СЕФФАЛЭР СПИРОМАКС Ингаляционный препарат 232/14 мкг

Qu'est-ce que Seffalair Spiromax et quand doit-il être utilisé?

Seffalair Spiromax contient deux principes actifs différents. L'un, le propionate de fluticasone, possède des propriétés anti-inflammatoires locales, l'autre, le salmétérol, supprime les spasmes musculaires bronchiques survenant en présence d'asthme. Par inhalation, les principes actifs déploient leur action directement dans les poumons.

Seffalair Spiromax est destiné au traitement de longue durée de l'asthme et ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Seffalair Spiromax ne doit-il pas être utilisé?

Seffalair Spiromax ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité à l'un de ses composants (salmétérol, propionate de fluticasone, lactose, protéines lactiques).

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Seffalair Spiromax?

Seffalair Spiromax ne convient pas au traitement d'une crise d'asthme aiguë.

Remarque importante concernant le traitement d'une détresse respiratoire survenant de manière soudaine ou s'aggravant rapidement: si des inhalations supplémentaires d'un β2-stimulant d'action brève et rapide (salbutamol, par exemple) prescrit en complément par votre médecin ne procurent pas un soulagement notable de la détresse respiratoire, vous devez vous adresser immédiatement au médecin ou à l'hôpital le plus proche.

Si, malgré le traitement, vous souffrez plus souvent d'une détresse respiratoire ou d'une respiration sifflante, il convient d'en informer votre médecin pour qu'il puisse adopter des mesures supplémentaires, si nécessaire.

Lors d'un emploi excessif ou prolongé chez l'adolescent, le risque d'un ralentissement de la croissance ne peut être écarté. Le médecin suivra donc attentivement le développement de la croissance chez les adolescents traités par Seffalair Spiromax sur une période prolongée.

Informez immédiatement votre médecin traitant si vous présentez une vision floue ou d'autres troubles oculaires pendant le traitement par Seffalair Spiromax.

Lors d'une administration simultanée de Seffalair Spiromax avec d'autres médicaments, leurs effets peuvent s'influencer mutuellement. Il s'agit, par exemple, des médicaments destinés au traitement des dépressions, de la maladie de Parkinson, des affections thyroïdiennes et de certaines maladies cardiaques, ainsi que des médicaments qui affaiblissent le système immunitaire, des médicaments pour le traitement d'une infection à VIH (p.ex. ritonavir, cobicistat) ou des médicaments pris par voie orale pour le traitement d'infections provoquées par des champignons contenant le principe actif kétoconazole. Si vous prenez de tels médicaments, vous ne devez utiliser Seffalair Spiromax qu'après avoir consulté votre médecin.

Votre médecin connaît les précautions qu'il vous faut observer si vous devez prendre un ou plusieurs de ces médicaments conjointement avec Seffalair Spiromax.

L'influence de Seffalair Spiromax sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines n'a pas fait l'objet d'études spécifiques, mais il est peu probable que celles-ci soient affectées.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Seffalair Spiromax peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous êtes enceinte ou si vous souhaitez le devenir, vous pouvez utiliser Seffalair Spiromax, mais uniquement après avoir consulté votre médecin. Il en est de même, si vous allaitez votre enfant.

Comment utiliser Seffalair Spiromax?

Seffalair Spiromax doit être utilisé régulièrement, car ses effets s'installent progressivement.

Il est recommandé de pratiquer les inhalations immédiatement avant les repas.

Votre médecin vous prescrira une posologie adaptée au degré de gravité de votre maladie.

Directives posologiques:

Adultes et adolescents de plus de 12 ans: Inhaler 1 dose unitaire de Seffalair Spiromax au dosage prescrit par le médecin (55/14, 113/14 ou 232/14) deux fois par jour.

Enfants de moins de 12 ans: En l'absence de données suffisantes, Seffalair Spiromax ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 12 ans.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit et n'arrêtez pas le traitement de votre propre initiative. Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Avant la première utilisation, veuillez lire attentivement le mode d'emploi. Une utilisation correcte est très importante.

Mode d'emploi:

Ne sortez l'inhalateur Seffalair Spiromax de son sachet de protection qu'au dernier moment, juste avant la première utilisation.

Un inhalateur pulvérulent non utilisé contient 60 doses de votre médicament.

Le compteur de doses vous permet de lire le nombre des doses restantes.

Les nombres de 20 à 0 sont marqués en rouge pour attirer votre attention sur le fait qu'il ne vous reste que peu de doses.

Comment fonctionne votre inhalateur Seffalair Spiromax:

L'activation d'une dose à inhaler se fait uniquement via l'ouverture du capuchon jaune. Seffalair Spiromax ne possède pas de bouton d'activation indépendant. C'est la raison pour laquelle il est important de bien refermer le capuchon après chaque inhalation.

1. Ouvrir/Préparer

Tenez l'inhalateur bien droit et ouvrez le capuchon jaune jusqu'à ce vous entendiez un clic. L'inhalateur est prêt: vous pouvez désormais inhaler une dose.

2. Inhaler

Avant de commencer l'inhalation, veuillez lire attentivement ces instructions.

• Tenez l'inhalateur éloigné de votre bouche. Expirez aussi complètement que possible.
  Important: n'expirez jamais dans votre inhalateur.

• Mettez l'embout buccal dans votre bouche et refermez fermement les lèvres autour de l'embout. Veillez à ne pas couvrir les fentes d'aération avec vos lèvres ou vos doigts. Inspirez rapidement et profondément à travers l'inhalateur et non par le nez.

• Retirez l'inhalateur de votre bouche.
• Retenez la respiration pendant 10 secondes environ ou aussi longtemps que possible.
• Expirez lentement.
• Votre inhalateur Seffalair Spiromax libère une dose de médicament sous forme de poudre très fine: il est possible que vous ne sentiez pas le goût ni la poudre sur votre langue. N'inhalez pas de dose double même si vous n'avez pas l'impression d'avoir pris le médicament.
• Après chaque inhalation, rincez votre bouche avec de l'eau sans l'avaler.

3. Fermer

Refermez le capuchon jaune fermement sur l'embout buccal après chaque inhalation. L'inhalateur est maintenant prêt pour une autre inhalation.

Important:

• Laissez l'inhalateur fermé, lorsque vous ne l'utilisez pas.
• N'ouvrez pas inutilement le capuchon jaune. Si vous ouvrez et fermez le capuchon jaune sans inhaler, le compteur de doses enregistrera quand même ce retrait et le nombre de doses disponibles sera réduit de 1. Cette dose restera à l'intérieur de l'inhalateur. Il est impossible d'utiliser accidentellement plus de médicament ou une double dose au cours d'une unique inhalation.
• Même si l'inhalateur est vide, vous entendrez un clic lorsque vous ouvrirez le bouchon jaune.

Nettoyage de l'embout buccal

Gardez votre inhalateur sec et propre.

Si nécessaire, vous pouvez essuyer l'embout buccal de votre inhalateur avec un chiffon sec ou un mouchoir en papier après utilisation.

Quels effets secondaires Seffalair Spiromax peut-il provoquer?

L'utilisation du Seffalair Spiromax peut provoquer les effets secondaires suivants:

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Occasionnellement, des tremblements légers (notamment au niveau des mains), des maux de tête, des palpitations, une augmentation de la tension artérielle, une agitation ou une sécheresse de la bouche et, dans des cas rares, des crampes musculaires passagères risquent d'apparaître pendant le traitement. Ces troubles disparaissent en général avec la poursuite du traitement. Parlez-en à votre médecin, mais n'arrêtez pas le traitement sans son autorisation.

Un enrouement et une infection mycosique dans la bouche et la gorge peuvent survenir occasionnellement et rarement aussi dans l'œsophage. Ces effets indésirables peuvent être évités dans une large mesure en procédant à l'inhalation immédiatement avant le repas ou, si cela n'est pas possible, en se rinçant la bouche ou en se gargarisant avec de l'eau après l'inhalation.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Des réactions d'hypersensibilité (enflures, rougeur, démangeaisons), des douleurs articulaires, des irritations de la muqueuse de la bouche et du pharynx et, dans des cas isolés, des troubles du rythme cardiaque (extrasystoles ou accélération du pouls, notamment chez les personnes sujettes à ces troubles) ont également été signalés.

En cas d'apparition d'un gonflement au niveau des paupières, du visage ou des lèvres, d'une sensation de gorge serrée ou d'éruptions cutanées, informez-en immédiatement votre médecin.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Très rarement, chez certains patients, surtout ceux qui prennent de fortes doses sur une longue période, les effets secondaires suivants peuvent apparaître: visage arrondi en forme de lune (syndrome de Cushing), diminution de la densité osseuse, troubles oculaires (douleurs, vision floue), ralentissement de la croissance chez les adolescents.

Certains patients peuvent être plus sujets à des ecchymoses. Une augmentation du taux de sucre dans le sang peut également être observée.

Suite à l'application de Seffalair Spiromax peuvent apparaître très rarement une anxiété, des troubles du sommeil ou une irritabilité accrue (surtout chez les adolescents).

Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez une difficulté respiratoire soudaine peu après l'utilisation de Seffalair Spiromax.

En cas de surdosage, il vous faut immédiatement consulter un médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Délai d'utilisation après ouverture

Sortir l'inhalateur du sachet au dernier moment, juste avant la première utilisation. Après ouverture, vider l'inhalateur sous 30 jours.

Remarques concernant le stockage

Conserver Seffalair Spiromax dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et à température ambiante (15-25°C).

Conserver hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Seffalair Spiromax?

Principes actifs

Salmétérol sous forme de xinafoate de salmétérol (14 μg par dose).

Propionate de fluticasone (55 μg, 113 μg ou 232 μg par dose).

Excipients

Lactose (le lactose contient des lactoprotéines).

Numéro d'autorisation

67891 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Seffalair Spiromax? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Seffalair Spiromax 55/14, inhalateur pulvérulent multidoseur à 60 doses unitaires.

Seffalair Spiromax 113/14, inhalateur pulvérulent multidoseur à 60 doses unitaires.

Seffalair Spiromax 232/14, inhalateur pulvérulent multidoseur à 60 doses unitaires.

Titulaire de l'autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mars 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 2.1

Che cos'è Seffalair Spiromax e quando si usa?

Seffalair Spiromax contiene due diversi principi attivi. L'uno, il fluticasone propionato, con proprietà antinfiammatorie, esplica un'azione locale; l'altro, il salmeterolo, elimina gli spasmi della muscolatura bronchiale che si manifestano nei casi di asma. Convogliati dall'inalazione, i principi attivi agiscono direttamente a livello polmonare.

Seffalair Spiromax è destinato al trattamento di lunga durata dell'asma e deve essere utilizzato solo su prescrizione medica.

Quando non si può usare Seffalair Spiromax?

Seffalair Spiromax non deve essere usato in caso di ipersensibilità verso un componente della formulazione (fluticasone propionato, salmeterolo, lattosio, proteine del latte).

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Seffalair Spiromax?

Seffalair Spiromax non è adatto al trattamento di un attacco acuto d'asma.

Per la terapia della dispnea che si manifesta all'improvviso o peggiora rapidamente, è importante rivolgersi senza indugio al medico o all'ospedale più vicino, se la dispnea non migliora in modo evidente con ulteriori inalazioni di uno stimolatore-β2 ad effetto di breve durata ed a rapida insorgenza d'azione (p.es. salbutamolo), prescritto in aggiunta dal suo medico.

Se nonostante il trattamento accusa con maggior frequenza dispnea o respiro sibilante, è opportuno che lo segnali al suo medico, affinché questi, se necessario, possa adottare misure supplementari.

In adolescenti sottoposti a somministrazione eccessiva o trattamento prolungato non si può escludere l'eventualità di un ritardo di crescita. Il medico, quindi, sorveglierà attentamente lo sviluppo della crescita di adolescenti curati per lungo tempo con Seffalair Spiromax.

Informi subito il suo medico, se durante il trattamento con Seffalair Spiromax compaiono visione offuscata o altri disturbi oculari.

Se si somministra Seffalair Spiromax contemporaneamente ad altri medicamenti, i rispettivi effetti possono influenzarsi reciprocamente. Ciò riguarda p.es. i medicamenti per la cura di depressioni, morbo di Parkinson (paralisi agitante), affezioni tiroidee e certe cardiopatie, ma anche i medicamenti che sopprimono il sistema immunitario, i medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV (p.es. ritonavir, cobicistat) o i medicamenti contenenti il principio attivo ketoconazolo, che vengono assunti per via orale per il trattamento delle infezioni da funghi. Se assume un tale medicamento, prenda Seffalair Spiromax solo dopo aver consultato il suo medico.

Il suo medico sa quali misure precauzionali devono essere adottate se deve assumere uno o più dei medicamenti suddetti insieme a Seffalair Spiromax.

Benché non sia stato studiato specificamente l'influsso di Seffalair Spiromax sulla capacità di guidare veicoli o di manovrare macchine, è piuttosto improbabile che esso comprometta tale capacità.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può usare Seffalair Spiromax durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è incinta o desidera una gravidanza, oppure se allatta, può usare Seffalair Spiromax solo dopo avere consultato il medico.

Come usare Seffalair Spiromax?

Seffalair Spiromax va usato regolarmente, perché il suo effetto si instaura gradualmente.

Si consiglia di inalare immediatamente prima dei pasti.

Il medico le prescriverà una posologia adeguata alla gravità della sua malattia.

Criteri posologici

Adulti e adolescenti dai 12 anni di età in poi: inalare 2 volte al giorno 1 dose singola di Seffalair Spiromax nel dosaggio prescritto dal medico (55/14, 113/14 o 232/14).

Bambini di età inferiore ai 12 anni: Seffalair Spiromax non deve essere usato nei bambini di età inferiore ai 12 anni, poiché le esperienze fatte sono ancora insufficienti.

Non modifichi la posologia prescritta e non interrompa il trattamento di propria iniziativa. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Prima di cominciare il trattamento, legga attentamente le istruzioni per l'uso: è molto importante usare il medicamento correttamente.

Istruzioni per l'uso:

Estrarre l'inalatore Seffalair Spiromax dall'astuccio protettivo solo immediatamente prima del primo utilizzo.

Un inalatore di polvere non utilizzato contiene 60 dosi del suo medicamento.

Sul contadosi si può leggere il numero di dosi rimanenti.

I numeri da 20 a 0 sono indicati in rosso, per segnalarle che rimangono solo poche dosi.

Come funziona il suo inalatore Seffalair Spiromax:

Per l'attivazione di una dose singola per inalazione è sufficiente aprire il coperchio di protezione giallo; Seffalair Spiromax non è dotato di pulsante di attivazione separato. Perciò è importante richiudere correttamente il coperchio di protezione dopo ogni inalazione.

1. Aprire/preparare

Tenere l'inalatore in posizione verticale e aprire il coperchio di protezione giallo fino a sentire un «clic». Ciò significa che la dose è pronta per essere inalata.

2. Inalare

Prima di iniziare con l'inalazione, leggere attentamente le seguenti istruzioni.

• Tenere l'inalatore lontano dalla bocca. Espirare il più profondamente possibile.
  Importante: non espirare mai attraverso l'inalatore.

• Mettere il boccaglio in bocca circondandolo e stringendolo con le labbra. Fare attenzione a non coprire la feritoia di ventilazione con le labbra o con le dita. Inspirare velocemente e profondamente attraverso l'inalatore (non attraverso il naso).

• Estrarre l'inalatore dalla bocca.
• Trattenere il respiro per circa 10 secondi o il più a lungo possibile.
• Espirare lentamente.
• L'inalatore Seffalair Spiromax eroga la dose di medicamento in forma di polvere molto fine. È possibile che non si percepisca alcun sapore o presenza di polvere. Non inalare una dose supplementare, anche se non si avverte il medicamento.
• Sciacquare la bocca con acqua e sputarla dopo ogni inalazione.

3. Chiudere

Chiudere a fondo il coperchio di protezione giallo per coprire il boccaglio. Chiudere il coperchio dopo ogni inalazione; a questo punto l'inalatore sarà pronto per una nuova inalazione.

Importante:

• Tenere l'inalatore chiuso quando non lo si utilizza.
• Non apra il cappuccio giallo se non è necessario. Ogni volta che apre e chiude il cappuccio giallo senza inalare, il contatore registra comunque una dose assunta ed il numero di dosi disponibili diminuisce di 1 unità. Questa dose rimane all'interno dell'inalatore. Non è possibile utilizzare una quantità in eccesso o una dose doppia di medicamento con una inalazione.
• Anche se l'inalatore è vuoto, sentirà un clic all'appertura del cappuccio giallo.

Pulizia del boccaglio

Mantenga l'inalatore asciutto e pulito.

Se necessario, può pulire il boccaglio dell'inalatore dopo l'uso con un panno o un fazzolettino asciutto.

Quali effetti collaterali può avere Seffalair Spiromax?

Con l'uso di Seffalair Spiromax possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Durante il trattamento, occasionalmente possono verificarsi un lieve tremito (specie delle mani), mal di testa, palpitazioni, aumento della pressione arteriosa, irrequietezza o secchezza della bocca e, in casi molto rari, crampi muscolari di natura passeggera. Di solito, questi disturbi scompaiono continuando il trattamento. Parli con il suo medico di tali disturbi, ma non interrompa il trattamento senza il suo consenso.

Occasionalmente si possono manifestare anche raucedine e micosi nella bocca e nella gola e raramente anche nell'esofago. Questi effetti indesiderati si possono evitare in larga misura effettuando l'inalazione immediatamente prima del pasto o, se non fosse possibile, sciacquando la bocca o gargarizzando con acqua dopo l'uso.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Sono state segnalate anche reazioni di ipersensibilità (gonfiore, arrossamento, prurito), dolori articolari, irritazioni della mucosa della bocca e della gola e, in casi isolati, irregolarità del ritmo cardiaco (extrasistole e accelerazione del polso, specie in persone predisposte).

È opportuno informare immediatamente il suo medico, qualora insorgano gonfiore delle palpebre, del viso e delle labbra, un senso di restringimento faringeo oppure eruzioni cutanee.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Può darsi che in alcuni pazienti, specie in quelli che fanno uso di dosi elevate per lungo tempo, in casi molto rari compaiano i seguenti effetti collaterali: sindrome di Cushing (viso a «luna piena»), riduzione della densità ossea, problemi oculari (dolori, visione offuscata) e ritardo della crescita negli adolescenti.

Alcuni/e pazienti possono essere più sensibili agli ematomi (lividi). Può verificarsi anche un aumento dei valori glicemici.

In casi molto rari, dopo l'uso di Seffalair Spiromax possono insorgere ansia, disturbi del sonno o maggiore irritabilità (soprattutto negli adolescenti).

Informi subito il suo medico anche se constata un improvviso peggioramento della respirazione poco dopo l'uso di Seffalair Spiromax.

In caso di sovradosaggio, deve consultare subito un medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Termine di consumo dopo l'apertura

Estrarre l'inalatore dall'astuccio solo immediatamente prima del primo utilizzo. Dopo l'apertura, consumare entro 30 giorni.

Indicazione di stoccaggio

Conservare Seffalair Spiromax nella confezione originale, a temperatura ambiente (15-25°C) e al riparo dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Seffalair Spiromax?

Principi attivi

Salmeterolo come salmeterolo xinafoato (14 μg per dose)

Fluticasone propionato (55 μg, 113 μg o 232 μg per dose)

Sostanze ausiliarie

Lattosio (contiene proteine del latte).

Numero dell'omologazione

67891 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Seffalair Spiromax? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Seffalair Spiromax 55/14, inalatore multidose di polvere da 60 dosi single.

Seffalair Spiromax 113/14, inalatore multidose di polvere da 60 dosi singole.

Seffalair Spiromax 232/14, inalatore multidose di polvere da 60 dosi singole.

Titolare dell'omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel marzo 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 2.1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Fluticasonpropionat.

Salmeterol (als Salmeterol xinafoat).

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat (Lactose enthält Milchproteine [max. 0.02% w/w]).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Inhalation

Seffalair Spiromax 55 mcg / 14 mcg: Fluticason-propionat 55 µg und Salmeterol 14 µg (abgegeben aus dem Reservoir), respektive Fluticason-propionat 49 µg und Salmeterol 12.75 µg (abgegeben aus dem Mundstück).

Seffalair Spiromax 113 mcg /14 mcg: und Fluticason-propionat 113 µg und Salmeterol 14 µg (abgegeben aus dem Reservoir), respektive Fluticason-propionat 100 µg und Salmeterol 12.75 µg (abgegeben aus dem Mundstück).

Seffalair Spiromax 232 mcg / 14 mcg und Fluticason-propionat 232 µg Salmeterol 14 µg (abgegeben aus dem Reservoir), respektive Fluticason-propionat 202 µg und Salmeterol 12.75 µg (abgegeben aus dem Mundstück).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Langzeitbehandlung des Asthma bronchiale bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, bei denen eine Kombinationsbehandlung (Bronchodilatator und inhalatives Kortikosteroid) angezeigt ist. Bei einem akuten Asthmaanfall ist Seffalair Spiromax nicht Mittel der Wahl. Eine Kombinationsbehandlung von einem lang wirksamen Beta-Agonisten mit einem inhalativen Kortikosteroid sollte erst dann eingesetzt werden, wenn ein inhalatives Kortikosteroid alleine nicht zum gewünschten Therapieerfolg führt.

Dosierung/Anwendung

Seffalair Spiromax ist ausschliesslich zur (oralen) Inhalation bestimmt.

Es ist möglich, dass trotz korrektem Gebrauch des Inhalators kein Geschmack oder Pulver auf der Zunge bemerkbar ist.

Um einen vollen therapeutischen Nutzen zu erreichen, soll Seffalair Spiromax regelmässig angewendet werden, auch dann, wenn der Patient asymptomatisch ist. Eine Dosiserhöhung soll nur auf medizinische Anweisung hin erfolgen. Der Zustand des Patienten sollte regelmässig durch den Arzt beurteilt werden.

Die Dosierung soll auf die niedrigste Dosis, bei welcher eine wirksame Kontrolle der Symptome beibehalten werden kann, angepasst werden.

Ist das Asthma eines Patienten unter einer Monotherapie mit inhalativen Kortikosteroiden nur ungenügend kontrolliert, so kann eine Umstellung auf Seffalair Spiromax in therapeutisch äquivalenter Dosierung des Kortikosteroids zu einer verbesserten Asthma-Kontrolle führen. Eine Kombinationsbehandlung von einem lang wirksamen Beta-Agonisten mit einem inhalativen Kortikosteroid sollte erst dann eingesetzt werden, wenn ein inhalatives Kortikosteroid alleine nicht zum gewünschten Therapieerfolg führt. Für Patienten, deren Asthma unter inhalativen Kortikosteroiden gut kontrolliert ist, ermöglicht eine Umstellung auf Seffalair Spiromax eine Reduktion der Kortikosteroid-Dosis bei gleich bleibender Asthma-Kontrolle (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Patienten erhalten eine dem Schweregrad der Erkrankung angemessene Dosierung des Fluticason-propionat-Anteils von Seffalair Spiromax. Lang wirksame Beta-Agonisten sollten bei einem akuten Asthmaanfall nicht eingesetzt werden.

Übliche Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

2-mal täglich 1 Einzeldosis Seffalair Spiromax der gewählten Dosierungsstärke (55, 113 oder 232 µg Fluticason-propionat und jeweils 14 µg Salmeterol).

Die empfohlene Anfangsdosierung für Seffalair Spiromax für Patienten über 12 Jahre ist abhängig von der Schwere des Asthmas. Der verordnende Arzt sollte dabei berücksichtigen, dass bei Asthma-Patienten Fluticasonpropionat 55 µg und Salmeterol 14 µg in der Darreichungsform von Seffalair Spiromax die bronchodilative Wirkung und systemische Belastung ungefähr vergleichbar sind, wie bei der Verabreichung von 100 µg Fluticasonpropionat und Salmeterol 50 µg in der Darreichungsform des in der Schweiz zugelassenen Seretide® Diskus (siehe Rubrik Eigenschaften Wirkungen). Die Vergleichbarkeit der Wirkung von Seffalair Spiromax mit Seretide^® Diskus betreffend Verhinderung bedrohlicher Asthmaexazerbationen wurde nicht ausreichend untersucht.

Empfohlene Anfangsdosierung für Seffalair Spiromax:

Kinder unter 12 Jahren: Es liegen noch zu wenig Untersuchungen vor, um eine Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren empfehlen zu können.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei schwerem Asthma sind regelmässig erneute Abklärungen angebracht, da lebensbedrohliche Situationen auftreten können. Patienten, die an schwerem Asthma leiden, weisen kontinuierliche Symptomatik, häufige Exazerbationen, PEF-Werte (Peak-Flow-Werte) unterhalb 60% der Norm, mit einer Peak-Flow-Variabilität von mehr als 30%, auf, welche sich trotz Verabreichung eines Bronchodilatators nicht normalisieren. Bei diesen Patienten ist eine hochdosierte inhalative oder eine orale Kortikosteroid-Therapie indiziert. Eine plötzliche Verschlechterung der Symptome kann eine Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis, welche unter medizinischer Aufsicht erfolgen sollte, erfordern.

Dies darf aber nicht mittels häufigerer Verabreichung des Kombinationspräparates erfolgen. Bei instabilen Situationen ist der Wechsel auf Monopräparate zu erwägen.

Bei älteren Leuten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.

Der Wirkungseintritt von Salmeterol erfolgt innerhalb von 10-20 Minuten, deshalb sollte beim akuten Asthmaanfall ein β-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt verabreicht werden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, die Therapie nicht abzubrechen oder von sich aus zu reduzieren, auch wenn sie sich mit Seffalair Spiromax besser fühlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff (siehe unter «Zusammensetzung»).

Schwere Milcheiweiss-Allergie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Seffalair Spiromax eignet sich nicht zur Behandlung des akuten Asthma-Anfalls. In diesen Situationen ist ein kurzwirksamer Bronchodilatator mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt angezeigt (z.B. Salbutamol).

Das Ansprechen auf die Therapie sollte mit Hilfe von Lungenfunktionstests überwacht werden.

Der Patient ist anzuweisen, bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot sofort den Arzt oder das nächste Spital aufzusuchen, wenn zusätzliche Inhalationen eines kurzwirksamen β2-Stimulators mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt keine genügende Besserung herbeiführen.

Eine benötigte Dosissteigerung von kurzwirksamen β2-Agonisten kann auf eine Verschlechterung der Grundkrankheit hinweisen. Diese Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.

Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung des Asthmas ist potentiell lebensbedrohlich. Deshalb sollte der Patient in solchen Fällen erneut beurteilt und eine Dosiserhöhung der schon bestehenden Kortikosteroid-Therapie in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls ist auf Monopräparate umzustellen.

Bei Asthmapatienten sollte die Therapie mit Seffalair Spiromax nicht abrupt abgebrochen werden, sondern unter ärztlicher Aufsicht ausgeschlichen werden, da sonst die Gefahr einer Exazerbation besteht.

Bei Risikopatienten wird eine tägliche Peak-Flow-Messung empfohlen.

Wie alle Arzneimittel, die β2-Stimulatoren enthalten, sollte auch Seffalair Spiromax mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit hohem Blutdruck, idiopathischer hypertrophischer Subaortenstenose, Herz-Kreislaufleiden mit Arrhythmie, frischem Herzinfarkt und Diabetes mellitus.

Vorsicht ist auch angezeigt bei Patienten, welche an Hyperthyreose leiden.

Kardiovaskuläre Effekte wie eine Erhöhung des systolischen Blutdruckes und der Herzfrequenz können gelegentlich unter allen sympathomimetischen Arzneimittel auftreten, v.a. bei einer höheren Dosierung als therapeutisch empfohlen wird. Aus diesem Grund sollte Salmeterol und Fluticason-propionat bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen vorsichtig angewendet werden. Eine transiente Senkung des Serumkaliums kann unter allen sympathomimetischen Arzneimitteln in hoher therapeutischer Dosierung auftreten. Deshalb sollte Salmeterol und Fluticason-propionat bei Patienten mit einer Prädisposition zu tiefen Kalium-Serumspiegeln vorsichtig angewendet werden.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit aktiver oder latenter Lungentuberkulose oder mit Lungenmykosen angezeigt. Seffalair Spiromax sollte nicht angewendet werden, wenn eine gleichzeitige adäquate tuberkulostatische bzw. antimykotische Therapie nicht möglich ist.

Vorsicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz: Da Salmeterol und Fluticason-propionat vorwiegend hepatisch eliminiert werden, sind Akkumulationen bei Leberinsuffizienz möglich und entsprechende Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Mit inhalativ verabreichten Kortikosteroiden können systemische Nebenwirkungen auftreten, vor allem wenn sie in hohen Dosen über längere Zeit verabreicht werden. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens solcher Nebenwirkungen ist jedoch geringer als bei oralen Steroiden (siehe unter «Überdosierung»).

Mögliche systemische Nebenwirkungen beinhalten neben einem Cushing-Syndrom und cushingoiden Symptomen auch eine Hemmung der NNR-Funktion, teilweise mit hypoglykämischen Episoden, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Abnahme der Knochendichte, Katarakt, Glaukom und zentrale seröse Chorioretinopathie. Bei systemischer und topischer (einschliesslich intranasaler, inhalierter und intraokularer) Anwendung von Kortikosteroiden kann über Sehstörung berichtet werden. Wenn ein Patient Symptome wie verschwommenes Sehen oder Sehstörungen aufweist, sollte eine Überweisung an einen Ophthalmologen zur Abklärung von möglichen Ursachen der Sehstörung in Betracht gezogen werden, einschliesslich Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen wie zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR), über die nach systemischer und topischer Anwendung von Kortikosteroiden berichtet wurde.

Deshalb ist es wichtig, dass bei Asthmapatienten die Dosis des inhalativen Steroids auf die niedrigste wirksame Dosis eingestellt wird, bei welcher eine effektive Kontrolle beibehalten werden kann.

In Notfallsituationen oder selbstgewählten Situationen, welche Stress verursachen könnten, sollte immer an die Möglichkeit einer verminderten adrenergen Antwort gedacht und eine entsprechende Kortikosteroid-Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe unter «Überdosierung»).

Die Langzeitwirkung inhalativer Steroide bei Heranwachsenden ist nicht vollständig geklärt. Allgemein gilt, dass der Arzt die Wachstumsentwicklung von Kindern und Jugendlichen, die über eine längere Zeit mit Glucokortikosteroiden behandelt werden, sorgfältig beobachten muss.

Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten, welche von oralen Steroiden auf eine Inhalationstherapie mit Fluticason-propionat umgestellt werden, die Beeinträchtigung der adrenalen Reservekapazität noch geraume Zeit weiterbestehen kann.

Bei Patienten, bei denen eine langfristige systemische oder hoch dosierte inhalative Kortikoid-Therapie bereits zu einer Einschränkung der Nebennierenrindenfunktion geführt hat, muss das Absetzen/die Reduzierung des Kortikoids sehr vorsichtig erfolgen.

Nach erfolgter Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf Seffalair Spiromax sollte die Überwachung bei Patienten, deren Nebennierenrindenfunktion immer noch beeinträchtigt ist, besonders sorgfältig sein, so dass der Patient in bedrohlichen Situationen, z.B. bei Verletzungen, Operationen oder einer schweren Infektion, über eine ausreichende Funktion der Nebennierenrinde verfügt. Bei manchen Patienten ist unter diesen Umständen eine zusätzliche Verabreichung von systemischen Kortikosteroiden erforderlich und es wird empfohlen, den Patienten einen Ausweis mitzugeben, aus dem hervorgeht, dass sie in Stresssituationen systemische Steroide benötigen.

In seltenen Fällen kann eine inhalativ verabreichte Kortikosteroid-Therapie eine zugrunde liegende, mit Eosinophilie einhergehende Erkrankung (z.B. Churg-Strauss-Syndrom) zu Tage treten lassen. Diese Fälle wurden gewöhnlich mit dem Absetzen oder der Dosisreduktion einer systemischen Kortikoid-Therapie in Verbindung gebracht. Ein direkter kausaler Zusammenhang konnte nicht nachgewiesen werden.

In ähnlicher Weise kann es bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf inhalative Steroide zum Auftreten von Allergien ausserhalb des Bronchialtraktes kommen, die vorher durch die systemischen Kortikosteroide unterdrückt worden waren.

Eine Therapie mit Seffalair Spiromax sollte nicht abrupt abgebrochen werden ohne eine Ersatztherapie in Erwägung zu ziehen.

Es gab sehr seltene Berichte über eine Erhöhung der Blutzuckerwerte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), was vor einer Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus beachtet werden sollte.

Die Resultate einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden haben gezeigt, dass Ritonavir (ein potenter Hemmer des Cytochroms P450 3A4) die Plasmaspiegel von Fluticason-propionat massiv erhöhen kann, was zu einer reduzierten Kortisol-Plasma-Konzentrationen führen kann. Seit der Markteinführung von Fluticason-propionat-haltigen Arzneimitteln wurden klinisch signifikante Interaktionen bei Patienten unter Ritonavir und Fluticason-propionat gemeldet, die zu typischen systemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen inklusive Cushing-Syndrom und Hemmung der Nebennierenrinde führten. Deshalb sollten Ritonavir und Fluticason-propionat nur dann zusammen angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für den Patienten das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt (siehe unter «Interaktionen»).

In einer Interaktionsstudie wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von systemischem Ketoconazol die Salmeterol-Exposition erhöht. Dies kann zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) mit Salmeterol wird daher nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Wie bei anderen Inhalationstherapien können paradoxe Bronchospasmen auftreten (die durch unmittelbar nach der Anwendung auftretende pfeifende Atemgeräusche charakterisiert sind). Falls dies eintrifft, sollten sofort kurzwirksame Bronchodilatatoren inhalativ verabreicht, die Therapie mit Seffalair Spiromax abgebrochen, der Patient untersucht und, falls nötig, auf eine andere Therapie umgestellt werden.

Es wurde über pharmakologische unerwünschte Wirkungen des β2-Agonisten berichtet, z.B. Tremor, Herzrasen und Kopfschmerzen. Diese sind meist vorübergehender Natur und verringern sich mit regelmässiger Therapie (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Patienten, die mit β2-Agonisten therapiert werden (z.B. Seffalair Spiromax), sollten nie nichtselektive β-Blocker (wie Propranolol) erhalten und auch bei der Verabreichung von kardioselektiven β-Blockern ist Vorsicht angebracht.

Es gibt keine Studien, welche die Interaktionen von Seffalair Spiromax mit anderen β2-Stimulatoren oder Anticholinergika untersuchen.

Der Wirkstoff Salmeterol könnte additive Wirkungen mit den beiden Substanzklassen aufweisen.

Interaktionen mit starken CYP3A4 Inhibitoren:

Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab jedoch in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.

Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und der hohen Plasmaclearance durch das Cytochrom P450 3A4 im Darm und in der Leber, führt die inhalative Anwendung von Seffalair Spiromax unter normalen Umständen zu niedrigen Plasmakonzentrationen von Fluticason-propionat.

Resultate einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden haben jedoch gezeigt, dass Ritonavir (ein potenter Hemmer des Cytochroms P450 3A4) die Plasmaspiegel von Fluticason-propionat massiv erhöhen kann, was zu einer reduzierten Plasma-Kortisol-Konzentrationen führen kann. Seit der Markteinführung von Fluticason-propionat-haltigen Arzneimitteln wurden klinisch signifikante Interaktionen bei Patienten unter Ritonavir und Fluticason-propionat gemeldet, die zu typischen systemischen Kortikosteroid-Nebenwirkungen inklusive Cushing-Syndrom und Hemmung der Nebennierenrinde führten. Deshalb sollten Ritonavir und Fluticason-propionat nur dann zusammen angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für den Patienten das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt.

Studien haben gezeigt, dass andere Hemmer des Cytochroms P450 3A4 (Erythromycin, Ketoconazol) nur zu einer schwachen Erhöhung der Plasmaspiegel von Fluticason-propionat führen. Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir oder Produkte, welche Cobicistat enthalten) kann zu erhöhter Exposition gegenüber Kortikosteroiden führen und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen systemischer Kortikosteroide. Die gleichzeitige Verabreichung sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden.

MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und zum Teil auch Antiarrhythmika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Beta-Sympathomimetika und damit auch von Seffalair Spiromax verstärken. Bei Xanthinen besteht Hypokaliämiegefahr.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol und Salmeterol führte zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Wertes). Dies kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kurzwirksame β2-Agonisten sind bei gleichzeitiger Gabe von Seffalair Spiromax wirksam und sollten als «rescue»-Medikation zur Verfügung stehen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Erfahrungen über die Anwendung der Kombination Salmeterol/Fluticason-propionat während der Schwangerschaft sind begrenzt. Eine Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter grösser ist als das potenzielle Risiko für den Fötus.

Eine retrospektive epidemiologische Studie ergab keine Hinweise auf ein im Vergleich zu anderen inhalativen Kortikosteroiden erhöhtes Risiko für erhebliche angeborene Missbildungen nach einer Exposition gegenüber Fluticasonpropionat während des ersten Schwangerschaftstrimenons (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Im Tierversuch sind bei extrem hohen, systemisch verabreichten Dosen der Einzelsubstanzen oder der Kombination die für β2-Agonisten und Glukokortikoide zu erwartenden Auswirkungen auf den Foetus festgestellt worden.

Weitergehende Untersuchungen mit Substanzen dieser beiden Klassen haben jedoch gezeigt, dass bei therapeutischen Dosen nicht mit diesen Auswirkungen zu rechnen ist. Bei der Anwendung von Seffalair Spiromax während der Schwangerschaft ist deshalb Vorsicht geboten.

Parenteral verabreichte, hoch dosierte β2-Agonisten werden klinisch zur Uterusrelaxation und Verzögerung der Geburt eingesetzt. Es gibt keine Studien über die Wirkungen von Salmeterol während den Wehen oder der Geburt. Bei mit hohen oralen Dosen behandelten Ratten wurde eine leichte Verlängerung der Tragzeit festgestellt. Das Arzneimittel sollte deshalb während der Geburt nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Stillzeit

Da die Plasmaspiegel von Salmeterol und Fluticason nach einer inhalierten therapeutischen Dosis sehr gering sind, ist anzunehmen, dass die Konzentrationen in der Muttermilch ebenfalls sehr gering sind. Da aber keine Erfahrungen vorliegen, sollte Seffalair Spiromax bei stillenden Müttern nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter grösser ist als das potenzielle Risiko für das Kind.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur menschlichen Fertilität vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf eine Auswirkung von Fluticasonpropionat oder Salmeterol xinafoat auf die männliche oder weibliche Fertilität (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine spezifischen Studien zum Einfluss von Seffalair Spiromax auf die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, vor; die pharmakologischen Eigenschaften beider Substanzen deuten jedoch nicht auf eine Beeinträchtigung hin.

Unerwünschte Wirkungen

Alle mit den Einzelkomponenten, Salmeterol xinafoat und Fluticason propionat, assoziierten unerwünschten Wirkungen sind untenstehend aufgelistet.

Unerwünschte Wirkungen werden folgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (≥1/100 und <1/10) «gelegentlich» (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000) und «sehr selten» (<1/10'000). Die meisten der Häufigkeiten wurden aus gepoolten Daten von klinischen Studien bestimmt. Sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden durch Spontanmeldungen erfasst. Spontanmeldungen erlauben nur bedingt Rückschlüsse auf die tatsächliche Inzidenz an unerwünschten Ereignissen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Candida-albicans Infektion in Mund- und Rachenschleimhaut,

Selten: Candida-albicans Infektion des Ösophagus.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen wie:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Dyspnoe.

Selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Mögliche systemische unerwünschte Wirkungen beinhalten (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Gelegentlich: Katarakt.

Selten: Glaukom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angstgefühl, Schlafstörungen.

Selten: Verhaltensänderungen wie Hyperaktivität oder Reizbarkeit (vor allem in Kindern).

Augenerkrankungen

Selten: verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Tremor (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzklopfen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Tachykardie, Vorhofflimmern.

Selten: Herzarrhythmien, einschliesslich supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Heiserkeit, Dysphonie.

Gelegentlich: Reizungen der Mund- und Rachenschleimhaut.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Bluterguss.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Arthralgie.

Postmarketing Daten:

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen wie:

Angioödem (vor allem Gesichtsödeme und Orophangyngealödeme).

Endokrine Erkrankungen

Mögliche systemische unerwünschte Wirkungen beinhalten (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Hemmung der Nebennierenrindenfunktion, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, verminderte Knochendichte.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Paradoxer Bronchospasmus (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Salmeterol:

Salmeterol kann, wie andere β-Stimulatoren, die QTc-Zeit dosisabhängig verlängern, wobei QTc-Zeit-Verlängerungen über die Grenze von >0.45 s nur bei Dosierungen oberhalb des empfohlenen Bereichs auftraten. Über unerwünschte Wirkungen auf Grund der Pharmakologie von β2-Rezeptor-Agonisten, wie Tremor oder Kopfschmerzen, wurde berichtet. Diese unerwünschten Wirkungen treten normalerweise nur vorübergehend auf und nehmen im Verlauf der Therapie ab.

Fluticason-propionat:

Bei Soorbefall empfiehlt sich eine Lokalbehandlung mit einem Antimykotikum, wobei die Therapie mit Seffalair Spiromax fortgesetzt werden kann. Wenn die Inhalation unmittelbar vor dem Essen erfolgt oder nach der Anwendung der Mund mit Wasser gespült oder mit Wasser gegurgelt wird, lassen sich unerwünschte Wirkungen wie Soorbefall oder Heiserkeit weitgehend vermeiden.

Bei der Umstellung von systemischen Kortikosteroiden auf inhalatives Fluticason-propionat respektive Seffalair Spiromax kann es zum Auftreten von Allergien, z.B. Rhinitis allergica oder Ekzemen, kommen, die vorher durch die systemischen Kortikosteroide unterdrückt worden waren. Diese Allergien sollten entsprechend mit Antihistaminika und lokal wirksamen Kortikosteroiden behandelt werden. Nach Absetzen der systemischen Kortikosteroide fühlen sich einzelne Patienten trotz gleichbleibender oder verbesserter Atemfunktion nicht wohl. Diese Patienten sollten im Hinblick auf die NNR-Funktion kontrolliert werden.

Mit inhalativ verabreichten Kortikosteroiden können generell systemische unerwünschte Wirkungen auftreten, vor allem wenn sie in hohen Dosen über längere Zeit verabreicht werden (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Überdosierung» und «Interaktionen»).

Salmeterol/Fluticason-propionat-Kombination:

Wie mit anderen Inhalationstherapien darf die Möglichkeit eines paradoxen Bronchospasmus nicht ausser Acht gelassen werden. Falls dies eintrifft, sollten sofort kurzwirksame Bronchodilatatoren inhalativ verabreicht, die Therapie mit Seffalair Spiromax abgebrochen, der Patient untersucht und, falls nötig, auf eine andere Therapie umgestellt werden.

In Einzelfällen wurde nach Inhalation von Lactose/Milchproteinhaltigen pulmonalen Inhalationspräparaten über das Auftreten schwerer allergischer Reaktionen, inklusive anaphylaktischer Schocks berichtet. Ursächlich war eine zugrunde liegende Milchproteinallergie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die zurzeit verfügbare Information bezüglich Überdosierung mit Salmeterol und/oder Fluticason-propionat wird im Folgenden beschrieben:

Erwartete Symptome und Zeichen einer Überdosierung mit Salmeterol sind typisch für eine übermässige β2-adrenerge Stimulation wie Tremor der Skelettmuskulatur (besonders der Hände), Kopfschmerzen, Herzfrequenzanstieg, Erhöhung des systolischen Blutdruckes und Hypokaliämie.

Akute Inhalation von höheren als der genehmigten Dosierung kann vorübergehend eine Hemmung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bewirken, welche normalerweise keine Notfall-Massnahmen erfordert und innerhalb weniger Tage verschwindet.

Falls über längere Zeit Dosen inhaliert werden, welche höher liegen als die genehmigte Dosierung, kann dies zu einer signifikanten Hemmung der Nebennierenrinden-Funktion führen. Es liegen sehr seltene Berichte über akute Nebennierenrindeninsuffizienz vor, vor allem bei Kindern, welche über längere Zeit (mehrere Monate oder Jahre) mit Dosen inhaliert haben, welche höher lagen als die genehmigte Dosierung. Unter anderem wurde bei diesen Kindern eine Hypoglykämie beobachtet und im Zusammenhang damit vermindertes Bewusstsein und/oder Krampfanfälle. Situationen wie ein Trauma, ein chirurgischer Eingriff, eine Infektion oder eine rasche Reduktion der Dosis der Fluticason-propionat-Komponente könnten das Auftreten einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz auslösen.

Es wird nicht empfohlen, Dosierungen von Seffalair Spiromax zu verschreiben, welche höher liegen als die genehmigten Dosierungen. Es ist wichtig, regelmässig die Therapie zu überwachen und die Dosis auf die tiefste genehmigte Dosierung, welche eine wirksame Kontrolle der zu behandelnden Krankheit erlaubt, schrittweise zu reduzieren (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).

Es gibt keine spezifische Therapie bei einer Überdosierung mit Seffalair Spiromax. Falls eine Überdosierung vorliegt, sollte der Patient unterstützend behandelt und falls notwendig entsprechend überwacht werden.

Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern zutreffend, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R03AK06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Seffalair Spiromax enthält die Wirkstoffe Salmeterol und Fluticason-propionat, welche unterschiedliche Wirkungsmechanismen aufweisen.

Salmeterol: Salmeterol stimuliert selektiv die adrenergen β2-Rezeptoren und bewirkt durch seine lange Seitenkette, welche mit der Exo-Site des Rezeptors eine Bindung eingeht, einen wirksamen Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion und eine langandauernde Bronchodilatation von über 12 Stunden.

In vitro-Tests haben gezeigt, dass Salmeterol wie auch andere β-Adrenergika die Freisetzung der Mastzellmediatoren (wie Histamin, Leukotriene und Prostaglandin D2) in der menschlichen Lunge hemmt.

Salmeterol hemmt beim Menschen die Sofort- und Spättypreaktion inhalierter Allergene; die Hemmung der Spättypreaktion dauert nach einer Einmaldosis bis über 30 Stunden, wenn der bronchodilatatorische Effekt schon nicht mehr nachweisbar ist. Bereits eine Einmaldosierung setzt die Hyperreaktivität der Bronchien herab.

Fluticason-propionat: Fluticason-propionat weist eine anti-inflammatorische Wirkung auf. Durch die inhalative Verabreichung kommt es direkt in der Lunge zur Wirkung und vermindert die Häufigkeit des Auftretens von Symptomen und Exazerbationen des Asthmas. Inhalativ verabreichtes Fluticason-propionat hat den Vorteil, dass die Nebennierenrindenfunktion bei der üblichen Dosierung innerhalb des normalen Bereiches bleibt.

Bei einer regelmässigen Anwendung vermindert Salmeterol beim Asthma die Symptome einer Bronchokonstriktion und Fluticason-propionat verbessert die Lungenfunktion und beugt eine Exazerbation der Erkrankung vor.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Seffalair Spiromax wurden bei 3004 Patienten mit Asthma untersucht.

Das Entwicklungsprogramm umfasste 2 konfirmatorische Studien mit einer Dauer von 12 Wochen, eine 26-wöchige Sicherheitsstudie und drei Dosisfindungsstudien. Die Erkenntnisse zur Wirksamkeit von Seffalair Spiromax beruhen in erster Linie auf den nachfolgend beschriebenen Dosisfindungsstudien und konfirmatorischen Studien.

Dosisfindungsstudien

In 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien wurden 6 Dosierungen von Fluticasonpropionat im Bereich von 16 µg bis 434 µg (Nominaldosis) zweimal täglich über einen Multidosen-Pulverinhalator (MDPI) verabreicht. Studie 201 wurde mit Patienten mit zu Beginn der Studie unkontrolliertem Asthma durchgeführt, die mit einem kurz wirksamen Beta-2-Agonisten alleine oder in Kombination mit nicht-corticosteroidalen Asthmamedikamenten behandelt worden waren. Patienten, die niedrig dosierte inhalative Glucocorticoide (ICS) erhalten hatten, konnten nach einer Mindestauswaschzeit von 2 Wochen in die Studie aufgenommen werden. In dieser Studie diente zweimal täglich verabreichtes Fluticasonpropionat 100 µg Pulver zur Inhalation als unverblindetes Vergleichspräparat. Studie 202 wurde mit Patienten mit zu Beginn der Studie unkontrolliertem Asthma durchgeführt, die mit hochdosiertem ICS mit oder ohne lang wirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) behandelt worden waren.

In dieser Studie diente Fluticasonpropionat 250 µg Pulver zur Inhalation zweimal täglich als unverblindetes Vergleichspräparat. Bei den Studien handelte es sich um Studien, die zur Dosisfindung der Fluticasonpropionat Monokomponente dienten (nachfolgend Fluticason Spiromax genannt, welche in den USA als Armonair RespiClick Inhalator zugelassen ist).

Die Studien waren nicht für die Erhebung von Vergleichsdaten zur Wirksamkeit ausgelegt und sollten nicht als Nachweis der Überlegenheit/Unterlegenheit gegenüber Fluticasonpropionat Pulver zur Inhalation interpretiert werden. Die in den Studien 201 und 202 für den Fluticason-Multidosen-Pulverinhalator verwendeten Nominaldosen (16, 28, 59, 118, 225, 434 µg) (siehe Abbildung 1) weichen geringfügig ab von den Nominaldosen für die Vergleichspräparate (Fluticason Pulver zur Inhalation) und für die Prüfpräparate für Phase III, auf welchen die Dosisstärken und Dosierungsempfehlungen der kommerziell erhältlichen Präparate gründen (55, 113, 232 µg für Fluticason). Die Dosisstärkenänderungen zwischen Phase II und III resultierten aus der Optimierung des Herstellungsprozesses.

Abbildung 1: Baseline-adjustierte Veränderung des Least-Square-Mittelwerts der morgendlichen Tal-FEV₁ (l) nach 12 Wochen (FAS)^a

FAS: Full Analysis Set;

^a Die Studien waren nicht für die Erhebung von Vergleichsdaten zur Wirksamkeit ausgelegt und sollten nicht als Nachweis der Überlegenheit/Unterlegenheit gegenüber Fluticasonpropionat Pulver zur Inhalation interpretiert werden

Die Wirksamkeit und Sicherheit von vier Dosierungen Salmeterol xinafoat wurden in einer doppelblinden, 6-phasigen Crossover-Studie bei Patienten mit persistierendem Asthma im Vergleich zu einer Einzeldosis eines Fluticasonpropionat-MDPI und einem Fluticasonpropionat/Salmeterol-100/50 µg-Pulverinhalator als unverblindetem Vergleichspräparat beurteilt. Ziel der Studien war die Dosisfindung der Salmeterol-Komponente des Seffalair Spiromax; sie waren nicht für die Erhebung von Vergleichsdaten zur Wirksamkeit ausgelegt und sollten nicht als Nachweis der Überlegenheit/Unterlegenheit gegenüber Fluticasonpropionat/Salmeterol Pulver zur Inhalation interpretiert werden. Salmeterol wurde in Dosierungen von 6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg und 57,4 µg in Kombination mit 118 µg Fluticasonpropionat untersucht, verabreicht mittels MDPI (Nominaldosen). Die in dieser Studie verwendeten Nominaldosen für Salmeterol (6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg, 57,4 µg) weichen geringfügig ab von den Nominaldosen für die Vergleichspräparate und für die Prüfpräparate für Phase III, auf welchen die Dosisstärken und Dosierungsempfehlungen der kommerziell erhältlichen Präparate gründen (55 µg, 113 µg, 232 µg für Fluticason und 14 µg für Salmeterol). Die Präparate für Phase III und die kommerziellen Produkte wurden optimiert, um die Dosisstärken besser an die Vergleichspräparate anzupassen. In jeder Dosierphase wurde Plasma für die pharmakokinetische Charakterisierung gewonnen. Der Fluticasonpropionat/Salmeterolxinafoat-MDPI 118/13,2 µg wies im Vergleich zu den 50 µg Salmeterol im Fluticasonpropionat/Salmeterol-100/50 µg-Pulverinhalator eine ähnliche klinische Wirksamkeit bei geringerer systemischer Exposition auf (Abbildung 2).

Abbildung 2: Mittlere Baseline-adjustierte FEV₁ (ml) nach 12 Stunden (FAS)^a

FS MDPI: Fluticasonpropionat/Salmeterol-Multidosen-Pulverinhalator;

Fp MDPI: Fluticasonpropionat- Multidosen-Pulverinhalator;

FS DPI: Fluticasonpropionat/Salmeterol-Pulverinhalator;

FAS: Full Analysis Set;

FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde;

^a Die Studien waren nicht für die Erhebung von Vergleichsdaten zur Wirksamkeit ausgelegt und sollten nicht als Nachweis der Überlegenheit/Unterlegenheit gegenüber Fluticasonpropionat/ Salmeterol Pulver zur Inhalation interpretiert werden.

Studien zur Erhaltungstherapie bei Asthma

Erwachsene und jugendliche Patienten ab 12 Jahren:

Es wurden zwei klinische Studien der Phase III durchgeführt; 2 Studien zum Vergleich von Seffalair Spiromax mit Fluticason Spiromax alleine oder Placebo (Studie 1 und Studie 2).

Studien zum Vergleich von Seffalair Spiromax mit Fluticasonpropionat alleine oder Placebo

Mit Seffalair Spiromax wurden zwei doppelblinde klinische Studien im Parallelgruppen-Design durchgeführt (Studie 1 und Studie 2), an denen 1375 erwachsene und jugendliche Patienten im Alter ab 12 Jahren teilnahmen. Die Patienten hatten Asthma, das unter der bisherigen Therapie nicht optimal kontrolliert wurde und einen FEV₁-Ausgangswert von 40 % bis 85 % des vorhergesagten Normwertes. Alle Behandlungen wurden als 1 Inhalation zweimal täglich mithilfe des Spiromax Inhalators verabreicht, andere Erhaltungstherapien wurden abgesetzt.

Studie 1: Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-wöchige, weltweite Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit diente dem Vergleich des Fluticasonpropionat-Multidosen-Pulverinhalators (Fluticason Spiromax) 55 µg und 113 µg (1 Inhalation zweimal täglich) mit dem Fluticason/Salmeterol-Multidosen-Pulverinhalator (Seffalair Spiromax) 55/14 µg und 113/14 µg (1 Inhalation zweimal täglich) und Placebo bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit persistierendem symptomatischem Asthma, trotz Behandlung mit niedrig oder mittelhoch dosierten inhalativen Corticosteroiden oder inhalativen Corticosteroiden/LABA. Die Patienten erhielten einen einfach verblindeten Placebo-MDPI und wurden während der Run-in-Phase von ihrer ursprünglichen Therapie mit ICS auf QVAR 40 µg zweimal täglich umgestellt. Patienten, die alle Kriterien für die Randomisierung erfüllten, wurden nach dem Zufallsprinzip einer der folgenden Behandlungen zugewiesen: 130 Patienten erhielten das Placebo, 129 Patienten erhielten FLUTICASON SPIROMAX 55 µg, 130 Patienten erhielten FLUTICASON SPIROMAX 113 µg, 129 Patienten erhielten SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und 129 Patienten erhielten SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg. Die Messungen des FEV₁-Ausgangswertes waren über alle Behandlungsgruppen hinweg vergleichbar: FLUTICASON SPIROMAX 55 µg 2,132 l, FLUTICASON SPIROMAX 113 µg 2,166 l, SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg 2,302 l, SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg 2,162 l und Placebo 2,188 l. Die primären Endpunkte für diese Studie waren die Veränderung des Tal-FEV₁ in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert für alle Patienten und die standardisierte Baseline-adjustierte Fläche unter der Plasmaeffekt-Zeitkurve über 12 Stunden (AUEC_0-12h) für das FEV₁ in Woche 12, die für eine Subgruppe von 312 Patienten analysiert wurde, die sich nach der Dosisverabreichung seriellen Spirometrien unterzogen.

Patienten, die SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg erhielten, zeigten im Vergleich zu FLUTICASON SPIROMAX 55 µg (Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,172 l nach 12 Wochen), FLUTICASON SPIROMAX 113 µg (Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,204 l nach 12 Wochen) und Placebo (Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,053 l nach 12 Wochen) eine signifikant deutlichere Verbesserung des Tal-FEV₁ (SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg: Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,319 l nach 12 Wochen und SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: Veränderung des LS-Mittelwertes um 0,315 l nach 12 Wochen). Die geschätzten Mittelwertsunterschiede zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg im Vergleich zu Placebo betrugen 0,266 l (95%-KI: 0,172, 0,360) bzw. 0,262 l (95%-KI: 0,168, 0,356).

Die geschätzten Mittelwertsunterschiede zwischen FLUTICASON SPIROMAX 55 µg und FLUTICASON SPIROMAX 113 µg im Vergleich zu Placebo betrugen 0,119 l (95%-KI: 0,025, 0,212) bzw. 0,151 l (95%-KI: 0,057, 0,244). Der geschätzte Mittelwertsunterschied zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und FLUTICASON SPIROMAX 113 µg betrug 0,111 l (95%-KI: 0,017, 0,206). Der geschätzte Mittelwertsunterschied zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und FLUTICASON SPIROMAX 55 µg betrug 0,147 l (95%-KI: 0,053, 0,242). Zusätzlich sind in Abbildung 3 die Ergebnisse für den FEV₁-Mittelwert an den einzelnen Besuchsterminen angegeben.

Abbildung 3: Veränderung des Tal-FEV₁-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert an den jeweiligen Besuchsterminen nach Behandlungsgruppe, Studie 1 (FAS)

FAS: Full Analysis Set; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

Im Hinblick auf die sekundären Endpunkte wurden unterstützende Wirksamkeitsnachweise für SEFFALAIR SPIROMAX im Vergleich zu Placebo erbracht, beispielsweise in Bezug auf den Wochendurchschnitt des täglichen morgendlichen Talwertes des exspiratorischen Spitzenflusses und die gesamte tägliche Anwendung von Bedarfsmedikamenten. In Studie 1 wurde der AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) für Patienten ab 18 Jahren bzw. der pädiatrische AQLQ (PAQLQ) für Patienten von 12‒17 Jahren bewertet. Die Responder-Rate wurde für beide Messinstrumente als Verbesserung des Punktwertes um 0,5 oder mehr als Grenzwert definiert. In Studie 1 lag die Responder-Rate unter den Patienten, die SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg oder SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg erhielten, bei 51 % bzw. 57 %, verglichen mit 40 % unter den Patienten, die das Placebo erhielten. Das Odds Ratio betrug 1,53 (95%-KI: 0,93, 2,55) bzw. 2,04 (95%-KI: 1,23, 3,41).

Die Besserung der Lungenfunktion trat innerhalb von 15 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis ein (15 Minuten nach Dosisgabe lag der Unterschied bezüglich der Veränderung des LS-Mittelwertes für das FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert für SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und 113/14 µg bei 0,216 l bzw. 0,164 l im Vergleich zu Placebo; der nicht adjustierte p-Wert betrug < 0,0001 für beide Dosen im Vergleich zu Placebo. Siehe Abbildung 4).

Die maximale Verbesserung des FEV₁ trat im Allgemeinen innerhalb von 3 Stunden für SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg und innerhalb von 6 Stunden für SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg ein. Die Verbesserungen hielten in Woche 1 und 12 über die Prüfzeit von 12 Stunden an (Abbildung 4 und Abbildung 5). Nach der ersten Dosis verbesserte sich der vor der Dosisgabe bestimmte FEV₁ über die erste Behandlungswoche hinweg gegenüber dem an Tag 1 gemessenen Ausgangswert deutlich und die Verbesserung hielt während der 12 Behandlungswochen der Studie an. Für keine der SEFFALAIR SPIROMAX Dosen wurde nach 12 Behandlungswochen eine Beeinträchtigung der anhand des FEV₁-Wertes beurteilten bronchienerweiternden Wirkung über 12 Stunden beobachtet.

Abbildung 4: Serielle Spirometrie: Veränderung des FEV₁-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert (l) an Tag 1 nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 1 (FAS; Subgruppe mit serieller Spirometrie)

FAS: Full Analysis Set; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

Abbildung 5: Serielle Spirometrie: Veränderung des FEV₁-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert (l) in Woche 12 nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 1 (FAS; Subgruppe mit serieller Spirometrie)

FAS: Full Analysis Set; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

Studie 2: Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-wöchige, weltweite Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit diente dem Vergleich des Fluticasonpropionat-Multidosen-Pulverinhalators (FLUTICASON SPIROMAX) 113 µg und 232 µg (1 Inhalation zweimal täglich) mit dem Fluticason/Salmeterol-Multidosen-Pulverinhalator (SEFFALAIR SPIROMAX) 113/14 µg und 232/14 µg (1 Inhalation zweimal täglich) und Placebo bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit persistierendem symptomatischem Asthma, trotz Behandlung mit niedrig oder mittelhoch dosierten inhalativen Corticosteroiden oder inhalativen Corticosteroiden/LABA. Die Patienten erhielten einen einfach verblindeten Placebo-MDPI und wurden während der Run-in-Phase von ihrer ursprünglichen Therapie mit ICS auf FLUTICASON SPIROMAX 55 µg zweimal täglich umgestellt. Patienten, die alle Kriterien für die Randomisierung erfüllten, wurden nach dem Zufallsprinzip einer der folgenden Behandlungen zugewiesen: 145 Patienten erhielten das Placebo, 146 Patienten erhielten FLUTICASON SPIROMAX 113 µg, 146 Patienten erhielten FLUTICASON SPIROMAX 232 µg, 145 Patienten erhielten SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und 146 Patienten erhielten SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg. Die Messungen des FEV₁-Ausgangswertes waren über alle Behandlungsgruppen hinweg vergleichbar: FLUTICASON SPIROMAX 113 µg 2,069 l, FLUTICASON SPIROMAX 232 µg 2,075 l, SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg 2,157 l, SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg 2,083 l und Placebo 2,141 l. Die primären Endpunkte für diese Studie waren die Veränderung des Tal-FEV₁ in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert für alle Patienten und die standardisierte Baseline-adjustierte Fläche unter der Plasmaeffekt-Zeitkurve über 12 Stunden (AUEC_0-12h) für das FEV₁ in Woche 12, die für eine Subgruppe von 312 Patienten analysiert wurde, die sich nach der Dosisverabreichung seriellen Spirometrien unterzogen.

In dieser Studie wurden ähnliche Ergebnisse zur Wirksamkeit beobachtet, wie in Studie 1. Patienten, die SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg erhielten, zeigten im Vergleich zu FLUTICASON SPIROMAX 113 µg (Veränderung des LS-Mittelwertes von 0,119 l nach 12 Wochen), FLUTICASON SPIROMAX 232 µg (Veränderung des LS-Mittelwertes von 0,179 l nach 12 Wochen) und Placebo (Veränderung des LS-Mittelwertes von -0,004 l nach 12 Wochen) eine signifikant deutlichere Verbesserung des Tal-FEV₁ (SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: Veränderung des LS-Mittelwertes von 0,271 l nach 12 Wochen und SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg: Veränderung des LS-Mittelwertes von 0,272 l nach 12 Wochen). Die geschätzten Mittelwertsunterschiede zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg im Vergleich zu Placebo betrugen 0,274 l (95%-KI: 0,189, 0,360) bzw. 0,276 l (95%-KI: 0,191, 0,361).

Die geschätzten Mittelwertsunterschiede zwischen FLUTICASON SPIROMAX 113 µg und FLUTICASON SPIROMAX 232 µg im Vergleich zu Placebo betrugen 0,123 l (95%-KI: 0,038, 0,208) bzw. 0,183 l (95%-KI: 0,098, 0,268). Der geschätzte Mittelwertsunterschied zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg und FLUTICASON SPIROMAX 232 µg betrug 0,093 l (95%-KI: 0,009, 0,178). Der geschätzte Mittelwertsunterschied zwischen SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und FLUTICASON SPIROMAX 113 µg betrug 0,152 l (95%-KI: 0,066, 0,237). Zusätzlich sind in Abbildung 6 die Ergebnisse für den FEV₁-Mittelwert an den einzelnen Besuchsterminen angegeben.

Abbildung 6: Veränderung des Tal-FEV₁-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert an den jeweiligen Besuchsterminen nach Behandlungsgruppe, Studie 2 (FAS)

FAS: Full Analysis Set; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

Im Hinblick auf die sekundären Endpunkte wurden unterstützende Wirksamkeitsnachweise für SEFFALAIR SPIROMAX im Vergleich zu Placebo erbracht, beispielsweise in Bezug auf den Wochendurchschnitt des täglichen morgendlichen Talwertes des exspiratorischen Spitzenflusses und die gesamte tägliche Anwendung von Bedarfsmedikamenten. Unter den mit SEFFALAIR SPIROMAX behandelten Patienten brach ein geringerer Anteil die Studie aufgrund einer Verschlimmerung des Asthmas ab, als unter den Patienten, die das Placebo erhielten. In Studie 2 wurde der AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) für Patienten ab 18 Jahren bzw. der pädiatrische AQLQ (PAQLQ) für Patienten von 12‒17 Jahren bewertet. Die Responder-Rate wurde für beide Messinstrumente als Verbesserung des Punktwertes um 0,5 oder mehr als Grenzwert definiert. In Studie 2 lag die Responder-Rate unter den Patienten, die SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg oder SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg erhielten, bei 48 % bzw. 41 %, verglichen mit 27 % unter den Patienten, die das Placebo erhielten. Das Odds Ratio betrug 2,59 (95%-KI: 1,56, 4,31) bzw. 1,94 (95%-KI: 1,16, 3,23).

Die Besserung der Lungenfunktion trat innerhalb von 15 Minuten nach Verabreichung der ersten Dosis ein (15 Minuten nach Dosisgabe lag der Unterschied bezüglich der Veränderung des LS-Mittelwertes für das FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert für SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg und 232/14 µg bei 0,160 l bzw. 0,187 l im Vergleich zu Placebo; der nicht adjustierte p-Wert betrug < 0,0001 für beide Dosen im Vergleich zu Placebo). Die maximale Verbesserung des FEV₁ trat in beiden SEFFALAIR SPIROMAX Dosisgruppen im Allgemeinen innerhalb von 3 Stunden ein. Die Verbesserungen hielten in Woche 1 und 12 über die Prüfzeit von 12 Stunden an (Abbildung 7 und Abbildung 8). Nach der ersten Dosis verbesserte sich der vor der Dosisgabe bestimmte FEV₁ über die erste Behandlungswoche hinweg gegenüber dem an Tag 1 gemessenen Ausgangswert deutlich und die Verbesserung hielt während der 12 Behandlungswochen der Studie an. Für keine der SEFFALAIR SPIROMAX Dosen wurde nach 12 Behandlungswochen eine Beeinträchtigung der anhand des FEV₁-Wertes beurteilten bronchienerweiternden Wirkung über 12 Stunden beobachtet.

Abbildung 7: Serielle Spirometrie: Veränderung des FEV₁-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert (l) an Tag 1 nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 2 (FAS; Subgruppe mit serieller Spirometrie)

FAS: Full Analysis Set; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

Abbildung 8: Serielle Spirometrie: Veränderung des FEV₁-Mittelwertes gegenüber dem Ausgangswert (l) in Woche 12 nach Zeitpunkt und Behandlungsgruppe, Studie 2 (FAS; Subgruppe mit serieller Spirometrie)

FAS: Full Analysis Set; FEV₁: forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde

Fluticasonpropionat (FP)-haltige Arzneimittel zur Behandlung von Asthma während der Schwangerschaft

In einer retrospektiven, epidemiologischen Kohortenbeobachtungsstudie wurde das Risiko erheblicher angeborener Missbildungen (EAM) nach einer Exposition gegenüber inhalativem FP allein und Salmeterol-FP im ersten Trimenon im Vergleich zu nicht-FP-haltigen ICS (Inhaled Corticosteroids)-Präparaten anhand elektronischer Patientenakten aus UK ausgewertet. Bei dieser Studie wurde kein Placebovergleich eingeschlossen.

In der Asthmakohorte der 5362 Schwangerschaften mit ICS-Exposition im ersten Trimenon wurden 131 diagnostizierte EAM identifiziert. Bei 1612 (30%) hatte eine Exposition gegenüber FP oder Salmeterol-FP stattgefunden, mit 42 diagnostizierten Fällen von EAM. Die adjustierte Odds-Ratio für eine innerhalb eines Jahres diagnostizierte EAM unter FP-Exposition vs nicht-FP ICS-Exposition betrug 1,1 (95%-KI: 0,5–2,3) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 2, und 1,2 (95%-KI: 0,7–2,0) bei Frauen mit Asthmabehandlung analog GINA-Stufe 3 oder höher. Es wurde kein Unterschied bezüglich des EAM-Risikos bei FP-Exposition allein im Vergleich zu Salmeterol-FP-Exposition im ersten Trimenon festgestellt. Das absolute Risiko für EAM über alle Schweregrade der Asthmaerkrankung lag bei 2,0 bis 2,9 pro 100 Schwangerschaften mit FP-Exposition, was vergleichbar ist mit den Resultaten einer Studie bei 15'840 Schwangerschaften ohne Exposition gegenüber Asthmamedikamenten aus der «General Practice Research Database» (2,8 EAM pro 100 Schwangerschaften).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe Salmeterol und Fluticason-propionat war nach der inhalativen Verabreichung des Kombinationspräparates in therapeutischen Dosierungen vergleichbar mit derjenigen nach Verabreichung der betreffenden Monopräparate. Aus diesem Grunde wird die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen separat beschrieben.

In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie mit Cross-over Design, in welcher 15 gesunde Probanden untersucht wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol (2× täglich 50 μg; inhalativ) mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (1× täglich 400 mg; oral) für die Dauer von 7 Tagen zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Werts). Bei wiederholter Dosisgabe war keine Steigerung der Salmeterolakkumulation festzustellen. Bei 3 Probanden wurde die gleichzeitige Gabe von Salmeterol und Ketoconazol wegen der Verlängerung des QTc-Intervalls mit Sinustachykardie abgesetzt. Bei den restlichen 12 Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Ketoconazol nicht zu einem statistisch signifikanten Effekt auf Puls, Kaliumwert oder QTc-Intervall (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Absorption

Salmeterol: eine effektive Bronchodilatation (Verbesserung des FEV1 ≥15%) tritt innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein; mit der maximalen Wirkung ist nach etwa 3 Stunden zu rechnen und die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden.

Salmeterol-xinafoat, ein ionisches Salz, dissoziiert in Lösung so, dass der Salmeterol- und der 1-Hydroxy-2-naphtolsäure-Anteil unabhängig voneinander resorbiert, verteilt, metabolisiert und eliminiert werden. Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb steht der Plasmaspiegel nicht in Relation zur therapeutischen Wirkung.

Fluticason-propionat: die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativ verabreichtem Fluticason-propionat variiert bei gesunden Probanden je nach verwendeter Darreichungsform zwischen 10-30% der nominalen Dosis. Die zu Beginn raschere und in der Folge verlangsamte systemische Resorption der Substanz erfolgt vorwiegend über die Lunge. Der Rest der inhalierten Dosis kann verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und dem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus – und damit einer oralen Bioverfügbarkeit von unter 1% - nur minimal zur systemischen Exposition bei. Mit der Erhöhung der inhalativen Dosis kommt es zu einem linearen Anstieg der systemischen Exposition.

Distribution

Salmeterol: es existieren nur wenige Untersuchungen über die Pharmakokinetik von inhaliertem Salmeterol, da technische Schwierigkeiten bei der Messung der sehr geringen Plasmakonzentration (weniger als 200 pg/ml) nach therapeutischer Dosierung bestehen. Nach chronischer Verabreichung einer inhalativen Dosis von 50 μg Salmeterol (in Pulverform) 2-mal täglich, konnte Salmeterol bei 7 Asthmatikern im Plasma innerhalb von 5 bis 45 Minuten nachgewiesen werden. Die Plasmaspiegel waren dabei sehr niedrig, die mittleren maximalen Konzentrationen lagen bei 167 pg/ml nach 20 Minuten und nach wiederholten Dosen wurde keine Akkumulation festgestellt. Die Bindung von Salmeterol an menschliche Plasmaproteine (in vitro) betrug durchschnittlich 96% und dies über einen Konzentrationsbereich von 8 bis 7722 ng/ml, also bei bedeutend höheren Konzentrationen als denjenigen, welche nach therapeutischen Dosen erreicht werden.

Fluticason-propionat: Die Verteilung von Fluticason-propionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasmaclearance (1150 ml/min), ein grosses Verteilungsvolumen im Steady State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 8 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist hoch (91%).

Salmeterol/Fluticason-propionat: Eine Populationspharmakokinetik-Analyse, in welcher Daten von 350 asthmatischen Probanden aus neun kontrollierten klinischen Studien verwendet wurden, zeigte keine klinisch relevante Beeinflussung von Alter, Geschlecht, Rasse, Gewicht, Body Mass Index oder FEV1 (% des vorausgesagten Wertes) auf die scheinbare Clearance und das scheinbare Verteilungsvolumen von Fluticason-propionat und Salmeterol.

In klinischen Studien von bis zu 12-wöchiger Dauer wurden keine Unterschiede zwischen einer Salmeterol/Fluticason-propionat-Kombination und Fluticason-propionat Monotherapie hinsichtlich Effekte auf die HHN-Achse beobachtet.

Metabolismus

Salmeterol: Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4 zu α-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab jedoch in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.

Nach einer üblichen Dosis von Salmeterol kann Hydroxynaphtolsäure (Xinafoat) im Kreislauf nachgewiesen werden. Dieser Anteil weist jedoch keine ersichtliche pharmakologische Aktivität auf. Die Plasmaproteinbindung von Xinafoat ist mit über 99% sehr hoch und die Halbwertszeit beträgt ca. 12 Tage.

Bei einer Salmeterol-Ketoconazol-Interaktionsstudie ergab sich hingegen eine signifikante Steigerung der Salmeterol-Plasmaexposition (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Fluticason-propionat: Fluticason-propionat wird sehr rasch aus der systemischen Zirkulation entfernt, hauptsächlich durch Metabolisierung zu einem inaktiven Carbonsäurederivat mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4.

Elimination

Salmeterol: Die hydroxylierte Salmeterol-Base wird hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden. Weder im Urin noch in den Faeces wurden signifikante Mengen unveränderter Salmeterol-Base nachgewiesen. Die terminale Halbwertszeit von Salmeterol nach Inhalation mit Seffalair Spiromax betrug ungefähr 12.6 Stunden.

Fluticason-propionat: Die renale Clearance von Fluticason-propionat ist vernachlässigbar (<0,2%) und weniger als 5% beim Metaboliten. Die terminale Halbwertszeit von Fluticason-propionat nach Inhalation mit Seffalair Spiromax betrug ungefähr 10.8 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit (<1%) und der sehr geringen renalen Ausscheidung (<0,2%) ist bei Patienten mit schwerem Asthma oder mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht mit einem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition zu rechnen.

Präklinische Daten

Sowohl Salmeterol xinafoat wie auch Fluticason-propionat wurden in Toxizitätsstudien bei verschiedenen Spezies eingehend untersucht. Toxische Wirkungen traten nur in Dosierungen auf, welche weit über den für die Anwendung am Menschen empfohlenen Dosierungen lagen, und zeigten die für potente β2-Agonisten und Kortikosteroide zu erwartenden Effekte.

Weder Salmeterol noch Fluticason-propionat haben ein genotoxisches Potential.

Salmeterol verursachte in Langzeitstudien gutartige Tumore der glatten Muskulatur im Mesovarium der Maus und im Uterus der Ratte. Da Nagetiere als sehr anfällig für die Entwicklung dieser Art von Tumoren gelten, wird Salmeterol dennoch als nicht onkogen beim Menschen betrachtet.

Eine Verabreichung der Kombination von Salmeterol und Fluticason-propionat führte zu kardiovaskulären Interaktionen in hohen Dosen. Bei Ratten trat vorübergehend eine Myocarditis des Vorhofs sowie eine fokale Arteriitis der Herzkranzgefässe auf, welche bei einer angemessenen Dosierung wieder verschwanden. Die Herzfrequenzsteigerung bei Hunden war nach Ko-administration beider Substanzen grösser als nach einer Verabreichung von Salmeterol alleine. Beim Menschen wurden keine klinisch signifikanten, schwerwiegenden unerwünschten kardialen Wirkungen beobachtet.

Die Ko-administration beider Substanzen hatte keinen Einfluss auf andere toxische Wirkung der Substanzklassen.

Umfassende Erfahrungen aus der Klinik haben gezeigt, dass die oben beschriebenen toxischen Effekte bei einer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen nicht aufgetreten sind.

Reproduktionstoxizität

Fluticasonpropionat, subkutan verabreicht in Dosen bis zu 50 µg/kg/Tag (bis zu 100 µg/kg/Tag bei männlichen Ratten vor Tag 36) beeinflusste die Fruchtbarkeit oder das Paarungsverhalten der F0- und F1-Generation bei Ratten nicht; dies bei einer Verabreichung während der Gametogenese, Paarung, Trächtigkeit, Geburt und Säugezeit.

Bei männlichen und weiblichen Ratten, die während der Gametogenese oral mit Salmeterol xinafoat in einer Maximaldosierung von 2 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde keine Wirkung auf die Fertilität festgestellt. Eine gleichwertige orale Fertilitätsstudie mit Salmeterolbase in einer hohen Dosierung von 10 mg/kg/Tag zeigte ebenfalls keinen Einfluss.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Den Inhalator erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch aus dem Beutel nehmen. Nach Anbruch innert 30 Tagen aufbrauchen.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25°C) und vor Feuchtigkeit geschützt lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Seffalair Spiromax soll in geschlossenem Zustand aufbewahrt und die gelbe Verschlusskappe zur Freisetzung einer Dosis nur unmittelbar vor Gebrauch geöffnet werden.

Der Inhalator ist nicht wiederverwendbar und soll nicht in Einzelteile zerlegt werden.

Eine genaue Gebrauchsanleitung ist in die Patienteninformation integriert.

Zulassungsnummer

67891 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Juli 2021.

Interne Versionsnummer: 2.1

Composizione

Principi attivi

Fluticasone propionato.

Salmeterolo (come salmeterolo xinafoato).

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato (il lattosio contiene proteine del latte [max 0,02% p/p]).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per inalazione.

Seffalair Spiromax 55 mcg / 14 mcg: fluticasone propionato 55 µg e salmeterolo 14 µg (rilasciati dalla vaschetta), ossia fluticasone propionato 49 µg e salmeterolo 12,75 µg (rilasciati dal boccaglio).

Seffalair Spiromax 113 mcg / 14 mcg: fluticasone propionato 113 µg e salmeterolo 14 µg (rilasciati dalla vaschetta), ossia fluticasone propionato 100 µg e salmeterolo 12,75 µg (rilasciati dal boccaglio).

Seffalair Spiromax 232 mcg / 14 mcg: fluticasone propionato 232 µg e salmeterolo 14 µg (rilasciati dalla vaschetta), ossia fluticasone propionato 202 µg e salmeterolo 12,75 µg (rilasciati dal boccaglio).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento a lungo termine dell'asma bronchiale negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni in su, per i quali è indicato un trattamento combinato (broncodilatatore e corticosteroide inalatorio). Seffalair Spiromax non è il trattamento di scelta per gli attacchi acuti di asma. Un trattamento combinato con un beta-agonista a lunga durata d'azione e un corticosteroide per via inalatoria deve essere utilizzato solo se un corticosteroide per via inalatoria da solo non produce il successo terapeutico desiderato.

Posologia/Impiego

Seffalair Spiromax è indicato esclusivamente per inalazione (orale).

È possibile che, nonostante l'uso corretto dell'inalatore, non si percepisca alcun sapore o polvere sulla lingua.

Per ottenere il pieno beneficio terapeutico, Seffalair Spiromax va usato regolarmente, anche se il paziente è asintomatico. La dose va aumentata solo su istruzione del medico. Le condizioni del paziente devono essere valutate regolarmente dal medico.

Il dosaggio deve essere aggiustato alla dose più bassa che consente di mantenere un controllo efficace dei sintomi.

Se l'asma di un paziente in monoterapia con corticosteroidi inalatori è solo scarsamente controllata, il passaggio a Seffalair Spiromax a una posologia che è terapeuticamente equivalente al corticosteroide può portare a un migliore controllo dell'asma. Un trattamento combinato con un beta-agonista a lunga durata d'azione e un corticosteroide per via inalatoria deve essere utilizzato solo se un corticosteroide per via inalatoria da solo non produce il successo terapeutico desiderato. Per i pazienti la cui asma è ben controllata con i corticosteroidi inalatori, il passaggio a Seffalair Spiromax consente di ridurre la dose di corticosteroidi mantenendo inalterato il controllo dell'asma (cfr. «Proprietà/effetti»).

I pazienti ricevono una posologia del componente fluticasone propionato di Seffalair Spiromax appropriata al grado di severità della malattia. I beta-agonisti a lunga durata d'azione non vanno usati in caso di attacco acuto di asma.

Posologia abituale

Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni

1 dose singola 2 volte al giorno di Seffalair Spiromax al dosaggio scelto (55, 113 o 232 µg di fluticasone propionato e 14 µg di salmeterolo).

La posologia iniziale raccomandata di Seffalair Spiromax per pazienti sopra i 12 anni dipende dalla gravità dell'asma. Il medico prescrittore deve tenere in considerazione che nei pazienti asmatici l'effetto broncodilatatore e il carico sistemico di fluticasone propionato 55 µg e salmeterolo 14 µg nella forma farmaceutica di Seffalair Spiromax sono pressoché comparabili, come per la somministrazione di fluticasone propionato 100 µg e salmeterolo 50 µg nella forma farmaceutica del medicamento omologato in Svizzera Seretide^® Diskus (cfr. la rubrica «Proprietà/Effetti»). La comparabilità degli effetti di Seffalair Spiromax e di Seretide^® Diskus in merito alla capacità di impedire esacerbazioni asmatiche pericolose non è stata sufficientemente esaminata.

Posologia iniziale raccomandata di Seffalair Spiromax:

Bambini di età inferiore ai 12 anni: al momento non ci sono sufficienti studi per poter raccomandare l'uso nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Istruzioni posologiche speciali

In caso di asma grave, sono necessari nuovi accertamenti periodici, perché possono verificarsi situazioni pericolose per la vita. I pazienti che soffrono di asma grave presentano una sintomatologia continua, frequenti esacerbazioni e valori di PEF (Peak Expiratory Flow) inferiori al 60% della norma, con una variabilità del picco di flusso di oltre il 30%, che non si normalizzano nonostante la somministrazione di un broncodilatatore. Per questi pazienti è indicata una terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria o per via orale. Un peggioramento improvviso della sintomatologia può rendere necessario un aumento della dose dei corticosteroidi, che va effettuato sotto supervisione medica.

Tuttavia, questo non deve avvenire con una somministrazione più frequente del preparato combinato. In situazioni di instabilità, si deve prendere in considerazione il passaggio ai monopreparati.

Negli anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, non è necessario un aggiustamento della dose.

L'effetto del salmeterolo insorge entro 10-20 minuti, quindi in caso di attacco acuto di asma va somministrato un β-agonista a rapida insorgenza d'azione.

I pazienti devono essere informati di non interrompere né ridurre la terapia di propria iniziativa, anche se si sentono meglio con Seffalair Spiromax.

Controindicazioni

Ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti (cfr. «Composizione»).

Grave allergia alle proteine del latte.

Avvertenze e misure precauzionali

Seffalair Spiromax non è adatto per il trattamento degli attacchi acuti di asma. In queste situazioni è indicato un broncodilatatore a breve durata d'azione a rapida insorgenza d'azione (ad es. salbutamolo).

La risposta alla terapia deve essere monitorata tramite test di funzionalità polmonare.

Occorre istruire il paziente che in caso di dispnea acuta o in rapido peggioramento deve rivolgersi immediatamente al medico o all'ospedale più vicino, se ulteriori inalazioni di un β₂-agonista a breve durata d'azione e a rapida insorgenza d'azione non consentono di ottenere un sufficiente miglioramento.

La necessità di un aumento della dose di β₂-agonisti a breve durata d'azione può indicare un peggioramento della malattia di base. Questi pazienti devono essere esaminati da un medico.

L'improvviso e progressivo peggioramento dell'asma può essere pericoloso per la vita. Pertanto, in questi casi il paziente deve essere riesaminato e va preso in considerazione un aumento della dose della terapia corticosteroidea già in corso. Eventualmente si deve effettuare il passaggio a monopreparati.

Nei pazienti asmatici, la terapia con Seffalair Spiromax non deve essere interrotta bruscamente, ma gradualmente e sotto sorveglianza del medico, altrimenti vi è il rischio di esacerbazione.

Nei pazienti a rischio è raccomandata una misurazione giornaliera del picco di flusso.

Come tutti i medicamenti contenenti β₂-stimolanti, anche Seffalair Spiromax deve essere usato con cautela in pazienti con ipertensione arteriosa, stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, patologie cardiocircolatorie con aritmia, infarto miocardico recente e diabete mellito.

Si consiglia cautela anche nei pazienti con ipertiroidismo.

Effetti cardiovascolari (ad es. aumento della pressione arteriosa sistolica e della frequenza cardiaca) possono comparire occasionalmente con tutti i medicamenti simpaticomimetici, soprattutto a una posologia superiore a quella terapeutica raccomandata. Per questo motivo il salmeterolo e il fluticasone propionato devono essere usati con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari preesistenti. Con tutti i medicamenti simpaticomimetici, a una posologia terapeutica elevata può manifestarsi una diminuzione transitoria del potassio sierico. Pertanto il salmeterolo e il fluticasone propionato devono essere impiegati con cautela in pazienti che tendono a presentare bassi livelli sierici di potassio.

Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o latente o con micosi polmonari. Seffalair Spiromax non deve essere usato se non è possibile una concomitante terapia tuberculostatica o antimicotica adeguata.

Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza epatica: siccome il salmeterolo e il fluticasone propionato vengono eliminati prevalentemente per via epatica, sono possibili accumuli nell'insufficienza epatica e questi pazienti vanno strettamente monitorati.

Con i corticosteroidi per via inalatoria, possono comparire effetti collaterali sistemici, soprattutto se vengono somministrati a dosi elevate per un periodo prolungato. Tuttavia, la probabilità di comparsa di tali effetti collaterali è inferiore rispetto a quella degli steroidi per via orale (cfr. «Posologia eccessiva»).

I possibili effetti collaterali sistemici includono, oltre a sindrome di Cushing e sintomi cushingoidi, anche un'inibizione della funzione corticosurrenale (CS), a volte con episodi di ipoglicemia, ritardo di sviluppo nei bambini e negli adolescenti, riduzione della densità ossea, cataratta, glaucoma e corioretinopatia sierosa centrale.

Con l'uso sistemico e topico (compreso l'utilizzo intranasale, inalatorio e intraoculare) di corticosteroidi, possono essere riportati dei disturbi della vista. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o disturbi visivi, si deve prendere in considerazione l'invio a un oculista per accertare le possibili cause del disturbo visivo, che comprendono cataratta, glaucoma o patologie rare quali la corioretinopatia sierosa centrale (CSRC), riportati in seguito all'utilizzo sistemico e topico di corticosteroidi.

È quindi importante che nei pazienti asmatici la dose di steroidi per via inalatoria venga regolata alla più bassa dose efficace che consente di mantenere un controllo efficace.

In situazioni di emergenza o autodeterminate che potrebbero causare stress, si deve sempre tener conto della possibilità di una ridotta risposta adrenergica e prendere in considerazione un adeguato trattamento corticosteroideo (cfr. «Posologia eccessiva»).

Gli effetti a lungo termine degli steroidi inalatori negli individui in crescita non sono stati pienamente chiariti. In generale, il medico deve osservare attentamente l'andamento della crescita nei bambini e negli adolescenti trattati con glucocorticosteroidi per un periodo prolungato.

Va notato che nei pazienti che passano dagli steroidi per via orale alla terapia inalatoria con fluticasone propionato, la compromissione delle capacità di riserva surrenalica può persistere ancora per un certo tempo.

Per i pazienti nei quali una terapia corticosteroidea sistemica a lungo termine o a dosi elevate di corticosteroidi per via inalatoria ha già portato a una riduzione della funzione della corteccia surrenale, la sospensione/riduzione del corticosteroide deve essere effettuata con molta cautela.

Dopo il passaggio dai corticosteroidi sistemici a Seffalair Spiromax, il monitoraggio dei pazienti con funzione surrenalica ancora compromessa deve essere particolarmente attento, in modo che in situazioni pericolose (ad esempio ferite, interventi chirurgici o grave infezione) il paziente disponga di una funzione surrenalica sufficiente. In queste circostanze, in alcuni pazienti può essere necessaria una somministrazione supplementare di corticosteroidi sistemici e si raccomanda di fornire ai pazienti una tessera che indichi il bisogno di steroidi sistemici in situazioni di stress.

In rari casi, la terapia con corticosteroidi per via inalatoria può rivelare una malattia sottostante associata a eosinofilia (ad es. sindrome di Churg-Strauss). Questi casi sono stati associati di solito all'interruzione o alla riduzione della dose di una terapia corticosteroidea sistemica. Non è stato possibile dimostrare un nesso causale diretto.

Similmente, il passaggio dai corticosteroidi sistemici agli steroidi per via inalatoria può causare la comparsa di allergie al di fuori del tratto bronchiale, che erano state precedentemente soppresse dai corticosteroidi sistemici.

La terapia con Seffalair Spiromax non va interrotta bruscamente senza prendere in considerazione una terapia sostitutiva.

Molto raramente è stato riportato un aumento dei valori glicemici (cfr. «Effetti indesiderati»), che deve essere tenuto in considerazione prima di avviare una terapia in pazienti affetti da diabete mellito.

I risultati di uno studio di interazione in soggetti sani hanno dimostrato che il ritonavir (un potente inibitore del citocromo P450 3A4) può aumentare in maniera massiva i livelli plasmatici di fluticasone propionato, il che può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo. Dall'introduzione sul mercato dei medicamenti contenenti fluticasone propionato, sono state riportate interazioni clinicamente significative nei pazienti che assumono ritonavir e fluticasone propionato, che hanno causato tipici effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici, tra cui la sindrome di Cushing e l'inibizione della corteccia surrenale. Pertanto, ritonavir e fluticasone propionato devono essere utilizzati insieme solo se il potenziale beneficio per il paziente supera il rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici (cfr. «Interazioni»).

In uno studio di interazione è stato osservato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo sistemico aumenta l'esposizione al salmeterolo. Ciò può condurre a un prolungamento dell'intervallo QTc. Non è pertanto raccomandata la somministrazione contemporanea di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) e salmeterolo (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Come accade con altre terapie inalatorie, possono verificarsi broncospasmi paradossi (caratterizzati da sibili immediatamente dopo l'uso). In tal caso si devono somministrare immediatamente per via inalatoria broncodilatatori a breve durata d'azione, interrompere la terapia con Seffalair Spiromax, esaminare il paziente e, se necessario, effettuare il passaggio a un'altra terapia.

Sono stati segnalati effetti indesiderati farmacologici dei β₂-agonisti, ad. es. tremore, tachicardia e cefalea, che nella maggior parte dei casi hanno carattere transitorio e si attenuano con una terapia regolare (cfr. anche rubrica «Effetti indesiderati»).

Interazioni

I pazienti in trattamento con β₂-agonisti (ad es. Seffalair Spiromax) non devono mai ricevere β-bloccanti non selettivi (come il propranololo) e si raccomanda cautela anche nella somministrazione di β-bloccanti cardioselettivi.

Non esistono studi sulle interazioni fra Seffalair Spiromax e altri β₂-agonisti o anticolinergici.

Il principio attivo salmeterolo potrebbe presentare effetti additivi con le due classi di sostanze.

Interazioni con inibitori potenti del CYP3A4

Uno studio condotto su soggetti sani ai quali erano state somministrate ripetutamente dosi di salmeterolo ed eritromicina non ha evidenziato tuttavia differenze clinicamente significative circa gli effetti sulla farmacodinamica in seguito alla somministrazione di 500 mg di eritromicina tre volte al giorno.

A causa del pronunciato metabolismo di primo passaggio e dell'elevata clearance plasmatica tramite il citocromo P450 3A4 nell'intestino e nel fegato, l'applicazione inalatoria di Seffalair Spiromax porta in circostanze normali a basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato.

I risultati di uno studio di interazione in soggetti sani hanno tuttavia dimostrato che il ritonavir (un potente inibitore del citocromo P450 3A4) può aumentare in maniera massiva i livelli plasmatici di fluticasone propionato, il che può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo. Dall'introduzione sul mercato dei medicamenti contenenti fluticasone propionato, sono state riportate interazioni clinicamente significative nei pazienti che assumono ritonavir e fluticasone propionato, che hanno causato tipici effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici, tra cui la sindrome di Cushing e l'inibizione della corteccia surrenale. Pertanto, ritonavir e fluticasone propionato devono essere utilizzati insieme solo se il potenziale beneficio per il paziente supera il rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici.

Gli studi hanno dimostrato che altri inibitori del citocromo P450 3A4 (eritromicina, ketoconazolo) provocano solo un lieve aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato.

La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir o prodotti contenenti cobicistat) può causare una maggiore esposizione ai corticosteroidi e quindi un aumento del rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici. La somministrazione concomitante deve essere evitata, a meno che il beneficio non superi l'aumentato rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici.

Inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e, in parte, anche i medicamenti antiaritmici possono potenziare gli effetti collaterali cardiovascolari dei beta-simpaticomimetici e, quindi, anche di Seffalair Spiromax. Con le xantine esiste il rischio di ipokaliemia.

La somministrazione concomitante di ketoconazolo e salmeterolo ha comportato un significativo incremento dell'esposizione plasmatica al salmeterolo (1,4 volte il valore C_max e 15 volte il valore AUC). Questo può portare a un prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

I β₂-agonisti a breve durata d'azione sono efficaci se somministrati insieme a Seffalair Spiromax e devono essere a disposizione come trattamento di salvataggio.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Le esperienze sull'utilizzo della combinazione salmeterolo/fluticasone propionato in gravidanza sono limitate. L'uso in gravidanza deve essere preso in considerazione solo se il beneficio previsto per la madre è superiore al rischio potenziale per il feto.

Uno studio epidemiologico retrospettivo non ha fornito evidenze di un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori rispetto ad altri corticosteroidi inalatori dopo un'esposizione al fluticasone propionato durante il primo trimestre di gravidanza (cfr. «Proprietà/effetti»).

Nella sperimentazione sugli animali, a dosi estremamente elevate, somministrate per via sistemica, delle singole sostanze o della combinazione sono stati riscontrati gli effetti sul feto previsti per i β₂-agonisti e i glucocorticoidi.

Tuttavia, ulteriori studi sulle sostanze di queste due classi hanno dimostrato che a dosi terapeutiche non ci si deve attendere questi effetti. Pertanto, per l'utilizzo di Seffalair Spiromax in gravidanza si raccomanda cautela.

I β₂-agonisti a dosaggio elevato somministrati per via parenterale sono impiegati clinicamente per rilassare l'utero e ritardare il parto. Non vi sono studi sugli effetti del salmeterolo durante il travaglio o il parto. Nei ratti trattati con dosi orali elevate è stato osservato un lieve prolungamento del periodo di gestazione. Il medicamento non deve quindi essere usato durante il parto, a meno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Siccome i livelli plasmatici di salmeterolo e di fluticasone dopo una dose terapeutica inalata sono molto bassi, si può desumere che anche la concentrazione nel latte materno sia molto bassa. Poiché, tuttavia, non sono disponibili esperienze al riguardo, Seffalair Spiromax deve essere utilizzato durante l'allattamento soltanto se il beneficio atteso per la madre è superiore al rischio potenziale per il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti del fluticasone propionato o del salmeterolo xinafoato sulla fertilità maschile o femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non esistono studi specifici sull'effetto di Seffalair Spiromax sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine; tuttavia, le proprietà farmacologiche di entrambe le sostanze non suggeriscono una compromissione di tale capacità.

Effetti indesiderati

Tutti gli effetti indesiderati associati ai singoli componenti, salmeterolo xinafoato e fluticasone propionato, sono elencati di seguito.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemico-organica e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (>1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000). La maggior parte delle frequenze è stata determinata in base ai dati aggregati raccolti da studi clinici. Gli eventi indesiderati molto rari sono stati registrati in seguito a segnalazioni spontanee. Tali segnalazioni spontanee consentono solo in parte di trarre conclusioni sull'incidenza reale degli eventi indesiderati.

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione da candida albicans della mucosa orofaringea, polmonite.

Raro: infezione da candida albicans dell'esofago.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità quali:

Non comune: reazioni di ipersensibilità della cute, dispnea.

Raro: reazioni anafilattiche.

Patologie endocrine

Possibili effetti indesiderati sistemici (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»):

Non comune: cataratta.

Raro: glaucoma.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, disturbi del sonno.

Raro: alterazioni comportamentali quali iperattività o irritabilità (soprattutto nei bambini).

Patologie dell'occhio

Raro: visione offuscata.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune: tremore (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), tachicardia, fibrillazione atriale.

Raro: aritmie cardiache, tra cui tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: raucedine, disfonia.

Non comune: irritazioni della mucosa orofaringea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: ematoma.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, artralgia.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità quali:

angioedema (soprattutto edema del volto e orofaringeo).

Patologie endocrine

Possibili effetti indesiderati sistemici includono (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»):

sindrome di Cushing, sintomi cushingoidi, inibizione della funzione della corteccia surrenale, ritardo di crescita nei bambini e negli adolescenti, riduzione della densità ossea.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Broncospasmo paradosso (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Salmeterolo

Il salmeterolo, come altri β-agonisti, può prolungare il tempo QTc in maniera dipendente dalla dose, con prolungamenti oltre il limite di >0,45 s solo a posologie superiori all'intervallo raccomandato. Sono stati riportati effetti indesiderati quali tremore o cefalea dovuti alle proprietà farmacologiche degli agonisti dei recettori β₂. Questi effetti indesiderati compaiono di regola solo in forma transitoria e scompaiono nel corso della terapia.

Fluticasone propionato

In caso di candidosi, si raccomanda un trattamento locale con un antimicotico, che consenta di continuare la terapia con Seffalair Spiromax. Se l'inalazione viene effettuata immediatamente prima dei pasti o se la bocca viene risciacquata con acqua o vengono fatti gargarismi dopo l'uso, si possono in gran parte evitare effetti indesiderati quali candidosi o raucedine.

Quando si passa dai corticosteroidi sistemici a fluticasone propionato per via inalatoria, rispettivamente Seffalair Spiromax, possono manifestarsi allergie, quali rinite allergica o eczemi, che erano state precedentemente soppresse dai corticosteroidi sistemici. Queste allergie devono essere trattate di conseguenza con antistaminici e corticosteroidi locali. Dopo l'interruzione dei corticosteroidi sistemici, alcuni pazienti non si sentono bene, nonostante la funzione respiratoria rimanga costante o sia migliorata. Questi pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la funzione CS.

Con i corticosteroidi inalatori, possono in generale comparire effetti indesiderati sistemici, soprattutto quando vengono somministrati a dosi elevate per un periodo prolungato (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali», «Posologia eccessiva» e «Interazioni«).

Combinazione salmeterolo/fluticasone propionato

Come con altre terapie inalatorie, non va sottovalutata la possibilità di un broncospasmo paradosso. In tal caso si deve assumere immediatamente per via inalatoria un broncodilatatore a breve durata d'azione, interrompere la terapia con Seffalair Spiromax, esaminare il paziente e, se necessario, effettuare il passaggio a un'altra terapia.

In singoli casi è stata segnalata la comparsa di gravi reazioni allergiche, tra cui lo shock anafilattico, in seguito all'inalazione di preparati per inalazione polmonare contenenti lattosio/proteine del latte. La causa era un'allergia sottostante alle proteine del latte.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le informazioni attualmente disponibili relative al sovradosaggio di salmeterolo e/o fluticasone propionato sono descritte di seguito:

I segni e sintomi attesi in caso di sovradosaggio di salmeterolo sono quelli tipici di un'eccessiva stimolazione β₂-adrenergica, quali tremori della muscolatura scheletrica (in particolare delle mani), cefalea, aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione sistolica e ipokaliemia.

L'inalazione acuta di una posologia superiore a quella approvata può causare in via transitoria l'inibizione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, che di regola non richiede misure di emergenza e scompare nel giro di pochi giorni.

L'inalazione prolungata di dosi superiori alla posologia approvata può comportare una significativa inibizione della funzione della corteccia surrenale. Sono disponibili rarissime segnalazioni di insufficienza corticosurrenalica acuta, soprattutto nei bambini che hanno inalato dosi superiori alla posologia approvata per un lungo periodo (diversi mesi o anni). Inoltre, in questi bambini si è osservata ipoglicemia e, in relazione a ciò, una riduzione della coscienza e/o crisi epilettiche. Situazioni come traumi, interventi chirurgici, infezioni o una rapida riduzione della dose del componente fluticasone propionato potrebbero innescare la comparsa di un'insufficienza corticosurrenalica acuta.

Non si raccomanda di prescrivere posologie di Seffalair Spiromax superiori a quelle approvate. È importante monitorare regolarmente la terapia e ridurre gradualmente la dose alla posologia minima approvata che consente un controllo efficace della malattia in trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

Non esiste una terapia specifica per il sovradosaggio di Seffalair Spiromax. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto e se necessario essere monitorato in modo adeguato.

La procedura successiva deve basarsi sulle necessità cliniche o, se del caso, sulle raccomandazioni del rispettivo Centro d'Informazione Tossicologica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03AK06

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Seffalair Spiromax contiene i principi attivi salmeterolo e fluticasone propionato, che hanno differenti meccanismi d'azione.

Salmeterolo: il salmeterolo stimola in maniera selettiva i recettori β₂-adrenergici e, attraverso la sua lunga catena laterale che si lega all'exo-sito del recettore, svolge un'efficace azione protettiva contro la broncocostrizione indotta dall'istamina, favorendo una broncodilatazione di lunga durata per oltre 12 ore.

I test in vitro hanno dimostrato che il salmeterolo, al pari di altri β-adrenergici, inibisce il rilascio di mediatori mastocitari (quali istamina, leucotrieni e prostaglandina D₂) nel polmone umano.

Il salmeterolo inibisce nell'uomo la reazione immediata e ritardata agli allergeni inalati. L'inibizione della reazione di tipo ritardato dopo una dose singola ha una durata di oltre 30 ore, ossia quando l'effetto broncodilatatore non è ormai più rilevabile. Già una dose singola riduce l'iperreattività dei bronchi.

Fluticasone propionato: il fluticasone propionato ha un effetto antinfiammatorio. Se somministrato per via inalatoria, agisce direttamente nei polmoni e riduce la frequenza di comparsa di sintomi ed esacerbazioni dell'asma. Il fluticasone propionato somministrato per via inalatoria offre il vantaggio che, alla posologia abituale, la funzione della corteccia surrenale si mantiene entro la norma.

Se usati regolarmente, il salmeterolo riduce i sintomi della broncocostrizione nell'asma e il fluticasone propionato migliora la funzione polmonare e previene l'esacerbazione della malattia.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Seffalair Spiromax sono state esaminate in 3004 pazienti affetti da asma.

Il programma di sviluppo comprendeva 2 studi confermativi della durata di 12 settimane, uno studio sulla sicurezza di 26 settimane e tre studi di ricerca della dose. Le informazioni sull'efficacia di Seffalair Spiromax si basano in prima linea sugli studi di ricerca della dose e sugli studi confermativi descitti di seguito.

Studi di ricerca della dose

In 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di 12 settimane, sono state somministrate 6 diverse dosi di fluticasone propionato comprese tra 16 µg e 434 µg (dose nominale) due volte al giorno mediante un inalatore multidose di polvere (MDPI). Lo studio 201 è stato condotto in pazienti con asma incontrollata all'inizio dello studio, precedentemente trattati con un beta-2-agonista a breve durata d'azione da solo o in combinazione con medicamenti antiasmatici non corticosteroidi. I pazienti che avevano ricevuto glucocorticoidi per via inalatoria (ICS) a basso dosaggio potevano essere inclusi nello studio dopo un periodo di washout di almeno 2 settimane. In questo studio, fluticasone propionato 100 µg in polvere per inalazione somministrato due volte al giorno fungeva da preparato comparatore in aperto. Lo studio 202 è stato condotto in pazienti con asma incontrollata all'inizio dello studio, precedentemente trattati con ICS ad alto dosaggio con o senza beta-2-agonisti a lunga durata d'azione (LABA).

In questo studio, fluticasone propionato 250 µg in polvere per inalazione somministrato due volte al giorno fungeva da preparato comparatore in aperto. Questi studi erano studi volti alla ricerca della dose del monocomponente fluticasone propionato (di seguito denominato Fluticason Spiromax, omologato negli USA come inalatore Armonair RespiClick).

Gli studi non erano stati progettati per rilevare dati di confronto sull'efficacia e non dovevano essere interpretati per dimostrare la superiorità/inferiorità rispetto al fluticasone propionato in polvere per inalazione. Le dosi nominali di fluticasone utilizzate per l'inalatore multidose di polvere negli studi 201 e 202 (16, 28, 59, 118, 225, 434 µg) (cfr. Figura 1) si discostano leggermente dalle dosi nominali per i preparati comparatori (fluticasone in polvere per inalazione) e per i preparati sperimentali in Fase III, sulle quali si basano i dosaggi e le raccomandazioni posologiche dei preparati disponibili in commercio (55, 113, 232 µg di fluticasone). Le variazioni nel dosaggio tra la Fase II e III sono state determinate dall'ottimizzazione del processo di produzione.

Figura 1: Variazione della media dei minimi quadrati aggiustata al basale del FEV₁ (l) di valle al mattino dopo 12 settimane (FAS)^a

FAS: set di analisi completo;

^a Gli studi non erano stati progettati per rilevare dati di confronto sull'efficacia e non dovevano essere interpretati per dimostrare la superiorità/inferiorità rispetto al fluticasone propionato in polvere per inalazione

L'efficacia e la sicurezza di quattro diverse dosi di salmeterolo xinafoato sono state valutate in uno studio incrociato in 6 fasi, in doppio cieco, in pazienti con asma persistente, rispetto a una singola dose da un MDPI contenente fluticasone propionato e a un inalatore di polvere contenente fluticasone propionato/salmeterolo 100/50 µg come preparato comparatore in aperto. Gli studi erano volti alla ricerca della dose del componente salmeterolo di Seffalair Spiromax; non erano stati progettati per rilevare dati di confronto sull'efficacia e non dovevano essere intrepretati per dimostrare la superiorità/inferiorità rispetto a fluticasone propionato/salmaterolo in polvere per inalazione. Il salmeterolo è stato studiato alle dosi di 6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg e 57,4 µg in combinazione con fluticasone propionato 118 µg, somministrate mediante MDPI (dosi nominali). Le dosi nominali di salmeterolo utilizzate in questo studio (6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg, 57,4 µg) si discostano leggermente dalle dosi nominali per i preparati comparatori e per i preparati sperimentali in Fase III, sulle quali si basano i dosaggi e le raccomandazioni posologiche dei preparati disponibili in commercio (55 µg, 113 µg, 232 µg di fluticasone e 14 µg di salmeterolo). I preparati in Fase III e i prodotti in commercio sono stati ottimizzati al fine di adeguare meglio i dosaggi ai preparati comparatori. In ciascuna fase di dosaggio è stato ottenuto il plasma necessario per la caratterizzazione farmacocinetica. Il MDPI contenente fluticasone propionato/salmeterolo xinafoato 118/13,2 µg ha dimostrato un'efficacia clinica simile rispetto ai 50 µg di salmeterolo dell'inalatore di polvere contenente fluticasone propionato/salmeterolo 100/50 µg, a fronte di una minore esposizione sistemica (Figura 2).

Figura 2: FEV₁ medio aggiustato al basale (ml) dopo 12 ore (FAS)^a

FS MDPI: fluticasone propionato/salmeterolo inalatore multidose di polvere;

Fp MDPI: fluticasone propionato inalatore multidose di polvere;

FS DPI: fluticasone propionato/salmeterolo inalatore di polvere;

FAS: set di analisi completo;

FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo;

^a Gli studi non erano stati progettati per rilevare dati di confronto sull'efficacia e non dovevano essere intrepretati per dimostrare la superiorità/inferiorità rispetto a fluticasone propionato/salmaterolo in polvere per inalazione.

Studi sulla terapia di mantenimento per l'asma

Pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni:

Sono stati condotti due studi clinici di Fase III; 2 studi volti al confronto di Seffalair Spiromax con Fluticason Spiromax da solo o con placebo (studio 1 e studio 2).

Studi volti al confronto di Seffalair Spiromax con fluticasone propionato da solo o con placebo

Con Seffalair Spiromax sono stati condotti due studi clinici in doppio cieco con disegno a gruppi paralleli (studio 1 e studio 2), ai quali hanno partecipato 1375 pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età. I pazienti erano affetti da asma non ottimamente controllata dalla terapia precedente e presentavano valori del FEV₁ al basale compresi tra il 40% e l'85% del valore normale predetto. Tutti i trattamenti sono stati somministrati come 1 inalazione due volte al giorno mediante l'inalatore Spiromax; tutte le altre terapie di mantenimento sono state interrotte.

Studio 1: questo studio a livello mondiale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza, è stato condotto per confrontare l'inalatore multidose di polvere contenente fluticasone propionato (Fluticason Spiromax) 55 µg e 113 µg (1 inalazione due volte al giorno) con l'inalatore multidose di polvere contenente fluticasone/salmeterolo (Seffalair Spiromax) 55/14 µg e 113/14 µg (1 inalazione due volte al giorno) e il placebo in pazienti adolescenti e adulti con asma sintomatica persistente nonostante il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria a basso o medio dosaggio o con corticosteroidi per via inalatoria/LABA. I pazienti hanno ricevuto un MDPI contenente placebo in singolo cieco e durante la fase di run-in sono stati fatti passare dalla rispettiva terapia originaria a base di ICS a QVAR 40 µg due volte al giorno. I pazienti che soddisfacevano tutti i criteri per la randomizzazione sono stati assegnati in modo casuale a uno dei seguenti trattamenti: 130 pazienti hanno ricevuto il placebo, 129 pazienti hanno ricevuto FLUTICASON SPIROMAX 55 µg, 130 pazienti hanno ricevuto FLUTICASON SPIROMAX 113 µg, 129 pazienti hanno ricevuto SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg e 129 pazienti hanno ricevuto SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg. Le misurazioni del FEV₁ al basale sono state simili in tutti i gruppi di trattamento: FLUTICASON SPIROMAX 55 µg 2,132 l, FLUTICASON SPIROMAX 113 µg 2,166 l, SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg 2,302 l, SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg 2,162 l e placebo 2,188 l. Gli endpoint primari di questo studio erano la variazione del FEV₁ di valle alla settimana 12 rispetto al basale per tutti i pazienti e l'area sottesa alla curva dell'effetto nel plasma-tempo standardizzata aggiustata al basale su 12 ore (AUEC_0-12h) relativa al FEV₁ alla settimana 12, analizzata in un sottogruppo di 312 pazienti sottoposti a spirometrie seriate dopo la somministrazione della dose.

I pazienti trattati con SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg e SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg hanno mostrato un miglioramento significativamente più marcato del FEV₁ di valle (SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg: variazione della media dei minimi quadrati [LS] di 0,319 l dopo 12 settimane e SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: variazione della media LS di 0,315 l dopo 12 settimane) rispetto a FLUTICASON SPIROMAX 55 µg (variazione della media LS di 0,172 l dopo 12 settimane), FLUTICASON SPIROMAX 113 µg (variazione della media LS di 0,204 l dopo 12 settimane) e al placebo (variazione della media LS di 0,053 l dopo 12 settimane). Le differenze medie stimate tra SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg e SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg rispetto al placebo sono state rispettivamente di 0,266 l (IC 95%: 0,172, 0,360) e 0,262 l (IC 95%: 0,168, 0,356).

Le differenze medie stimate tra FLUTICASON SPIROMAX 55 µg e FLUTICASON SPIROMAX 113 µg rispetto al placebo sono state rispettivamente di 0,119 l (IC 95%: 0,025, 0,212) e 0,151 l (IC 95%: 0,057, 0,244). La differenza media stimata tra SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg e FLUTICASON SPIROMAX 113 µg è stata di 0,111 l (IC 95%: 0,017, 0,206). La differenza media stimata tra SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg e FLUTICASON SPIROMAX 55 µg è stata di 0,147 l (IC 95%: 0,053, 0,242). Nella Figura 3 vengono inoltre riportati i risultati per la media del FEV₁ ottenuti alle singole visite.

Figura 3: Variazione della media del FEV₁ di valle rispetto al basale alle singole visite per gruppo di trattamento, studio 1 (FAS)

FAS: set di analisi completo; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo

Per gli endpoint secondari sono state fornite evidenze a supporto dell'efficacia di SEFFALAIR SPIROMAX rispetto al placebo, ad esempio per quanto concerne la media settimanale del valore di valle giornaliero al mattino del flusso espiratorio di picco e l'uso giornaliero totale di medicamenti al bisogno. Nello studio 1 sono stati valutati il questionario AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) per i pazienti a partire dai 18 anni e il questionario pediatrico AQLQ (PAQLQ) per i pazienti di 12‑17 anni. Il tasso di responder era definito, per entrambi gli strumenti di misurazione, come miglioramento del punteggio di almeno 0,5 punti quale valore soglia. Nello studio 1, il tasso di responder tra i pazienti che ricevevano SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg o SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg è risultato rispettivamente del 51% e del 57%, rispetto al 40% tra i pazienti che ricevevano il placebo. L'odds ratio era rispettivamente di 1,53 (IC 95%: 0,93, 2,55) e 2,04 (IC 95%: 1,23, 3,41).

Il miglioramento della funzione polmonare è subentrato entro 15 minuti dalla somministrazione della prima dose (15 minuti dopo la somministrazione della dose la differenza nella variazione della media LS per il FEV₁ rispetto al basale per SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg e 113/14 µg era rispettivamente di 0,216 l e 0,164 l rispetto al placebo; il valore p non aggiustato era <0,0001 per entrambe le dosi rispetto al placebo. Cfr. Figura 4).

Il miglioramento massimo del FEV₁ generalmente è subentrato entro 3 ore per SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg ed entro 6 ore per SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg. I miglioramenti si sono mantenuti per tutto il tempo di valutazione di 12 ore alla settimana 1 e alla settimana 2 (Figura 4 e Figura 5). Dopo la prima dose, il FEV₁ determinato prima della somministrazione della dose è migliorato notevolmente nel corso della prima settimana di trattamento rispetto valore basale misurato al giorno 1 e il miglioramento si è mantenuto per tutta la durata dello studio di 12 settimane. Compromissioni dell'effetto broncodilatatore valutato mediante il FEV₁ su 12 ore, dopo 12 settimane di trattamento, non sono state osservate per nessuna delle dosi di SEFFALAIR SPIROMAX.

Figura 4: Spirometrie seriate: variazione della media del FEV₁ rispetto al basale (l) al giorno 1 per momento temporale e gruppo di trattamento, studio 1 (FAS; sottogruppo sottoposto a spirometrie seriate)

FAS: set di analisi completo; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo

Figura 5: Spirometrie seriate: variazione della media del FEV₁ rispetto al basale (l) alla settimana 12 per momento temporale e gruppo di trattamento, studio 1 (FAS; sottogruppo sottoposto a spirometrie seriate)

FAS: set di analisi completo; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo

Studio 2: questo studio a livello mondiale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza, è stato condotto per confrontare l'inalatore multidose di polvere contenente fluticasone propionato (FLUTICASON SPIROMAX) 113 µg e 232 µg (1 inalazione due volte al giorno) con l'inalatore multidose di polvere contenente fluticasone/salmeterolo (SEFFALAIR SPIROMAX) 113/14 µg e 232/14 µg (1 inalazione due volte al giorno) e il placebo in pazienti adolescenti e adulti con asma sintomatica persistente nonostante il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria a basso o medio dosaggio o con corticosteroidi per via inalatoria/LABA. I pazienti hanno ricevuto un MDPI contenente placebo in singolo cieco e durante la fase di run-in sono stati fatti passare dalla rispettiva terapia originaria a base di ICS a FLUTICASON SPIROMAX 55 µg due volte al giorno. I pazienti che soddisfacevano tutti i criteri per la randomizzazione sono stati assegnati in modo casuale a uno dei seguenti trattamenti: 145 pazienti hanno ricevuto il placebo, 146 pazienti hanno ricevuto FLUTICASON SPIROMAX 113 µg, 146 pazienti hanno ricevuto FLUTICASON SPIROMAX 232 µg, 145 pazienti hanno ricevuto SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg e 146 pazienti hanno ricevuto SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg. Le misurazioni del FEV₁ al basale sono state simili in tutti i gruppi di trattamento: FLUTICASON SPIROMAX 113 µg 2,069 l, FLUTICASON SPIROMAX 232 µg 2,075 l, SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg 2,157 l, SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg 2,083 l e placebo 2,141 l. Gli endpoint primari di questo studio erano la variazione del FEV₁ di valle alla settimana 12 rispetto al basale per tutti i pazienti e l'area sottesa alla curva dell'effetto nel plasma-tempo standardizzata aggiustata al basale su 12 ore (AUEC_0-12h) relativa al FEV₁ alla settimana 12, analizzata in un sottogruppo di 312 pazienti sottoposti a spirometrie seriate dopo la somministrazione della dose.

In questo studio sono stati osservati risultati per l'efficacia simili a quelli riportati nello studio 1. I pazienti trattati con SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg e SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg hanno mostrato un miglioramento significativamente più marcato del FEV₁ di valle (SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: variazione della media LS di 0,271 l dopo 12 settimane e SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg: variazione della media LS di 0,272 l dopo 12 settimane) rispetto a FLUTICASON SPIROMAX 113 µg (variazione della media LS di 0,119 l dopo 12 settimane), FLUTICASON SPIROMAX 232 µg (variazione della media LS di 0,179 l dopo 12 settimane) e al placebo (variazione della media LS di ‑0,004 l dopo 12 settimane). Le differenze medie stimate tra SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg e SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg rispetto al placebo sono state rispettivamente di 0,274 l (IC 95%: 0,189, 0,360) e 0,276 l (IC 95%: 0,191, 0,361).

Le differenze medie stimate tra FLUTICASON SPIROMAX 113 µg e FLUTICASON SPIROMAX 232 µg rispetto al placebo sono state rispettivamente di 0,123 l (IC 95%: 0,038, 0,208) e 0,183 l (IC 95%: 0,098, 0,268). La differenza media stimata tra SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg e FLUTICASON SPIROMAX 232 µg è stata di 0,093 l (IC 95%: 0,009, 0,178). La differenza media stimata tra SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg e FLUTICASON SPIROMAX 113 µg è stata di 0,152 l (IC 95%: 0,066, 0,237). Nella Figura 6 sono inoltre riportati i risultati per la media del FEV₁ ottenuti alle singole visite.

Figura 6: Variazione della media del FEV₁ di valle rispetto al basale alle singole visite per gruppo di trattamento, studio 2 (FAS)

FAS: set di analisi completo; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo

Per gli endpoint secondari sono state fornite evidenze a supporto dell'efficacia di SEFFALAIR SPIROMAX rispetto al placebo, ad esempio per quanto concerne la media settimanale del valore di valle giornaliero al mattino del flusso espiratorio di picco e l'uso giornaliero totale di medicamenti al bisogno. Tra i pazienti trattati con SEFFALAIR SPIROMAX, una percentuale inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo ha interrotto lo studio a causa di un peggioramento dell'asma. Nello studio 2, sono stati valutati il questionario AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) per i pazienti a partire dai 18 anni e il questionario pediatrico AQLQ (PAQLQ) per i pazienti di 12-17 anni. Il tasso di responder era definito, per entrambi gli strumenti di misurazione, come miglioramento del punteggio di almeno 0,5 punti quale valore soglia. Nello studio 2, il tasso di responder tra i pazienti che ricevevano SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg o SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg è risultato rispettivamente del 48% e del 41%, rispetto al 27% tra i pazienti che ricevevano il placebo. L'odds ratio era rispettivamente di 2,59 (IC 95%: 1,56, 4,31) e 1,94 (IC 95%: 1,16, 3,23).

Il miglioramento della funzione polmonare è subentrato entro 15 minuti dalla somministrazione della prima dose (15 minuti dopo la somministrazione della dose la differenza nella variazione della media LS per il FEV₁ rispetto al basale per SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg e 232/14 µg era rispettivamente di 0,160 l e 0,187 l rispetto al placebo; il valore p non aggiustato era <0,0001 per entrambe le dosi rispetto al placebo). Il miglioramento massimo del FEV₁ generalmente è subentrato entro 3 ore in entrambi i gruppi di dose SEFFALAIR SPIROMAX. I miglioramenti si sono mantenuti per tutto il tempo di valutazione di 12 ore alla settimana 1 e alla settimana 2 (Figura 7 e Figura 8). Dopo la prima dose, il FEV₁ determinato prima della somministrazione della dose è migliorato notevolmente nel corso della prima settimana di trattamento rispetto valore basale misurato al giorno 1 e il miglioramento si è mantenuto per tutta la durata dello studio di 12 settimane. Compromissioni dell'effetto broncodilatatore valutato mediante il FEV₁ su 12 ore, dopo 12 settimane di trattamento, non sono state osservate per nessuna delle dosi di SEFFALAIR SPIROMAX.

Figura 7: Spirometrie seriate: variazione della media del FEV₁ rispetto al basale (l) al giorno 1 per momento temporale e gruppo di trattamento, studio 2 (FAS; sottogruppo sottoposto a spirometrie seriate)

FAS: set di analisi completo; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo

Figura 8: Spirometrie seriate: variazione della media del FEV₁ rispetto al basale (l) alla settimana 12 per momento temporale e gruppo di trattamento, studio 2 (FAS; sottogruppo sottoposto a spirometrie seriate)

FAS: set di analisi completo; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo

Medicamenti contenenti fluticasone propionato (FP) nel trattamento dell'asma durante la gravidanza

Uno studio osservazionale di coorte, epidemiologico, retrospettivo ha valutato, sulla base di cartelle cliniche elettroniche di pazienti del Regno Unito, il rischio di malformazioni congenite maggiori (MCM) dopo esposizione al solo FP inalatorio e al salmeterolo-FP nel primo trimestre di gravidanza rispetto a preparati ICS (corticosteroidi inalatori) non contenenti FP. In questo studio non era previsto alcun confronto con placebo.

Nella coorte asmatica delle 5362 gravidanze con esposizione a ICS nel primo trimestre di gravidanza, sono state identificate 131 MCM diagnosticate. In 1612 (30%) di queste gravidanze vi era stata un'esposizione a FP o a salmeterolo-FP, con 42 casi diagnosticati di MCM. L'odds ratio corretto per una MCM diagnosticata entro un anno con esposizione a FP rispetto a ICS senza FP è stato di 1,1 (IC 95%: 0,5-2,3) nelle donne con trattamento dell'asma analogo allo step 2 GINA, e di 1,2 (IC 95%: 0,7-2,0) nelle donne con trattamento dell'asma analogo allo step 3 GINA o superiore. Non è stata riscontrata alcuna differenza nel rischio di MCM in caso di esposizione al solo FP rispetto a salmeterolo-FP nel primo trimestre di gravidanza. Il rischio assoluto di MCM in tutti i livelli di gravità dell'asma è stato di 2,0-2,9 per 100 gravidanze esposte a FP, che è paragonabile ai risultati di uno studio su 15'840 gravidanze non esposte a medicamenti antiasmatici del «General Practice Research Database» (2,8 MCM per 100 gravidanze).

Farmacocinetica

Dopo somministrazione per via inalatoria del preparato combinato a dosi terapeutiche, la farmacocinetica dei singoli principi attivi salmeterolo e fluticasone propionato è risultata comparabile a quella osservata dopo la somministrazione dei rispettivi monopreparati. Per questo motivo, la farmacocinetica di queste due sostanze viene descritta separatamente.

In uno studio di interazione farmacologica, controllato con placebo, in crossover, condotto in 15 soggetti sani, la somministrazione concomitante per 7 giorni di salmeterolo (50 μg due volte al giorno per via inalatoria) e dell'inibitore del citocromo CYP3A4 ketoconazolo ( 400 mg una volta al giorno per via orale) ha comportato un significativo incremento dell'esposizione plasmatica a salmeterolo (1,4 volte la C_max e 15 volte l'AUC). Dopo somministrazione di dosi ripetute non si è osservato alcun incremento dell'accumulo di salmeterolo. In 3 soggetti la somministrazione concomitante di salmeterolo e ketoconazolo è stata interrotta a causa del prolungamento dell'intervallo QTc con tachicardia sinusale. Nei 12 soggetti rimanenti, la somministrazione concomitante di salmeterolo e ketoconazolo non ha avuto effetti statisticamente significativi sulla frequenza cardiaca, sul valore del potassio o sull'intervallo QTc (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Assorbimento

Salmeterolo: un'efficace broncodilatazione (miglioramento del FEV₁ ≥15%) compare entro 10-20 minuti dall'inalazione. L'effetto massimo viene raggiunto dopo circa 3 ore e la sua durata è di almeno 12 ore.

Il salmeterolo xinafoato è un sale ionico che si dissocia in soluzione, per cui la frazione di salmeterolo e quella di acido 1-idrossi-2-naftoico vengono assorbite, distribuite, metabolizzate ed eliminate in maniera indipendente l'una dall'altra. Il salmeterolo agisce localmente nel polmone, pertanto il suo livello plasmatico non è in relazione con l'effetto terapeutico.

Fluticasone propionato: la biodisponibilità assoluta del fluticasone propionato somministrato per via inalatoria varia nei soggetti sani tra il 10 e il 30% della dose nominale, a seconda della forma farmaceutica utilizzata. L'assorbimento sistemico della sostanza, inizialmente più rapido e poi più lento, avviene principalmente attraverso i polmoni. Il resto della dose inalata può essere ingerito, ma contribuisce solo minimamente all'esposizione sistemica, a causa della sua bassa idrosolubilità e del pronunciato metabolismo di primo passaggio e, quindi, di una biodisponibilità orale inferiore all'1%. All'aumentare della dose inalata si ha un aumento lineare dell'esposizione sistemica.

Distribuzione

Salmeterolo: sono disponibili solo pochi studi sulla farmacocinetica del salmeterolo per via inalatoria, perché è tecnicamente difficile misurarne la concentrazione molto bassa nel plasma (inferiore a 200 pg/ml) dopo somministrazione di dosi terapeutiche. Il salmeterolo è stato rilevato nel plasma di 7 pazienti asmatici entro 5-45 minuti dalla somministrazione cronica di una dose inalatoria di 50 μg di salmeterolo (in polvere) 2 volte al giorno. I livelli plasmatici sono risultati molto bassi, le concentrazioni massime medie sono risultate di 167 pg/ml dopo 20 minuti e dopo dosi ripetute non è stato rilevato alcun accumulo. Il legame del salmeterolo alle proteine plasmatiche nell'uomo (in vitro) è stato in media del 96% per un intervallo di concentrazione compreso fra 8 e 7722 ng/ml, quindi a concentrazioni significativamente superiori a quelle raggiunte dopo somministrazione di dosi terapeutiche.

Fluticasone propionato: la distribuzione del fluticasone propionato è caratterizzata da un'elevata clearance plasmatica (1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 l) e un'emivita terminale di circa 8 ore. Il legame alle proteine plasmatiche è elevato (91%).

Salmeterolo/fluticasone propionato: un'analisi farmacocinetica di popolazione che ha utilizzato dati di 350 soggetti asmatici estrapolati da nove studi clinici controllati non ha evidenziato alcuna influenza clinicamente significativa dell'età, del sesso, della razza, del peso, dell'indice di massa corporea o del FEV₁ (% del predetto) sulla clearance apparente e sul volume di distribuzione apparente di fluticasone propionato e salmeterolo.

In studi clinici della durata fino a 12 settimane non sono state osservate differenze tra la combinazione di salmeterolo/fluticasone propionato e la monoterapia di fluticasone propionato per quanto riguarda gli effetti sull'asse HPA.

Metabolismo

Salmeterolo: il salmeterolo base viene ampiamente metabolizzato per idrossilazione in α-idrossisalmeterolo dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450. Uno studio condotto su soggetti sani ai quali erano state somministrate ripetutamente dosi di salmeterolo ed eritromicina non ha evidenziato tuttavia differenze clinicamente significative circa gli effetti sulla farmacodinamica in seguito alla somministrazione di 500 mg di eritromicina tre volte al giorno.

Dopo una dose abituale di salmeterolo può essere rilevato in circolo l'acido idrossinaftoico (xinafoato). Questa frazione non presenta tuttavia attività farmacologica evidente. Il legame alle proteine plasmatiche dello xinafoato è molto elevato (>99%) e l'emivita è di circa 12 giorni.

Per contro, uno studio di interazione salmeterolo-ketoconazolo ha messo in evidenza un significativo aumento dell'esposizione plasmatica al salmeterolo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Fluticasone propionato: il fluticasone propionato viene rimosso molto rapidamente dalla circolazione sistemica, principalmente mediante metabolizzazione in un derivato inattivo dell'acido carbossilico, tramite l'enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Eliminazione

Salmeterolo: il salmeterolo base idrolizzato viene eliminato principalmente per via fecale. Non sono state rilevate quantità significative di salmeterolo-base immodificato nelle urine né nelle feci. L'emivita terminale del salmeterolo dopo l'inalazione con Seffalair Spiromax è risultata di circa 12,6 ore.

Fluticasone propionato: la clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile (<0,2%) e inferiore al 5% per il metabolita. L'emivita terminale del fluticasone propionato dopo l'inalazione con Seffalair Spiromax è risultata di circa 10,8 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

A causa della bassa biodisponibilità orale (<1%) e dell'escrezione renale molto bassa (<0,2%), non si prevede un aumento significativo dell'esposizione sistemica nei pazienti con asma grave o con disturbi della funzionalità renale o epatica.

Dati preclinici

Sia il salmeterolo xinafoato che il fluticasone propionato sono stati esaminati in dettaglio in studi di tossicità su diverse specie. Effetti tossici sono comparsi soltanto a posologie molto superiori a quelle raccomandate per l'uso nell'uomo, rispecchiando gli effetti attesi per i β₂-agonisti potenti e per i corticosteroidi.

Né il salmeterolo né il fluticasone propionato presentano un potenziale genotossico.

In studi a lungo termine, il salmeterolo ha causato tumori benigni della muscolatura liscia del mesovario di topo e nell'utero di ratto. Siccome i roditori sono molto suscettibili allo sviluppo di questo tipo di tumori, il salmeterolo è considerato non oncogeno nell'uomo.

La somministrazione della combinazione di salmeterolo e fluticasone propionato a dosi elevate ha portato a interazioni cardiovascolari. Nei ratti è comparsa, in via temporanea, una miocardite dell'atrio e un'arterite focale dei vasi coronarici, che con somministrazione di dosi adeguate sono scomparse. L'aumento della frequenza cardiaca nei cani è stato maggiore dopo somministrazione concomitante di entrambe le sostanze rispetto al salmeterolo da solo. Non si sono osservati effetti cardiaci indesiderati gravi e clinicamente significativi nell'uomo.

La somministrazione concomitante di entrambe le sostanze non ha avuto alcun effetto su altri effetti tossici delle classi di sostanze.

Una vasta esperienza clinica ha dimostrato che gli effetti tossici sopra descritti non si sono verificati con l'uso alle posologie raccomandate.

Tossicità per la riproduzione

Il fluticasone propionato, somministrato per via sottocutanea a dosi fino a 50 µg/kg/giorno (fino a 100 µg/kg/giorno nei ratti maschi prima del giorno 36) non ha influito sulla fertilità o sul comportamento di accoppiamento della generazione F0 e F1 nei ratti, quando somministrato durante la gametogenesi, l'accoppiamento, la gestazione, il parto e il periodo di allattamento.

Non sono emersi effetti sulla fertilità nei ratti maschi e femmine trattati per via orale con salmeterolo xinafoato alla posologia massima di 2 mg/kg/giorno durante la gametogenesi. Anche uno studio sulla fertilità orale equivalente con salmeterolo-base a una posologia elevata di 10 mg/kg/giorno non ha messo in evidenza alcun effetto.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Estrarre l'inalatore dall'astuccio solo immediatamente prima del primo utilizzo. Dopo l'apertura, consumare entro 30 giorni.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15-25°C) e al riparo dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Seffalair Spiromax deve essere conservato chiuso e il cappuccio di protezione per il rilascio della dose deve essere aperto solo immediatamente prima dell'uso.

L'inalatore è monouso e non deve essere smontato nei suoi singoli componenti.

Istruzioni per l'uso dettagliate sono integrate nell'Informazone destinata ai pazienti.

Numero dell'omologazione

67891 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Luglio 2021.

Numero interno della versione: 2.1

Composition

Principes actifs

Propionate de fluticasone.

Salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol).

Excipients

Lactose monohydraté (le lactose contient des lactoprotéines [au maximum 0.02% p/p]).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour inhalation

Seffalair Spiromax 55 mcg / 14 mcg: 55 µg de propionate de fluticasone et 14 µg de salmétérol (par dose émise par la valve doseuse), et respectivement 49 µg de propionate de fluticasone et 12,75 µg de salmétérol (par dose délivrée à la sortie de l'embout buccal).

Seffalair Spiromax 113 mcg / 14 mcg: 113 µg de propionate de fluticasone et 14 µg de salmétérol (par dose émise par la valve doseuse), et respectivement 100 µg de propionate de fluticasone et 12,75 µg de salmétérol (par dose délivrée à la sortie de l'embout buccal).

Seffalair Spiromax 232 mcg / 14 mcg: 232 µg de propionate de fluticasone et 14 µg de salmétérol (par dose émise par la valve doseuse), et respectivement 202 µg de propionate de fluticasone et 12,75 µg de salmétérol (par dose délivrée à la sortie de l'embout buccal).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de longue durée de l'asthme bronchique chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans chez lesquels un traitement associé (bronchodilatateur et corticostéroïde inhalé) est indiqué. En cas de crise aiguë d'asthme, Seffalair Spiromax n'est pas le produit de premier choix. Un traitement associé par un agoniste β-adrénergique à longue durée d'action et un corticostéroïde inhalé ne devrait être instauré que lorsqu'un corticostéroïde inhalé n'entraîne pas à lui seul le succès thérapeutique souhaité.

Posologie/Mode d’emploi

Seffalair Spiromax est réservé à l'inhalation (orale).

Il est possible que les patients ne sentent pas le goût ni la poudre sur la langue bien qu'ils aient utilisé correctement l'inhalateur.

Pour assurer un effet thérapeutique optimal, il faut utiliser Seffalair Spiromax régulièrement, même lorsque le patient ne présente pas de symptômes. La dose ne doit être augmentée que sur prescription médicale. Le médecin doit régulièrement évaluer l'état du patient.

Prescrire la dose la plus faible permettant d'assurer un contrôle efficace des symptômes.

Si l'asthme d'un patient n'est pas suffisamment contrôlé sous une monothérapie par des corticostéroïdes inhalés, un passage à Seffalair Spiromax à une dose thérapeutique équivalente du corticostéroïde peut améliorer le contrôle de l'asthme. Un traitement associé par un agoniste β-adrénergique à longue durée d'action et un corticostéroïde inhalé ne devrait être instauré que lorsqu'un corticostéroïde inhalé n'entraîne pas à lui seul le succès thérapeutique souhaité. Chez les patients dont l'asthme est bien contrôlé sous corticostéroïdes inhalés, le passage à Seffalair Spiromax permet de réduire la dose de corticostéroïdes tout en préservant le même contrôle de l'asthme (voir «Propriétés/Effets»).

Les patients reçoivent une dose de propionate de fluticasone contenu dans Seffalair Spiromax adaptée au degré de sévérité de la maladie. Les agonistes β-adrénergiques à longue durée d'action ne doivent pas être utilisés en cas de crise d'asthme aiguë.

Posologie usuelle

Adultes et adolescents à partir de 12 ans:

2 fois par jour, 1 dose unitaire de Seffalair Spiromax au dosage choisi (55, 113 ou 232 µg de propionate de fluticasone et toujours 14 µg de salmétérol).

La posologie initiale recommandée pour Seffalair Spiromax pour les patients de plus de 12 ans dépend de la sévérité de l'asthme. Le médecin prescripteur doit ainsi garder à l'esprit que, chez les patients asthmatiques, l'effet bronchodilatateur et l'exposition systémique d'une dose de 55 µg de propionate de fluticasone et de 14 µg de salmétérol sous la forme galénique de Seffalair Spiromax sont presque comparables à ceux observés après l'administration de 100 µg de propionate de fluticasone et 50 µg de salmétérol sous la forme galénique Seretide^® Diskus disponible en Suisse (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Il n'existe pas de données suffisantes sur l'effet préventif de Seffalair Spiromax comparé à Seretide^® Diskus contre les exacerbations d'asthme dangereuses.

Posologie initiale recommandée pour Seffalair Spiromax:

Enfants de moins de 12 ans: Les études disponibles à l'heure actuelle ne sont pas suffisantes pour que l'on puisse recommander l'utilisation de ce médicament chez les enfants de moins de 12 ans.

Instructions posologiques particulières

En cas d'asthme grave, il convient de répéter régulièrement les examens de contrôle car il peut apparaître des situations engageant le pronostic vital. Les patients atteints d'asthme sévère présentent des symptômes permanents, des exacerbations fréquentes, des valeurs du DEP (débit expiratoire de pointe) inférieures à 60% de la valeur normale et une variabilité du DEP de plus de 30%, phénomènes qui ne se normalisent pas malgré l'administration d'un bronchodilatateur. Chez ces patients, il convient d'utiliser une corticothérapie à forte dose, en inhalation ou par voie orale. Une aggravation soudaine des symptômes peut imposer une augmentation de la dose de corticoïde, qui doit être effectuée sous surveillance médicale.

Pour ce faire, il ne faut toutefois pas augmenter la fréquence d'administration de la préparation combinée. Si la situation est instable, envisager de passer à des préparations contenant un seul principe actif.

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les personnes âgées ou en cas d'altération de la fonction rénale.

L'effet du salmétérol s'installe en l'espace de 10 à 20 minutes. C'est pourquoi, en cas de crise aiguë d'asthme, il convient d'administrer un agoniste β-adrénergique à action rapide.

Il faut dire aux patients de ne pas arrêter le traitement ou le réduire de leur propre initiative, même s'ils se sentent mieux sous traitement par Seffalair Spiromax.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants (voir aussi «Composition»).

Allergie sévère aux protéines du lait.

Mises en garde et précautions

Seffalair Spiromax n'est pas adapté au traitement des crises aiguës d'asthme. Dans de telles situations, il convient d'utiliser un bronchodilatateur dont l'effet apparaît rapidement et est de courte durée (par exemple salbutamol).

Il faut surveiller la réponse au traitement en pratiquant des explorations fonctionnelles respiratoires.

Il faut dire au patient qu'en cas de dyspnée aiguë ou s'aggravant rapidement, il doit immédiatement consulter le médecin ou l'hôpital le plus proche si des inhalations supplémentaires d'un β2-stimulant d'effet rapide et de courte durée n'apportent pas une amélioration suffisante.

La nécessité d'augmenter la dose d'agoniste β2-adrénergique à courte durée d'action peut indiquer une aggravation de la maladie sous-jacente. Ces patients doivent être examinés par un médecin.

Une aggravation brusque et progressive de l'asthme peut engager le pronostic vital. C'est pourquoi, dans de tels cas, il convient de réexaminer le patient et d'envisager une augmentation de la posologie de la corticothérapie déjà existante. Le cas échéant, il faut passer à des produits contenant un seul principe actif.

Chez les patients asthmatiques, il ne faut pas arrêter brutalement le traitement par Seffalair Spiromax, mais diminuer progressivement la dose sous contrôle médical, faute de quoi une exacerbation est possible.

Chez les patients à risque, il est recommandé de mesurer quotidiennement le débit expiratoire de pointe.

Comme tous les médicaments qui contiennent des β2-stimulants, Seffalair Spiromax doit être utilisé avec prudence chez les patients hypertendus, de même qu'en cas de sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique, de troubles cardiovasculaires accompagnés d'arythmies, d'infarctus du myocarde récent et de diabète.

Il faut également être prudent en cas d'hyperthyroïdie.

Des effets cardiovasculaires tels qu'une augmentation de la tension artérielle systolique et de la fréquence cardiaque peuvent occasionnellement survenir avec tous les médicaments sympathomimétiques, principalement à une posologie supérieure à celle thérapeutiquement recommandée. Pour cette raison, le salmétérol et le propionate de fluticasone doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires préexistantes. Une diminution transitoire du potassium sérique peut survenir avec tous les médicaments sympathomimétiques à dose thérapeutique élevée. Par conséquent, le salmétérol et le propionate de fluticasone doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui ont une prédisposition à présenter des taux sériques de potassium faibles.

Il faut être particulièrement prudent chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou latente ou de mycoses pulmonaires. Il ne faut pas utiliser Seffalair Spiromax quand un traitement tuberculostatique ou antifongique approprié ne peut pas être assuré en même temps.

Prudence en cas d'insuffisance hépatique: Étant donné que le salmétérol et le propionate de fluticasone sont essentiellement éliminés par le foie, leur accumulation est possible en cas d'insuffisance hépatique; les patients concernés doivent donc être étroitement surveillés.

Les corticoïdes administrés en inhalation, notamment en traitement prolongé à fortes doses, peuvent provoquer des effets secondaires systémiques. Toutefois, le risque d'apparition de tels effets est inférieur à celui encouru avec les corticoïdes oraux (voir «Surdosage»).

Outre un syndrome de Cushing et des symptômes cushingoïdes, les effets secondaires systémiques suivants sont possibles: inhibition de la fonction corticosurrénalienne, parfois associée à des épisodes hypoglycémiques, ralentissement de la croissance chez l'enfant et l'adolescent, diminution de la densité osseuse, cataracte, glaucome et choriorétinopathie séreuse centrale.

Des troubles visuels peuvent apparaître lors de l'utilisation systémique ou topique (y compris par voie intranasale, inhalée et intra-oculaire) de corticostéroïdes. Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision floue ou des troubles de la vision, il convient d'envisager de l'adresser à un ophtalmologue pour clarifier les éventuelles causes des troubles visuels, entre autres cataracte, glaucome ou des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) dont des cas ont été décrits après l'administration systémique et topique de corticostéroïdes.

Chez l'asthmatique, il est donc important de choisir la dose de stéroïde inhalé la plus faible possible qui permette de maintenir un contrôle efficace.

Dans les cas d'urgence ou dans des situations liées au patient lui-même et susceptibles de provoquer un stress, il faut toujours penser à la possibilité d'une réduction de la réponse adrénergique et envisager une corticothérapie appropriée (voir «Surdosage»).

Chez l'adolescent, les effets à long terme des corticoïdes inhalés ne sont pas parfaitement connus. Par principe, le médecin doit soigneusement observer la croissance des enfants et des adolescents soumis à une corticothérapie prolongée.

Il faut tenir compte du fait que, lors du remplacement de la corticothérapie orale par des inhalations de propionate de fluticasone, la diminution de la capacité de réserve surrénalienne peut persister pendant un certain temps.

Chez les patients chez lesquels une corticothérapie prolongée par voie systémique ou par inhalation de fortes doses a déjà provoqué une diminution de la fonction corticosurrénalienne, il faut être très prudent lors de l'arrêt ou de la réduction de la dose du corticoïde.

Après le remplacement d'une corticothérapie générale par Seffalair Spiromax, il faut particulièrement surveiller les patients dont la fonction corticosurrénalienne est encore perturbée, afin qu'en cas de situations dangereuses, par exemple blessures, intervention chirurgicale ou infection grave, la fonction corticosurrénalienne soit suffisante. Chez certains patients, de telles circonstances exigent l'administration supplémentaire de corticoïdes systémiques; il est en outre recommandé de remettre au patient une carte de santé mentionnant qu'en cas de situation stressante, il aura besoin de corticoïdes systémiques.

Dans de rares cas, une corticothérapie inhalée peut révéler une affection sous-jacente s'accompagnant d'une éosinophilie (p.ex. syndrome de Churg-Strauss). Ces cas ont habituellement été mis en relation avec l'arrêt d'une corticothérapie systémique ou avec la réduction de sa posologie. Aucun lien de causalité direct n'a été établi.

De même, lors du remplacement d'une corticothérapie générale par des corticoïdes inhalés, il peut apparaître des allergies autres que bronchiques, qui étaient précédemment supprimées par la corticothérapie générale.

Il ne faut jamais arrêter brutalement un traitement par Seffalair Spiromax sans envisager de traitement de remplacement.

De très rares cas d'une augmentation de la glycémie (voir «Effets indésirables») ont été rapportés. Il faut en tenir compte avant d'instaurer un traitement chez des patients diabétiques.

Les résultats d'une étude d'interactions menée chez des sujets sains ont révélé que le ritonavir (un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les taux plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol. Depuis la mise sur le marché des médicaments contenant du propionate de fluticasone, on a signalé des interactions cliniquement notables chez les patients recevant à la fois du ritonavir et du propionate de fluticasone; ces interactions ont entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes, dont un syndrome de Cushing et une inhibition corticosurrénalienne. Il ne faut donc utiliser simultanément du ritonavir et du propionate de fluticasone que si le bénéfice thérapeutique escompté pour le patient l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques dus aux corticoïdes (voir «Interactions»).

Il a été observé dans une étude d'interactions que l'administration simultanée de kétoconazole systémique augmente l'exposition au salmétérol. Ceci peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc. L'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole) et de salmétérol est donc déconseillée (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).

Comme dans le cadre d'autres traitements par inhalation, une survenue de bronchospasmes paradoxaux (caractérisés par des sifflements respiratoires immédiatement après l'administration) est possible. Si cela se produit, il faut administrer des bronchodilatateurs à inhaler à courte durée d'action. Le traitement par Seffalair Spiromax doit être interrompu et le patient doit être examiné. Au besoin, Seffalair Spiromax doit être remplacé par un autre traitement.

On a rapporté des effets indésirables pharmacologiques de l'agoniste β2-adrénergique, p.ex. des tremblements, des palpitations cardiaques et des céphalées. Ces effets sont généralement de nature transitoire et diminuent au cours du traitement régulier (voir «Effets indésirables»).

Interactions

Les patients traités par un agoniste β2-adrénergique (par exemple Seffalair Spiromax) ne doivent jamais recevoir de β-bloquants non sélectifs (par exemple propranolol). La prudence est également de rigueur lors de l'administration de β-bloquants cardiosélectifs.

Il n'existe pas d'études concernant les interactions entre Seffalair Spiromax et d'autres β2-stimulants ou des anticholinergiques.

Le principe actif salmétérol pourrait avoir des effets additifs avec les deux classes de substances.

Interactions avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4:

Une étude dans laquelle des sujets sains ont reçu à plusieurs reprises des doses de salmétérol et d'érythromycine, n'a cependant révélé, avec l'érythromycine utilisée à une posologie de 500 mg trois fois par jour, aucune différence cliniquement significative en ce qui concerne les effets sur la pharmacodynamique.

En raison de son important métabolisme de premier passage et de sa clairance plasmatique élevée dans l'intestin et le foie, due au cytochrome P450 3A4, Seffalair Spiromax utilisé en inhalation entraîne normalement de faibles concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone.

Les résultats d'une étude d'interactions menée chez des sujets sains ont toutefois révélé que le ritonavir (un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4) peut fortement augmenter les taux plasmatiques de propionate de fluticasone, ce qui peut déboucher sur une diminution des concentrations plasmatiques de cortisol. Depuis la mise sur le marché des médicaments contenant du propionate de fluticasone, on a signalé des interactions cliniquement notables chez les patients recevant à la fois du ritonavir et du propionate de fluticasone; ces interactions ont entraîné des effets secondaires systémiques typiques des corticoïdes, dont un syndrome de Cushing et une inhibition corticosurrénalienne. Il ne faut donc utiliser simultanément du ritonavir et du propionate de fluticasone que si le bénéfice thérapeutique escompté pour le patient l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques dus aux corticoïdes.

Des études ont montré que d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (l'érythromycine, le kétoconazole) ne provoquent qu'une faible augmentation des taux plasmatiques de propionate de fluticasone.

L'administration simultanée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou produits contenant du cobicistat) peut accroître l'exposition aux corticostéroïdes et ainsi augmenter le risque d'effets indésirables des corticostéroïdes systémiques. L'administration simultanée doit être évitée, à moins que le bénéfice l'emporte sur le risque accru d'effets indésirables systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés quant aux effets indésirables des corticostéroïdes systémiques.

Les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs tricycliques, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et certains antiarythmiques peuvent renforcer les effets indésirables cardiovasculaires des β-sympathomimétiques et, donc, ceux de Seffalair Spiromax. Avec les xanthines, il y a un risque d'hypokaliémie.

L'administration simultanée de kétoconazole et de salmétérol a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (multiplication par 1,4 de la C_max et par 15 de l'AUC). Ceci peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Lors de l'administration simultanée de Seffalair Spiromax, les agonistes β2-adrénergiques à courte durée d'action sont efficaces et doivent être fournis aux patients à titre de «médicaments de secours».

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'expérience acquise en matière d'emploi de l'association de salmétérol et de propionate de fluticasone au cours de la grossesse est limitée. Une utilisation pendant la grossesse ne devrait être envisagée que si le bénéfice escompté pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Par rapport à d'autres corticostéroïdes inhalés, une étude épidémiologique rétrospective n'a fourni aucun indice de risque accru de malformations congénitales significatives après une exposition au propionate de fluticasone pendant le premier trimestre de la grossesse (voir «Propriétés/Effets»).

Des expérimentations animales montrent que l'administration systémique de doses extrêmement élevées des deux composantes de l'association ou de l'association elle-même induit sur le fœtus les effets prévisibles pour les agonistes β2-adrénergiques et les corticoïdes.

Toutefois, des études plus approfondies, réalisées avec des substances de ces deux classes, ont révélé qu'aux doses thérapeutiques, il n'y a pas lieu de craindre ces effets. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de Seffalair Spiromax pendant la grossesse.

En clinique, on utilise les agonistes β2-adrénergiques par voie parentérale à fortes doses pour obtenir une relaxation de l'utérus et différer l'accouchement. Il n'existe pas d'études sur les effets du salmétérol pendant le travail ou l'accouchement. Chez des rates traitées par des doses orales élevées, un léger allongement de la durée de la gestation a été constaté. Il ne faut donc pas utiliser ce médicament pendant l'accouchement, sauf nécessité impérieuse.

Allaitement

Étant donné que les taux plasmatiques de salmétérol et de fluticasone sont très faibles après l'inhalation d'une dose thérapeutique, on peut supposer que les concentrations dans le lait maternel sont également très faibles. Néanmoins, faute d'expérience en ce domaine, il ne faut pas utiliser Seffalair Spiromax pendant l'allaitement, sauf si le bénéfice escompté pour la mère dépasse le risque potentiel pour l'enfant.

Fertilité

On ne dispose pas de données sur la fertilité humaine. Les expérimentations animales n'ont fourni aucun indice d'une influence du propionate de fluticasone ou du xinafoate de salmétérol sur la fertilité des femelles ou des mâles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe aucune étude portant spécifiquement sur l'influence de Seffalair Spiromax sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines; cependant, les propriétés pharmacologiques des deux substances ne suggèrent aucune perturbation à cet égard.

Effets indésirables

Tous les effets indésirables associés aux composants individuels, le xinafoate de salmétérol et le propionate de fluticasone, sont listés ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organes et par fréquence. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: «très fréquents» (>1/10), «fréquents» (≥1/100 et <1/10) «occasionnels» (≥1/1000 et <1/100), «rares» (≥1/10'000 et <1/1000) et «très rares» (<1/10'000). La plupart des fréquences ont été déterminées à partir des données cumulées des études cliniques. Les effets indésirables très rares ont été saisis sur la base de rapports spontanés. Les rapports spontanés ne permettent pas de conclusions formelles quant à l'incidence réelle des effets indésirables.

Infections et infestations

Fréquents: infection de la muqueuse bucco-pharyngée à Candida albicans.

Rare: infection œsophagienne à Candida albicans.

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité comme:

Occasionnels: réactions cutanées d'hypersensibilité, dyspnée.

Rares: réactions anaphylactiques.

Affections endocriniennes

Les effets indésirables systémiques possibles englobent (voir «Mises en garde et précautions»):

Occasionnels: cataracte.

Rares: glaucome.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: anxiété, troubles du sommeil.

Rares: modifications du comportement telles qu'hyperactivité ou irritabilité (surtout chez l'enfant).

Affections oculaires

Rares: vision floue.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (voir «Mises en garde et précautions»).

Occasionnels: tremblements (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections cardiaques

Occasionnels: palpitations cardiaques (voir «Mises en garde et précautions»), tachycardie, fibrillation auriculaire.

Rares: arythmies cardiaques, y compris tachycardie supraventriculaire et extrasystoles.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: enrouement, dysphonie.

Occasionnels: irritations de la muqueuse bucco-pharyngée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: ecchymose.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: crampes musculaires, arthralgies.

Effets indésirables après commercialisation

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité telles que:

Angio-œdème (surtout œdèmes du visage et œdèmes bucco-pharyngés).

Affections endocriniennes

Les effets indésirables systémiques possibles englobent (voir «Mises en garde et précautions»):

Syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, inhibition de la fonction corticosurrénalienne, retards de croissance chez les enfants et adolescents, diminution de la densité minérale osseuse.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme paradoxal (voir «Mises en garde et précautions»).

Salmétérol:

Comme les autres β2-stimulants, le salmétérol peut provoquer un allongement en fonction de la dose de l'intervalle QTc. Des allongements de l'intervalle QTc dépassant le seuil de 0,45 s ne sont apparus qu'à des posologies supérieures à la plage thérapeutique recommandée. On a signalé des effets indésirables liés aux propriétés pharmacologiques des agonistes β2-adrénergiques, tels que tremblement ou céphalées. En général, ces effets indésirables ne sont que temporaires et s'atténuent au cours du traitement.

Propionate de fluticasone:

En cas de muguet, il est recommandé d'utiliser un antifongique local; le traitement par Seffalair Spiromax peut être poursuivi. On peut dans une large mesure éviter les effets indésirables tels que muguet ou enrouement en inhalant le médicament juste avant un repas ou en se rinçant la bouche à l'eau ou en effectuant des gargarismes à l'eau après l'utilisation.

Le remplacement d'une corticothérapie systémique par le propionate de fluticasone inhalé ou Seffalair Spiromax peut donner lieu à l'apparition d'allergies, p.ex. rhinite allergique ou eczémas, qui avaient été préalablement supprimés par la corticothérapie systémique. Il faut traiter ces allergies par des antihistaminiques et par des corticoïdes à effet local. Après l'arrêt de la corticothérapie systémique, certains patients ne se sentent pas bien, malgré une stabilité ou une amélioration de leur fonction respiratoire. Chez ces patients, il faut contrôler la fonction corticosurrénalienne.

D'une manière générale, les corticoïdes administrés en inhalation risquent de provoquer des effets indésirables systémiques, surtout s'ils sont utilisés à forte dose et pendant longtemps (voir aussi «Mises en garde et précautions», «Surdosage» et «Interactions»).

Association salmétérol/propionate de fluticasone:

Comme avec les autres traitements par inhalation, il ne faut pas oublier d'envisager l'éventualité d'un bronchospasme paradoxal. Si un tel phénomène se produit, il faut immédiatement faire inhaler des bronchodilatateurs à courte durée d'action, arrêter le traitement par Seffalair Spiromax, examiner le patient et au besoin passer à un autre traitement.

Dans des cas isolés, on a signalé l'apparition de réactions allergiques sévères, y compris un choc anaphylactique, après l'inhalation de médicaments à visée pulmonaire contenant du lactose/des lactoprotéines. La cause était une allergie sous-jacente aux lactoprotéines.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les informations actuellement disponibles concernant le surdosage de salmétérol et/ou propionate de fluticasone sont présentées ci-dessous:

Les symptômes et signes attendus d'un surdosage de salmétérol sont typiques d'une stimulation excessive des récepteurs β2-adrénergiques tels que tremblements des muscles squelettiques (en particulier, des mains), céphalées, augmentation de la fréquence cardiaque, élévation de la tension artérielle systolique et hypokaliémie.

L'inhalation aiguë de doses supérieures à la posologie autorisée peut provoquer une inhibition temporaire de l'axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien; celle-ci n'impose généralement pas de mesures d'urgence et disparaît en quelques jours.

Cependant, l'inhalation prolongée de doses supérieures à celles autorisées peut entraîner une inhibition significative de la fonction corticosurrénalienne. De très rares cas d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë ont été signalés, surtout chez des enfants qui avaient inhalé pendant longtemps (plusieurs mois, voire des années) des doses supérieures à la posologie autorisée. Chez ces enfants, on a observé, entre autres, une hypoglycémie et, en conséquence, des troubles de la conscience et/ou des convulsions. Des situations telles qu'un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou une réduction rapide de la dose de propionate de fluticasone pourraient déclencher la survenue d'une insuffisance corticosurrénalienne aiguë.

Il est déconseillé de prescrire Seffalair Spiromax à des doses supérieures aux posologies autorisées. Il est important de contrôler régulièrement le traitement et de ramener la dose par paliers à la plus faible posologie autorisée permettant un contrôle efficace de la maladie à traiter (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Il n'existe aucun traitement spécifique du surdosage de Seffalair Spiromax. Dans le cas d'un surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien et être surveillé si nécessaire.

La marche à suivre ultérieure dépendra des exigences cliniques ou des recommandations éventuelles du centre d'information toxicologique.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03AK06

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Seffalair Spiromax contient les principes actifs salmétérol et propionate de fluticasone, dont les mécanismes d'action sont différents.

Salmétérol: Le salmétérol stimule sélectivement les récepteurs β2-adrénergiques et procure, du fait de sa longue chaîne latérale qui se lie à l'exo-site du récepteur, une protection efficace contre la bronchoconstriction induite par l'histamine et entraîne une bronchodilatation de longue durée (plus de 12 heures).

Des tests effectués in vitro ont montré que le salmétérol, de même que d'autres substances ß-adrénergiques, inhibe la libération des médiateurs des mastocytes (comme l'histamine, les leucotriènes et la prostaglandine D2) dans le poumon humain.

Chez l'homme, le salmétérol inhibe la réaction immédiate et retardée aux allergènes inhalés; l'inhibition de la réaction retardée persiste plus de 30 heures, après l'utilisation d'une dose unique, lorsque l'effet bronchodilatateur n'est déjà plus décelable. Une dose unique suffit à diminuer l'hyperréactivité bronchique.

Propionate de fluticasone: Le propionate de fluticasone exerce une action anti-inflammatoire. Son administration par inhalation lui permet d'agir directement dans le poumon et de réduire la fréquence de survenue de symptômes et d'exacerbations de l'asthme. Utilisé en inhalation à la posologie usuelle, le propionate de fluticasone a l'avantage de maintenir la fonction corticosurrénalienne dans les limites physiologiques.

Utilisés de façon régulière dans l'asthme, le salmétérol diminue les symptômes de bronchoconstriction et le propionate de fluticasone améliore la fonction pulmonaire et prévient une exacerbation de la maladie.

Efficacité clinique

La sécurité et l'efficacité de Seffalair Spiromax ont été évaluées chez 3004 patients asthmatiques.

Le plan de développement comprenait 2 études confirmatoires d'une durée de 12 semaines, une étude de sécurité de 26 semaines et trois études de détermination des doses. Les résultats sur l'efficacité de Seffalair Spiromax reposent principalement sur les études de détermination de dose décrites ci-après et sur les études confirmatoires.

Études de détermination de dose

Dans 2 études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo de 12 semaines, 6 posologies de propionate de fluticasone allant de 16 µG à 434 µg (dose nominale) ont été administrées deux fois par jour par inhalateur pulvérulent multidoseur (IPM). L'étude 201 a été menée auprès de patients dont l'asthme n'était pas maîtrisé au début de l'étude et qui ont été traités par des agonistes β-2 adrénergiques à courte durée d'action uniquement ou en association avec des médicaments antiasthmatiques sans stéroïdes. Les patients qui ont reçu des glucocorticoïdes par inhalation de faibles doses pouvaient être inclus dans l'étude après une période de sevrage d'au moins 2 semaines. Dans cette étude, le propionate de fluticasone, 100 µg, en poudre pour inhalation, administré deux fois par jour, a servi de traitement de référence en mode ouvert. L'étude 202 a été menée auprès de patients dont l'asthme n'était pas maîtrisé au début de l'étude et qui ont été traités par un CSI à haute dose associé ou non à des agonistes β-2 adrénergiques à longue durée d'action.

Dans cette étude, le propionate de fluticasone, 250 µg, en poudre pour inhalation, administré deux fois par jour, a servi de traitement de référence en mode ouvert. Ces études ont servi à déterminer la dose du monocomposant propionate de fluticasone (appelé ci-après Fluticason Spiromax, disponible sous la dénomination de Armonair RespiClick Inhalator aux États-Unis).

Elles n'ont pas été conçues pour collecter les données comparatives sur l'efficacité et ne doivent pas être interprétées comme preuve de la supériorité/infériorité du propionate de fluticasone en IPM par rapport au propionate de fluticasone en poudre pour inhalation. Les doses nominales utilisées dans les études 201 et 202 pour la fluticasone en inhalateur pulvérulent multidoseur (16, 28, 59, 118, 225, 434 µg) (voir Illustration 1) diffèrent légèrement des doses nominales utilisées pour l'élaboration du traitement de référence (fluticasone en poudre pour inhalation) et du médicament expérimental de phase III, sur lesquelles les dosages et les recommandations posologiques du traitement disponible dans le commerce ont été établis (55, 113, 232 µg pour la fluticasone). Les modifications de posologie effectuées entre les phases II et III résultent de l'optimisation des processus de fabrication.

Illustration 1: Variation de la moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale de la variation du VEMS matinal de creux après 12 semaines (FAS)^a

FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet);

^a Ces études n'ont pas été conçues pour collecter les données comparatives sur l'efficacité et ne doivent pas être interprétées comme preuve de la supériorité/infériorité du propionate de fluticasone en IPM par rapport au propionate de fluticasone en poudre pour inhalation.

L'efficacité et la sécurité de quatre posologies du xinafoate de salmétérol ont été étudiées dans un essai croisé de 6 phases en double aveugle chez les patients présentant un asthme persistant par rapport à un traitement de référence en mode ouvert composé d'une dose unique de propionate de fluticasone en IPM et d'une association de 100/50 µg de propionate de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent. L'objectif de ces études était de déterminer la dose du composant salmétérol de Seffalair Spiromax. Ces études n'ont pas été conçues pour collecter les données comparatives sur l'efficacité et ne doivent pas être interprétées comme preuve de la supériorité/infériorité du salmétérol par rapport au propionate de fluticasone/salmétérol en poudre pour inhalation. L'étude portait sur des doses de salmétérol de 6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg et 57,4 µg associées à 118 µg de propionate de fluticasone et administrées par IPM (doses nominales). Les doses nominales de salmétérol utilisées dans cette étude (6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg, 57,4 µg) diffèrent légèrement des doses nominales utilisées pour l'élaboration du traitement de référence et du médicament expérimental de phase III sur lesquelles les dosages et les recommandations posologiques du traitement disponible dans le commerce ont été établis (55 µg, 113 µg, 232 µg pour la fluticasone et 14 µg pour le salmétérol). Les traitements de phase III et les produits commercialisés ont été optimisés pour que les dosages soient conformes aux traitements de référence. Pour chaque phase de dosage, du plasma a été prélevé pour établir les caractéristiques pharmacocinétiques. L'association de propionate de fluticasone/xinafoate de salmétérol (118/13,2 µg) en IPM présentait une efficacité clinique similaire à celle d'une dose de 50 µg de salmétérol contenue dans un inhalateur pulvérulent de propionate de fluticasone/salmétérol (100/50 µg) pour une exposition systémique plus faible (Illustration 2).

Illustration 2: VEMS (ml) moyen ajusté par rapport à la valeur initiale après 12 heures (FAS)^a

FS MDPI: propionate de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent multidoseur;

Fp MDPI: propionate de fluticasone en inhalateur pulvérulent multidoseur;

FS DPI: propionate de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent;

FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet);

VEMS: volume expiratoire maximal par seconde;

^a Ces études n'ont pas été conçues pour collecter les données comparatives sur l'efficacité et ne doivent pas être interprétées comme preuve de la supériorité/infériorité du salmétérol par rapport au propionate de fluticasone/salmétérol en poudre pour inhalation.

Études sur le traitement d'entretien de l'asthme

Patients adultes et adolescents à partir de 12 ans:

Deux études cliniques de phase III ont été réalisées: ces 2 études visaient à comparer Seffalair Spiromax avec Fluticason Spiromax seul ou contre placebo (étude 1 et étude 2).

Études de comparaison de Seffalair Spiromax avec le propionate de fluticasone seul ou contre placebo

Deux études cliniques en double aveugle en groupes parallèles (étude 1 et étude 2) ont été menées avec Seffalair Spiromax: elles comprenaient 1375 patients adultes et adolescents âgés d'au moins 12 ans. Les patients souffraient d'asthme qui n'a pas pu être contrôlé de manière optimale par les traitements suivis jusqu'alors et une valeur initiale de VEMS de 40% à 85% de la valeur normale prévue. Tous les traitements ont été administrés par 1 inhalation deux fois par jour au moyen de l'inhalateur Spiromax et tous les autres traitements d'entretien ont été interrompus.

Étude 1: cette étude mondiale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 12 semaines destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité a comparé l'inhalation de 55 µg et de 113 µg de propionate de fluticasone en inhalateur pulvérulent multidoseur (Fluticason Spiromax) (1 inhalation deux fois par jour) et l'inhalation de l'association de 55/14 µg et 113/14 µg de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent multidoseur (Seffalair Spiromax) (1 inhalation deux fois par jour) par rapport à un placebo chez des patients adolescents et adultes atteints d'asthme symptomatique persistant malgré l'inhalation de faibles ou moyennes doses d'une corticothérapie ou d'une association de corticostéroïdes/d'agonistes β-2 adrénergiques. Les patients ont reçu un placebo en IPM en simple aveugle puis sont passés à leur traitement de base composé de 40 µg de QVAR, un CSI, deux fois par jour, pendant la période de rodage. Les patients qui remplissaient tous les critères pour la randomisation ont été assignés aléatoirement à l'un des groupes de traitement suivants: 130 patients ont reçu le placebo, 129 patients ont reçu 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX, 130 patients ont reçu 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX, 129 patients ont reçu 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 129 patients ont reçu 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX. Les mesures de la valeur initiale du VEMS étaient similaires dans tous les groupes de traitement: pour FLUTICASON SPIROMAX 55 µg: 2,132 l, pour FLUTICASON SPIROMAX 113 µg: 2,166 l, pour SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg: 2,302 l, pour SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: 2,162 l et pour le placebo: 2,188 l. Pour cette étude, les critères d'évaluation principaux étaient la variation par rapport à la valeur initiale du VEMS de creux à la semaine 12 pour tous les patients et l'aire normalisée sous la courbe de la période d'effet plasmatique ajustée par rapport à la valeur initiale sur 12 heures (ASCE_0-12h) pour le VEMS à la semaine 12; cette ASCE a été analysée pour un sous-groupe de 312 patients qui a été soumis à des spirométries en série après administration de la dose. Les patients qui ont reçu 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX ont montré une amélioration nette et significative du VEMS de creux (55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX: variation de la moyenne des MC de 0,319 l après 12 semaines et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX variation de la moyenne des MC de 0,315 l après 12 semaines) par rapport aux patients ayant reçu 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX (variation de la moyenne des MC de 0,172 l après 12 semaines) et 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX (variation de la moyenne des MC de 0,204 l après 12 semaines) et par rapport au placebo (variation de la moyenne des MC de 0,053 l après 12 semaines). La différence des moyennes estimée entre 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX par rapport au placebo étaient de 0,266 l (IC à 95%: 0,172, 0,360) ou 0,262 l (IC à 95%: 0,168, 0,356).

La différence des moyennes estimée entre 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX par rapport au placebo et 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX par rapport au placebo était respectivement de 0,119 l (IC à 95%: 0,025, 0,212) ou 0,151 l (IC à 95%: 0,057, 0,244). La différence des moyennes estimée entre 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX était de 0,111 l (IC à 95%: 0,017, 0,206). La différence des moyennes estimée entre 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX était de 0,147 l (IC à 95%: 0,053, 0,242). En outre, les résultats de la moyenne du VEMS pour chaque visite sont donnés dans l'Illustration 3.

Illustration 3: Variation de la moyenne du VEMS de creux par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite par groupe de traitement, étude 1 (FAS)

FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde

En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, des preuves certifiées d'efficacité de SEFFALAIR SPIROMAX par rapport au placebo ont été fournies, par exemple en ce qui concerne la valeur de creux matinal journalière du débit expiratoire de pointe et l'administration quotidienne totale des médicaments nécessaires. Dans l'étude 1, les patients âgés de plus de 18 ans ont rempli l'AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) et les patients âgés de 12 à 17 ans ont rempli l'AQLQ pédiatrique (PAQLQ). Le taux de répondeurs a été défini pour les deux instruments de mesure comme l'amélioration de la valeur du point de 0,5 ou plus par rapport à la limite de tolérance. Dans l'étude 1, le taux de répondeurs était de 51% ou 57% chez les patients ayant reçu respectivement 55/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX contre 40% chez les patients qui avaient reçu le placebo. Le rapport des cotes était égal à 1,53 (IC à 95%: 0,93, 2,55) ou 2,04 (IC à 95%: 1,23, 3,41).

La fonction pulmonaire s'est améliorée en l'espace de 15 minutes après administration de la première dose (15 minutes après la prise de la dose, la différence entre la variation de la moyenne des MC pour le VEMS par rapport à la valeur initiale était de 0,216 l ou 0,164 l par rapport au placebo pour respectivement 55/14 µg et 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX; la valeur p était de < 0,0001 pour les deux posologies par rapport au placebo. Voir l'Illustration 4).

L'amélioration maximale du VEMS a généralement été observée dans les 3 heures pour SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg et dans les 6 heures pour SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg. Elle s'est maintenue pendant la période de test de 12 heures aux Semaines 1 et 12 (Illustrations 4 et 5). Après la dose initiale, le VEMS déterminé avant la prise de la dose s'est nettement amélioré par rapport à la valeur initiale mesurée au Jour 1 au cours de la première semaine de traitement et l'amélioration s'est poursuivie pendant les 12 semaines de traitement que comptait l'étude. Après 12 semaines de traitement, aucune atténuation de l'effet bronchodilatateur sur 12 heures mesuré par le VEMS n'a été observée avec les différentes posologies de SEFFALAIR SPIROMAX.

Illustration 4: Spirométries en série: variation de la moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale (I) au Jour 1 selon l'heure et le groupe de traitement, étude 1 (FAS; sous-groupes avec spirométries en série)

FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde

Illustration 5: Spirométries en série: variation de la moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale (I) à la Semaine 12 selon l'heure et le groupe de traitement, étude 1 (FAS; sous-groupes avec spirométries en série)

FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde

Étude 2: cette étude mondiale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 12 semaines destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité a comparé l'inhalation de 113 µg et de 232 µg de propionate de fluticasone en inhalateur pulvérulent multidoseur (FLUTICASON SPIROMAX) (1 inhalation deux fois par jour) et l'inhalation de l'association de 113/14 µg et 232/14 µg de fluticasone/salmétérol en inhalateur pulvérulent multidoseur (SEFFALAIR SPIROMAX) (1 inhalation deux fois par jour) par rapport à un placebo chez des patients adolescents et adultes atteints d'asthme symptomatique persistant malgré l'inhalation de faibles ou moyennes doses d'une corticothérapie ou d'une association de corticostéroïdes/d'agonistes β-2 adrénergiques. Les patients ont reçu un placebo en IPM en simple aveugle puis sont passés à leur traitement de base composé de 55 µg de FLUTICASON SPIROMAX, un CSI, deux fois par jour, pendant la période de rodage. Les patients qui remplissaient tous les critères pour la randomisation ont été assignés aléatoirement à l'un des groupes de traitement suivants: 145 patients ont reçu le placebo, 146 patients ont reçu 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX, 146 patients ont reçu 232 µg de FLUTICASON SPIROMAX, 145 patients ont reçu 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 146 patients ont reçu 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX. Les mesures de la valeur initiale du VEMS étaient similaires dans tous les groupes de traitement: pour FLUTICASON SPIROMAX 113 µg: 2,069 l, pour FLUTICASON SPIROMAX 232 µg: 2,075 l, pour SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: 2,157 l, pour SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg: 2,083 l et pour le placebo: 2,141 l. Pour cette étude, les critères d'évaluation principaux étaient la variation par rapport à la valeur initiale du VEMS de creux à la semaine 12 pour tous les patients et l'aire normalisée sous la courbe de la période d'effet plasmatique ajustée par rapport à la valeur initiale sur 12 heures (ASCE₀‑_12h) pour le VEMS à la semaine 12; cette ASCE a été analysée pour un sous-groupe de 312 patients qui a été soumis à des spirométries en série après administration de la dose.

Dans cette étude, les résultats relatifs à l'efficacité étaient similaires à ceux observés dans l'étude 1. Les patients qui ont reçu 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX ont montré une amélioration nette et significative du VEMS de creux (113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX: variation de la moyenne des MC de 0,271 l après 12 semaines et 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX variation de la moyenne des MC de 0,272 l après 12 semaines) par rapport aux patients ayant reçu 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX (variation de la moyenne des MC de 0,119 l après 12 semaines) et 232 µg de FLUTICASON SPIROMAX (variation de la moyenne des MC de 0,179 l après 12 semaines) et par rapport au placebo (variation de la moyenne des MC de -0,004 l après 12 semaines). La différence des moyennes estimée entre 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX par rapport au placebo étaient de 0,274 l (IC à 95%: 0,189, 0,360) ou 0,276 l (IC à 95%: 0,191, 0,361).

La différence des moyennes estimée entre 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX et 232 µg de FLUTICASON SPIROMAX par rapport au placebo étaient de 0,123 l (IC à 95%: 0,038, 0,208) ou 0,183 l (IC à 95%: 0,098, 0,268). La différence des moyennes estimée entre 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 232 µg de FLUTICASON SPIROMAX était de 0,093 l (IC à 95%: 0,009, 0,178). La différence des moyennes estimée entre 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 113 µg de FLUTICASON SPIROMAX était de 0,152 l (IC à 95%: 0,066, 0,237). En outre, les résultats de la moyenne du VEMS pour chaque visite sont donnés dans l'Illustration 6.

Illustration 6: variation de la moyenne du VEMS de creux par rapport à la valeur initiale à chaque visite selon le groupe de traitement, étude 2 (FAS)

FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde

En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires, des preuves certifiées d'efficacité de SEFFALAIR SPIROMAX par rapport au placebo ont été fournies, par exemple en ce qui concerne la valeur de creux matinal journalière du débit expiratoire de pointe et l'administration quotidienne totale des médicaments nécessaires. Une proportion plus faible de patients traités par SEFFALAIR SPIROMAX a quitté l'étude en raison d'une aggravation de leur asthme que de patients ayant reçu le placebo. Dans l'étude 2, les patients âgés de plus de 18 ans ont rempli l'AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) et les patients âgés de 12 à 17 ans ont rempli l'AQLQ pédiatrique (PAQLQ). Le taux de répondeurs a été défini pour les deux instruments de mesure comme l'amélioration de la valeur du point de 0,5 ou plus par rapport à la limite de tolérance. Dans l'étude 2, le taux de répondeurs était de 48% ou 41% chez les patients ayant reçu respectivement 113/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX et 232/14 µg DE SEFFALAIR SPIROMAX contre 27% chez les patients qui avaient reçu le placebo. Le rapport des cotes était égal à 2,59 (IC à 95%: 1,56, 4,31) ou 1,94 (IC à 95%: 1,16, 3,23).

La fonction pulmonaire s'est améliorée en l'espace de 15 minutes après administration de la première dose (15 minutes après la prise de la dose, la différence entre la variation de la moyenne des MC pour le VEMS par rapport à la valeur initiale était de 0,160 l ou 0,187 l par rapport au placebo pour respectivement 113/14 µg et 232/14 µg de SEFFALAIR SPIROMAX; la valeur p était de < 0,0001 pour les deux posologies par rapport au placebo). L'amélioration maximale du VEMS a généralement été observée dans les 3 heures pour les deux posologies de SEFFALAIR SPIROMAX. Elle s'est maintenue pendant la période de test de 12 heures aux Semaines 1 et 12 (Illustrations 7 et 8). Après la dose initiale, le VEMS déterminé avant la prise de la dose s'est nettement amélioré par rapport à la valeur initiale mesurée au Jour 1 au cours de la première semaine de traitement et l'amélioration s'est poursuivie pendant les 12 semaines de traitement que comptait l'étude. Après 12 semaines de traitement, aucune atténuation de l'effet bronchodilatateur sur 12 heures mesuré par le VEMS n'a été observée avec les différentes posologies de SEFFALAIR SPIROMAX.

Illustration 7: Spirométries en série: variation de la moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale (I) au Jour 1 selon l'heure et le groupe de traitement, étude 2 (FAS; sous-groupes avec spirométries en série)

FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde

Illustration 8: Spirométries en série: variation de la moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale (I) à la Semaine 12 selon l'heure et le groupe de traitement, étude 2 (FAS; sous-groupes avec spirométries en série)

FAS: Full Analysis Set (ensemble d'analyses complet); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde

Médicaments contenant du propionate de fluticasone (PF) dans le traitement de l'asthme pendant la grossesse

Une étude observationnelle épidémiologique de cohorte, réalisée de façon rétrospective à partir de dossiers électroniques de patients au Royaume-Uni, a analysé le risque de malformations congénitales majeures (MCM) après l'exposition, au cours du premier trimestre de la grossesse, à l'inhalation de PF seul ou l'inhalation d'une association de salmétérol/PF en comparaison avec un CSI (corticostéroïde inhalé) sans PF. Cette étude n'a inclus aucun groupe de comparaison sous placebo.

131 MCM diagnostiquées ont été identifiées sur 5362 grossesses avec exposition aux CSI au cours du premier trimestre de la grossesse dans la cohorte des asthmatiques. 1612 femmes (30%) avaient été exposées au PF ou au salmétérol/PF, avec 42 cas diagnostiqués de MCM. L'odds ratio ajusté pour une MCM diagnostiquée en l'espace d'un an sous exposition au PF versus CSI sans PF était de 1,1 (IC à 95%: 0,5 à 2,3) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au 2^e palier d'après la GINA, et de 1,2 (IC à 95%: 0,7 à 2,0) chez les femmes sous un traitement anti-asthmatique correspondant au palier 3 ou supérieur d'après la GINA. Aucune différence du risque de MCM n'a été constatée entre l'exposition au PF seul et l'exposition au salmétérol/PF dans le premier trimestre de la grossesse. Le risque absolu de MCM quel que soit le degré de sévérité de l'asthme était de 2,0 à 2,9 cas pour 100 grossesses avec exposition au PF. Ce taux est comparable à celui observé dans une étude portant sur 15'840 grossesses sans exposition aux médicaments anti-asthmatiques, documentées dans la «General Practice Research Database» (2,8 MCM pour 100 grossesses).

Pharmacocinétique

Après inhalation de l'association médicamenteuse aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de chacun des deux principes actifs, à savoir le salmétérol et le propionate de fluticasone, a été comparable à celle enregistrée après administration isolée de chacun des deux composants. C'est pourquoi la pharmacocinétique de ces deux substances est décrite séparément.

Dans une étude d'interactions avec plan d'étude croisé, contrôlée contre placebo, dans laquelle 15 volontaires sains ont été examinés, l'administration simultanée de salmétérol (50 μg 2× par jour; en inhalation) et de l'inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg 1× par jour; voie orale) pendant une durée de 7 jours a entraîné une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (multiplication par 1,4 de la C_max et par 15 de l'AUC). Aucune augmentation de l'accumulation du salmétérol n'a été constatée lors d'une administration de doses répétées. Chez 3 volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole a été arrêtée en raison d'un allongement de l'intervalle QTc accompagné d'une tachycardie sinusale. Chez les 12 autres volontaires, l'administration simultanée de salmétérol et de kétoconazole n'a pas entraîné d'effet statistiquement significatif sur le pouls, la kaliémie ou l'intervalle QTc (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Absorption

Salmétérol: Une bronchodilatation efficace (amélioration du VEMS ≥15%) est obtenue au bout de 10 à 20 minutes après l'inhalation; il faut s'attendre à l'effet maximal au bout de 3 heures environ et la durée d'action est d'au moins 12 heures.

Mis en solution, le xinafoate de salmétérol, un sel ionique, se dissocie de sorte que la fraction de salmétérol et celle d'acide 1-hydroxy-2-naphtoïque sont absorbées, distribuées, métabolisées et éliminées indépendamment l'une de l'autre. Le salmétérol agit localement dans le poumon. C'est pourquoi il n'existe pas de corrélation entre le taux plasmatique et l'effet thérapeutique.

Propionate de fluticasone: Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du propionate de fluticasone administré en inhalation varie de 10 à 30% de la dose nominale, selon la forme galénique utilisée. L'absorption systémique de la substance est essentiellement pulmonaire, cette absorption étant assez rapide initialement, puis plus lente. Le reste de la dose inhalée peut être dégluti, mais ne contribue que très peu à l'exposition systémique en raison de la faible solubilité dans l'eau et de l'important effet de premier passage qui fait que la biodisponibilité orale est inférieure à 1%. L'exposition systémique augmente de façon linéaire avec la dose inhalée.

Distribution

Salmétérol: Il n'existe que peu d'études concernant la pharmacocinétique du salmétérol inhalé, car les concentrations plasmatiques atteintes aux doses thérapeutiques sont très faibles (inférieures à 200 pg/ml), ce qui rend un dosage techniquement difficile. Après l'administration chronique d'une dose inhalée de 50 µg de salmétérol (sous forme de poudre) deux fois par jour, du salmétérol a été décelé en l'espace de 5 à 45 minutes dans le plasma chez 7 asthmatiques. Les taux plasmatiques retrouvés étaient très faibles, les concentrations maximales moyennes, établies au bout de 20 minutes, étaient de 167 pg/ml environ; aucune accumulation de salmétérol n'a été constatée après l'administration de doses répétées. La liaison du salmétérol aux protéines plasmatiques humaines était en moyenne de 96% (in vitro), et ce sur un éventail de concentrations allant de 8 à 7722 ng/ml, c'est-à-dire à des concentrations nettement plus élevées que celles obtenues aux doses thérapeutiques.

Propionate de fluticasone: La distribution du propionate de fluticasone se caractérise par une clairance plasmatique élevée (1150 ml/min), par un volume de distribution important à l'état d'équilibre (environ 300 l) et une demi-vie terminale d'environ 8 heures. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est élevé (91%).

Salmétérol/propionate de fluticasone: Une analyse pharmacocinétique de population ayant utilisé des données de 350 sujets asthmatiques issues de neuf études cliniques contrôlées n'a montré aucune influence cliniquement pertinente de l'âge, du sexe, de la race, du poids, de l'indice de masse corporelle (IMC) ou du VEMS (% de la valeur prédite) sur la clairance apparente et sur le volume apparent de distribution du propionate de fluticasone et du salmétérol.

Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 12 semaines, aucune différence entre une association de salmétérol/propionate de fluticasone et une monothérapie par le propionate de fluticasone n'a été observée concernant les effets sur l'axe HHS.

Métabolisme

Salmétérol: Le salmétérol-base est métabolisé quasi intégralement par hydroxylation au moyen de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4 en α-hydroxysalmétérol. Une étude dans laquelle des sujets sains ont reçu à plusieurs reprises des doses de salmétérol et d'érythromycine n'a cependant révélé, à une posologie de 500 mg d'érythromycine trois fois par jour, aucune différence clinique significative au niveau des effets sur la pharmacodynamique.

Après l'administration d'une dose usuelle de salmétérol, de l'acide hydroxynaphtoïque (xinafoate) peut être décelé dans la circulation. Cependant, cette fraction n'a pas d'activité pharmacologique décelable. Le taux de liaison du xinafoate aux protéines plasmatiques est très élevé (plus de 99%) et la demi-vie est d'environ 12 jours.

Une étude d'interactions entre le salmétérol et le kétoconazole a révélé par contre une augmentation significative de l'exposition plasmatique au salmétérol (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Propionate de fluticasone: Le propionate de fluticasone est très rapidement éliminé de la circulation systémique, essentiellement en étant métabolisé, par l'intermédiaire de l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450, en un dérivé acide carboxylique inactif.

Élimination

Salmétérol: Le salmétérol-base hydroxylé est essentiellement éliminé dans les fèces. Une quantité notable de salmétérol-base sous forme inchangée n'a été démontrée ni dans les urines, ni dans les fèces. La demi-vie d'élimination terminale du salmétérol après inhalation de Seffalair Spiromax est d'environ 12,6 heures.

Propionate de fluticasone: La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable (<0,2%) et celle de son métabolite inférieure à 5%. La demi-vie d'élimination terminale du propionate de fluticasone après inhalation de Seffalair Spiromax était d'environ 10,8 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

En raison de la faible biodisponibilité orale (<1%) et de l'élimination rénale minime (<0,2%), il n'y a pas lieu de craindre une augmentation significative de l'exposition systémique chez les patients souffrant d'asthme sévère ou de troubles de la fonction hépatique ou rénale.

Données précliniques

On a mené des études approfondies, chez diverses espèces animales, pour évaluer la toxicité du xinafoate de salmétérol et du propionate de fluticasone. Des effets toxiques n'ont été observés qu'à des doses dépassant largement les doses recommandées chez l'homme. Il s'agissait des effets prévisibles des agonistes β2-adrénergiques puissants et des corticoïdes.

Ni le salmétérol ni le propionate de fluticasone n'ont de potentiel génotoxique.

Dans les études de longue durée, le salmétérol a induit des tumeurs bénignes de la musculature lisse du mésovarium chez la souris et de l'utérus chez la rate. Comme les rongeurs sont considérés comme fortement prédisposés au développement des tumeurs de ce type, le salmétérol n'est cependant pas considéré comme oncogène chez l'homme.

L'administration concomitante de salmétérol et de propionate de fluticasone à fortes doses a provoqué des interactions cardiovasculaires. Des rats ont présenté, temporairement, une myocardite auriculaire et une artérite coronaire focale, qui ont disparu après réduction des doses. Chez les chiens, l'augmentation de la fréquence cardiaque a été plus importante après l'administration concomitante des deux substances qu'après l'administration de salmétérol seul. Chez l'homme, on n'a pas observé d'effets indésirables cardiaques cliniquement significatifs, graves.

L'administration simultanée des deux substances n'a pas modifié les autres effets toxiques des classes de substances.

L'importante expérience acquise en clinique a montré que les effets toxiques décrits plus haut ne surviennent pas après l'utilisation des posologies recommandées.

Toxicité sur la reproduction

Le propionate de fluticasone administré par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu'à 50 µg/kg/jour (jusqu'à 100 µg/kg/jour chez des rats mâles avant le jour 36) n'a influencé ni la fertilité, ni le comportement d'accouplement des rats des générations F0 et F1; le médicament a été administré pendant les périodes de gamétogenèse, d'accouplement, de gestation, de mise bas et d'allaitement.

Aucun effet sur la fertilité n'a été constaté chez des rats mâles et femelles traités pendant la période de gamétogenèse par des doses orales de xinafoate de salmétérol allant jusqu'à 2 mg/kg/jour. Une étude similaire sur la fertilité après administration orale de salmétérol-base à la dose élevée de 10 mg/kg/jour n'a pas non plus révélé une influence.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Sortir l'inhalateur du sachet au dernier moment, juste avant la première utilisation. Après ouverture, vider l'inhalateur sous 30 jours.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et à température ambiante (15-25°C).

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Conserver Seffalair Spiromax en position fermée et n'ouvrir le clapet jaune permettant la libération d'une dose que juste avant utilisation.

L'inhalateur n'est pas réutilisable et ne doit pas être démonté en pièces détachées.

Un mode d'emploi précis est intégré dans l'information destinée aux patients.

Numéro d’autorisation

67891 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juillet 2021.

Numéro de version interne: 2.1