz nachweisbar war. Die Studienaufnahme erfolgte unabhängig von der Infektionsquelle. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen randomisiert: Entweder erhielten sie Daptomycin (6 mg/kg i.v. einmal täglich) oder eine Standardversorgung (2 g semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin [Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin oder Flucloxacillin] i.v. alle 4 h oder aber Vancomycin 1 g i.v. zweimal täglich, beide Behandlungen mit initialer Gabe von Gentamicin 1 mg/kg i.v. alle 8 h während der ersten 4 Tage). Von den Patienten der Vergleichsgruppe erhielten 93% für die mittlere Dauer von 4 Tagen initial Gentamicin im Vergleich zu 1 Patient (<1%) in der Daptomycin-Gruppe. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Herzklappenersatz, intravaskulärem Fremdmaterial, dessen Entfernung nicht innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Gabe der Studiensubstanz vorgesehen war, schwerer Neutropenie, bekannter Osteomyelitis, polymikrobiellen Blutstrominfektionen, einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sowie mit einer Pneumonie.

Nach Studienaufnahme klassifizierte man die Patienten hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, an Endokarditis erkrankt zu sein. Hierzu wurden die modifizierten Duke-Kriterien verwendet (mögliche, gesicherte oder nicht nachweisbare Endokarditis). Innerhalb der ersten 5 Tage nach Studienaufnahme wurde eine Echokardiographie durchgeführt, einschliesslich eines transösophagealen Echokardiogramms (TEE). Die Wahl des Vergleichsmedikaments basierte auf der Oxacillin-Empfindlichkeit des S. aureus-Isolates. Die Dauer der Studientherapie stützte sich auf die klinische Diagnose des Prüfarztes. Die Abschlussdiagnosen sowie die Outcome-Überprüfungen zum Zeitpunkt des Test of Cure (6 Wochen nach der letzten Therapiedosis) wurden von einem «Therapie-blinden» Prüfungskomitee durchgeführt indem zur Beurteilung der Test of Cure-Visite Protokoll-spezifische klinische Definitionen sowie ein zusammengesetzter primärer Wirksamkeitsendpunkt (klinischer und mikrobiologischer Erfolg) verwendet wurden.

Insgesamt wurden 246 Patienten im Alter von ≥18 Jahren (124 Daptomycin, 122 Vergleichsmedikation) mit einer S. aureus-Bakteriämie aus 48 Zentren in den USA und Europa randomisiert. In der ITT-Population erhielten 120 Patienten Daptomycin und 115 das Vergleichspräparat (62 semi-synthetisches Anti-Staphylokokken-Penicillin und 53 Vancomycin). 35 Patienten, die mit semi-synthetischen Anti-Staphylokokken-Penicillinen behandelt wurden, erhielten initial für 1 bis 3 Tage Vancomycin, bis zu den abschliessenden Empfindlichkeitsergebnissen der S. aureus-Isolate. Das mittlere Alter der 235 Patienten der ITT-Population lag bei 53 Jahren (Bereich: 21 bis 91 Jahre); 30/120 (25%) Patienten in der Daptomycin-Gruppe und 37/115 (32%) Patienten in der Vergleichsgruppe waren ≥65 Jahre alt. Von den 235 ITT-Patienten waren über die beiden Therapiegruppen verteilt 141 (60%) Männer und 156 (66%) Weisse. 176 (75%) Patienten der ITT-Population litten zusätzlich unter einem systemischen inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS). 85 (36%) Patienten der ITT-Population wurden in den 30 Tagen vor Beginn der S. aureus-Bakteriämie operiert. 88 Patienten (38%) litten an einer durch MRSA-verursachten Bakteriämie. Die Eingangsdiagnose basierte auf den modifizierten Duke-Kriterien. Sie schloss 37 (16%) gesicherte, 144 (61%) mögliche sowie 54 (23%) nicht nachweisbare Endokarditis-Fälle ein. Bei allen (100%) 37 Patienten mit Eingangsdiagnose gesicherte Endokarditis wurde die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt. Ausserdem hatten von den 144 Patienten mit der Eingangsdiagnose mögliche Endokarditis gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee 15 Patienten (10%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis. Von den 54 Patienten mit der Eingangsdiagnose nicht nachweisbare Endokarditis wurde gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee bei 1 Patienten (2%) die Abschlussdiagnose infektiöse Endokarditis gestellt.

Gemäss Untersuchung durch das Prüfungskomitee litten in der ITT-Population 182 Patienten an Bakteriämie sowie 53 Patienten an infektiöser Endokarditis, einschliesslich der 35 Patienten mit einer rechtsseitigen und 18 Patienten mit einer linksseitigen Endokarditis. Die Gruppe der 182 Bakteriämiepatienten beinhaltete 121 Patienten mit einer komplizierten und 61 Patienten mit einer unkomplizierten S. aureus-Bakteriämie.

Eine komplizierte Bakteriämie wurde gemäss folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus Blutkulturen isoliert wurden, die man an mindestens 2 verschiedenen Kalendertagen angelegt hatte und/oder bei metastasierenden Infektionsfoki (Beteiligung von tiefem Gewebe) sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Eine unkomplizierte Bakteriämie wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: Nachweis von S. aureus, die aus einer/mehreren Blutkultur(en) stammten, die man an einem einzelnen Kalendertag angelegt hatte, Fehlen von metastasierenden Infektionsfoki, Fehlen von Infektionen prothetischen Materials sowie Klassifizierung des Patienten, der gemäss modifizierten Duke-Kriterien nicht unter nachweisbarer Endokarditis litt. Die in der klinischen Studie verwendete Definition einer rechtsseitigen Endokarditis (RIE) entsprach gemäss modifizierten Duke-Kriterien einer gesicherten oder möglichen Endokarditis. Dabei lag gleichzeitig keine echokardiografische Evidenz für eine prädisponierende Pathologie oder eine aktive Beteiligung der Mitral- oder Aortenklappe vor. Eine komplizierte RIE schloss Patienten ein, die keine intravenösen Medikamente erhielten, eine positive MRSA-Blutkultur zeigten, deren Serumkreatinin bei ≥220 µmol/l lag oder bei denen die Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag. Patienten, welche intravenösen Suchtmittel Abusus betrieben, eine MSSA-positive Blutkultur zeigten, einen Serumkreatininwert von <220 µmol/l hatten und bei denen keine Evidenz für extrapulmonale Infektionen vorlag, wurden als Patienten mit einer unkomplizierten RIE definiert.

Als co-primäre Wirksamkeits-Endpunkte wurden in der Studie die vom Prüfungskomitee zum Zeitpunkt der Test of Cure-Visite (6 Wochen nach der letzten Behandlungsdosis) in den ITT- und Per Protokoll (PP)-Populationen ermittelten Erfolgsraten festgelegt. Die Gesamt-Erfolgsraten entsprechend der Beurteilung durch das Prüfungskomitee lagen in der ITT-Population bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt wurden, bei 44.2% (53/120) und bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat therapiert wurden, bei 41.7% (48/115) (Differenz = 2.4% [95% CI −10.2, 15.1]). Die Erfolgsraten wurden in der PP-Population mit 54.4% (43/79) bei mit Daptomycin-behandelten Patienten und mit 53.3% (32/60) bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden, angegeben (Differenz = 1.1% [95% CI −15.6, 17.8]).

Die durch das Prüfungskomitee ermittelten Erfolgsraten sind in Tabelle 3 dargestellt.

Während der Studie verstarben 18/120 (15.0%) der Patienten des Daptomycin-Arms und 19/116 (16.4%) Patienten des Vergleichsarms. Hier wurden bereits 3/28 (10.7%) Daptomycin-behandelte sowie 8/26 (30.8%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Endokarditispatienten berücksichtigt. Ebenso gehören zu diesen verstorbenen Patienten 15/92 (16.3%) Daptomycin-behandelte und 11/90 (12.2%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Bakteriämiepatienten. In der Gruppe der Patienten mit persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus-Infektionen starben 8/19 (42.1%) Daptomycin-behandelte sowie 7/11 (63.6%) mit dem Vergleichspräparat behandelte Patienten.

Insgesamt war zwischen Daptomycin und dem Vergleichspräparat keine Differenz hinsichtlich der Clearancezeit der S. aureus-Bakteriämie nachweisbar. Die für die Clearance erforderliche mediane Zeit betrug bei Patienten mit einer MSSA 4 Tage und bei Patienten mit einer MRSA 8 Tage.

Ein Therapieversagen aufgrund persistierender oder wiederkehrender S. aureus-Infektionen stellte das Prüfungskomitee bei 19/120 (15.8%) der Daptomycin-behandelten Patienten (12 mit MRSA und 7 mit MSSA) sowie bei 11/115 (9.6%) der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten (9 mit MRSA und mit Vancomycin Behandelten und 2 mit MSSA und mit semi-synthetischem Anti-Staphylokokken-Penicillin Behandelten) fest. Unter allen Therapieversagern entwickelten Isolate von 6 Daptomycin-behandelten Patienten und 1 Vancomycin-behandelter Patient eine steigende MICs (reduzierte Empfindlichkeit). Diese wurde durch die zentrale Laboruntersuchung während oder nach der Therapie nachgewiesen. Die meisten der Patienten, die ein Therapieversagen aufgrund einer persistierenden oder wiederkehrenden S. aureus Infektion zeigten, litten unter einer tiefen Infektion und wurden auch keiner indizierten operativen Intervention unterzogen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 3. Durch das Prüfungskomitee ermittelte Erfolgsraten zum Zeitpunkt des Test-of-Cure (ITT)

^a Vergleichspräparat: Vancomycin (1 g i.v. zweimal täglich) oder semi-synthetisches Anti- Staphylokokken-Penicillin (i.e. Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Flucloxacillin; 2 g i.v. alle 4 h), jeweils initial mit gering dosiertem Gentamicin

^b Gemäss modifizierten Duke-Kriterien

^c 95% Konfidenzintervall

^d 97.5% Konfidenzintervall (hinsichtlich Multiplizität korrigiert)

^e 99% Konfidenzintervall (hinsichtlich Multiplizität korrigiert)

Kinder und Jugendliche

Komplizierte Infektionen von Haut und Weichteilen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten zwischen 1 und 17 Jahren werden gestützt durch Evidenz aus kontrollierten Studien bei Erwachsenen, pharmakokinetischen Daten bei pädiatrischen Patienten und zusätzlichen Daten aus einer prospektiven Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit cSSTI.

In einer Phase 4 Studie wurde Daptomycin bei 256 Kindern (im Alter von 1-17 Jahren) mit Hautinfektionen in der unter Dosierungsempfehlungen angegebenen Tagesdosis verwendet. Gesicherte Aussagen zur Wirksamkeit und Sicherheit in der Indikation komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen erlaubt diese Studie nicht, da vorwiegend Infektionen leichter Schweregrade behandelt wurden sowie mehrheitlich sehr kurze Behandlungsdauern (bei 55% der Kinder weniger als 3 Tage) angewendet wurden. Auffällige Befunde ergaben sich nicht.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Daptomycin in Dosen von 4 bis 12 mg/kg als tägliche Einzeldosis in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin in gesunden Probanden allgemein linear (Dosis-proportional) und zeitunabhängig. Steady-State-Konzentrationen stellen sich nach der dritten täglichen Dosis ein.

Bei einer Verabreichung als 2-minütige intravenöse Injektion im zugelassenen Dosierungsbereich von 4 bis 6 mg/kg zeigte Daptomycin bei gesunden Probanden eine Pharmakokinetik, die zur Dosis proportional war.

Die mittlere maximale Konzentration (C_max), die nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion erreicht wurde, betrug 94.7 (±22.6) µg/ml, während die mittlere maximale Konzentration (C_max) nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg Daptomycin als 30-minütige Infusion 88.4 (±12.4) µg/ml betrug. Bei gesunden Probanden wurden nach der Gabe von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion oder als 30-minütige intravenöse Infusion vergleichbare Werte (AUC und C_max) ermittelt.

Tierversuche haben gezeigt, dass Daptomycin nach oraler Anwendung nicht in signifikantem Ausmass resorbiert wird.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Daptomycin im Steady-state bei gesunden erwachsenen Probanden betrug ungefähr 0.1 l/kg und war Dosis-unabhängig. Tierversuchsstudien zur Gewebeverteilung bei Ratten haben ergeben, dass sich Daptomycin nach Einzel- und Mehrfachgabe in geringerem Mass die Bluthirnschranke sowie die Plazentaschranke passiert.

Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine (mittlerer Bindungsbereich von 90 bis 93%) gebunden. Die Bindung an Serumproteine hatte einen Trend zu tieferen Werten (mittlerer Bindungsbereich von 84 bis 88%) bei Probanden mit signifikanter Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min oder unter Dialyse).

Die Proteinbindung von Daptomycin bei Probanden mit leichter bis mässig starker Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) war ähnlich mit derjenigen bei gesunden erwachsenen Probanden.

Metabolismus

In in-vitro-Studien wurde Daptomycin nicht über menschliche Lebermikrosomen metabolisiert.

In-vitro Studien mit humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass Daptomycin die Aktivität der folgenden humanen Cytochrom P450 Isoformen weder hemmt noch induziert: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus der Arzneimittel hemmt oder induziert, die durch das P450 System metabolisiert werden.

Nach Infusion von ¹⁴C-Daptomycin in gesunden Erwachsenen war die Radioaktivität im Plasma ähnlich der mittels mikrobiologischen Tests bestimmten Konzentration. Inaktive Metaboliten wurden im Urin gefunden, bestimmt mittels der Differenz in den Konzentrationen der totalen Radioaktivität und den mikrobiologisch aktiven Konzentrationen. In einer separaten Studie wurden keine Metaboliten im Plasma gefunden, und geringfügige Mengen von drei oxidativen Metaboliten und von einem nicht-identifizierten Stoff wurden im Urin gefunden. Der Ort dieser Metabolisierung wurde nicht ermittelt.

Elimination

Daptomycin wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Daptomycin besitzt keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Daptomycin beim Menschen. Entsprechend scheint eine nur minimale bis keine aktive tubuläre Sekretion von Daptomycin zu erfolgen.

Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis 9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg.

In einer Massenbilanzuntersuchung mit radioaktiv markiertem Daptomycin lag die Widerfindung im Urin hinsichtlich der Gesamtradioaktivität bei 78% der verabreichten Dosis, während die Widerfindung von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 52% der Dosis betrug. Ungefähr 6% der Dosis bezogen auf die Gesamtradioaktivität wurde mit den Fäzes ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 12 gesunden älteren Probanden (≥75 Jahre alt) und 11 gesunden jungen Kontrollen (18 – 30 Jahre alt) evaluiert.

Nach der Verabreichung einer einzigen Dosis von 4 mg/kg Daptomycin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion war die mittlere totale Clearance von Daptomycin bei älteren Probanden ungefähr 35% tiefer und die mittlere AUC war ungefähr 58% höher im Vergleich zu denjenigen Werten bei den gesunden jungen Probanden. Es gab keine Unterschiede bei C_max.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einmaldosis von 4 mg/kg Daptomycin wurde an drei Gruppen von pädiatrischen Patienten mit Gram-positiven Infektionen evaluiert. Das pharmakokinetische Profil in Jugendlichen (12–17 Jahre) war ähnlich demjenigen von gesunden Erwachsenen, obwohl die Exposition tiefer war. In den zwei jüngeren Altersgruppen (7-11 Jahre und 2-6 Jahre) war die Gesamtclearance höher im Vergleich zu derjenigen bei Jugendlichen, was zu einer tieferen Exposition (AUC und C_max) und Eliminationshalbwertszeit führte. Die Wirksamkeit wurde in dieser Studie nicht geprüft.

Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren war im Bereich der untersuchten Dosierungen (4 mg/kg bis 10 mg/kg) linear und dosisproportional. Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 4 mg/kg über 30 Minuten, war die AUC von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten niedriger als bei Erwachsenen. Die ungebundene Fraktion (fu) von Daptomycin im Plasma war bei den verschiedenen Altersgruppen der Kinder und bei Erwachsenen vergleichbar. Die auf das Körpergewicht normalisierte Gesamtclearance (CL/kg) nahm mit dem Alter ab und lag zwischen 11.4 und 23.8 ml/h/kg. Das auf das Körpergewicht normalisierte Verteilungsvolumen (V_ss/kg) nahm ebenfalls mit dem Alter ab und lag zwischen 113 und 156 ml/kg. Die t_½ on Daptomycin betrug zwischen 4.9 und 7,5 Stunden und war damit kürzer als bei Erwachsenen (7–9 Stunden). Wie bei Erwachsenen erfolgte die Ausscheidung bei pädiatrischen Patienten hauptsächlich über die Nieren. Die in Prozent angegebene fraktionelle Exkretion (FE%) über den Urin waren bei verschiedenen Altersgruppen der Kinder mit der erwachsenen Population vergleichbar.

Eine Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (1 bis einschliesslich 17 Jahre alt) mit cSSTI, die durch grampositive Erreger verursacht wurden, zu beurteilen. Die Patienten wurden in 4 Altersgruppen aufgenommen und Daptomycin-Dosen von 5 bis 10 mg/kg wurden einmal täglich intravenös verabreicht. Nach Verabreichung mehrfacher Dosen war die Daptomycin-Exposition (AUC_ss und C_max,_ss) nach Dosisanpassung gemäss Körpergewicht und Alter über die verschiedenen Altersgruppen hinweg ähnlich (Tabelle 4).

Tabelle 4: Mittelwerte (Standardabweichung) der populationspharmakokinetischen Parameter von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten mit cSSTI

AUC_ss, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State; CL_T, Clearance normalisiert auf Körpergewicht;

V_ss, Verteilungsvolumen im Steady State; t_½,terminale Halbwertszeit

* Mittelwert ist aus N=2 berechnet

Niereninsuffiziente Patienten

Nach Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Daptomycin in Form einer 30-minütigen intravenösen Infusion bei erwachsenen Probanden mit Nierenfunktionsstörungen verschiedener Ausprägungsgrade verminderte sich die Gesamtclearance (CL) von Daptomycin und die systemische Exposition (AUC) erhöhte sich. Bei Patienten mit einer CrCl <30 ml/min und bei Patienten unter Dialyse (CAPD und Hämodialyse, verabreicht nach der Dialyse) war die mittlere Exposition (AUC) gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten s. «Dosierung/Anwendung».

Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Leberinsuffiziente Patienten

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 10 Probanden mit mässig starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) geprüft und, abgeglichen auf das Geschlecht, Alter und Gewicht, verglichen mit derjenigen von gesunden Freiwilligen (n= 9). Die Pharmakokinetik von Daptomycin war bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht evaluiert.

Übergewicht

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde in 6 moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-39,9 kg/m²) und in 6 stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m²) geprüft. Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-40 kg/m²) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von ≥40 kg/m²) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbedingten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Daptomycin dokumentiert.

Präklinische Daten

Wirkungen auf die Skelettmuskulatur standen bei Ratten und Hunden primär mit dem Zeitraum zwischen den Anwendungen und sekundär mit der AUC in Zusammenhang und gingen in der Regel mit Erhöhungen der CPK-Werte einher. Die mikroskopischen Veränderungen waren in der Skelettmuskulatur nur sehr gering ausgeprägt (annähernd 0.05% der Muskelfasern waren betroffen). Fibrose oder Rhabdomyolyse war nicht zu beobachten. In Abhängigkeit von der Studiendauer erwiesen sich sämtliche muskelspezifischen Wirkungen einschliesslich mikroskopischer Veränderungen innerhalb von 1-3 Monaten nach Beendigung der Anwendung als vollständig reversibel (CPK stellte sich innerhalb weniger Tage wieder auf den Baselinewert ein). Funktionelle oder pathologische Veränderungen der glatten Muskulatur oder der Herzmuskulatur waren nicht erkennbar.

Die Sicherheitsspanne für Skelettmuskeleffekte bei einer Dosierung von 6 mg/kg täglich wurde von den Werten der No Observed Adverse Effect (NOAEL)-Dosis nach i.v.-Gabe unter Verwendung eines standardisierten AUC-Vergleichs abgeleitet. In den 1-Monatsversuchen lagen die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf die Muskeln bei Ratten und Hunden bei Werten, die dem 0.6- bis 1.5-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von gesunden Probanden nach 2-minütiger intravenöser Injektion und dem 0.8- bis 2.3-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von Patienten mit normaler Nierenfunktion nach 30-minütiger kontinuierlicher Infusion mit jeweils einer Dosis von 6 mg/kg entsprachen. In den 3- bis 6-Monatsversuchen ergaben sich bei den AUC-Vergleichen zwischen Tier und Mensch keine Sicherheitsspanne. Dabei sollte darauf hingewiesen werden, dass es sich hierbei um eine konservative Schätzung handelt, bei der die Zeit zwischen den Dosierungen nicht berücksichtigt wird, die eine Patch-Reparatur der Myozytenplasmamembran erlaubt. Weiterhin zeigen simulierte Plasmakonzentrationsprofile für infizierte Patienten unter einer Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden, dass sich Daptomycin rasch verteilt. Dadurch sinken die Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 8 Stunden auf weniger als 20 µg/ml. Danach bleiben die Plasmakonzentrationen bis zur nächsten Dosierung auf diesem niedrigen Wert. Die verlängerte Zeit mit niedrigen Plasmakonzentrationen könnte die geringe Skelettmyopathie-Inzidenz erklären, die in der Klinik angesichts der Sicherheitsspannen, die ausschliesslich auf der AUC basierten, beobachtet wurde.

In erwachsenen Ratten und Hunden wurden bei höheren Daptomycin-Dosen, als der mit Skelettmyopathie-assozierten Dosis, Läsionen der peripheren Nerven beobachtet.

Diese Wirkungen waren in erster Linie auf die Plasma-C_max zurückzuführen. Die Veränderungen hinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und funktionellen Wirkungen bildeten sich im 6-Monatsversuch innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung nicht vollständig zurück. In einer separaten 2-Wochen-Studie waren 6 Monate nach der Behandlung keine funktionellen und nur minimale mikroskopische Veränderungen evident. Die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf periphere Nerven lagen bei Ratten bzw. Hunden 9.3 bzw. 6.9-fach höher, wenn man die C_max-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der C_max (Tag 7), die nach 2-minütiger intravenöser Injektion von 6 mg/kg einmal täglich bei gesunden Probanden erreicht wurde, verglich und 8- bzw. 2-fach höher, wenn man die C_max-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der C_max, die bei einer klinischen Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden erreicht wurde, verglich.

Wie bei den erwachsenen Hunden, waren in juvenilen Hunden (7 Wochen) die Skelettmuskulatur und die Nerven von Daptomycin-verursachten Läsionen betroffen. Nach einer 28-tägigen Daptomycin-Behandlung, wurden in juvenilen Hunden Läsionen der Nerven bereits bei kleineren Daptomycin-Blutkonzentrationen als bei erwachsenen Hunden beobachtet. Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden, zeigten juvenile Hunde nach der Behandlung Hinweise auf Läsionen sowohl der Spinalnerven wie auch der peripheren Nerven. Nach einer 28-tägigen Erholungsphase zeigte die mikroskopische Untersuchung die vollständige Erholung der Skelettmuskulatur und des Ellennervs und die teilweise Erholung des Ischiasnervs und der Spinalnerven. In juvenilen Hunden wurden nach einer 14-tägigen Behandlungsphase keine Läsionen der Nerven beobachtet.

Die Auswirkungen von Daptomycin wurden bei juvenilen Hunden untersucht, denen zwischen den postnatalen Tagen (PNT) 4 und 31 insgesamt 28 Tage lang einmal täglich nominale Dosierungen von 10 [No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)], 25, 50 und 50/75 mg/kg/Tag i.v. verabreicht wurden. Bei Dosen von 50 und 75 mg/kg/Tag und assoziierten C_max- und AUC_inf-Werten von ≥321 µg/ml bzw. ≥1470 µg•h/ml waren deutliche klinische Anzeichen in Form von Zuckungen, Muskelsteifheit in den Gliedmassen und eine beeinträchtige Nutzung der Gliedmassen zu beobachten. Bei Dosen von ≥50 mg/kg/Tag erforderte die sich hieraus resultierende Körpergewichtsabnahme und Verschlechterung der allgemeinen körperlichen Verfassung einen frühzeitigen Abbruch am PNT19. Bei Dosen von 25 mg/kg/Tag und assoziierten C_max- und AUC_inf-Werten von 147 µg/ml bzw. 717 µg•h/ml waren leichte klinische Anzeichen in Form von Zuckungen und in einem Fall das Auftreten von Muskelsteifheit zu beobachten, ohne dass es zu Auswirkungen auf das Körpergewicht kam, und diese verschwanden in einem Erholungszeitraum von 28 Tagen wieder. Diese Daten deuten auf einen engen Spielraum zwischen Dosen hin, die entweder zu leichten oder deutlichen unerwünschten klinischen Anzeichen führen. Eine histopathologische Untersuchung zeigte bei keinen Dosen mit Daptomycin in Zusammenhang stehende Veränderungen sowohl im Gewebe des peripheren und Zentralnervensystems als auch bei untersuchten Skelettmuskeln und Geweben. Bei Hunden, die Daptomycin in Dosen von 10 mg/kg/Tag, der NOAEL, erhielten, wurden keine unerwünschten klinischen Anzeichen einer Toxizität in diesen Zielorganen beobachtet, wobei die assoziierten C_max- und AUC_inf-Werte bei 62 µg/ml bzw. 247 µg•h/ml lagen.

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und zur Teratogenität bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 75 mg/kg (2- bzw. 4-mal der humanen Dosis von 6 mg/kg auf der Basis der Körperoberfläche) zeigten keine Wirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Reproduktionsleistung sowie keine Hinweise auf eine Schädigung des Foeten. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen Ratten die Plazenta passieren (s. «Pharmakokinetik»).

Die Ausscheidung von Daptomycin in die Milch laktierender Tiere wurde nicht untersucht.

Langzeitstudien zur Karzinogenität in Nagern wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zur Gentoxizität hat sich Daptomycin weder als mutagen noch als klastogen erwiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Daptomycin Accord ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel.

Andere als die unten unter «Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel» aufgelisteten neun Arzneimittel sollten nicht Daptomycin Accord-Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch oder Infusionsbeuteln zugegeben werden oder gleichzeitig mit Daptomycin Accord durch die selbe i.v.-Infusionsleitung infundiert werden, da nur begrenzte Daten zur Kompatibilität verfügbar sind. Falls die gleiche i.v.-Leitung für eine sequentielle Infusion von verschiedenen Arzneimitteln eingesetzt wird, ist die Leitung vor und nach der Infusion mit Daptomycin Accord mit einer kompatiblen intravenösen Lösung durchzuspülen.

Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel

Daptomycin Accord ist kompatibel mit 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion und Ringerlaktat Lösung.

Bei den folgenden Substanzen wurde gezeigt, dass sie kompatibel sind, wenn sie zusammen mit Daptomycin Accord aus verschiedenen Infusionsbeuteln durch die gleiche i.v.-Leitung verabreicht werden: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain.

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unten unter Abschnitt «Handhabung und Entsorgung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Injektion (i.v.)

Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) bzw. bis zu 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) nachgewiesen. Die Aufbewahrungsdauer der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche darf 12 Stunden bei 25 °C bzw. 48 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.

Infusion (i.v.)

Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) bzw. bis zu 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität von verdünnten Lösungen in Infusionsbeuteln wurde für eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) bzw. 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) belegt. Die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; s. «Handhabung und Entsorgung») darf 12 Stunden bei 25 °C bzw. 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.

Jedoch aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegt die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten verdünnten Arzneimittels s. «Haltbarkeit».

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Verabreichung von Daptomycin Accord als intravenöse Injektion über 2 Minuten (nur für Erwachsene geeignet)

Daptomycin Accord sollte nur mit 0.9%-iger Natriumchlorid-Injektionslösung rekonstituiert werden.

Bei Daptomycin Accord 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Bei Daptomycin Accord 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Lyophilisiertes Daptomycin Accord sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.

Hinweis: Zur Minimierung der Schaumbildung starkes Bewegen oder Schütteln der Durchstechflasche während oder nach der Rekonstitution VERMEIDEN.

1. Die Polypropylenkappe von der Durchstechflasche mit Daptomycin Accord entfernen, damit der mittlere Teil des Gummistopfens sichtbar wird.
2. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem Alkoholtupfer oder einer anderen antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Säubern den Gummistopfen nicht mehr berühren oder mit anderen Oberflächen in Kontakt kommen lassen.
3. Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit 350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche mit Daptomycin Accord injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.
4. Durch vorsichtiges Drehen der Durchstechflasche sicherstellen, dass das Daptomycin Accord-Pulver vollständig benässt wird.
5. Das benässte Produkt 10 Minuten ungestört stehen lassen.
6. Den Inhalt der Durchstechflasche einige Minuten lang je nach Bedarf vorsichtig drehen oder schwenken, um eine vollständig rekonstituierte Lösung zu erhalten.
7. Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.

Parenteral zu applizierende Arzneimittel vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Feststoffe unterziehen.

Die Farbe von rekonstituierten Daptomycin Accord-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.

Daptomycin Accord verabreicht als 30- oder 60-Minuten dauernde Infusion

Bei Daptomycin Accord 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Bei Daptomycin Accord 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.

Lyophilisiertes Daptomycin Accord sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.

Hinweis: Zur Minimierung der Schaumbildung starkes Bewegen oder Schütteln der Durchstechflasche während oder nach der Rekonstitution VERMEIDEN.

1. Die Polypropylenkappe von der Durchstechflasche mit Daptomycin Accord entfernen, damit der mittlere Teil des Gummistopfens sichtbar wird.
2. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem Alkoholtupfer oder einer anderen antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Säubern den Gummistopfen nicht mehr berühren oder mit anderen Oberflächen in Kontakt kommen lassen.
3. Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit 350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Gummistopfen in die Durchstechflasche mit Daptomycin Accord injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.
4. Durch vorsichtiges Drehen der Durchstechflasche sicherstellen, dass das Daptomycin Accord-Pulver vollständig benässt wird.
5. Das benässte Produkt 10 Minuten ungestört stehen lassen.
6. Den Inhalt der Durchstechflasche einige Minuten lang je nach Bedarf vorsichtig drehen oder schwenken, um eine vollständig rekonstituierte Lösung zu erhalten.
7. Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.
8. Das rekonstituierte Daptomycin Accord wird unter aseptischen Kautelen mit 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion weiter verdünnt (übliches Volumen: 50 ml für erwachsene und pädiatrische Patienten älter als 7 Jahre; übliches Volumen: 25 ml für pädiatrische Patienten zwischen 1 und jünger als 7 Jahren).

Parenteral zu applizierende Arzneimittel vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Feststoffe unterziehen.

Die Farbe von rekonstituierten Daptomycin Accord-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.

Durchstechflaschen mit Daptomycin Accord sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67273 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Juli 2021

Composition

Principes actifs

Daptomycine.

Excipients

Hydroxyde de sodium*.

* pour l'ajustement du pH. La teneur maximale en sodium est de 11 mg ou 12.8 mg par flacon (350 mg ou 500 mg).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution injectable/pour perfusion (i.v.).

Un flacon de Daptomycin Accord contient 350 mg ou 500 mg de daptomycine sous forme de lyophilisat jaune pâle à brun clair.

Injection (i.v.) ou perfusion (i.v.)

Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Daptomycin Accord 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).

Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Daptomycin Accord 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).

Indications/Possibilités d’emploi

Daptomycin Accord est indiqué dans le traitement des infections suivantes, causées par des bactéries à Gram positif, lorsqu'elles sont sensibles à Daptomycin Accord (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Adultes:

• Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA).
• Endocardite infectieuse droite (EID) due à des germes sensibles et résistants à la méthicilline. L'efficacité de Daptomycin Accord n'a pas été établie chez les patients présentant une endocardite gauche due à S. aureus.

Adultes ainsi qu'adolescents et enfants âgés de 1 à 17 ans:

• Infections compliquées de la peau et des tissus mous causées par des souches sensibles de:

Staphylococcus aureus (y compris les souches résistantes à la méthicilline), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis et Enterococcus faecalis.

La daptomycine est efficace uniquement sur les bactéries à Gram positif (cf. «Propriétés/Effets»). En cas d'infections mixtes polymicrobiennes pouvant impliquer des bactéries à Gram négatif et/ou certains types de bactéries anaérobies, Daptomycin Accord doit être associé à un ou plusieurs antibiotiques adaptés.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier celles relatives à la prévention de l'augmentation des résistances aux antibiotiques.

Il est donc recommandé de poser l'indication et d'instituer le traitement par la daptomycine en milieu hospitalier sous la direction d'un spécialiste.

On ne dispose pas d'expérience clinique chez les patients atteints d'endocardite sur prothèse valvulaire, d'infection de prothèses, d'atteinte infectieuse du SNC, d'ostéomyélite ou de brûlures.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie chez l'adulte

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI)

Daptomycin Accord 4 mg/kg est administré par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium injectable à 0.9% une fois toutes les 24 heures pendant 7 à 14 jours ou jusqu'à résolution de l'infection, soit en injection d'une durée de 2 minutes, soit en perfusion d'une durée de 30 minutes. Daptomycin Accord ne doit pas être administré plus qu'une fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).

Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) et endocardite infectieuse du cœur droit (EID)

Daptomycin Accord 6 mg/kg est administré par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium injectable à 0.9% en une fois toutes les 24 heures pendant 2 à 6 semaines, soit en injection d'une durée de 2 minutes, soit en perfusion d'une durée de 30 minutes. La durée du traitement dépend du diagnostic du médecin traitant. Daptomycin Accord ne doit pas être administré plus qu'une fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant le traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).

Groupes de patients particuliers

Insuffisance rénale

La daptomycine est éliminée essentiellement par le rein. L'intervalle entre les doses doit donc être ajusté chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) <30 ml/min et chez les patients hémodialysés ou recevant une dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Aucun ajustement de l'intervalle entre les doses n'est requis chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥30 ml/min.

Toutefois, compte tenu d'une expérience clinique limitée, la réponse au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez tous les patients présentant déjà une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Chez les patients ayant une ClCr <30 ml/min, la posologie recommandée est de 4 mg/kg (cSSTI) ou de 6 mg/kg (septicémies à S. aureus) en une fois toutes les 48 heures. Chez les patients hémodialysés, la dose peut aussi être administrée trois fois par semaine.

Chez les patients insuffisants rénaux, le contrôle de la fonction rénale et du taux de CPK doit être plus fréquent qu'une fois par semaine.

Si possible, Daptomycin Accord doit toujours être administré après la fin de la dialyse les jours de dialyse (cf. «Pharmacocinétique»).

Le choix de l'intervalle entre les doses indiqué ci-après n'a pas fait l'objet d'évaluation clinique, que ce soit au plan de la sécurité d'emploi ou de l'efficacité; il repose sur les données issues d'un modèle pharmacocinétique. En conséquence, Daptomycin Accord ne doit être utilisé que chez les patients pour qui l'on considère que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.

La daptomycine n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour ce groupe de patients.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est indiqué en cas d'administration de Daptomycin Accord à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe B selon Child-Pugh). La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C). Il faut donc prendre des précautions lors de l'administration de Daptomycin Accord à ces patients.

Enfants et adolescents (âgés de 1 à 17 ans)

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI)

Les recommandations posologiques suivantes reposent sur des examens de la pharmacocinétique chez des enfants et des adolescents et sont choisies de telle sorte que les expositions atteintes (AUC) soient similaires à celles atteintes chez l'adulte avec la posologie recommandée pour cette indication (4 mg/kg/j).

Les études de phase 2/3 chez les enfants et adolescents sont limitées à l'indication de cSSTI. On ne dispose pas de données sur la sécurité et l'efficacité chez les enfants et adolescents souffrant de BSA ou d'endocardite infectieuse droite.

Daptomycin Accord est administré par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium pour injection à 0,9% une fois toutes les 24 heures sur une période allant jusqu'à 14 jours. La durée de la perfusion est comprise entre 30 et 60 minutes. Daptomycin Accord ne devrait pas être administré en injection de 2 minutes chez l'enfant et l'adolescent. Daptomycin Accord ne doit être administré qu'une seule fois par jour et le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré en situation initiale puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) (cf. «Mises en garde et précautions»).

Le tableau suivant présente les schémas posologiques recommandés en fonction de l'âge pour les enfants et adolescents souffrant de cSSTI:

Chez les enfants de moins d'1 an, Daptomycin Accord ne devrait pas être utilisé, car le risque d'effets potentiels sur la musculature, le système neuromusculaire et/ou le système nerveux (périphérique et/ou central), qui ont été observés chez les chiots nouveau-nés, existe (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).

Infection du sang (bactériémie) à Staphylococcus aureus et autres infections

La sécurité et l'efficacité de Daptomycin Accord chez les enfants et adolescents (âgés de <18 ans) souffrant d'une bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) et d'autres infections n'ont pas pu être démontrées. Les recommandations posologiques indiquées plus haut pour les enfants et les adolescents sont uniquement valables pour les infections de la peau et des tissus mous.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose de Daptomycin Accord n'est indiqué chez les patients âgés présentant une ClCr ≥30 ml/min. Toutefois, du fait de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de la daptomycine chez les patients âgés de plus de 65 ans, il faut prendre des précautions si l'on administre Daptomycin Accord à ces patients.

Sexe/Surpoids

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe ou chez les patients en surpoids (cf. «Pharmacocinétique»)

Mode d'emploi

Chez l'adulte, Daptomycin Accord est administré par voie intraveineuse (i.v.) soit en injection d'une durée de 2 minutes, soit en perfusion d'une durée de 30 minutes.

Chez les enfants et les adolescents, Daptomycin Accord est administré par voie intraveineuse (i.v.) en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes selon l'âge (cf. «Remarques particulières»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la daptomycine ou à l'un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Si, après l'instauration d'un traitement par Daptomycin Accord, on s'aperçoit qu'il n'y a pas de bactériémie à S. aureus ni qu'aucun foyer infectieux par Staphylococcus aureus n'a été identifié comme une infection compliquée de la peau et des tissus mous ou une endocardite infectieuse droite, il faudra envisager un traitement antibactérien alternatif dont l'efficacité a été prouvée dans le traitement des infections spécifiques présentes.

Le manque de données disponibles n'autorise aucune conclusion concernant la possible efficacité clinique de Daptomycin Accord en cas d'infections à entérocoques, y compris Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium. Par ailleurs, on ne dispose pas d'un schéma posologique reconnu pour la daptomycine dans le traitement des infections à entérocoques avec ou sans bactériémie. Une absence de réponse au traitement par daptomycine a surtout été rapportée en relation avec les infections à entérocoques avec bactériémie. Dans certains cas, l'absence de réponse au traitement a été associée à certains organismes présentant une sensibilité réduite ou une résistance à la daptomycine.

Afin que le traitement soit efficace, il est indispensable de pratiquer sans délai les mesures chirurgicales requises (p.ex. débridement, retrait de prothèses, remplacements valvulaires) chez les patients souffrant d'une infection profonde.

Anaphylaxie/Réactions d'hypersensibilité

Une anaphylaxie/des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées lors de l'utilisation de presque toutes les substances antibactériennes, y compris la daptomycine (cf. «Effets indésirables»). En cas de survenue d'une réaction allergique à Daptomycin Accord, il convient d'arrêter le médicament et d'instaurer un traitement approprié.

Pneumonie à éosinophiles

Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés au cours du traitement par la daptomycine (cf. «Effets indésirables»). Dans ces cas, les patients ont développé une fièvre, une dyspnée avec insuffisance respiratoire hypoxique et des infiltrats pulmonaires diffus ou une pneumopathie organisée. La maladie commence en général 2 à 4 semaines après le début du traitement par la daptomycine et s'améliore à l'arrêt de la daptomycine ou lors de l'instauration d'une corticothérapie. Une réapparition de la pneumonie à éosinophiles a été rapportée après la reprise du traitement par la daptomycine. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'une pneumonie à éosinophiles doivent faire l'objet d'un examen médical immédiat, incluant un lavage broncho-alvéolaire afin d'exclure des causes alternatives d'une maladie. La thérapie par la daptomycine doit être arrêtée immédiatement et toute réexposition devrait être évitée. Une corticothérapie systémique est recommandée.

Réaction médicamenteuse accompagnée d'éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS)

Des cas de DRESS ont été rapportés après la mise sur le marché de la daptomycine. Dans ces cas, les patients ont développé une fièvre, une éruption cutanée, une éosinophilie périphérique et des lésions organiques systémiques (p.ex. hépatiques, pulmonaires ou rénales) pendant le traitement par la daptomycine. Les patients qui présenteraient ces signes de DRESS devraient se soumettre à un examen médical. En cas de suspicion de DRESS, la daptomycine devrait être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être instauré après pesée individuelle du bénéfice-risque compte tenu de la maladie (infectieuse) sous-jacente.

Néphrite tubulo-interstitielle (NTI), appelée aussi néphrite allergique interstitielle ou néphrite à éosinophiles

Des cas de NTI ont été rapportés après la mise sur le marché de la daptomycine. Les patients qui développent une insuffisance rénale ou dont l'insuffisance rénale s'aggrave lors du traitement par Daptomycin Accord doivent se soumettre à un examen médical. En cas de suspicion de NTI, Daptomycin Accord doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Pneumonie

La daptomycine n'est pas indiqué pour le traitement d'une pneumonie. Les études cliniques ont montré que la daptomycine n'est pas efficace dans le traitement de la pneumonie communautaire (pneumonie d'inhalation ou transmise par des gouttelettes) en raison de sa liaison au surfactant pulmonaire et de son inactivation consécutive.

Effets sur les muscles squelettiques

Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK; MM isoenzyme), des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire et/ou une rhabdomyolyse ont été rapportées sous traitement par la daptomycine (cf. «Effets indésirables»). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du taux plasmatique de CPK, de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sans symptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par la daptomycine que chez ceux recevant les traitements de référence (1.9% vs. 0.5%). En conséquence, il est recommandé de respecter les points suivants:

• Les patients doivent être surveillés au cours du traitement par Daptomycin Accord afin de déceler la survenue d'une douleur ou d'une faiblesse musculaire, surtout dans les extrémités distales.
• Il est recommandé de doser le taux plasmatique de CPK lors de la visite initiale, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine), pendant le traitement chez tous les patients recevant Daptomycin Accord et plus souvent chez les patients traités simultanément ou peu de temps avant par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase.
• Les patients présentant une augmentation du taux de CPK au cours du traitement par Daptomycin Accord doivent faire l'objet d'un contrôle plus fréquent qu'une fois par semaine. On ne peut exclure que les patients ayant un taux de CPK supérieur à 5 fois la limite de la normale lors de la visite initiale aient un risque élevé d'augmentation accrue de ce taux pendant le traitement. Ceci doit être pris en compte lors de l'instauration d'un traitement par la daptomycine chez ces patients, qui doivent alors faire l'objet d'une surveillance plus fréquente, à raison de plusieurs fois par semaine.
• Le taux de CPK doit être dosé plus d'une fois par semaine chez les patients à risque élevé de développer une myopathie, notamment ceux présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire (p.ex. inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine).
• Daptomycin Accord doit être arrêté chez les patients présentant des signes et symptômes inexpliqués d'une myopathie, associés à des taux de CPK supérieurs à 1'000 U/l (environ 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et chez les patients ne signalant pas de symptômes mais présentant des taux de CPK nettement élevés et supérieurs à 2'000 U/l (≥10× LSN).
• Daptomycin Accord ne doit pas être administré à des patients prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire, sauf si le bénéfice pour le patient prévaut sur les risques.
• Il faut envisager un arrêt temporaire des médicaments susceptibles de provoquer une rhabdomyolyse, tels que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, chez les patients traités par Daptomycin Accord.

Neuropathie périphérique

Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une éventuelle neuropathie périphérique pendant le traitement par Daptomycin Accord doivent faire l'objet d'investigations; l'arrêt du traitement par la daptomycine doit être envisagé (cf. «Effets indésirables» et «Données précliniques»).

Chez les enfants de moins d'1 an, Daptomycin Accord ne devrait pas être utilisé car il existe le risque d'effets secondaires possibles sur la musculature, le système neuromusculaire et/ou le système nerveux (périphérique et/ou central), comme l'ont montré des études sur de jeunes chiens (voir «Données précliniques»).

Insuffisance rénale

Le contrôle de la fonction rénale et du taux de CPK doit être plus fréquent qu'une fois par semaine chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Il est nécessaire d'ajuster l'intervalle entre les doses chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine <30 ml/min (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'adaptation posologique indiquée à la section «Posologie/Mode d'emploi» reposent sur des modèles de pharmacocinétique et n'ont pas été évaluées cliniquement. Daptomycin Accord ne doit donc être utilisé que chez les patients pour lesquels on estime que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.

En cas d'administration de Daptomycin Accord à des patients présentant déjà une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), il est recommandé de prendre des précautions avant de commencer le traitement. Il convient de surveiller régulièrement la fonction rénale (cf. «Pharmacocinétique»).

Par ailleurs, une surveillance régulière de la fonction rénale est conseillée en cas d'administration concomitante de substances ayant un potentiel néphrotoxique, indépendamment de l'état initial de la fonction rénale du patient (cf. «Interactions»).

La daptomycine n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour ce groupe de patients.

Surpoids

Chez les sujets en surpoids ayant un indice de masse corporelle (IMC) >40 kg/m² mais une clairance de la créatinine >70 ml/min, l'AUC_0-∞ de la daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42%) par rapport aux sujets contrôles sans surpoids. En raison de données limitées sur la sécurité d'emploi et l'efficacité de la daptomycine chez les patients en fort surpoids, l'administration de la daptomycine devra être envisagée avec précaution dans cette population. Toutefois, à ce jour, aucune donnée ne justifie une réduction de dose chez ces patients (cf. «Pharmacocinétique»).

Diarrhée associée à Clostridioides difficile (DACD)

Une diarrhée associée à Clostridioides difficile (DACD) a été rapportée avec pratiquement tous les principes actifs antibactériens, y compris la daptomycine (cf. «Effets indésirables»).

En présence d'indices d'une DACD, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter Daptomycin Accord et en fonction de l'indication clinique, d'instaurer un traitement approprié. Il faut éviter les médicaments antipéristaltiques dans cette situation.

Patients présentant une bactériémie/endocardite à S. aureus persistante ou récidivante

Les hémocultures doivent être répétées chez les patients présentant une bactériémie/endocardite à S. aureus persistante ou récidivante, ou une réponse clinique insuffisante. En cas de positivité d'une hémoculture à S. aureus, il convient d'effectuer un examen de la sensibilité du germe par une méthode standardisée pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'isolat, et de procéder à un examen diagnostique du patient afin d'exclure des foyers infectieux localisés. Des mesures chirurgicales appropriées (p.ex. débridement, retrait de prothèses, remplacements valvulaires) et/ou une éventuelle modification du schéma antibactérien peuvent s'avérer nécessaires.

Interactions médicamenteuses/avec examens de laboratoire

Un allongement apparent du temps de prothrombine (TP) et une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio, temps de Quick) ont été constatés lorsque certains réactifs contenant de la thromboplastine recombinante ont été utilisés pour ces tests (cf. «Interactions, Examens de laboratoire»).

Microorganismes non sensibles

L'usage de médicaments à effet antibactérien peut donner lieu à la sélection de microorganismes résistants. En cas de surinfection pendant le traitement, des mesures adaptées devront être prises.

Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le cytochrome P450 (CYP450) n'intervient que peu ou pas du tout dans le métabolisme de la daptomycine. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de substances métabolisées par le système du P450.

La daptomycine a été évalué dans des études d'interactions médicamenteuses menées chez l'être humain avec l'aztréonam, la tobramycine, la warfarine, la simvastatine et le probénécide. La daptomycine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou du probénécide et ces médicaments n'ont pas modifié non plus la pharmacocinétique de la daptomycine. L'aztréonam n'a pas modifié significativement la pharmacocinétique de la daptomycine.

Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors d'une co-administration de la daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 2 mg/kg, ces changements n'étaient pas statistiquement significatifs. Aucune interaction entre la daptomycine et la tobramycine n'est connue lors de l'utilisation d'une dose clinique de la daptomycine. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de daptomycine et de tobramycine.

L'expérience est limitée concernant l'administration concomitante de daptomycine et de warfarine. Aucune étude n'a été effectuée sur l'association de daptomycine avec d'autres anticoagulants que la warfarine. Chez les patients traités par la daptomycine et la warfarine, l'activité anticoagulante doit être surveillée pendant les premiers jours après l'instauration du traitement par la daptomycine.

L'expérience clinique est limitée concernant l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et la daptomycine. L'arrêt temporaire des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit donc être envisagé chez les patients traités par la daptomycine.

On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'administration concomitante de daptomycine et d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire. Toutefois, chez des patients prenant un tel médicament en même temps que la daptomycine, des élévations marquées des taux de CPK et des cas de rhabdomyolyse ont été observés. Il est donc recommandé, dans la mesure du possible, d'interrompre provisoirement l'administration de ces médicaments pendant le traitement par la daptomycine, à moins que les bénéfices ne prévalent sur les risques. Si l'association est inévitable, les taux de CPK doivent être évalués plus d'une fois par semaine et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'une éventuelle myopathie (cf. «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Données précliniques»).

La daptomycine étant éliminée principalement par le rein, les taux plasmatiques peuvent augmenter en cas d'administration concomitante avec des médicaments réduisant la filtration rénale (p.ex. AINS et inhibiteurs des COX-2). Par ailleurs, à cause d'effets rénaux additifs, il existe un potentiel interactif de nature pharmacodynamique en cas de co-administration. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions en cas d'administration concomitante de daptomycine et d'autres médicaments réduisant la filtration rénale.

Examens de laboratoire

On a constaté que des concentrations cliniquement significatives de daptomycine provoquaient un allongement apparent important du temps de prothrombine (TP), dépendant de la concentration, et une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio, temps de Quick), lorsque certains réactifs contenant de la thromboplastine recombinante étaient utilisés pour ces tests. Afin de diminuer l'éventualité de ces résultats erronés (augmentation apparente du TP/INR due à une interaction avec le réactif contenant de la thromboplastine recombinante), il convient de prélever les échantillons destinés à évaluer le TP ou l'INR à peu près au moment où la concentration plasmatique de daptomycine est la plus basse. Mais les concentrations résiduelles de daptomycine peuvent également suffire à provoquer une interaction (cf. «Mises en garde et précautions»).

En cas de TP/d'INR anormalement élevé chez un patient traité par Daptomycin Accord, le médecin doit procéder comme suit:

1. Répéter le dosage du TP/de l'INR. Prélever l'échantillon utilisé à cet effet juste avant l'administration de la dose suivante de Daptomycin Accord (c.-à-d. en présence du taux résiduel). Si le TP/l'INR obtenu en présence du taux résiduel est lui aussi nettement supérieur à la valeur attendue, envisager une autre méthode de dosage du TP/de l'INR.
2. Rechercher les autres causes de TP/d'INR anormalement élevé/e.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les expérimentations animales sur le développement embryo-fœtal et la tératogénicité, réalisées chez le rat et le lapin, n'ont pas montré d'effet délétère de la daptomycine sur le fœtus (cf. «Données précliniques»). Il n'existe cependant aucune étude appropriée et bien contrôlée chez la femme enceinte.

Daptomycin Accord ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Dans l'étude d'un cas isolé chez l'homme, la daptomycine a été administré par voie intraveineuse à une femme allaitante, tous les jours pendant 28 jours à la dose de 500 mg/jour. Des échantillons de lait de la patiente ont été recueillis le 27^e jour pendant une durée de 24 heures. La concentration maximale de daptomycine mesurée dans le lait maternel a été de 0.045 µg/ml, ce qui est une faible concentration. On ne sait pas si la daptomycine passe généralement dans le lait maternel. De ce fait, l'allaitement doit être suspendu lors du traitement par Daptomycin Accord.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Compte tenu des effets indésirables rapportés (tels les vertiges), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est susceptible d'être diminuée au cours du traitement.

Effets indésirables

Études cliniques

Lors des études cliniques, plus de 1500 sujets ont reçu la daptomycine, la majorité d'entre eux ayant reçu un traitement de 7 à 14 jours à la dose thérapeutique. Des effets indésirables (considérés par l'investigateur comme éventuellement, probablement ou définitivement en relation avec le médicament) ont été rapportés dans des proportions similaires dans les groupes traités par la daptomycine et dans les groupes de contrôle.

Chez les sujets traités par la daptomycine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement et pendant la phase de suivi ont été: céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, infections mycosiques, rash, réaction au site de perfusion, élévation de la créatine phosphokinase (CPK) et taux anormaux d'enzymes hépatiques – alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST), phosphatases alcalines.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant le traitement et la phase de suivi aux fréquences indiquées «très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (<1/10 000).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante.

Infections et infestations

Fréquents: infections mycosiques, infections urinaires, infections à Candida.

Occasionnels: fongémie.

Inconnu*: diarrhée associée à Clostridioides difficile.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie.

Occasionnels: thrombocytémie, éosinophilie, leucocytose, augmentation de l'INR (INR: International Normalised Ratio).

Rares: allongement du temps de prothrombine.

Inconnu*: thrombocytopénie, numération plaquettaire diminuée.

Affections du système immunitaire

Inconnu*: rapports spontanés isolés de réactions d'hypersensibilité s'étant notamment manifestées par: éosinophilie pulmonaire, sensation de gonflement bucco-pharyngé, anaphylaxie, réactions liées à la perfusion avec des symptômes tels que: tachycardie, respiration sifflante, pyrexie, rigidité, bouffées de chaleur, vertiges, syncopes et goût métallique, angiœdème (cf. «Mises en garde et précautions»).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: diminution de l'appétit, hyperglycémie, troubles de l'équilibre électrolytique.

Affections psychiatriques

Fréquents: anxiété, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges, céphalées.

Occasionnels: paresthésies, troubles du goût, tremblement.

Inconnu*: neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Occasionnels: irritation oculaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: vertiges.

Affections cardiaques

Occasionnels: tachycardies supraventriculaires, extrasystoles.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension, hypotension.

Occasionnels: rougeurs du visage (bouffées vasomotrices).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: pneumonie à éosinophiles (cf. «Mises en garde et précautions»).

Inconnu*: toux, pneumopathie organisée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs gastro-intestinales, douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulence, sensation de réplétion et distension abdominale (ballonnements).

Occasionnels: dyspepsie, glossite, distension abdominale.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: valeurs anormales de la fonction hépatique (augmentation des AST, ALT ou des phosphatases alcalines (PAL)).

Rares: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash, prurit.

Occasionnels: urticaire.

Inconnu*: éruption vésiculo-bulleuse avec ou sans atteinte de la muqueuse (syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] ou nécrolyse épidermique toxique [NET]), réaction médicamenteuse accompagnée d'éosinophilie et de symptômes systémiques [DRESS]) (cf. «Mises en garde et précautions»), pustulose exanthématique aiguë généralisée.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: courbatures, augmentation de la créatine phosphokinase sérique (CPK).

Occasionnels: myosite, faiblesse musculaire, douleurs musculaires, arthralgies, crampes musculaires, augmentation de la myoglobine, augmentation de la déshydrogénase lactique (LDH).

Inconnu*: rhabdomyolyse.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: insuffisance rénale, y compris trouble de la fonction rénale et défaillance rénale, augmentation de la créatinine sérique.

Inconnu*: néphrite tubulo-interstitielle (NTI) (appelée aussi néphrite allergique interstitielle ou néphrite à éosinophiles) (cf. «Mises en garde et précautions»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: vaginite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: réactions au site de perfusion, pyrexie, asthénie.

Occasionnels: épuisement, douleurs.

* Sur la base de rapports post-commercialisation. Ces rapports provenant d'une population de patients de taille inconnue et étant soumis à des facteurs confondants, ne permettent pas une estimation fiable de la fréquence de ces effets ni l'établissement d'un lien de causalité avec l'utilisation du médicament.

Les données de sécurité concernant l'administration de daptomycine sous forme d'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes proviennent de 2 études pharmacocinétiques menées chez des volontaires sains. Les résultats de ces études ont permis d'établir un profil de sécurité et de tolérance similaire pour les deux formes d'administration, à savoir l'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes et la perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes. Aucune différence significative n'a été relevée au niveau de la tolérance locale ou du type et de la fréquence des événements indésirables.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de prendre des mesures complémentaires. La daptomycine s'élimine lentement par hémodialyse (environ 15% de la dose administrée sont éliminés en 4 heures) et par dialyse péritonéale (environ 11% de la dose administrée sont éliminés en 48 heures).

Propriétés/Effets

Code ATC

J01XX09

Mécanisme d'action

La daptomycine fait partie de la classe de médicaments à effet antibactérien appelés lipopeptides cycliques naturels. La daptomycine est destinée au traitement d'infections causées par des bactéries aérobies Gram positives. Le spectre d'action in vitro de la daptomycine comprend la plupart des bactéries pathogènes Gram positives cliniquement importantes. La daptomycine n'est pas efficace contre les bactéries Gram négatives.

Le mécanisme d'action implique la liaison (en présence d'ions calcium) aux membranes des cellules bactériennes, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibition rapide de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines, laquelle provoque à son tour la mort de la cellule bactérienne.

Pharmacodynamique

Relation PK/PD

In vitro et dans des modèles animaux in vivo, la daptomycine a une activité concentration-dépendante rapidement bactéricide vis-à-vis des bactéries Gram positives. Les doses de 4 mg/kg et de 6 mg/kg administrées une fois par jour chez l'homme correspondent aux ratios AUC/CMI et C_max/CMI prédictifs de l'efficacité et de l'activité bactéricide in vivo définis avec une administration à dose unique dans des modèles animaux.

Interactions avec d'autres médicaments à effet antibactérien

L'interaction entre la daptomycine et d'autres antibiotiques a été évaluée dans des études in vitro. Les courbes de bactéricidie n'ont pas montré l'existence d'un antagonisme. Des interactions synergiques entre la daptomycine et les aminosides, les antibiotiques β-lactame et la rifampine ont été constatées in vitro vis-à-vis de certains isolats de staphylocoques (dont certains isolats résistants à la méthicilline) et d'entérocoques (dont certains isolats résistants à la vancomycine).

Mécanismes de résistance

Le mécanisme de la résistance à la daptomycine n'est pas complètement élucidé.

Il n'existe pas de résistance croisée due à des mécanismes de résistance spécifiques à d'autres médicaments à effet antibactérien.

Les cas signalés lors des études observationnelles en Europe sont rares, avec <0.1% d'isolats de Staphylococcus aureus présentant une CMI >1 mg/l.

Des cas sporadiques de sensibilité réduite à la daptomycine ont été rapportés après application de la daptomycine en clinique. L'efficacité de la daptomycine est habituellement conservée à l'égard des bactéries à Gram positif résistantes, y-compris les isolats résistants à l'oxacilline, aux glycopeptides et au linézolide.

Comme c'est le cas pour d'autres antibiotiques quand ils sont utilisés chez des patients présentant des infections difficiles à traiter et/ou pour des durées prolongées, on a observé des cas de sensibilité diminuée à la daptomycine. Il y a plus de 31 cas de Staphylococcus aureus résistants à la daptomycine, plus de 3 cas d'Enterococcus faecium et plus de 2 cas d'Enterococcus faecalis répertoriés aux États-Unis depuis la mise sur le marché en novembre 2003. Ces germes proviennent d'une population de 160 000 patients traités (statut de 2007). Au cours d'un essai clinique sur la daptomycine dans le traitement de l'endocardite et de bactériémies compliquées, il n'a pas été possible de déterminer dans le cas de 6 patients si la baisse de sensibilité à la daptomycine observée a contribué ou non au manque de réponse au traitement.

Concentrations critiques (Breakpoints)

Les seuils critiques établis par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour Staphylococcus et Streptococcus (à l'exception de S. pneumoniae) concernant la concentration minimale inhibitrice sont: sensible ≤1 mg/l et résistant >1 mg/l.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé, notamment lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections est incertain en raison du niveau de prévalence de la résistance locale.

* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.

Efficacité clinique

Les résultats des études cliniques dans les infections de la peau et des tissus mous ne permettent pas de conclure à l'efficacité clinique de la daptomycine vis-à-vis d'Enterococcus faecium en raison de preuves insuffisantes.

Études cliniques

Adultes

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

Deux études randomisées, internationales, multicentriques et en aveugle pour les investigateurs ont été conduites chez des patients adultes présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous cliniquement apparentes (cSSTI) (tableau 1). Le traitement consistait en daptomycine (4 mg/kg i.v. une fois par jour) comparé respectivement à la vancomycine (1 g i.v. deux fois par jour) ou à une pénicilline semi-synthétique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline à la dose quotidienne de 4-12 g i.v.). Les patients présentant une bactériémie connue à l'inclusion avaient été exclus. Une dose inférieure de la daptomycine était prévue chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) comprise entre 30 et 70 ml/min, conformément aux instructions du protocole; la plupart des patients dans cette sous-population n'ont toutefois pas nécessité d'ajustement posologique. Après un minimum de 4 jours de traitement par voie i.v., les patients présentant des signes cliniques d'amélioration ont pu passer à une administration orale.

L'une de ces études (n° 9801) a été conduite pour l'essentiel aux États-Unis et en Afrique du Sud, alors que l'autre (n° 9901) s'est déroulée exclusivement dans des centres extérieurs aux Etats-Unis. La conception des deux études était similaire, quoique les caractéristiques des patients différaient, en particulier pour les antécédents diabétiques et vasculaires périphériques. L'ensemble des deux études regroupait un total de 534 patients traités par la daptomycine et 558 par une substance de référence. La majorité des patients (89.7%) n'ont reçu leur traitement que par voie i.v.

On a retenu pour critère principal d'efficacité dans les deux études le taux de succès clinique mesuré pour les populations «Intent-to-treat» (ITT) et «Clinically evaluable» (CE). Pour l'étude 9801, on a évalué ce taux à 62.5% (165/264) chez les patients ITT traités par la daptomycine et à 60.9% (162/266) chez ceux traités par les substances de référence. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 76.0% (158/208) chez les patients traités par la daptomycine et 76.7% (158/206) pour le groupe de contrôle. Pour l'étude 9901, on a évalué ce taux à 80.4% (217/270) chez les patients ITT traités par la daptomycine et à 80.5% (235/292) chez ceux traités par les substances de référence. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 89.9% (214/238) chez les patients traités par la daptomycine et 90.4% (226/250) pour le groupe de contrôle.

Les taux de succès clinique pour les patients microbiologiquement évaluables classés par pathogène sont indiqués dans le tableau 2.

Tableau 1. Diagnostic initial établi par les investigateurs lors des études sur les infections de la peau et des tissus mous (population «ITT»)

^a vancomycine ou pénicilline semi-synthétique.

^b La plupart de ces cas ont été qualifiés de cellulite compliquée, d'abcès volumineux ou de surinfection de plaie traumatique.

Tableau 2. Taux de succès clinique classés par pathogène responsable au cours des études comparatives d'infections de la peau et des tissus mous (population microbiologiquement évaluable)

^a vancomycine ou pénicilline semi-synthétique.

^b selon détermination par le laboratoire central.

Bactériémie/Endocardite infectieuse à S. aureus (BSA/EISA)

L'efficacité de la daptomycine dans le traitement des patients porteurs de bactériémie à S. aureus a été établie au cours d'une étude internationale multicentrique, ouverte, contrôlée et randomisée. On a recruté des patients adultes ayant présenté au moins une hémoculture positive pour S. aureus au cours des deux jours calendaires précédant la première administration du produit à l'étude. L'inclusion dans l'étude a été effectuée indépendamment de la source de l'infection. Les participants ont été randomisés en deux groupes recevant respectivement la daptomycine (6 mg/kg i.v. une fois par jour) ou un traitement de référence (2 g de pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique [nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline] i.v. toutes les 4 heures ou vancomycine à la dose de 1 g i.v. deux fois par jour. Un traitement initial par la gentamycine à la dose de 1 mg/kg i.v. tous les 8 heures au cours des 4 premiers jours était également prévu dans les deux groupes). 93% des patients du groupe de référence ont reçu le traitement initial par la gentamycine pendant une moyenne de 4 jours contre 1 patient (<1%) pour le groupe daptomycine. Les patients porteurs de prothèse valvulaire, de matériel intravasculaire dont l'ablation n'aurait pas lieu dans les 4 jours suivant la première administration, ou encore de neutropénie sévère, d'ostéomyélite connue, d'infection polymicrobienne du sang circulant, de pneumonie, ou dont la clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/min avaient été exclus de l'étude.

Les patients inclus dans l'étude ont été catégorisés selon le taux de probabilité de survenue d'une endocardite infectieuse. On a eu pour cela recours aux critères de Duke modifiés (endocardite possible, confirmée ou non établie). Une échocardiographie a été effectuée au cours des 5 premiers jours de l'étude, y compris un échocardiogramme transœsophagien (ETE). Le choix de la substance de référence reposait sur le taux de sensibilité à l'oxacilline de la souche du S. aureus identifié et la durée du traitement sur le diagnostic clinique de l'investigateur. Un comité de contrôle tenu à l'écart (blind) du déroulement de l'étude était chargé du diagnostic de sortie et de l'évaluation des résultats thérapeutiques obtenus réalisés lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Pour cette visite, les définitions cliniques inscrites dans le protocole ainsi qu'un critère d'efficacité primaire englobant le succès clinique sur les plans microbiologique et clinique ont servi de base aux conclusions du comité.

L'étude a rassemblé un total de 246 patients âgés de 18 ans ou plus (124 dans le groupe daptomycine et 122 dans le groupe de contrôle) atteints de bactériémie à S. aureus dans 48 centres situés aux Etats-Unis et en Europe. La population ITT comprenait 120 patients traités par la daptomycine et 115 par la substance de référence (soit 62 par une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique et 53 par la vancomycine). En outre, 35 des patients traités par une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique ont reçu de la vancomycine pendant 1 à 3 jours, le temps de déterminer la sensibilité de la souche de S. aureus identifiée. L'âge moyen des 235 patients de la population ITT était de 53 ans (intervalle de 21 à 91 ans), alors que 30/120 (25%) des patients du groupe daptomycine et 37/115 (32%) des patients du groupe de référence étaient âgés de 65 ans ou plus. Ces 235 patients de la population ITT se répartissaient pour les deux groupes de traitement respectivement en 141 hommes (60%) et 156 sujets de race blanche (66%). En outre, 176 (75%) de ces patients de la population ITT présentaient un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). 85 (36%) de ces mêmes patients (ITT) avaient subi une intervention dans les 30 jours précédant l'apparition de la bactériémie à S. aureus. 88 (38%) patients présentaient une bactériémie à MRSA. Le diagnostic d'entrée était établi sur les critères de Duke modifiés et faisait état de 37 (16%) cas d'endocardite confirmée, 144 (61%) cas possibles et 54 (23%) cas non confirmés. Chez les 37 (100%) patients porteurs d'une endocardite confirmée à l'inclusion, le diagnostic de sortie était une endocardite infectieuse. En outre, pour les 144 patients initialement considérés comme porteurs possibles d'une endocardite, le comité de contrôle a retenu une endocardite infectieuse dans 15 cas (10%) en fin de traitement. Enfin, au sein des 54 patients considérés comme porteurs non confirmés d'endocardite à l'entrée, le comité de contrôle a retenu une endocardite infectieuse dans 1 cas (2%).

Aux termes de l'examen conduit par le comité de contrôle chez les patients de la population ITT, 182 d'entre eux étaient qualifiés de bactériémie et 53 d'endocardite infectieuse, répartis entre 35 patients atteints dans les cavités droites et 18 dans les cavités gauches. Le groupe des 182 patients bactériémiques comprenait ainsi 121 patients présentant une bactériémie à S. aureus compliquée et 61 une bactériémie à S. aureus non compliquée.

Les critères utilisés pour qualifier la bactériémie de «compliquée» consistaient en: identification de S. aureus à partir d'hémocultures pratiquées à au moins deux jours différents et/ou présence de foyers infectieux métastatiques (atteinte tissulaire profonde) ou encore catégorisation du patient comme ne présentant pas d'endocardite confirmée selon les critères de Duke modifiés. Les critères utilisés pour qualifier la bactériémie de «non compliquée» consistaient en: identification de S. aureus à partir d'une ou plusieurs hémocultures pratiquée/s le même jour, absence de foyers d'infection métastatiques, absence d'atteinte du matériel prosthétique ou encore catégorisation du patient comme ne présentant pas d'endocardite confirmée selon les critères de Duke modifiés. La définition d'une endocardite de siège droit utilisée dans l'étude correspondait, selon les critères de Duke modifiés, à une atteinte confirmée ou possible. En outre, on exigeait l'absence d'indices échocardiographiques d'une pathologie prédisposante ou d'une atteinte active des valves mitrales ou aortiques. Une endocardite droite était considérée comme compliquée lorsque les patients n'avaient pas reçu de traitement intraveineux, présentaient une hémoculture positive pour le MRSA, une créatinine sérique ≥220 µmol/l ou encore des signes d'infection extrapulmonaire. Les critères utilisés pour qualifier l'endocardite droite de «non compliquée» consistaient en: administration de substances addictives par voie intraveineuse, présence de MRSA à l'hémoculture, créatinine sérique <220 µmol/l et absence de signes d'infection extrapulmonaire.

Le comité de contrôle était chargé en outre de déterminer le taux d'efficacité observé au sein des populations ITT et PP (per protocol) lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Les taux globaux d'efficacité ainsi déterminés par le comité de contrôle atteignait dans la population ITT 44.2% (53/120) des patients du groupe daptomycine et 41.7% (48/115) de ceux du groupe de référence, soit une différence de 2.4% (IC à 95%: 10.2, 15.1). Au sein de la population PP, ces taux atteignaient 54.4% (43/79) pour le groupe daptomycine et 53.3% (32/60) pour le groupe de référence (différence = 1.1% [IC à 95% -15.6, 17.8]).

Les taux d'efficacité ainsi déterminés par le comité de contrôle sont indiqués dans le tableau 3.

Les taux de mortalité observés au cours de l'étude atteignaient 18/120 (15.0%) des patients du groupe daptomycine et 19/116 (16.4%) des patients du groupe de référence. Parmi les patients atteints d'une endocardite, 3/28 (10.7%) sont décédés dans le groupe daptomycine et 8/26 (30.8%) dans le groupe de référence. Parmi les patients atteints de bactériémie, 15/92 (16.3%) sont décédés dans le groupe daptomycine et 11/90 (12.2%) dans le groupe de référence. Parmi les patients souffrant d'une infection persistante ou récidivante à S. aureus, 8/19 (42.1%) sont décédés dans le groupe daptomycine et 7/11 (63.6%) dans le groupe de référence.

Dans l'ensemble, aucune différence entre la daptomycine et le traitement de référence n'a pu être mise en évidence en ce qui concerne le temps de clairance de la bactériémie à S. aureus. Ce délai médian de clairance d'élimination s'élevait à 4 jours chez les patients porteurs de MSSA et à 8 jours chez les porteurs de MRSA.

Le comité de contrôle a considéré comme échec thérapeutique la persistance ou la récidive d'une infection à S. aureus chez 19/120 (15.8%) des patients du groupe daptomycine (12 porteurs de MRSA et 7 de MSSA) et 11/115 (9.6%) de ceux du groupe de référence (9 porteurs de MRSA traités avec la vancomycine et 2 porteurs de MSSA traités avec une pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique). Parmi ces cas d'échec thérapeutique, on a mis en évidence une augmentation des CMI (diminution de la sensibilité) dans les isolats de 6 patients traités par la daptomycine et de 1 patient traité par la vancomycine. Ces cas ont été documentés au laboratoire central soit au cours de traitement soit à l'issue de celui-ci. La plupart des patients considérés comme des échecs thérapeutiques du fait d'infection persistante ou récidivante à S. aureus étaient atteints d'infection profonde et n'ont pu subir l'intervention requise (cf. «Mises en garde et précautions»).

Tableau 3. Taux d'efficacité déterminé par le comité de contrôle lors de la visite «Test of Cure» (ITT)

^a substance de référence: vancomycine (1 g i.v. deux fois par jour) ou pénicilline semi-synthétique antistaphylococcique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline: 2 g i.v. toutes les 4 heures), associée initialement à une faible dose de gentamicine

^b selon les critères de Duke modifiés

^c IC à 95%

^d IC à 97.5% (corrigé pour tenir compte de l'hétérogénéité)

^e IC à 99% (corrigé pour tenir compte de l'hétérogénéité)

Enfants et adolescents

Infections compliquées de la peau

La sécurité et l'efficacité de la daptomycine chez les patients âgés de 1 à 17 ans sont étayées par les preuves provenant d'études contrôlées chez l'adulte, de données pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques et de données supplémentaires issues d'une étude prospective menée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans souffrant de cSSTI.

Lors d'une étude de phase 4, 256 enfants (âgés de 1 à 17 ans) souffrant d'infections de la peau ont reçu de la daptomycine selon la dose journalière indiquée dans les recommandations posologiques. Cette étude ne permet pas de tirer de conclusions définitives sur l'efficacité et la sécurité dans l'indication des infections compliquées de la peau et des tissus mous, car les infections traitées étaient principalement de faible sévérité et les périodes de traitement étaient pour la plupart très courtes (moins de 3 jours chez 55% des enfants). Aucune anomalie n'a été observée dans les résultats.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les volontaires sains, la pharmacocinétique de la daptomycine est généralement linéaire (proportionnelle à la dose) et indépendante du temps pour des doses quotidiennes uniques de 4 à 12 mg/kg de la daptomycine administrées sous forme de perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes sur une période allant jusqu'à 14 jours. Les concentrations d'équilibre (steady state) sont atteintes dès la troisième dose quotidienne.

Chez les volontaires sains, la pharmacocinétique de la daptomycine était proportionnelle à la dose pour des doses situées dans l'intervalle posologique autorisé de 4 à 6 mg/kg administrées sous forme d'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes.

La concentration maximale moyenne (C_max) obtenue après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes était de 94.7 (±22.6) µg/ml, alors que la concentration maximale moyenne (C_max) après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes était de 88.4 (±12.4) µg/ml. Chez les volontaires sains, l'administration de daptomycine par injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes ou celle par perfusion intraveineuse de 30 minutes ont conduit à des valeurs comparables (AUC et C_max).

Les études animales ont montré que la daptomycine n'était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la daptomycine a été approximativement de 0.1 l/kg chez les sujets adultes sains et a été indépendant de la dose. Les études animales sur la distribution tissulaire chez le rat ont montré, après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine passait la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire en faibles quantités.

La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manière réversible et indépendante de la concentration (taux moyen de liaison compris entre 90 et 93%). La liaison aux protéines sériques a eu tendance à être plus faible (taux moyen de liaison compris entre 84 et 88%) chez les sujets atteints d'un trouble significatif de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min ou dialysés).

Chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (classe B de Child-Pugh), la liaison aux protéines de la daptomycine a été semblable à celle observée chez les sujets adultes sains.

Métabolisme

Dans les études in vitro, la daptomycine n'a pas été métabolisée par les microsomes hépatiques humains.

Les études in vitro menées sur des hépatocytes humains révèlent que la daptomycine n'inhibe pas et n'induit pas l'activité des isoformes suivantes du cytochrome P450 humain: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par le système du P450.

Après une perfusion de daptomycine marquée au C¹⁴ chez l'adulte sain, la radioactivité plasmatique a été semblable à la concentration déterminée par des tests microbiologiques. Des métabolites inactifs ont été décelés dans les urines, comme l'a montré la différence entre les concentrations de radioactivité totale et les concentrations microbiologiquement actives. Dans une autre étude, aucun métabolique n'a été décelé dans le plasma et des quantités faibles de trois métabolites oxydatifs et d'une substance non identifiée ont été retrouvées dans les urines. Le site de ce métabolisme n'a pas été établi.

Élimination

La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins. L'administration concomitante de probénécide et de daptomycine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l'homme, suggérant que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale ou inexistante.

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la daptomycine est approximativement de 7 à 9 ml/h/kg et sa clairance rénale se situe entre 4 et 7 ml/h/kg.

Un bilan d'élimination avec la daptomycine radiomarquée a montré que 78% de la dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base de la radioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine inchangée retrouvée dans les urines s'élevait à environ 52% de la dose. Environ 6% de la dose rapportée à la radioactivité totale étaient excrétés dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 12 sujets âgés sains (≥75 ans) et 11 sujets contrôles jeunes sains (18 – 30 ans).

Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg de la daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la clairance totale moyenne de la daptomycine a été inférieure d'environ 35% chez les patients âgés et l'AUC supérieure d'environ 58% à celles observées chez les sujets jeunes sains. Aucune différence n'a été constatée concernant la C_max.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée après une dose unique de 4 mg/kg de la daptomycine dans trois groupes d'enfants atteints d'infections à germes Gram positif. Le profil pharmacocinétique chez les adolescents (12–17 ans) a été semblable à celui des adultes sains, bien que l'exposition ait été plus faible. Dans les deux groupes d'âge les plus jeunes (7-11 ans et 2-6 ans), la clairance totale a été supérieure à celle observée chez les adolescents, ce qui a induit une exposition (AUC et C_max) et une demi-vie d'élimination plus faibles. L'efficacité n'a pas été évaluée dans cette étude.

La pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans était linéaire et proportionnelle à la dose dans la plage de doses étudiée (de 4 mg/kg à 10 mg/kg). Après une seule perfusion intraveineuse de 4 mg/kg pendant 30 minutes, l'AUC de la daptomycine était plus petite chez les enfants que chez les adultes. La fraction non liée (fu) de la daptomycine dans le plasma était comparable dans les différents groupes d'âge des enfants et chez les adultes. La clairance totale rapportée au poids corporel (CL/kg) baissait avec l'âge et était comprise entre 11,4 et 23,8 ml/h/kg. Le volume de distribution rapporté au poids corporel (V_ss/kg) baissait également avec l'âge et était compris entre 113 et 156 ml/kg. La t_½ de la daptomycine était comprise entre 4,9 et 7,5 heures et était donc plus courte que chez les adultes (7 à 9 heures). Comme chez les adultes, l'élimination avait lieu principalement par voie rénale chez les patients pédiatriques. La fraction excrétée par l'urine, exprimée en pourcentage (FE%), dans les différents groupes d'âge des enfants était comparable à celle de la population adulte.

Une étude a été réalisée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans révolus) souffrant de cSSTI dues à des pathogènes à Gram positif. Les patients ont été inclus dans 4 groupes d'âge et traités une fois par jour par voie intraveineuse par des doses de la daptomycine allant de 5 à 10 mg/kg. Après l'administration de doses multiples, l'exposition à la daptomycine (AUC_ss et C_max,ss) était similaire dans les différents groupes d'âge après ajustement de la dose en fonction du poids corporel et de l'âge (Tableau 4).

Tableau 4: Moyennes (écart type) des paramètres pharmacocinétiques de population de la daptomycine chez les patients pédiatriques souffrant de cSSTI

AUC_ss, aire sous la courbe concentration-temps à l'état d'équilibre; CL_T, clairance normalisée en fonction du poids corporel;

V_ss, volume de distribution à l'état d'équilibre; t_½, demi-vie terminale

* La moyenne est calculée à partir de N=2

Patients présentant une insuffisance rénale

Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de la daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à des sujets adultes présentant différents degrés de perturbation de la fonction rénale, la clairance totale de la daptomycine (CL) était moins élevée et l'exposition systémique (AUC) plus élevée. Chez les sujets présentant une ClCr <30 ml/min et chez les patients dialysés (DPCA et hémodialyse, administration après la dialyse), l'exposition moyenne (AUC) était multipliée par 2 ou 3 par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Cf. «Posologie/Mode d'emploi» concernant la nécessité d'un ajustement de la dose chez ces patients.

La daptomycine n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour ce groupe de patients.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 10 sujets atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (classe B selon Child-Pugh) et comparée avec celle de volontaires sains (n=9) présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d'âge et de poids. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été modifiée chez les sujets présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été évaluée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (classe C selon Child-Pugh).

Patients en surpoids

La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 6 sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25-39.9 kg/m²) et 6 sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m²). Par rapport aux sujets sans surpoids, l'exposition systémique à la daptomycine mesurée par l'AUC est accrue d'environ 28% chez les sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25 à 40 kg/m²) et de 42% chez les sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m²). Cependant, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base du surpoids seulement.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative entre les sexes n'a été observée en termes de pharmacocinétique de la daptomycine.

Données précliniques

Les effets observés sur la musculature squelettique chez le rat et le chien se sont révélés d'abord dépendants de l'intervalle entre les administrations, ensuite de l'AUC. En outre, ils étaient généralement associés à une élévation des CPK. On n'a observé que des modifications microscopiques minimes de la musculature squelettique (environ 0.05% des fibres musculaires étaient affectées). Ni fibrose, ni rhabdomyolyse n'ont été observées. Tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, se sont montrés réversibles en l'espace de 1 à 3 mois après l'arrêt du traitement, selon la durée de l'étude (les valeurs de CPK s'étaient normalisées après quelques jours). Aucune modification fonctionnelle ni pathologique n'a été notée sur les muscles lisses ou cardiaques.

On a donc déterminé une marge de sécurité pour les effets sur la musculature squelettique d'une dose quotidienne de 6 mg/kg sur la base de la dose i.v. associée à No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) en référence à une valeur équivalente standardisée pour AUC. Dans les études de 1 mois, les marges de sécurité jusqu'à l'apparition d'effets musculaires chez les rats et les chiens se situaient à un niveau correspondant à 0.6 à 1.5 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des volontaires sains après une injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes et à 0.8 à 2.3 fois l'AUC moyenne (jour 7) chez des patients à la fonction rénale normale après une perfusion continue d'une durée de 30 minutes d'une dose d'à chaque fois 6 mg/kg. Au cours des études de 3 à 6 mois, on n'a pas observé de marge de sécurité pour l'AUC. On peut considérer cette estimation comme conservatrice, dans la mesure où l'on n'a pas tenu compte entre les injections du délai nécessaire à une réparation locale de la membrane plasmatique des myocytes. En outre, on a mis en évidence sur les profils simulés de concentration plasmatique une distribution rapide de la daptomycine chez les patients infectés recevant un traitement de 6 mg/kg toutes les 24 h. On a observé en particulier une baisse des concentrations plasmatiques à moins de 20 µg/ml après 8 h environ, suivie d'une stabilisation jusqu'à l'administration suivante. La prolongation ainsi observée d'une concentration plasmatique réduite est de nature à expliquer l'incidence minime des atteintes musculaires squelettiques, en relation avec la marge de sécurité clinique qui avait été estimée sur la base des valeurs de l'AUC.

Lors de l'administration de doses plus élevées de daptomycine que celles associées aux effets myopathiques squelettiques, des lésions des nerfs périphériques ont été observées chez le rat et le chien adultes. Ces effets étaient principalement attribués à la C_max plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénérescence axonale minimale à légère et s'accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Dans l'étude de 6 mois, les effets microscopiques et fonctionnels n'ont pas complètement disparu dans les 3 mois suivant le traitement. Dans une étude indépendante de deux semaines, seuls des changements microscopiques minimes étaient évidents et aucun changement fonctionnel, six mois après le traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques avaient été estimées chez le rat respectivement chez le chien à des valeurs 9.3 respectivement 6.9 fois plus élevées en comparant les valeurs de C_max pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la C_max (jour 7) obtenue après l'injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes de 6 mg/kg chez des volontaires sains, et à des valeurs 8 respectivement 2 fois plus élevées en comparant les valeurs de C_max pour No Observed Effect Level (NOEL) avec la C_max obtenue lors d'une administration clinique quotidienne de 6 mg/kg.

Des lésions de la musculature squelettique et des nerfs dues à la daptomycine ont été observées chez les jeunes chiens (7 semaines) tout comme chez les chiens adultes. Après un traitement de 28 jours par la daptomycine, les lésions étaient déjà visibles chez les jeunes chiens lors de concentrations sanguines de daptomycine inférieures à celles provoquant des lésions chez les chiens adultes. Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens ont aussi bien montré des lésions des nerfs spinaux que des nerfs périphériques après le traitement. Après une phase de repos de 28 jours, l'examen microscopique a montré une récupération totale de la musculature squelettique et du nerf ulnaire ainsi qu'une récupération partielle du nerf sciatique et des nerfs spinaux. Chez les jeunes chiens, aucune lésion nerveuse n'a été observée après une phase de repos de 14 jours.

Les effets de la daptomycine ont été examinés chez de jeunes chiens, auxquels ont été administrées des doses nominales de 10 [dose sans effet indésirable observé (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)], 25, 50 et 50/75 mg/kg/jour i.v., une fois par jour entre les jours 4 et 31 depuis la naissance (JAN), pendant 28 jours au total. Aux doses de 50 et de 75 mg/kg/jour et aux valeurs de C_max- et AUC_inf- associées de ≥321 μg/ml et respectivement, ≥1470 μg•h/ml, des signes cliniques nets ont été observés sous forme de convulsions, raideur musculaire dans les membres et utilisation entravée des membres. Aux doses ≥50 mg/kg/jour, la perte de poids corporel qui en résulte et l'altération de l'état physique général ont exigé une interruption précoce au JAN 19. À la dose de 25 mg/kg/jour et aux valeurs de C_max- et AUC_inf- associées de 147 μg/ml et respectivement, 717 μg•h/ml, de faibles signes cliniques ont été observés sous forme de convulsions et dans un cas, l'apparition de raideur musculaire, mais sans arriver à des effets sur le poids corporel, ceux-ci ont disparu après une période de repos de 28 jours. Ces données démontrent une marge de manœuvre étroite entre les doses qui conduisent à des signes cliniques indésirables soit légers, soit nets. Un examen histopathologique n'a montré à aucune dose de modifications liées à la daptomycine, et ce, non seulement au niveau des tissus du système nerveux central et périphérique, mais également sur les muscles squelettiques et les tissus étudiés. Chez des chiens qui ont reçu la daptomycine à une dose de 10 mg/kg/jour, la NOAEL, aucun signe clinique indésirable de toxicité n'a été observé dans ces organes cibles, où les valeurs C_max- et AUC_inf- associées se situaient à 62 μg/ml et respectivement, 247 μg•h/ml.

Les tests de toxicité sur la reproduction chez le rat et de tératogénicité chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg (soit 2 à 4 fois la dose de 6 mg/kg chez l'être humain sur la base de la surface corporelle) n'ont montré aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction ainsi qu'aucune évidence d'atteinte fœtale. Toutefois, la daptomycine traverse le placenta chez la rate gravide (cf. «Pharmacocinétique»).

L'excrétion de la daptomycine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal.

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée chez les rongeurs. La daptomycine ne s'est révélée ni mutagène, ni clastogène dans une batterie de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.

Remarques particulières

Incompatibilités

Daptomycin Accord n'est pas compatible, physiquement et chimiquement, avec les solutions contenant du glucose.

Mis à part les neuf médicaments cités dans la rubrique ci-dessous «Solutions intraveineuses compatibles et autres médicaments», il ne faut pas injecter d'autres médicaments en même temps que Daptomycin Accord en flacon à usage unique ou en poche de perfusion ni les administrer par la même tubulure de perfusion i.v., car les données de compatibilité disponibles sont limitées. Si la même tubulure i.v. est utilisée pour une perfusion séquentielle de différents médicaments, il convient de rincer celle-ci avec une solution intraveineuse compatible avant et après la perfusion de Daptomycin Accord.

Solutions intraveineuses compatibles et autres médicaments

Daptomycin Accord est compatible avec le chlorure de sodium injectable à 0.9% et la solution de Ringer-lactate.

Il est avéré que les substances suivantes sont compatibles avec Daptomycin Accord si elles sont administrées par la même tubulure i.v. à partir de poches de perfusion différentes: aztréonam, ceftazidime, céftriaxone, gentamicine, fluconazole, lévofloxacine, dopamine, héparine et lidocaïne.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception des médicaments mentionnés ci-dessous dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation et l'élimination».

Stabilité

Injection (i.v.)

Après reconstitution: la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (25 °C) et jusqu'à 48 heures lors d'un stockage au réfrigérateur (2-8 °C). Le temps de conservation de la solution reconstituée dans le flacon ne doit pas dépasser 12 heures à 25 °C ou 48 heures à 2-8 °C.

Perfusion (i.v.)

Après reconstitution: la stabilité chimique et physique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (25 °C) et jusqu'à 48 heures lors d'un stockage au réfrigérateur (2-8 °C). La stabilité chimique et physique établie de la solution diluée dans la poche de perfusion est de 12 heures à température ambiante (25 °C) ou de 24 heures lors d'un stockage au réfrigérateur (2-8 °C). Le temps de conservation additionné (solution reconstituée dans le flacon et solution diluée dans la poche de perfusion; cf. «Remarques concernant la manipulation et l'élimination») ne doit pas dépasser 12 heures à 25 °C ou 24 heures à 2-8 °C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant dilution sont de la seule responsabilité de l'utilisateur et la durée ne doit normalement pas dépasser 24 heures entre 2-8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.

Pour les conditions de stabilité du médicament reconstitué dilué, voir rubrique «Stabilité».

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation et l'élimination

Administration de Daptomycin Accord en injection intraveineuse pendant 2 minutes (adaptée uniquement aux adultes)

Une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% est le seul solvant possible pour la reconstitution de Daptomycin Accord.

Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Daptomycin Accord 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).

Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Daptomycin Accord 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).

Il est nécessaire d'utiliser une technique aseptique pour reconstituer Daptomycin Accord lyophilisé.

Remarque: ÉVITER de secouer ou d'agiter vigoureusement le flacon pendant la reconstitution pour diminuer la formation de mousse.

1. Retirer la capsule en polypropylène du flacon de Daptomycin Accord afin que la partie centrale du bouchon en caoutchouc soit visible.
2. Essuyer la face supérieure du bouchon en caoutchouc avec un tampon d'alcool ou une autre solution antiseptique et laisser sécher. Après le nettoyage du bouchon en caoutchouc, ne plus toucher, ni mettre en contact avec une autre surface.
3. Injecter lentement le volume correct de solution de chlorure de sodium injectable à 0.9% (7 ml pour un flacon de 350 mg et 10 ml pour un flacon de 500 mg) à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit) à travers le centre du bouchon en caoutchouc du flacon de Daptomycin Accord, en faisant couler la solution sur la face intérieure de la paroi du flacon.
4. En faisant tourner doucement le flacon, s'assurer que la poudre de Daptomycin Accord est complètement humidifiée.
5. Laisser reposer le produit humidifié pendant 10 minutes sans le toucher.
6. Au besoin, faire tourner ou basculer le contenu du flacon pendant quelques minutes pour obtenir une solution complètement reconstituée.
7. Prélever lentement la solution reconstituée (50 mg de daptomycine/ml) dans le flacon à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit).

Inspecter visuellement les médicaments à administrer par voie parentérale pour s'assurer de l'absence de matières solides avant l'administration.

La solution de Daptomycin Accord reconstituée est de couleur jaune pâle à marron clair.

Daptomycin Accord administré en perfusion continue pendant 30 ou 60 minutes

Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Daptomycin Accord 350 mg par reconstitution avec 7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).

Une concentration de 50 mg/ml sera obtenue pour Daptomycin Accord 500 mg par reconstitution avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).

Il est nécessaire d'utiliser une technique aseptique pour reconstituer Daptomycin Accord lyophilisé.

Remarque: ÉVITER de secouer ou d'agiter vigoureusement le flacon pendant la reconstitution pour diminuer la formation de mousse.

1. Retirer la capsule en polypropylène du flacon de Daptomycin Accord afin que la partie centrale du bouchon en caoutchouc soit visible.
2. Essuyer la face supérieure du bouchon en caoutchouc avec un tampon d'alcool ou une autre solution antiseptique et laisser sécher. Après le nettoyage du bouchon en caoutchouc, ne plus toucher, ni mettre en contact avec une autre surface.
3. Injecter lentement le volume correct de solution de chlorure de sodium injectable à 0.9% (7 ml pour un flacon de 350 mg et 10 ml pour un flacon de 500 mg) à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit) à travers le centre du bouchon en caoutchouc du flacon de Daptomycin Accord, en faisant couler la solution sur la face intérieure de la paroi du flacon.
4. En faisant tourner doucement le flacon, s'assurer que la poudre de Daptomycin Accord est complètement humidifiée.
5. Laisser reposer le produit humidifié pendant 10 minutes sans le toucher.
6. Au besoin, faire tourner ou basculer le contenu du flacon pendant quelques minutes pour obtenir une solution complètement reconstituée.
7. Prélever lentement la solution reconstituée (50 mg de daptomycine/ml) dans le flacon à l'aide d'une aiguille stérile (21 gauge ou un diamètre plus petit).
8. Diluer dans des conditions d'asepsie la solution de Daptomycin Accord reconstituée avec du chlorure de sodium injectable à 0.9% (volume habituel: 50 ml pour les patients adultes et pédiatriques à partir de 7 ans; volume habituel: 25 ml pour les patients pédiatriques âgés de 1 à moins de 7 ans).

Inspecter visuellement les médicaments à administrer par voie parentérale pour s'assurer de l'absence de matières solides avant l'administration.

La solution de Daptomycin Accord reconstituée est de couleur jaune pâle à marron clair.

Les flacons de Daptomycin Accord sont exclusivement à usage unique.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

67273 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Juillet 2021