Paclitaxel Accord 100mg/16.7ml Durchstechflasche 16.7ml

Zusammensetzung

Wirkstoff: Paclitaxelum.

Hilfsstoffe:

Durchstechflasche 30 mg/5 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 2.6 g, Ethanolum anhydricum 2 g.

Durchstechflasche 100 mg/16.7 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 8.8 g, Ethanolum anhydricum 6.5 g.

Durchstechflasche 150 mg/25 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 13.2 g, Ethanolum anhydricum 9.8 g.

Durchstechflasche 300 mg/50 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 26.4 g, Ethanolum anhydricum 19.6 g.

Durchstechflasche 600 mg/100 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 52.7 g, Ethanolum anhydricum 39.1 g.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen zu 30 mg/5 ml; 100 mg/16.7 ml; 150 mg/25 ml; 300 mg/50 ml; 600 mg/100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ovarialkarzinom

Erstbehandlung von Ovarialkarzinomen in fortgeschrittenem Stadium (FIGO-Stadium III, IV) oder von Residualkarzinomen (>1 cm) nach Laparotomie, in Kombination mit Cisplatin.

Behandlung von metastasierenden Ovarialkarzinomen, wenn eine Standardtherapie mit platinhaltigen Chemotherapie-Kombinationen versagt hat.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Behandlung von nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) in Kombination mit Cisplatin, wenn ein chirurgischer Eingriff und/oder eine Strahlenbehandlung nicht angezeigt sind.

Mammakarzinom

In Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von metastasierenden Mammakarzinomen, wenn die Tumoren HER 2 überexprimieren und die Patienten noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierende Erkrankung erhalten haben.

Behandlung von metastasierenden Mammakarzinomen, wenn eine anthrazyklinhaltige Standardtherapie versagt hat oder nicht indiziert ist.

Adjuvante Therapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom und befallenen lokoregionalen Lymphknoten (nodal positiv) nach einer anthrazyklinhaltigen Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid.

Dosierung/Anwendung

Paclitaxel Accord soll nur durch medizinisches Fachpersonal mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden. Zudem muss eine entsprechende Ausrüstung zur Behandlung möglicher Komplikationen vorhanden sein.

Übliche Dosierungen

Prämedikation:

Vor der Paclitaxel Accord-Therapie muss eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem H₁- und einem H₂-Antagonisten durchgeführt werden (z.B. gemäss nachstehendem Dosierungsschema).

Erstbehandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms:

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Accord beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion mit Paclitaxel Accord folgt eine Behandlung mit Cisplatin 75 mg/m². Wird eine Infusion von Paclitaxel Accord über 24 Std. gewählt, beträgt die Dosierung 135 mg/m², gefolgt von Cisplatin 75 mg/m². Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Paclitaxel Accord muss immer vor Cisplatin verabreicht werden. Siehe auch «Interaktionen».

Für Cisplatin siehe entsprechende Fachinformation.

Zweitbehandlung des metastasierenden, standardtherapie-resistenten Ovarialkarzinoms:

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Accord beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms:

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Accord beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Auf die Infusion mit Paclitaxel Accord folgt eine Behandlung mit Cisplatin (in der EORTC-Studie 08925 wurde eine Cisplatin-Dosierung von 80 mg/m² in Kombination mit Paclitaxel Accord verwendet). Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen und die Therapie sollte auf 6 Zyklen begrenzt werden.

Paclitaxel Accord muss immer vor Cisplatin verabreicht werden. Siehe auch «Interaktionen».

Für Cisplatin siehe entsprechende Fachinformation.

Erstbehandlung des metastasierenden Mammakarzinoms, in Kombination mit Trastuzumab:

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Accord beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche als intravenöse Infusion über 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen. Die Paclitaxel Accord-Infusion wird am Tag nach der ersten Dosis von Trastuzumab bzw. unmittelbar nach der zweiten Trastuzumab-Dosis verabreicht, falls die Initialgabe von Trastuzumab gut toleriert wurde. Für Trastuzumab siehe entsprechende Fachinformation.

Zweitbehandlung des metastasierenden, standardtherapie-resistenten Mammakarzinoms:

Die empfohlene Dosierung von Paclitaxel Accord beträgt 175 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 3 Std. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen soll ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms:

Im Anschluss an die Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin 60 mg/m² und Cyclophosphamid 600 mg/m² werden zusätzlich 4 Zyklen Paclitaxel Accord 175 mg/m² (über 3 Std. infundiert) verabreicht. Zwischen den einzelnen Anwendungszyklen sollte ein Zeitintervall von 3 Wochen liegen.

Die 4 Zyklen Paclitaxel Accord müssen immer nach den 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid erfolgen. Siehe auch «Interaktionen».

Für Doxorubicin und Cyclophosphamid siehe entsprechende Fachinformation.

Dosierung bei unerwünschten Wirkungen:

Ein Behandlungszyklus mit Paclitaxel Accord soll nicht in Betracht gezogen werden, bevor die Zahl der Neutrophilen auf mindestens 1500/mm³ und diejenige der Blutplättchen auf mindestens 100'000/mm³ angestiegen ist.

Für Patienten, bei denen während der Paclitaxel Accord-Behandlung eine schwere Neutropenie (Neutrophile <500/mm³) oder eine schwere periphere Neuropathie beobachtet wird, soll bei den nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion von 20% vorgenommen werden.

Spezielle Populationen

Leberinsuffizienz:

Bei leichten Leberfunktionsstörungen ist das Toxizitätsrisiko (besonders Knochenmarkdepression Grad III-IV) erhöht. Bei Leberinsuffizienz sollte die Dosis gemäss nachstehender Tabelle angepasst werden und die Patienten sollten auf eine schwere Knochenmarkdepression hin überwacht werden.

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel Accord bei Kindern und Jugendlichen ist nicht etabliert.

Kontraindikationen

Schwere anamnestische Überempfindlichkeitsreaktionen auf Paclitaxel oder auf andere Inhaltsstoffe von Paclitaxel Accord, insbesondere Macrogolglycerolricinoleat (Kolliphor^® ELP).

Neutropenie <1500/mm³.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung der Vitalfunktionen

Bei allen Patienten wird die häufige Überwachung der Vitalfunktionen, insbesondere während der ersten Stunden der Paclitaxel Accord-Infusion, empfohlen. Siehe auch nachstehend «Kardiovaskuläre Toxizität».

Beobachtung der Infusionsstelle

Da Extravasation nicht ausgeschlossen werden kann, empfiehlt es sich, die Infusionsstelle zu beobachten. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Reaktionen an der Applikationsstelle».

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

1 Durchstechflasche mit 30 mg/5 ml enthält 2 g wasserfreien Ethanol.

1 Durchstechflasche mit 100 mg/16.7 ml enthält 6,5 g wasserfreien Ethanol.

1 Durchstechflasche mit 150 mg/25 ml enthält 9,8 g wasserfreien Ethanol.

1 Durchstechflasche mit 300 mg/50 ml enthält 19,6 g wasserfreien Ethanol.

1 Durchstechflasche mit 600 mg/100 ml enthält 39,1 g wasserfreien Ethanol.

Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden.

Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.

Durch diesen Alkoholgehalt (0,4 g/ml) kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinträchtigt werden. Durch diesen Alkoholgehalt kann die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen beeinträchtigt werden.

Paclitaxel Accord enthält Macrogolglycerolricinoleat (Kolliphor^® ELP), welches schwere allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Knochenmarkdepression

Während der Behandlung mit Paclitaxel Accord sind regelmässige Blutbildkontrollen erforderlich, da die Knochenmarkdepression (vor allem Neutropenie) den dosislimitierenden Faktor darstellt.

Die Knochenmarkdepression ist bei der 24-Stunden-Infusion im Vergleich zur 3-Stunden-Infusion ausgeprägter. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen: Knochenmarkdepression».

Nervensystem

Obwohl eine periphere Neuropathie relativ häufig ist, treten selten schwerwiegende Symptome auf.

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom sowie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom (welche Paclitaxel als Erstbehandlung erhielten) führte die Anwendung einer Kombinationstherapie von Paclitaxel (Infusion über 3 Std.) und Cisplatin zu einer höheren Inzidenz von schwerer Neurotoxizität als eine Monotherapie mit Paclitaxel.

Bei Patientinnen, welche nach einer anthrazyklinhaltigen Behandlung als adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Paclitaxel erhielten, wurde eine schwerwiegende Neurotoxizität häufiger festgestellt als bei Patientinnen unter alleiniger AC-Therapie.

Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen».

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie wurden unter der Behandlung mit Paclitaxel beobachtet (Histaminfreisetzung). Deshalb muss eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem H₁- und einem H₂-Antagonisten durchgeführt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»). In seltenen Fällen verliefen die Reaktionen trotz entsprechender Prämedikation tödlich. Wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Paclitaxel Accord-Infusion sofort unterbrochen und eine symptomatische Therapie durchgeführt werden. Eine erneute Anwendung von Paclitaxel Accord soll in diesem Fall nicht in Betracht gezogen werden.

Kardiovaskuläre Toxizität

Schwere Störungen der kardialen Erregungsleitung treten selten auf. Bei einer signifikanten Störung der Erregungsleitung während der Paclitaxel Accord-Infusion sollte eine angemessene Therapie durchgeführt werden. Eine Weiterbehandlung mit Paclitaxel Accord ist in diesem Fall nur unter engmaschiger kardialer Überwachung durchzuführen.

Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden unter der Behandlung mit Paclitaxel bei Herzgesunden beobachtet. Die Patienten waren gewöhnlich asymptomatisch, und im Allgemeinen war keine Behandlung nötig.

Schwere kardiale Ereignisse wurden häufiger bei Personen mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom als bei Patientinnen mit Ovarial- oder Mammakarzinom beobachtet.

Bei der Kombinationsbehandlung von Paclitaxel Accord mit Trastuzumab muss die kardiale Funktion durch Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) überwacht werden.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Betreffend nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom liegen zur Behandlung von Personen mit Hirnmetastasen, Personen >75 Jahre oder Personen mit nicht kompensierten Herz-Kreislauferkrankungen mit Paclitaxel keine Erfahrungen vor. Solche Patienten sollten nur mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei leichten Leberfunktionsstörungen kann die Toxizität (besonders Knochenmarkdepression Grad III - IV) von Paclitaxel erhöht sein. Bei leichten bis mässigen Leberfunktionsstörungen sollte die Dosis angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei schweren Leberfunktionsstörungen wird die Anwendung von Paclitaxel Accord nicht empfohlen.

Pseudomembranöse Colitis

In seltenen Fällen wurde unter einer Paclitaxel -Behandlung über pseudomembranöse Colitis berichtet, auch bei Patienten, die nicht gleichzeitig eine Antibiotika-Therapie erhielten. Dies sollte bei der Differentialdiagnose von schwerer oder persistierender Diarrhoe während oder kurz nach einer Behandlung mit Paclitaxel Accord berücksichtigt werden.

Impfungen

Die gleichzeitige Anwendung von Paclitaxel Accord mit einem Lebendimpfstoff kann die Replikation des Impferregers um ein Vielfaches beschleunigen und/oder die unerwünschte Reaktion auf den Impferreger verstärken, da möglicherweise die normalen Abwehrmechanismen durch Paclitaxel Accord unterdrückt werden. Bei einem mit Paclitaxel Accord behandelten Patienten kann eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff zu einer schweren Infektion führen. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Impfstoffe kann verringert sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen.

Interaktionen

Kombinationstherapie mit Cisplatin

Bei einer Kombinationstherapie mit Cisplatin sollte Paclitaxel Accord immer vor Cisplatin verabreicht werden. In diesem Fall ähnelt das Nebenwirkungsprofil von Paclitaxel demjenigen einer Monotherapie mit Paclitaxel. Eine um ca. 20% verminderte Paclitaxel-Clearance sowie eine ausgeprägte Knochenmarkdepression zeigten sich, wenn Paclitaxel nach Cisplatin verabreicht wurde.

Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid

Bei der sequentiellen Verabreichung von 4 Zyklen Doxorubicin/ Cyclophosphamid gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel Accord zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms sollte Paclitaxel Accord stets nach Doxorubicin/Cyclophosphamid verabreicht werden. Ausgeprägtere Neutropenie und Stomatitis (infolge von Doxorubicin) wurden beobachtet, wenn Paclitaxel vor Doxorubicin/ Cyclophosphamid und über die empfohlene Therapiedauer hinaus verabreicht wurde.

Co-Medikation mit Substanzen, die CYP 2C8 und 3A4 beeinflussen

Der Metabolismus von Paclitaxel wird teilweise über die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP 2C8 und 3A4 katalysiert (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die entweder CYP 2C8 oder CYP 3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir) oder induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Paclitaxel war im Tierversuch embryotoxisch und fötotoxisch und verminderte die Fertilität.

Es liegen keine Erfahrungen bei schwangeren Frauen vor. Wie andere zytotoxische Substanzen kann auch Paclitaxel zu einer Schädigung des Foetus führen.

Das Arzneimittel ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Patientin soll darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Paclitaxel Accord eine Schwangerschaft zu vermeiden und, falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sofort den behandelnden Arzt zu konsultieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übertritt. Deshalb ist Paclitaxel Accord in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Fertilität

Angesichts des mutagenen Potenzials von Paclitaxel Accord ist sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Therapieende erforderlich. Da Paclitaxel Accord die männliche Fertilität beeinträchtigen kann, kann eine Spermienkonservierung zum Zweck einer späteren Vaterschaft in Betracht gezogen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Paclitaxel scheint die Reaktionsfähigkeit nicht herabzusetzen. Eine Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durch Ethanol und durch die verabreichte Prämedikation ist in Betracht zu ziehen.

Unerwünschte Wirkungen

Falls nicht anders erwähnt, sind die Häufigkeiten und der Schweregrad unerwünschter Wirkungen unter der Behandlung mit Paclitaxel im Allgemeinen bei Personen mit Ovarial-, Mamma- oder nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom vergleichbar.

Die Sicherheit von Paclitaxel wurde in klinischen Studien bei >3000 Patienten geprüft. Wesentliche unerwünschte Wirkungen sind Myelotoxizität, Neurotoxizität und Hypersensitivitätsreaktionen.

Die unerwünschten Wirkungen sind bei Kombinationstherapie mit Doxorubicin (insbesondere Myokardinfarkt) und Trastuzumab (Kardiomyopathie, Infektionen [46% vs 27%]) erhöht. Die Kombination von Paclitaxel mit Trastuzumab bei Personen mit vorgängiger Anthrazyklintherapie führte zu vermehrten und ausgeprägteren kardialen Störungen im Vergleich zu Patienten unter Paclitaxel-Monotherapie (NYHA Klasse I/II 10% vs. 0%; NYHA Klasse III/IV 2% vs. 1%), wurde aber selten mit Todesfällen assoziiert. Mit Ausnahme dieser seltenen Fälle sprachen alle Personen auf eine adäquate Behandlung an.

Die Häufigkeit der unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (kann anhand der zur Verfügung stehenden Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (24%; v.a. Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege).

Gelegentlich: Septischer Schock, Pneumonie, Peritonitis.

Selten: Pneumonie, Sepsis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Sehr selten: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (28-81%), Anämie (78%; Hb <8 g/dl 16%), Thrombozytopenie (11%), Blutungen (14%).

Selten: Febrile Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: leichtere Überempfindlichkeitsreaktionen (ca. 34%, vor allem Rötung und Hautausschlag).

Gelegentlich: schwere, behandlungsbedürftige Überempfindlichkeitsreaktionen (u.a. Hypotonie, angioneurotisches Ödem, Atemnot, generalisierte Urtikaria, Ödeme, Rückenschmerzen, Schüttelfrost, Pneumonitis).

Selten: anaphylaktische Reaktionen mit z.T. fatalem Ausgang.

Zu Überempfindlichkeitsreaktion siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Überempfindlichkeitsreaktionen».

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Anorexie.

Unbekannt: Tumorlyse-Syndrom.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Konfusionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: vor allem periphere Neuropathie, insbesondere Parästhesien (66%; unter dem 3stündigen Therapieschema mit Paclitaxel/Cisplatin 79%, Grad III 11%; unter dem 24stündigen Therapieschema mit Paclitaxel/Cisplatin 24%, Grad III 3%).

Selten: motorische Neuropathie (mit leichter distaler Schwäche).

Sehr selten: autonome Neuropathie mit resultierendem paralytischen Ileus und orthostatischer Hypotonie, Grand-mal-Anfälle, andere Konvulsionen, Enzephalopathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie.

Inzidenz und Schweregrad von neurologischen Manifestationen sind im Allgemeinen dosisabhängig. In 1% der Patienten führten periphere Neuropathien zum Therapieabbruch. Die Parästhesien bessern sich bzw. verschwinden im Allgemeinen innerhalb weniger Monate nach Absetzen von Paclitaxel.

Augenerkrankungen

Sehr selten: reversible Schädigungen des Sehnervs und/oder Sehstörungen (Flimmerskotom), insbesondere bei Patienten, welche höhere als die empfohlenen Dosierungen erhielten.

Unbekannt: Makulaödem.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Hörverlust und Tinnitus, Vertigo.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: EKG-Veränderungen (ca. 17%).

Häufig: Bradykardie (üblicherweise mild und nicht behandlungsbedürftig).

Gelegentlich: Kardiomyopathie, asymptomatische ventrikuläre Tachykardie, Tachykardie mit Bigeminie, AV-Block, Synkopen, Myokardinfarkt.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie (ca. 22%).

Gelegentlich: Hypertonie, Thrombose, Thrombophlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe, Pleuraerguss, Ateminsuffizienz, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, Lungenembolie.

Sehr selten: Husten, Strahlenpneumonie bei gleichzeitiger Strahlenbehandlung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea/Erbrechen (43%), Diarrhö (28%), Mukositis (18%, unter der 24-Stunden-Infusion häufiger beobachtet als unter der 3-Stunden-Infusion); diese gastrointestinalen Nebenwirkungen sind leichter bis mässiger Natur.

Selten: Darmverschluss, Darmperforation, ischämische Kolitis, Pankreatitis.

Sehr selten: Thrombose des Mesenteriums, pseudomembranöse Kolitis, Oesophagitis, Obstipation, Ascites, neutropenische Enterokolitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Schwerwiegende Erhöhungen (>5× ULN) der AST (SGOT) und der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich: Schwerwiegende Erhöhung des Bilirubins.

Sehr selten: Lebernekrose (mit fatalem Ausgang), hepatische Enzephalopathie (mit fatalem Ausgang).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (praktisch immer).

Häufig: Vorübergehende und leichte Veränderungen an Nägeln und Haut.

Selten: Pruritus, Hautausschlag, Phlebitis, Erythem, Zellulitis, Hautschuppung, Nekrosen und Fibrosen, Wiederauftreten strahleninduzierter Hautreaktionen («Radiation Recall»).

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholysis.

Unbekannt: Sklerodermie, kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgien, Myalgien (60%, in 13% schwerwiegend).

Bei Patientinnen, welche als adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Paclitaxel erhielten, wurden schwerwiegendere Arthralgien/Myalgien beobachtet als bei Patientinnen unter AC-Therapie allein.

Unbekannt: Systemischer Lupus erythematodes.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Kreatininerhöhung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Lokale Reaktionen an der Applikationsstelle in Form von lokalisierten Ödemen, Schmerzen, Erythem und Verhärtung.

Gelegentlich: Zellulitis, Hautinduration und/oder -schuppung im Zusammenhang mit Extravasation, Hautverfärbungen.

Selten: Asthenie, Malaise, Fieber, Dehydrierung, Ödeme, Wiederauftreten von Hautreaktionen an der Stelle einer vorangegangenen Extravasation, wenn Paclitaxel an einer anderen Stelle injiziert wird («Recall»).

Die lokalen Reaktionen traten unter der 24-Stunden-Infusion häufiger auf als unter der 3-Stunden-Infusion. Sie traten entweder während einer Infusion auf oder aber verzögert um 7-10 Tage.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es ist kein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung mit Paclitaxel bekannt. Die primär zu erwartenden Komplikationen bei Überdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neurotoxizität und Mukositis.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CD01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Paclitaxel ist ein antimitotischer Wirkstoff aus der Substanzklasse der Taxane. Paclitaxel fördert die Bildung von Mikrotubuli aus den Tubulin-Dimeren und stabilisiert die Mikrotubuli, indem es eine Depolymerisation verhindert. Dies führt zur Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des Mikrotubuli-Netzwerkes, welches unerlässlich für die Interphase und Teile der Mitose ist.

Während der Zellteilung bewirkt Paclitaxel ausserdem die Bildung von abnormen Mikrotubuli-Bündeln; während der Mitose entstehen multiple sternförmige Gruppierungen der Mikrotubuli (Astern).

Klinische Wirksamkeit

Erstbehandlung des Ovarialkarzinoms:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paclitaxel (Infusion über 3 bzw. 24 Std.) bei der Erstbehandlung des Ovarialkarzinoms wurde in zwei randomisierten kontrollierten Studien im Vergleich zu Cyclophosphamid 750 mg/m² in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m² untersucht.

In der Intergroup-Studie (B-MS CA 139-209) wurden über 650 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium II_b-c, III oder IV eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten maximal 9 Behandlungszyklen Paclitaxel (175 mg/m² über 3 Std.) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression («Time to Progression») betrug 15.3 Monate vs. 11.5 Monate, die mediane Überlebenszeit («Survival») 35.6 Monate vs. 25.9 Monate.

Die zweite Studie (GOG-111/B-MS CA 139-022) untersuchte mehr als 400 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom FIGO-Stadium III/IV mit Residualkarzinom >1 cm nach Laparotomie oder mit metastasierendem Ovarialkarzinom. Die Patientinnen erhielten maximal 6 Zyklen Paclitaxel (135 mg/m² über 24 Std.) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder die Vergleichstherapie Cyclophosphamid/Cisplatin. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 16.6 Monate vs. 13.0 Monate, die mediane Überlebenszeit 35.5 Monate vs. 24.2 Monate.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die mit Paclitaxel/Cisplatin (3stündige Infusion) behandelt wurden, wurden im Vergleich zum Therapieschema Cyclophosphamid/Cisplatin eine erhöhte Neurotoxizität und Arthralgie/Myalgie, aber verminderte Knochenmarkdepression beobachtet.

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Paclitaxel in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms wurde bei Patienten ohne vorgängige Chemotherapie in vier Studien der Phase II (n=224) und in zwei randomisierten Phase-III-Studien (n=931) untersucht.

In den Studien der Phase III war Paclitaxel (in Kombination mit Cisplatin 75 oder 80 mg/m²) statistisch signifikant besser wirksam als die Vergleichsbehandlung (Etoposid oder Teniposid zusammen mit Cisplatin). Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung lag in der Paclitaxel-Gruppe zwischen 4.3 und 5.1 Monaten, mit einer mittleren Überlebensdauer von 9.3-10.0 Monaten und einer einjährigen Überlebensrate von 36%-41%. In beiden Studien konnte eine signifikante Besserung der Lebensqualität der Personen unter der Behandlung mit Paclitaxel beobachtet werden.

Erstbehandlung des metastasierenden Mammakarzinoms, in Kombination mit Trastuzumab:

Siehe Fachinformation Herceptin (Trastuzumab).

Zweitbehandlung des metastasierenden, standardtherapie-resistenten Mammakarzinoms:

In einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie erhielten Patienten mit Relaps nach adjuvanter Therapie oder nach Vorbehandlung mit Kombinations-Chemotherapie Paclitaxel in einer Dosierung von 175 mg/m² oder 135 mg/m² (als 3-Stunden-Infusion). Die Gesamt-Ansprechrate für die 454 evaluierbaren Patienten war 26% (in 17 Fällen vollständiges Ansprechen, in 99 Fällen teilweises Ansprechen). Die mediane Ansprechdauer, gemessen vom ersten Behandlungstag an, war 8.1 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 3.0 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 135 mg/m² bzw. 4.2 Monate für Patienten mit einer Dosierung von 175 mg/m². Gesamthaft betrug die mediane Überlebensdauer (n=471) 11.7 Monate.

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms:

In einer offenen randomisierten amerikanischen Intergroup-Studie zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms wurden 3121 nodal positive Patientinnen (Stadien I bis III) mit 4 Zyklen Paclitaxel 175 mg/m² (T) im Anschluss an AC (Doxorubicin + Cyclophosphamid) oder mit AC allein behandelt. Hormonrezeptor-positive Patientinnen erhielten zusätzlich Tamoxifen. Die Interimsanalyse dieser Studie mit einem medianen Verlauf von 52.2 Monaten zeigte ein signifikant besseres Ergebnis mit AC + T. Der Vorteil der zusätzlichen Therapie mit Paclitaxel im DFS («Disease Free Survival») war 13% (Hazard Ratio 0.87) und im OS («Overall Survival») 14% (Hazard Ratio 0.86). Die Rückfallquoten waren im Behandlungsarm AC 469/1551 (32%) und im Behandlungsarm AC + T 432/1570 (27.5%). Nur bei Patientinnen mit östrogenrezeptor-negativen Tumoren (ohne Tamoxifen-Behandlung) war das Ergebnis der zusätzlichen Paclitaxel-Therapie hochsignifikant, mit einer Hazard Ratio von 0.71 im DFS (95% CI 0.58-0.88; p <0.001). Bei den Patientinnen mit oestrogenrezeptor-positiven Tumoren und zusätzlicher Tamoxifen-Therapie (d.h. 2/3 der Studienpopulation) wurde kein Unterschied zwischen AC und AC + T beobachtet (Hazard Ratio im DFS 1.0). Bei Patientinnen mit kleinem Tumor (<2 cm, T1) oder bei Hochrisikopatientinnen mit 10 oder mehr positiven Lymphknoten (LN) oder Tumoren >5 cm (T3) wurden mit zusätzlicher Paclitaxel-Therapie ebenfalls keine signifikanten Unterschiede beobachtet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung von Paclitaxel 135 und 175 mg/m² ermittelt, wobei über eine Zeitspanne von 24 bzw. 3 Std. infundiert wurde. Die intraindividuelle Variabilität in Bezug auf die Paclitaxel-Exposition war gering. Die Pharmakokinetik wird bei der kurzen Infusionsdauer vorwiegend durch Cremophor EL bestimmt.

Bei einer Infusionsdauer von 3 Std. wurde mit steigenden Dosen eine nicht-lineare Pharmakokinetik gefunden.

Bei einer 24stündigen Infusion ist die Kinetik annähernd dosislinear.

Bei 3stündiger Infusion von 175 mg/m² ist die C_max 10fach und die AUC 3fach höher als bei 24stündiger Infusion von 135 mg/m².

Distribution

Die Distribution im menschlichen Organismus ist noch nicht vollständig geklärt. Das mittlere Verteilungsvolumen von Paclitaxel im Steady State beträgt 198 bis 688 l/m², was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung und/oder -bindung hinweist. In-vitro-Bindungsstudien zeigten, dass 89-98% des Wirkstoffs an die Plasmaproteine gebunden werden. Das Vorhandensein von Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason oder Diphenhydramin beeinflusst die Plasmaproteinbindung nicht.

Eine Akkumulation des Wirkstoffs nach mehreren Behandlungszyklen wurde nicht festgestellt.

Metabolismus

Paclitaxel wird vorwiegend über das Cytochrom P450-Iso-Enzymsystem metabolisiert. Als Hauptmetaboliten von Paclitaxel wurden 6α-Hydroxypaclitaxel, 3'-p-Hydroxypaclitaxel und 6α,3'-p-Dihydroxypaclitaxel identifiziert, deren Bildung durch CYP 2C8 und CYP 3A4 katalysiert wird. Der primäre Abbauweg ist die Metabolisierung zu 6α-Hydroxypaclitaxel über CYP 2C8. Siehe auch «Interaktionen».

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung zeigen die Paclitaxel-Plasmaspiegel einen biphasischen Abfall, wobei Lebermetabolismus und biliäre Clearance die beiden wichtigsten Eliminationsmechanismen darstellen. Die mittlere terminale Halbwertszeit liegt im Bereich von 3.0 bis 52.7 Std. und die mittleren Werte für die totale Körperclearance im Bereich von 11.6 bis 24.0 l/Std/m². Die totale Körperclearance scheint mit zunehmenden Paclitaxel-Plasmaspiegeln abzunehmen. Mittlere Werte für die kumulativ mit dem Urin ausgeschiedene Fraktion an unverändertem Wirkstoff beträgt 1.3 bis 12.6%, was auf eine ausgeprägte nicht-renale Clearance hinweist.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz:

Die Auswirkungen einer verminderten Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Paclitaxel bei einer 3stündigen Infusion wurden bisher nicht abgeklärt. Paclitaxel ist nicht dialysierbar.

Leberinsuffizienz:

Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde bei 35 Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten untersucht. Es fand sich bei Bilirubinwerten zwischen 1 und 2× ULN eine Erhöhung der AUC, aber ohne Zunahme der Toxizität; bei Bilirubinwerten >2× ULN wurde eine Zunahme der Myelotoxizität beobachtet.

Präklinische Daten

Es existieren keine Karzinogenitätsstudien. Aufgrund seines Wirkmechanismus gehört Paclitaxel zu den potentiell karzinogenen und genotoxischen Substanzen. Paclitaxel war in vitro und in vivo bei Zellen von Säugetieren mutagen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Macrogolglycerolricinoleat (Kolliphor^® ELP) kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP aus PVC-Behältern führen (siehe auch nachstehend «Hinweise für die Handhabung»).

Alkoholgehalt

0.4 g/ml.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Konzentrat in der Durchstechflasche:

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) und Einfrieren des Konzentrates beeinträchtigt die Qualität nicht. Bei Lagerung im Kühlschrank kann sich ein Niederschlag bilden, welcher sich bei Raumtemperatur (wenn nötig durch geringes Schütteln) wieder auflöst. Falls die Lösung trübe oder ein unlöslicher Niederschlag bestehen bleibt, Durchstechflasche nicht mehr verwenden.

Nach Anbruch der Durchstechflasche kann ein allfälliger Rest des Konzentrats während 28 Tagen bei Raumtemperatur (15-25 °C) und bei normalem Raumlicht aufbewahrt werden.

Aufbrauchfrist nach Verdünnung (Infusionslösung):

Die mit Natriumchloridlösung 0.9% resp. Glucoselösung 5% verdünnte, gebrauchsfertige Infusionslösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 14 Tage resp. 7 Tage bei Raumtemperatur (15-25 °C) am Tageslicht oder im Kühlschrank (2-8 °C) physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie unmittelbar nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Nach dem Verdünnen ist das Arzneimittel nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Der Inhalt von teilweise aufgebrauchten Behältnissen ist zu vernichten.

Hinweise für die Handhabung

Paclitaxel Accord ist ein Konzentrat und muss vor der Infusion auf eine Endkonzentration von 0.3 – 1.2 mg/ml verdünnt werden. Pro ml Stammlösung sind somit 4 ml (1.2 mg/ml) – 19 ml (0.3 mg/ml) von einer der folgenden Lösungen notwendig:

• Natriumchloridlösung 0.9%,
• Glucoselösung 5%

Infusionssets vor Gebrauch mit einer der oben erwähnten kompatiblen Lösungen gründlich spülen.

Paclitaxel Accord soll durch einen Micropore-In-Line-Filter mit einer Porengrösse von höchstens 0.22 µm verabreicht werden (es sind keine signifikanten Wirksamkeitsverluste durch die Anwendung eines Infusionssystems mit In-Line-Filtern bekannt).

Der im Präparat enthaltene Hilfsstoff Macrogolglycerolricinoleat (Kolliphor^® ELP) kann zu einer Auswaschung des Weichmachers DEHP [Di-(2-ethylhexyl)phthalat] aus PVC-Infusionsbeuteln, -besteck oder anderen medizinischen Instrumenten aus PVC führen.

Die Infusionslösung soll deshalb in einem PVC-freien Behälter (z.B. Glas, Polypropylen, Polyolefin) zubereitet und mit einem Infusionsset aus Polyäthylen verabreicht werden. Der Gebrauch von Filtern (z.B. IVEX-2) mit kurzen Ein- oder Ausfuhrschläuchen aus PVC hat bisher zu keiner signifikanten Herauslösung von Weichmachern geführt.

Der Chemo-Pin oder ähnliche Instrumente mit groben Nadeln sollen nicht verwendet werden, da der Gummistopfen beschädigt und die Sterilität somit nicht mehr gewährleistet werden kann.

Unter normalen Anwendungsbedingungen können die Lösungen eine gewisse Trübung aufweisen, welche auf das Lösungsmittel (enthaltend im Infusionskonzentrat) zurückzuführen ist. Die Trübung ist mittels Filtration nicht entfernbar und hat keine negativen Auswirkungen auf die Behandlung.

Ausfällungen:

Selten traten während einer Paclitaxel-Infusion Ausfällungen auf, meist gegen Ende der 24-Stunden-Infusion. Die Ursache ist unklar, doch Übersättigung der verdünnten Lösung könnte ein möglicher Grund sein. Falls Ausfällungen auftreten, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden. Um eine Ausfällung zu verhindern, soll die Infusionslösung raschmöglichst nach der Zubereitung verabreicht werden; übermässige Erschütterung, Vibration und Schütteln sind zu vermeiden.

Handhabung von Zytostatika:

Wie bei allen Zytostatika müssen bei der Zubereitung der Paclitaxel Accord-Infusionslösung und der Entsorgung die üblichen Vorschriften für Zytostatika befolgt werden.

Zulassungsnummer

66853 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

September 2016.

Composition

Principe actif: Paclitaxelum.

Excipients:

Flacon à 30 mg/5 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 2.6 g, Ethanolum anhydricum 2 g.

Flacon à 100 mg/16.7 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 8.8 g, Ethanolum anhydricum 6.5 g.

Flacon à 150 mg/25 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 13.2 g, Ethanolum anhydricum 9.8 g.

Flacon à 300 mg/50 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 26.4 g, Ethanolum anhydricum 19.6 g.

Flacon à 600 mg/100 ml: Macrogoli glyceroli ricinoleas 52.7 g, Ethanolum anhydricum 39.1 g.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.

Flacons à 30 mg/5 ml; 100 mg/16,7 ml; 150 mg/25 ml; 300 mg/50 ml; 600 mg/100 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Carcinome ovarien

Traitement primaire du carcinome ovarien au stade avancé (Stade FIGO III, IV) ou traitement de carcinomes résiduels (>1 cm) après laparotomie, en association avec du cisplatine.

Traitement du carcinome ovarien avec métastases après l'échec d'un traitement standard par des associations chimiothérapeutiques contenant du platine.

Carcinome bronchique non à petites cellules

Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC), en association avec du cisplatine, lorsqu'une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie ne sont pas indiquées.

Carcinome du sein

En association avec le trastuzumab pour le traitement du carcinome du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER 2 chez les patients qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Traitement du carcinome du sein métastatique lorsqu'une thérapie à base d'anthracycline a échoué ou n'est pas indiquée.

Traitement adjuvant du carcinome du sein avec atteinte des ganglions lymphatiques loco-régionaux (ganglions positifs) après une thérapie à base d'anthracycline avec de la doxorubicine et du cyclophosphamide.

Posologie/Mode d’emploi

Paclitaxel Accord ne devrait être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans le domaine de la chimiothérapie cytostatique. De plus, un équipement approprié pour le traitement d'éventuelles complications doit être disponible.

Posologies usuelles

Prémédication

Avant d'instaurer un traitement par Paclitaxel Accord, il sera nécessaire de faire une prémédication avec un corticostéroïde, un antagoniste des récepteurs H₁ et un antagoniste des récepteurs H₂ (p.ex. en utilisant le schéma de dosage suivant).

Traitement primaire du carcinome ovarien au stade avancé:

La posologie recommandée de Paclitaxel Accord est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d'un traitement par le cisplatine à une posologie de 75 mg/m². Lorsqu'on préfère une perfusion de 24 h, la posologie de Paclitaxel Accord est de 135 mg/m², suivie de 75 mg de cisplatine par m². Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.

Paclitaxel Accord sera toujours administré avant le cisplatine. Voir aussi «Interactions».

Cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.

Traitement secondaire du carcinome ovarien métastatique et résistant aux traitements standards:

La posologie recommandée de Paclitaxel Accord est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.

Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules:

La posologie recommandée de Paclitaxel Accord est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d'un traitement par le cisplatine (dans l'étude EORTC 08925, la posologie de cisplatine était de 80 mg/m² en association avec Paclitaxel Accord). Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle et le traitement devrait être limité à 6 cycles.

Paclitaxel Accord sera toujours administré avant le cisplatine. Voir aussi «Interactions».

Cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.

En association avec le trastuzumab dans le traitement primaire du carcinome du sein métastatique:

La posologie recommandée de Paclitaxel Accord est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle. La perfusion de Paclitaxel Accord sera effectuée le jour après la première dose de trastuzumab, resp. immédiatement après la deuxième dose de trastuzumab si l'administration initiale de trastuzumab a été bien tolérée. Trastuzumab: voir l'information professionnelle correspondante.

Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique et résistant aux traitements standards:

La posologie recommandée de Paclitaxel Accord est de 175 mg/m² de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.

Traitement adjuvant du carcinome du sein:

Après l'administration de 4 cycles de doxorubicine à 60 mg/m² et de cyclophosphamide à 600 mg/m², on appliquera 4 cycles additionnels de Paclitaxel Accord 175 mg/m² (en perfusion de 3 h). Respecter un intervalle de 3 semaines entre les cycles.

Les 4 cycles de Paclitaxel Accord seront toujours appliqués après les 4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide. Voir aussi «Interactions».

Doxorubicine et cyclophosphamide: voir les informations professionnelles correspondantes.

Posologie en cas d'effets indésirables:

Un cycle de traitement par Paclitaxel Accord ne doit pas être envisagé avant que le nombre des granulocytes neutrophiles ait atteint au moins 1'500/mm³ et celui des thrombocytes au moins 100'000/mm³.

Chez les personnes qui subissent au cours du traitement par Paclitaxel Accord une neutropénie sévère (granulocytes neutrophiles <500/mm³) ou une neuropathie périphérique sévère, la posologie des cycles suivants devrait être diminuée de 20%.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique:

Le risque de toxicité est accru chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (en particulier dépression médullaire de grade III à IV). En présence d'une insuffisance hépatique, la dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous et l'on surveillera les patients pour déceler le développement éventuel d'une dépression médullaire sévère.

Enfants et adolescents:

La sécurité et l'efficacité de Paclitaxel Accord n'a pas été établie chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Antécédents d'hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à d'autres excipients de Paclitaxel Accord, en particulier le ricinoléate de macrogolglycérol (Kolliphor^® ELP).

Neutropénie <1500/mm³.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Surveillance des fonctions vitales

Il est recommandé de surveiller fréquemment les fonctions vitales chez tous les patients, particulièrement durant les premières heures de la perfusion de Paclitaxel Accord. Voir aussi ci-dessous: «Toxicité cardiovasculaire».

Surveillance du site de perfusion

Parce qu'une extravasation ne peut être exclue, il est recommandé de surveiller le site de perfusion. Voir aussi «Effets indésirables: réactions au niveau du site d'administration».

Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier

1 flacon de 30 mg/5 ml contient 2 g d'éthanol anhydre.

1 flacon de 100 mg/16,7 ml contient 6,5 g d'éthanol anhydre.

1 flacon de 150 mg/25 ml contient 9,8 g d'éthanol anhydre.

1 flacon de 300 mg/50 ml contient 19,6 g d'éthanol anhydre.

1 flacon de 600 mg/100 ml contient 39,1 g d'éthanol anhydre.

Dangereux en cas d'utilisation chez les personnes alcooliques.

À prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

La quantité d'alcool dans ce médicament (0.4 g/ml) peut modifier les effets d'autres médicaments. La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Paclitaxel Accord contient du ricinoléate de macrogolglycérol (Kolliphor^® ELP) qui peut provoquer de graves réactions allergiques.

Dépression de la moelle osseuse

Durant le traitement par Paclitaxel Accord, il est nécessaire de faire des contrôles réguliers de la formule sanguine parce que la dépression de la moelle osseuse (se manifestant surtout sous forme de neutropénie) est le facteur qui limite la posologie.

La dépression de la moelle osseuse est plus prononcée lors d'une perfusion de 24 h comparé à une perfusion de 3 h. Voir aussi «Effets indésirables: dépression de la moelle osseuse».

Système nerveux

Bien que l'apparition d'une neuropathie périphérique soit relativement fréquente, des symptômes sévères ne se développent que rarement.

Chez les patients avec un carcinome bronchique non à petites cellules et les patientes avec un carcinome ovarien (qui ont reçu paclitaxel comme traitement primaire), on a observé une plus grande incidence de neurotoxicité sévère sous le traitement associant paclitaxel (perfusion de 3 h) et la cisplatine que sous paclitaxel en monothérapie.

Chez les patientes qui, après une thérapie anthracyclinique, ont reçu paclitaxel comme traitement adjuvant du carcinome du sein, une neurotoxicité sévère a été observée plus fréquemment que chez les patientes traitées par AC seul.

Voir aussi «Effets indésirables».

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions sévères d'hypersensibilité, comme par exemple une anaphylaxie, ont été observées sous le traitement par paclitaxel (sécrétion d'histamine). C'est pourquoi une prémédication avec un corticostéroïde, un antihistaminique H₁ ou un antihistaminique H₂ doit être administrée (voir également la section «Posologie/Mode d'emploi»). Dans de rares cas, les réactions ont été mortelles malgré une prémédication appropriée. Si des réactions d'hypersensibilité sévères se manifestent, la perfusion de Paclitaxel Accord doit immédiatement être interrompue et un traitement symptomatique doit être appliqué. Dans un tel cas, une nouvelle utilisation de Paclitaxel Accord est à exclure.

Toxicité cardiovasculaire

Des troubles graves de la conduction cardiaque surviennent rarement. Si l'on observe durant la perfusion de Paclitaxel Accord des troubles significatifs de la conduction cardiaque, un traitement approprié doit être instauré. La poursuite du traitement par Paclitaxel Accord se fera uniquement sous stricte surveillance de la fonction cardiaque.

Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées chez des sujets non cardiaques sous traitement par paclitaxel. La plupart de ces patients étaient asymptomatiques et n'ont généralement pas eu besoin de traitement.

Des effets cardiaques sévères ont été observés plus souvent chez les personnes avec un carcinome bronchique non à petites cellules que chez les patientes avec un carcinome ovarien ou un carcinome du sein.

Lors du traitement associant Paclitaxel Accord et le trastuzumab, la fonction cardiaque doit être surveillée par mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG).

Carcinome bronchique non à petites cellules

On ne dispose pas d'expériences avec paclitaxel sur le traitement des personnes avec des métastases cérébrales, des personnes âgées de >75 ans ou des personnes souffrant de maladies cardiovasculaires non compensées. Ces patients ne devraient être traités qu'avec une prudence particulière.

Troubles de la fonction hépatique

En présence d'une insuffisance hépatique légère, la toxicité de paclitaxel peut être accrue (en particulier lors d'une dépression médullaire de grade III à IV). La dose doit être ajustée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).

En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'administration de Paclitaxel Accord n'est pas recommandée.

Colite pseudomembraneuse

Dans de rares cas, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse a été rapportée sous paclitaxel, également chez des patients n'ayant pas reçu d'antibiotiques en même temps. Ce fait doit être pris en compte pour le diagnostic différentiel lors d'une diarrhée sévère ou persistante pendant ou peu après un traitement par Paclitaxel Accord.

Vaccins

Les mécanismes de défense naturels pouvant être supprimés par Paclitaxel Accord, l'usage concomitant de Paclitaxel Accord et d'un vaccin vivant peut considérablement accélérer la réplication du pathogène du vaccin et/ou intensifier les réactions indésirables à celui-ci. Chez un patient sous Paclitaxel Accord, l'administration d'un vaccin vivant peut entraîner une infection grave. La réponse des anticorps au vaccin peut être réduite. Il convient donc d'éviter l'utilisation de vaccins vivants et de consulter un spécialiste en la matière.

Interactions

Comédication avec le cisplatine

En associant Paclitaxel Accord au cisplatine, on appliquera Paclitaxel Accord toujours avant le cisplatine; ainsi, le profil de toxicité de paclitaxel sera similaire à celui d'une monothérapie par paclitaxel. Lorsque le paclitaxel a été administré après le cisplatine, on a observé une diminution de la clairance (20%) du paclitaxel et une dépression prononcée de la mœlle osseuse.

Comédication avec la doxorubicine et le cyclophosphamide

Lors d'une comédication avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide suivis de 4 cycles de Paclitaxel Accord) pour le traitement adjuvant du carcinome du sein, Paclitaxel Accord sera toujours administré après l'association doxorubicine/cyclophosphamide. Une neutropénie prononcée et des stomatites (provoquées par la doxorubicine) sont survenues lors d'une administration de paclitaxel avant l'association doxorubicine/cyclophosphamide et une administration au-delà de la durée de traitement recommandée.

Comédication avec des substances influençant les CYP 2C8 et 3A4

Le métabolisme du paclitaxel est partiellement catalysé par les isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir aussi «Pharmacocinétique»).

La prudence est donc de rigueur lorsque le paclitaxel est utilisé avec d'autres médicaments ayant une action inhibitrice sur le CYP 2C8 ou le CYP 3A4 (par ex. kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) ou inductrice sur ces isoenzymes (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, efavirenz, névirapine).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Dans les essais sur des animaux, le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique et a diminué la fertilité.

Aucune expérience chez la femme enceinte n'est disponible. Comme les autres substances cytotoxiques, le paclitaxel pourrait léser le fœtus.

Le médicament est contre-indiqué durant la grossesse (voir «Contre-indications»). La patiente doit être avertie d'éviter une grossesse durant le traitement par Paclitaxel Accord. Si une grossesse est constatée, la patiente doit immédiatement en informer son médecin traitant.

Allaitement

On ignore si le paclitaxel passe dans le lait maternel. Par conséquent, Paclitaxel Accord est contre-indiqué durant la période d'allaitement (voir «Contre-indications»).

Fertilité

Compte tenu du potentiel mutagène de Paclitaxel Accord, une contraception efficace est nécessaire chez les hommes comme chez les femmes pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Paclitaxel Accord ayant une incidence sur la fertilité masculine, une conservation du sperme peut être envisagée en vue d'une paternité ultérieure (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le paclitaxel ne semble pas réduire la capacité de réaction, mais une altération de l'aptitude à conduire un véhicule ou à manipuler des machines sous l'influence d'éthanol et d'une prémédication administrée doit être prise en considération.

Effets indésirables

Sauf autre mention, les fréquences et sévérités des effets indésirables sous le traitement par paclitaxel sont généralement comparables chez les personnes présentant un carcinome ovarien, un carcinome du sein ou un carcinome bronchique non à petites cellules.

L'innocuité de paclitaxel a été étudiée chez >3000 patients dans le cadre d'études cliniques. Les effets indésirables importants sont: myélotoxicité, neurotoxicité et réactions d'hypersensibilité.

Les effets indésirables sont accrus lors d'un traitement associé avec la doxorubicine (notamment infarctus du myocarde) et le trastuzumab (cardiomyopathie, infections [46% vs 27%]). L'association de paclitaxel et de trastuzumab chez des personnes à la suite d'un traitement aux anthracyclines a entraîné une augmentation de l'incidence et de la sévérité des troubles cardiaques en comparaison avec les patients sous paclitaxel seul (classes NYHA I/II 10% vs 0%; classes NYHA III/IV 2% vs 1%), mais a rarement été associée à des cas de décès. À l'exception de ces rares cas, toutes les personnes concernées ont bien répondu à un traitement adéquat.

La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnus» (ne peuvent pas être estimés sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquemment: infections (24%; surtout infections urinaires, infections des voies respiratoires supérieures).

Occasionnellement: choc septique, pneumonie, péritonite.

Rarement: pneumonie, septicémie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Très rarement: leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquemment: neutropénie (28 à 81%), anémie (78%; Hb <8 g/dl 16%), thrombocytopénie (11%), hémorragies (14%).

Rarement: neutropénie fébrile.

Affections du système immunitaire

Très fréquemment: réactions légères d'hypersensibilité (environ 34%, essentiellement rougeurs et éruptions cutanées).

Occasionnellement: réactions sévères d'hypersensibilité, exigeant un traitement (entre autres hypotension, œdème angioneurotique, détresse respiratoire, urticaire généralisée, œdèmes, douleurs dorsales, frissons, inflammation pulmonaire).

Rarement: réactions anaphylactiques, partiellement avec issue fatale.

Au sujet des réactions d'hypersensibilité, voir également la section «Mises en garde et précautions: Réactions d'hypersensibilité».

Troubles métaboliques et nutritionnels

Très rarement: anorexie.

Inconnu: syndrome de lyse tumorale.

Affections psychiatriques

Très rarement: confusion.

Affections du système nerveux

Très fréquemment: surtout neuropathie périphérique, en particulier paresthésies, chez 66% des patients (sous schéma thérapeutique de 3 heures avec l'association paclitaxel-cisplatine: 79%, dont 11% de grade III; sous schéma thérapeutique de 24 heures avec l'association paclitaxel-cisplatine: 24%, dont 3% de grade III).

Rarement: neuropathie motrice (avec légère faiblesse distale).

Très rarement: neuropathie autonome avec iléus paralytique et hypotension orthostatique en résultant, crises de grand mal épileptique, autres convulsions, encéphalopathie, vertige, céphalée, ataxie.

L'incidence et la sévérité des manifestations neurologiques dépendent généralement de la dose. Des neuropathies périphériques ont conduit à un arrêt du traitement chez 1% des patients. Les paresthésies régressent ou disparaissent en général en l'espace de quelques mois après l'arrêt d'administration de paclitaxel.

Affections oculaires

Très rarement: lésions réversibles du nerf optique et/ou troubles de la vision (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures aux posologies recommandées.

Inconnu: œdème maculaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très rarement: perte de l'ouïe et acouphène, vertige.

Affections cardiaques

Très fréquemment: particularités à l'ECG (environ 17%).

Fréquemment: bradycardie (généralement légère, ne nécessitant aucun traitement).

Occasionnellement: cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc AV, syncopes, infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Très fréquemment: hypotension artérielle (environ 22%).

Occasionnellement: hypertension, thrombose, thrombophlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rarement: dyspnée, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, pneumonie interstitielle, embolie pulmonaire.

Très rarement: toux, pneumonie en réaction à une radiothérapie concomitante

Affections gastro-intestinales

Très fréquemment: nausée/vomissement (43%), diarrhée (28%), mucite (18%, plus fréquente sous perfusion de 24 heures que sous perfusion de 3 heures); ces effets indésirables gastro-intestinaux sont de nature légère à modérée.

Rarement: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite.

Très rarement: thrombose du mésentère, colite pseudomembraneuse, œsophagite, constipation, ascite, entérocolite neutropénique.

Affections hépatobiliaires

Fréquemment: élévations sévères (>5× la LNS) de l'ASAT (SGOT) et de la phosphatase alcaline.

Occasionnellement: augmentation sévère du taux de bilirubine.

Très rarement: nécrose hépatique (avec issue fatale), encéphalopathie hépatique (avec issue fatale).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquemment: alopécie (pratiquement toujours).

Fréquemment: modifications légères et passagères des ongles et de la peau.

Rarement: prurit, éruption cutanée, phlébite, érythème, cellulite, desquamation, nécrose, fibrose, réapparition de réaction cutanées dues à une radiothérapie («radiation recall»).

Très rarement: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse.

Inconnu: sclérodermie, lupus érythémateux cutané.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquemment: arthralgies, myalgies (60%, 13% de cas sévères).

Chez les patientes ayant reçu paclitaxel comme traitement adjuvant du cancer du sein, des arthralgies/myalgies sévères ont été observées plus souvent que chez les patientes sous traitement par AC seul.

Inconnu: lupus érythémateux disséminé.

Affections du rein et des voies urinaires

Rarement: augmentation du taux de créatinine.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquemment: réactions locales au site d'administration, sous forme d'œdèmes localisés, de douleurs, d'érythème ou de durcissement.

Occasionnellement: cellulite, induration de la peau et/ou desquamation en association avec une extravasation, colorations de la peau.

Rarement: asthénie, malaise, fièvre, déshydratation, œdème, réapparition de réactions cutanées au site d'une extravasation antérieure lorsque paclitaxel est administré en utilisant un nouveau site de ponction («recall»).

Les réactions locales se sont manifestées plus souvent sous la perfusion de 24 heures que sous la perfusion de 3 heures. Elles sont apparues pendant la perfusion ou de façon tardive dans les 7 à 10 jours.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un antidote contre les effets d'un surdosage de paclitaxel n'est pas connu. Les complications primaires à craindre lors d'un surdosage sont la dépression de la moelle osseuse, la neurotoxicité périphérique et la mucosite.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CD01

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

Le paclitaxel est un principe actif antimitotique de la famille des taxanes. Le paclitaxel favorise la formation de microtubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation. Il en résulte une inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire qui est nécessaire pour l'interphase et certaines phases de la mitose.

Durant la mitose, le paclitaxel provoque la formation de faisceaux anormaux des microtubules et il se forme de multiples groupements en étoile des microtubules (asters).

Efficacité clinique

Traitement primaire du carcinome ovarien:

Deux études randomisées et contrôlées ont examiné l'innocuité et l'efficacité de paclitaxel (perfusion de 3 h et de 24 h) en comparaison avec l'association cyclophosphamide (750 mg/m²)/cisplatine (75 mg/m²) dans le traitement primaire du carcinome ovarien.

L'étude «intergroup» (B-MS CA 139-209) a inclu plus de 650 patientes souffrant d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO II_b-c, III ou IV). Les patientes ont reçu au maximum 9 cycles de paclitaxel (175 mg/m² durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m²) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression (time to progression): 15,3 vs 11,5 mois; survie médiane (survival): 35,6 vs 25,9 mois.

La deuxième étude (GOG-111/B-MS CA139-022) a examiné plus de 400 patientes atteintes d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO III/IV) avec un carcinome résiduel >1 cm après une laparotomie ou d'un carcinome ovarien avec des métastases. Les patientes ont reçu au maximum 6 cycles de paclitaxel (135 mg/m² durant 24 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m²) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression: 16,6 vs 13,0 mois; survie médiane: 35,5 vs 24,2 mois.

Chez les patientes atteintes d'un carcinome ovarien avancé qui ont été traitées par paclitaxel/cisplatine (perfusion de 3 h), on a observé, par rapport à l'association cyclophosphamide/cisplatine, plus de neurotoxicités et plus d'arthralgies/myalgies, mais moins de dépressions de la moelle osseuse.

Traitement du carcinome bronchique non à petites cellules:

L'efficacité et l'innocuité de paclitaxel dans le traitement du carcinome bronchique non à petites cellules ont été étudiées dans le cadre de quatre études de phase II (n=224) et de deux études randomisées de phase III (n=931) chez des patients sans chimiothérapie préalable.

Dans les études de phase III, paclitaxel (en association avec du cisplatine à 75 mg ou 80 mg/m²) s'est révélé significativement plus efficace au plan statistique que le traitement comparatif (étoposide ou téniposide en association avec du cisplatine). Dans le groupe sous paclitaxel, le temps jusqu'à progression de la maladie a été de 4,3 à 5,1 mois, avec une survie moyenne de 9,3 à 10,0 mois; le taux de survie sur un an a été de 36% à 41%. La qualité de la vie des personnes traitées par paclitaxel a été améliorée significativement dans les deux études.

En association avec le trastuzumab dans le traitement primaire du carcinome du sein métastatique:

Voir l'information professionnelle sur Herceptin (trastuzumab).

Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique et résistant aux traitements standards:

Dans une étude multicentrique randomisée de phase III, des patientes ayant subi une récidive après un traitement adjuvant ou après une prémédication avec une chimiothérapie associée ont reçu paclitaxel à une posologie de 175 mg/m² ou de 135 mg/m² (perfusion de 3 h). Le taux de réponse total pour les 454 patientes évaluables a été de 26% (réponse complète dans 17 cas et réponse partielle dans 99 cas). La durée de réponse médiane, mesurée à partir du premier jour de traitement, a été de 8,1 mois. Le temps médian jusqu'à la progression a été de 3,0 mois pour les patientes traitées à une posologie de 135 mg/m² et de 4,2 mois pour les patientes traitées à une posologie de 175 mg/m². La survie médiane globale (n = 471) a été de 11,7 mois.

Traitement adjuvant du carcinome du sein:

Une étude «intergroup» américaine, réalisée en ouvert et de façon randomisée, a examiné le traitement adjuvant du carcinome du sein chez 3121 patientes présentant une atteinte des ganglions lymphatiques (stades I à III). Ces patientes ont été traités soit par 4 cycles de paclitaxel 175 mg/m² (T) après une thérapie par AC (doxorubicine + cyclophosphamide), soit par AC seul. Les patientes présentant des récepteurs hormonaux positifs ont reçu additionnellement du tamoxifène. L'analyse intérimaire de cette étude, sur un durée médiane de 52,2 mois, a révélé des résultats significativement plus favorables chez les patientes traitées par AC + T. L'avantage du traitement additionnel par paclitaxel était de 13% (hazard ratio 0,87) pour la survie sans maladie (DFS, disease free survival) et de 14% (hazard ratio 0,86) pour la survie totale (OS, overall survival). Les taux de récidives étaient de 469/1551 (32%) dans le groupe sous AC et de 432/1570 (27,5%) dans le groupe sous AC + T. Seules les patientes aux récepteurs œstrogéniques négatifs (n'ayant pas reçu de tamoxifène) ont atteint des résultats hautement significatifs attribuables au traitement additionnel par paclitaxel: hazard ratio de 0,71 pour la DFS (IC à 95% 0,58–0,88; p <0,001). Chez les patientes à récepteurs œstrogéniques positifs ayant reçu un traitement additionnel au tamoxifène (2/3 des sujets étudiés), les résultats n'ont révélé aucune différence entre les groupes traités par AC et AC + T (hazard ratio 1,0 pour la DFS). De même, le traitement additionnel par paclitaxel n'a pas été associé à des différences significatives chez les patientes dont la tumeur était de faible taille (<2 cm, T1) et les patientes à haut risque avec atteinte de ≥10 ganglions lymphatiques (LN) ou avec une tumeur >5 cm (T3).

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration intraveineuse de paclitaxel à une posologie de 135 mg et de 175 mg/m², avec une durée de perfusion de 24 h et de 3 h. La variabilité intra-individuelle en ce qui concerne l'exposition au paclitaxel était faible. Pour la courte durée de perfusion, la pharmacocinétique est principalement déterminée par Cremophor EL.

Lors d'une perfusion de 3 h, on a observé une pharmacocinétique non linéaire lorsque la posologie a été élevée.

En perfusion de 24 h, la pharmacocinétique est presque linéaire en fonction de la dose.

Par rapport à la perfusion de 24 h (posologie de 135 mg/m²), la perfusion de 3 h (posologie de 175 mg/m²) entraîne une C_max 10 fois plus élevée et une AUC 3 fois plus élevée.

Distribution

La distribution dans l'organisme humain n'est pas encore complètement élucidée. Le volume de distribution moyen du paclitaxel à l'état d'équilibre est de 198 à 688 l/m², ce qui indique une distribution tissulaire et/ou une liaison tissulaire prononcée. Des études de liaison in vitro ont montré que le taux de liaison protéique du principe actif est de 89 à 98%. La cimétidine, la ranitidine, la dexaméthasone et la diphénhydramine n'influencent pas la liaison aux protéines plasmatiques.

Aucune accumulation du principe actif n'a été observée après plusieurs cycles de traitement.

Métabolisme

Le paclitaxel est principalement métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. En tant que métabolites majeurs du paclitaxel, on a identifié le 6α-hydroxypaclitaxel, le 3'-p-hydroxypaclitaxel et le 6α,3'-p-dihydroxypaclitaxel, dont la formation est catalysée par les CYP 2C8 et 3A4. La voie métabolique primaire est la métabolisation en 6α-hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8. Voir aussi «Interactions».

Élimination

Après administration par voie intraveineuse, les taux plasmatiques du paclitaxel diminuent en suivant une courbe biphasique, le métabolisme hépatique et la clairance biliaire étant les deux principaux mécanismes d'élimination. La demi-vie terminale moyenne se situe entre 3,0 h et 52,7 h et les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale sont de 11,6 à 24,0 l/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer lorsque les taux plasmatiques du paclitaxel s'élèvent. Les valeurs moyennes de la fraction du principe actif excrétée sous forme inchangée par voie urinaire sont de 1,3% à 12,6%, ce qui indique une clairance non rénale prononcée.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale:

L'influence d'une fonction rénale réduite sur la disponibilité du paclitaxel administré en perfusion de 3 heures n'est pas encore éclaircie à ce jour. Le paclitaxel n'est pas dialysable.

Insuffisance hépatique:

La pharmacocinétique du paclitaxel a été examinée chez 35 patients présentant des taux accrus de bilirubine. En présence de taux de bilirubine entre 1 et 2× la LNS, on a observé une augmentation de l'AUC, mais aucune augmentation de la toxicité. En présence de taux de bilirubine >2× la LNS, on a observé une augmentation de la myélotoxicité.

Données précliniques

Il n'existe pas d'études sur la carcinogénicité. En raison de son mécanisme d'action, le paclitaxel appartient aux substances potentiellement carcinogènes et génotoxiques. Le paclitaxel s'est révélé mutagène dans des essais in vitro et in vivo sur des cellules de mammifères.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le ricinoléate de macrogolglycérol (Kolliphor^® ELP) pourrait détacher le plastifiant DEHP à partir des récipients en PVC (voir aussi ci-dessous «Remarques concernant la manipulation»).

Teneur en alcool

0,4 g/ml.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Concentré dans le flacon:

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

La conservation au réfrigérateur (2 à 8 °C) et la congélation du concentré n'ont aucune influence sur la qualité. La conservation du concentré au réfrigérateur pourrait entraîner la formation d'un précipité qui se dissout à la température ambiante (agiter légèrement si nécessaire). Si la turbidité persiste ou si le précipité reste insoluble, jeter le flacon.

Le concentré résiduel dans un flacon entamé peut être conservé pendant 28 jours maximum à la température ambiante (15 à 25 °C) et à la lumière ambiante normale.

Stabilité après dilution (solution pour perfusion):

La solution de perfusion prête à l'emploi est physiquement et chimiquement stable pendant 14 jours si diluée avec une solution de NaCl à 0,9% et pendant 7 jours si diluée avec une solution de glucose à 5% (voir la section «Remarques concernant la manipulation» ci-dessous), à température ambiante (15 à 25 °C) à la lumière du jour ou au réfrigérateur (2 à 8 °C).

Du point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Au besoin, elle peut être conservée pour une durée maximale de 24 heures à une température de 2 à 8 °C. Après dilution, le médicament est destiné à un usage unique. Le contenu résiduel d'un récipient déjà entamé doit être détruit.

Remarques concernant la manipulation

Paclitaxel Accord est un concentré qui doit être dilué avant la perfusion à une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml. Par ml de solution mère, il faudra donc ajouter 4 ml (1,2 mg/ml) à 19 ml (0,3 mg/ml) de l'un des diluants suivants:

• Solution de chlorure de sodium à 0,9%
• Solution de glucose à 5%

Avant l'emploi, les sets de perfusion doivent être rincés abondamment avec l'une des solutions compatibles mentionnées ci-dessus.

Paclitaxel Accord sera administré au moyen d'un filtre micropore-in-line dont la taille des pores sera de 0,22 µm au maximum (aucune perte significative d'efficacité n'est connue par l'emploi d'un système de perfusion comprenant un filtre in-line).

Le ricinoléate de macrogolglycérol (Kolliphor^® ELP), excipient contenu dans le produit, pourrait provoquer le détachement du plastifiant DEHP [Di-(2-éthylhexyl)phtalate] à partir des poches de perfusion en PVC, des sets de perfusion en PVC ou d'autres instruments en PVC.

Par conséquent, la solution pour perfusion doit être préparée dans un récipient sans PVC (p.ex. verre, polypropylène, polyoléfine) et administrée au moyen d'un set de perfusion en polyéthylène. L'emploi des filtres (par ex. IVEX-2) pourvus d'une courte tubulure d'entrée/sortie en PVC, n'a pas mené à un détachement significatif de plastifiants.

Renoncer à l'emploi du Chemo-Pin ou de tout autre dispositif à grosse aiguille, car le bouchon en caoutchouc pourrait s'enfoncer dans le flacon et compromettre la stérilité.

Dans des conditions d'administration normales, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité due au solvant (contenu dans le concentré). Une telle turbidité ne peut être éliminée par filtration et n'entraîne aucun effet négatif sur le traitement.

Précipités:

Durant la perfusion de paclitaxel, la formation de précipités a été rare (le plus souvent vers la fin d'une perfusion de 24 h). Bien que la cause de ces précipités ne soit pas établie, il se pourrait que le phénomène soit dû à une sursaturation de la solution diluée. En cas de formation de précipités, la solution ne doit plus être utilisée. Afin d'éviter des précipités, on recommande d'administrer la solution de perfusion aussitôt que possible après la préparation, et d'éviter les secousses, vibrations ou chocs excessifs.

Manipulation des cytostatiques:

Comme pour toutes les substances cytostatiques, la préparation de la solution de perfusion et le traitement des déchets s'effectuent en observant les instructions habituelles concernant la manipulation des cytostatiques.

Numéro d’autorisation

66853 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Septembre 2016.