Granisetron Fresenius Inf Konz 1 mg / 1 ml 5 ml Amp 1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Granisetronum ut granisetroni hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Natrii chloridum, Acidum citricum monohydricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. pro 1 ml/3 ml.

Natriumgehalt: 3,5 mg pro ml.

Natriumgehalt: 10,5 mg pro 3 ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 1 mg Granisetron pro 1 ml bzw. 3 mg Granisetron pro 3 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zytostatische Chemotherapie

Granisetron Fresenius i.v. wird intravenös zur Prophylaxe und Therapie von Nausea und Erbrechen, hervorgerufen durch eine zytostatische Chemotherapie bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren, angewendet.

Radiotherapie

Granisetron Fresenius i.v. wird bei Erwachsenen intravenös zur Prophylaxe und zur Behandlung von Nausea und Erbrechen, hervorgerufen durch Strahlentherapie, angewendet.

Postoperative Nausea und Erbrechen

Granisetron Fresenius i.v. wird intravenös zur Behandlung von postoperativer Nausea und Erbrechen bei Erwachsenen angewendet.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung bei Erwachsenen

Zytostatische Chemotherapie (Prophylaxe)

Patienten über 50 kg Körpergewicht: 1 Ampulle (3 mg Granisetron pro 3 ml) verdünnt in 20–50 ml Infusionslösung, verabreicht über 5 Minuten, vor der zytostatischen Therapie. Diese 3 mg-Dosis Ampulle kann auch als Bolusinjektion über 30 Sekunden verabreicht werden.

Patienten unter 50 kg Körpergewicht: 20–40 µg/kg Körpergewicht; vorzugsweise soll das entsprechende Volumen der Granisetron Fresenius i.v.-Lösung verdünnt in 20–50 ml Infusionslösung über 5 Minuten, vor der zytostatischen Therapie, verabreicht werden. Alternativ kann das entsprechende Volumen der Granisetron Fresenius i.v.-Lösung auch als Bolusinjektion über 30 Sekunden verabreicht werden. Es stehen dafür Ampullen zu 3 mg/3 ml und 1 mg/1 ml zur Verfügung.

Die Infusion sollte abgeschlossen sein, bevor mit der zytostatischen Therapie begonnen wird.

In klinischen Studien war bei der Mehrzahl der Patienten nur eine einzige Dosis nötig, um Nausea und Erbrechen während 24 Stunden zu unterbinden.

Zytostatische Chemotherapie (Therapie)

Bei einer kleinen Anzahl von Patienten kann ein Durchbruch von Nausea und Erbrechen vorkommen. Wenn nötig, können innerhalb von 24 Stunden bis zu 2 zusätzliche Infusionen zu maximal 3 mg über je 5 Minuten (im Abstand von mindestens 10 Minuten) verabreicht werden.

Die innerhalb von 24 Stunden verabreichte Dosis sollte 9 mg nicht überschreiten.

Radiotherapie (Prophylaxe)

Es gelten dieselben Dosierungsempfehlungen wie für die Indikation «Zytostatische Chemotherapie (Prophylaxe)».

Radiotherapie (Therapie)

Bei einer kleinen Anzahl von Patienten kann ein Durchbruch von Nausea und Erbrechen vorkommen. Wenn nötig, können innerhalb von 24 Stunden bis zu 2 zusätzliche Infusionen zu maximal 3 mg über je 5 Minuten (im Abstand von mindestens 10 Minuten) verabreicht werden.

Die innerhalb von 24 Stunden verabreichte Dosis sollte 9 mg nicht überschreiten.

Postoperative Nausea und Erbrechen (Therapie)

Zur Therapie von postoperativer Nausea und Erbrechen sollte eine Einzeldosis von 1 mg Granisetron Fresenius i.v. langsam verabreicht werden (über 30 Sekunden).

Es bestehen Erfahrungen mit Dosen bis zu 3 mg Granisetron Fresenius i.v. bei Patienten, die einen geplanten chirurgischen Eingriff unter Anästhesie erhielten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder

Zytostatische Therapie (Prophylaxe)

Eine Einzeldosis von 20 µg/kg Körpergewicht soll als intravenöse Infusion, verdünnt in 10–30 ml Infusionslösung, 5 Minuten vor der zytostatischen Therapie verabreicht werden.

Zytostatische Therapie (Therapie)

Bis zu zwei zusätzliche Infusionen von 20 µg/kg Körpergewicht über je 5 Minuten (im Abstand von mindestens 10 Minuten) können verabreicht werden.

Die innerhalb von 24 Stunden verabreichte Dosis sollte 3-mal 20 µg/kg Körpergewicht nicht überschreiten.

Postoperative Nausea und Erbrechen

Bei Kindern bestehen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Granisetron Fresenius i.v. zur Prävention und Therapie von postoperativer Nausea und Erbrechen.

Geriatrie, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz

Keine Dosisanpassungen notwendig (siehe «Übliche Dosierung bei Erwachsenen»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Granisetron oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Es gibt Hinweise auf eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion bei Patienten, welche eine Überempfindlichkeitsreaktion auf andere selektive 5-HT₃-Rezeptorantagonisten gezeigt haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten mit Anzeichen von subakuter intestinaler Obstruktion sollten nach der Behandlung mit Granisetron Fresenius i.v. gut überwacht werden, da Granisetron Fresenius i.v. die Motilität des unteren Darmtraktes vermindern kann.

Für ältere Patienten oder für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sind keine speziellen Vorsichtsmassnahmen zu treffen.

Bei gesunden Probanden wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf das Ruhe-EEG oder auf die Leistung in psychometrischen Tests nach intravenöser Verabreichung bei getesteten Dosen (bis zu 200 µg/kg) beobachtet.

Unter Behandlung mit Granisetron sind Fälle von EKG-Veränderungen einschliesslich einer QT-Verlängerung aufgetreten. Diese EKG-Auffälligkeiten bei Anwendung von Granisetron waren geringfügig und im Allgemeinen klinisch nicht relevant, da sich insbesondere kein Hinweis auf Proarrhythmie ergab. Bei Patienten mit vorbestehenden Arrhythmien oder kardialen Erregungsleitungsstörungen jedoch könnten sich klinische Komplikationen einstellen. Daher ist bei Patienten mit Begleiterkrankungen des Herzens, bei Patienten, die eine kardiotoxische Chemotherapie erhalten und/oder gleichzeitig Elektrolytanomalien aufweisen, Vorsicht geboten. Bei Patienten unter Granisetron Fresenius i.v. Behandlung, denen gleichzeitig Arzneimittel verabreicht werden, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern und/oder arrhythmogen sind, könnten sich klinische Komplikationen einstellen.

Es trat Kreuzreaktivität zwischen 5-HT₃-Antagonisten auf.

Wie bei anderen 5-HT₃-Antagonisten wurden auch nach gleichzeitiger Anwendung von Granisetron und anderen serotonergen Wirkstoffen über Fälle eines Serotonin-Syndroms (mit Veränderung des Geisteszustands, autonomer Dysfunktion und neuromuskulären Anomalien) berichtet. Falls die gleichzeitige Behandlung mit Granisetron und anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch erforderlich ist, wird zu einer angemessenen Überwachung des betreffenden Patienten geraten.

Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro Granisetron Fresenius 1mg/1 ml Ampulle bzw. 10,5 mg Natrium pro Granisetron Fresenius 3 mg/3 ml Ampulle, dies entspricht 0.175% bzw, 0,525% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels enthält 31,5 mg Natrium und entspricht 1,575% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.

Interaktionen

Die Wirkung von Granisetron Fresenius i.v. kann durch eine Einmaldosis Dexamethason i.v. (8–20 mg), verabreicht vor der Chemotherapie, gesteigert werden. In In-vitro-Studien wurde der Metabolismus von Granisetron durch Ketoconazol gehemmt. Dies lässt auf eine Beteiligung eines Isoenzyms aus der Familie Cytochrom P450 3A schliessen. Weitere In-vitro-Studien schliessen eine Beteiligung der Untergruppe Cytochrom P450 3A4 mit Bestimmtheit aus.

Es wurden keine spezifischen Interaktions-Studien bei anästhesierten Patienten durchgeführt, doch ist Granisetron bei Personen, welche die üblichen Anästhetika und Analgetika erhielten, ohne besondere Probleme angewendet worden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass das Cytochrom P450 3A4, welches am Metabolismus der gebräuchlichsten Narkotika beteiligt ist, von Granisetron nicht beeinflusst wird.

Eine Induktion der Leberenzyme mit Phenobarbital führte bei Probanden zu einer Erhöhung der totalen Plasmaclearance von Granisetron i.v. um ungefähr einen Viertel.

Granisetron ist ohne besondere Probleme angewendet worden bei Personen, die Benzodiazepine, Neuroleptika oder Anti-Ulcus-Präparate erhielten, welche oft in Verbindung mit Antiemetika verschrieben werden.

Auch wurden keine Interaktionen mit emetogenen Zytostatika beobachtet.

Wie bei anderen 5-HT₃-Antagonisten traten auch nach gleichzeitiger Anwendung von Granisetron und anderen serotonergen Wirkstoffen Fälle eines Serotonin-Syndroms auf. Falls die gleichzeitige Behandlung mit Granisetron und anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch berechtigt ist, wird zu einer angemessenen Überwachung des betreffenden Patienten geraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien haben keine teratogenen Effekte gezeigt, doch verfügt man über keine Studien bei schwangeren und stillenden Frauen.

Granisetron Fresenius i.v. darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Granisetron in die Muttermilch vor. Während einer Behandlung mit Granisetron Fresenius i.v. sollte daher nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Granisetron auf die Fahrtüchtigkeit vor. In klinischen Studien gab es gelegentlich Berichte von Schläfrigkeit und dies sollte berücksichtigt werden. Ein Zusammenhang mit Granisetron ist nicht erwiesen.

Unerwünschte Wirkungen

Die im Zusammenhang mit Granisetron beobachteten unerwünschten Wirkungen waren in den meisten Fällen nicht schwerer Natur und wurden von den Patienten vertragen, so dass die Behandlung nicht abgebrochen werden musste.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen welche mit Granisetron beobachtet wurden waren Kopfschmerzen und Obstipation. Diese können vorübergehend sein. EKG-Veränderungen einschliesslich einer QT Verlängerung wurden ebenfalls mit Granisetron Fresenius i.v. beobachtet.

Folgende Nebenwirkungen, welche auf klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung beruhen, wurden in Verbindung mit Granisetron beobachtet:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100, selten (>1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (von denen einzelne schwer waren, z.B. Anaphylaxie, Urtikaria).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%).

Gelegentlich: Serotonin-Syndrom.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: QT-Verlängerung.

Über einzelne ernste unerwünschte Wirkungen (Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen) wurde berichtet. Fälle von EKG-Veränderungen einschliesslich einer QT-Verlängerung sind aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Anstieg der Transaminasen (gleiche Häufigkeit wie unter Placebo).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschläge, Ödeme/gesichtsbetonte Ödeme.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Grippeartige Symptome mit Fieber und Schüttelfrost.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Granisetron Fresenius i.v.

Im Falle einer Überdosierung soll eine symptomatische Behandlung vorgenommen werden.

Es sind Überdosierungen mit Einzeldosen von mehr als 38 mg Granisetron i.v. vorgekommen. Dabei traten keine Symptome oder nur leichte Kopfschmerzen auf.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A04AA02

Wirkungsmechanismus

Granisetron Fresenius i.v. ist ein selektiver 5-HT₃-Rezeptorantagonist.

Bindungsstudien haben gezeigt, dass Granisetron eine unbedeutende Affinität zu anderen Rezeptortypen, einschliesslich 5-HT und Dopamin D₂-Bindungsstellen, aufweist.

Pharmakodynamik

Granisetron hat keine Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Prolaktin oder Aldosteron.

Nausea und Erbrechen, hervorgerufen durch Chemotherapie (CINV)

Erwachsene: Intravenös verabreichtes Granisetron erwies sich bei Erwachsenen als wirksam zur Prävention und/oder Behandlung von Nausea und Erbrechen, die mit einer Krebschemotherapie einhergehen.

Kinder ab 2 Jahren: Intravenös verabreichtes Granisetron erwies sich bei Kindern ab 2 Jahren als wirksam zur Prävention und Behandlung von akuter Nausea und Erbrechen, die durch eine Chemotherapie hervorgerufen werden.

Nausea und Erbrechen, hervorgerufen durch Strahlentherapie (RINV)

Granisetron erwies sich als wirksam zur Prävention und Behandlung von Nausea und Erbrechen, die mit Ganzkörperbestrahlung oder fraktionierter Bestrahlung des Abdomens bei Erwachsenen in Verbindung stehen. Die Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.

Postoperative Nausea und Erbrechen (PONV)

Intravenös verabreichtes Granisetron erwies sich als wirksam zur Behandlung von postoperativer Nausea und Erbrechen bei Erwachsenen.

Klinische Wirksamkeit

Eine prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie untersuchte eine Einzeldosis Granisetron (20 oder 40 µg/kg) bei 157 Kindern im Alter von 2 bis 16 Jahren, die sich einer elektiven Operation unterzogen. Bei den meisten Patienten wurde eine vollständige Kontrolle von postoperativer Nausea und Erbrechen in den ersten 2 Stunden nach der Operation festgestellt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Granisetron wird im ganzen Körper mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 3 l/kg verteilt.

Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 65%.

Metabolismus

Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich über eine N-Demethylierung und Oxidation des aromatischen Ringes mit anschliessender Konjugation.

In In-vitro-Studien wurde der Metabolismus von Granisetron durch Ketoconazol gehemmt. Dies lässt auf eine Beteiligung eines Isoenzyms aus der Familie Cytochrom P450 3A schliessen. Weitere In-vitro-Studien schliessen eine Beteiligung der Untergruppe Cytochrom P450 3A4 mit Bestimmtheit aus.

Elimination

Die Ausscheidung geschieht hauptsächlich über eine Metabolisierung in der Leber. Granisetron wird zu durchschnittlich 12% unverändert und zu 47% metabolisiert im Urin ausgeschieden. Die restlichen 41% werden über die Faeces als Metaboliten eliminiert.

Intravenös verabreicht, beträgt die Plasmaeliminationshalbwertszeit bei Patienten 9 Stunden, mit einer grossen interindividuellen Variabilität.

Es besteht keine deutliche Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Granisetron und seiner antiemetischen Wirksamkeit. Die therapeutische Wirkung kann noch vorhanden sein, auch wenn Granisetron nicht mehr im Plasma nachweisbar ist.

Die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Granisetron ist im Wesentlichen linear bis zu einer Dosis, die parenteral dem 4fachen der empfohlenen klinischen Dosis entspricht.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei älteren Patienten blieben die pharmakokinetischen Parameter nach einer intravenösen Einzeldosis innerhalb des Bereiches jüngerer Patienten.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die pharmakokinetischen Parameter nach einer intravenösen Einzeldosis im Allgemeinen ähnlich denjenigen gesunder Patienten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen, verursacht durch neoplastische Veränderungen, wiesen eine totale Plasmaclearance der intravenösen Dosis auf, die etwa halb so gross war wie diejenige von Patienten mit intakter Leberfunktion. Trotz diesen Veränderungen ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinetik bei Kindern: Es gibt keinen klinisch wesentlichen Unterschied in der Pharmakokinetik von Granisetron zwischen Erwachsenen und Kindern, wenn Granisetron auf einer Basis von 20 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.

Präklinische Daten

Präklinische Daten liessen auf der Grundlage konventioneller Studien zur sicherheitsrelevanten Pharmakologie, der Toxizität bei mehrmaliger Dosisgabe, der Reproduktionstoxizität und der Genotoxizität keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen. Studien zur Karzinogenität liessen bei Anwendung der für den Menschen empfohlenen Dosis keine besondere Gefährdung des Menschen erkennen. Bei Anwendung in höheren Dosen und über längere Zeiträume hinweg kann das Karzinogenitätsrisiko jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Eine Studie an geklonten menschlichen kardialen Ionenkanälen hat gezeigt, dass Granisetron das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisation über die Blockade der HERG-Kaliumkanäle zu beeinflussen. Es wurde nachgewiesen, dass Granisetron sowohl die Natrium- als auch die Kaliumkanäle blockiert, was möglicherweise sowohl die Depolarisation als auch die Repolarisation durch Verlängerung der PR-, QRS- und QT-Intervalle beeinflusst. Diese Daten tragen dazu bei, die molekularen Mechanismen zu verstehen, durch die bestimmte EKG-Veränderungen (insbesondere QT- und QRS-Verlängerung) auftreten, die in Zusammenhang mit dieser Substanzklasse stehen. Es kommt jedoch zu keiner Veränderung der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der EKG-Linie. Wenn Veränderungen auftreten, haben sie im Allgemeinen keine klinische Signifikanz.

Toxizität

Bei Ratten und Hunden, die einmal pro Tag über einen Zeitraum von 12 Monaten oral mit Granisetron behandelt worden waren, konnte bei Dosen von 5 mg/kg/Tag keine Toxizität beobachtet werden. Zusammenfassend ist festzustellen, dass Granisetron Fresenius i.v. bei Dosen von 5 mg/kg/Tag, verabreicht während 12 Monaten, für Ratten und Hunde unschädlich war.

Mutagenität

Granisetron erwies sich in in-vivo- und in-vitro-Testsystemen von Säugern und Nicht-Säugern als nicht-mutagen; auch wurde keine aussergewöhnliche DNA-Synthese beobachtet: Diese Befunde zeigen, dass Granisetron nicht genotoxisch wirkt.

Kanzerogenität

In 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudien wurde nach oraler Verabreichung von 50 mg Granisetron/kg/Tag an Ratten (reduziert auf 25 mg Granisetron/kg/Tag ab der 59. Woche) und Mäusen bei beiderlei Geschlecht eine signifikante Vermehrung hepatozellulärer Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten war die Zahl hepatozellulärer Tumoren auch nach 5 mg Granisetron/kg/Tag vermehrt. Nach 1 mg Granisetron/kg/Tag war weder bei Ratten noch bei Mäusen im Vergleich zu Kontrollen ein tumorigener Effekt nachweisbar.

Reproduktionstoxizität

Bei Dosierungen mit toxischem Effekt auf trächtige Versuchstiere fand sich kein nachteiliger Effekt auf Verlauf und Ergebnis der Schwangerschaften bei Ratten und Kaninchen. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei peri- und postnatalen und allgemeinen Fortpflanzungsstudien bei Ratten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Granisetron Fresenius i.v.-Infusionskonzentrat darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden. Die prophylaktische Anwendung von Granisetron Fresenius i.v. soll vor dem Beginn der zytostatischen Behandlung beendet sein.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach dem Öffnen: Granisetron Fresenius i.v. Infusionskonzentrat sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden.

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C und geschützt vor direkter Sonnenbestrahlung nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnen verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Granisetron Fresenius i.v. ist vor Gebrauch zu Verdünnen und nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu überprüfen. Es dürfen nur klare, partikelfreie Lösungen verwendet werden.

Zubereitung der Infusionslösung

Erwachsene

Zur Zubereitung einer Infusionslösung zu 1 mg resp. 3 mg Granisetron werden 1 resp. 3 ml Granisetron Fresenius i.v.-Lösung aus der Ampulle entnommen und mit 20–50 ml einer der folgenden Infusionslösungen verdünnt: 0,9% NaCl; 5% Glucose; Ringer-Lactat-Lösung. Es dürfen keine anderen Lösungen zur Verdünnung verwendet werden.

Kinder

Zur Zubereitung einer Dosis von 20 µg/kg Körpergewicht wird das entsprechende Volumen der Granisetron Fresenius i.v.-Lösung der Ampulle (es stehen Ampullen zu 1 mg/1 ml zur Verfügung) entnommen und mit einer Infusionslösung (wie für Erwachsene) bis zu einem Gesamtvolumen von 10 bis zu 30 ml verdünnt.

Als allgemeine Vorsichtsmassnahme gilt, dass Granisetron Fresenius i.v. in der Infusionslösung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden darf. Mischungen von Granisetronhydrochlorid und Dexamethasondihydrogen-phosphat-Dinatrium in entweder 0,9%iger NaCl oder 5%iger Glucose-Infusionslösung sind kompatibel über die Dauer von 24 Stunden in Konzentrationen von 10-60 μg/ml Granisetron und 80-480 μg/ml Dexamethasonphosphat.

Zulassungsnummer

65050 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Granisetronum ut granisetroni hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, Acidum citricum monohydricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. pro 1 ml/3 ml.

Contenuto in sodio: 3,5 mg per ml.

Contenuto in sodio: 10,5 mg per 3 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione con 1 mg di granisetron per 1 ml o 3 mg di granisetron per 3 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Chemioterapia citostatica

Granisetron Fresenius i.v. viene impiegato per via endovenosa per la prevenzione ed il trattamento di nausea e vomito indotti da chemioterapia citostatica negli adulti e nei bambini dai 2 anni d'età.

Radioterapia

Granisetron Fresenius i.v. viene impiegato negli adulti per via endovenosa per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito indotti da radioterapia.

Nausea e vomito post-operatori

Granisetron Fresenius i.v. viene impiegato per via endovenosa per il trattamento di nausea e vomito post-operatori negli adulti.

Posologia/Impiego

Posologia abituale negli adulti

Chemioterapia citostatica (prevenzione)

Pazienti oltre i 50 kg di peso corporeo: 1 fiala (3 mg di granisetron per 3 ml) diluita in 20 – 50 ml di soluzione per infusione somministrata in 5 minuti, prima della terapia citostatica. Questa fiala da 3 mg può essere somministrata anche in bolo in 30 secondi.

Pazienti sotto i 50 kg di peso corporeo: 20 – 40 µg/kg di peso corporeo; il volume corrispondente della soluzione di Granisetron Fresenius i.v. va somministrato in 5 minuti diluito in 20 – 50 ml di soluzione per infusione, prima della terapia citostatica. In alternativa, il volume corrispondete della soluzione di Granisetron Fresenius i.v. può essere somministrata anche in bolo in 30 secondi. Sono disponibili fiale da 3 mg/3 ml e da 1 mg/1 ml.

L'infusione deve essere finita prima di iniziare la terapia citostatica.

Negli studi clinici, è stata necessaria nella maggior parte dei pazienti solo un'unica dose per prevenire nausea e vomito per 24 ore.

Chemioterapia citostatica (trattamento)

In un piccolo numero di pazienti, può comparire un accesso di nausea e vomito. Se necessario, possono essere somministrate entro 24 ore fino a 2 infusioni aggiuntive di massimo 3 mg per 5 minuti ciascuna (intervallo di almeno 10 minuti).

La dose somministrata in 24 ore non deve superare i 9 mg.

Radioterapia (prevenzione)

Si applicano le stesse raccomandazioni sulla posologia dell'indicazione «Chemioterapia citostatica (prevenzione)».

Radioterapia (trattamento)

In un piccolo numero di pazienti, può comparire un accesso di nausea e vomito. Se necessario, possono essere somministrate entro 24 ore fino a 2 infusioni aggiuntive di massimo 3 mg per 5 minuti ciascuna (intervallo di almeno 10 minuti).

Nausea e vomito post-operatori (trattamento)

Per il trattamento della nausea e del vomito post-operatori, va somministrata lentamente una singola dose da 1 mg di Granisetron Fresenius i.v. (in 30 secondi).

Sussistono esperienze con dosi fino a 3 mg di Granisetron Fresenius i.v. in pazienti sottoposti a intervento chirurgico pianificato in anestesia.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini

Terapia citostatica (prevenzione)

Va somministrata una singola dose da 20 µg/kg di peso corporeo come infusione endovenosa, diluita in soluzione per infusione da 10 - 30 ml, 5 minuti prima della terapia citostatica.

Terapia citostatica (trattamento)

Possono essere somministrate fino a due infusioni aggiuntive da 20 µg/kg di peso corporeo, ciascuna in 5 minuti (intervallo di almeno 10 minuti).

La dose somministrata in 24 ore non deve superare 3 volte i 20 µg/kg di peso corporeo.

Nausea e vomito post-operatori

Nei bambini, non sono disponibili esperienze con l'uso di Granisetron Fresenius i.v. per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito post-operatori.

Pazienti anziani, insufficienza epatica, insufficienza renale

Non sono necessari aggiustamenti della posologia (cfr. «Posologia abituale negli adulti»).

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al granisetron o a una delle sostanze ausiliarie della composizione.

Sono presenti segni di una possibile reazione di ipersensibilità nei pazienti che hanno presentato una reazione di ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5-HT₃.

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti con segni di ostruzione intestinale subacuta vanno attentamente monitorati dopo il trattamento con Granisetron Fresenius i.v. , perché Granisetron Fresenius i.v. può ridurre la motilità del tratto intestinale inferiore.

Non sono necessarie precauzioni speciali nei pazienti anziani o con disfunzioni renali o epatiche.

Nei volontari sani, non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti all'EEG a riposo o sulle prestazioni ai test psicometrici dopo somministrazione endovenosa alle dosi esaminate (fino a 200 µg/kg).

In seguito al trattamento con granisetron, sono comparsi casi di alterazioni all'ECG, tra cui un prolungamento dell'intervallo QT. Queste anomalie ECG nell'impiego di granisetron sono state lievi e in genere non clinicamente rilevanti, perché non vi erano segni di effetti proaritmici. Tuttavia, nei pazienti con aritmie pre-esistenti o disturbi della conduzione cardiaca, potrebbero comparire complicanze cliniche. Prestare, quindi, attenzione nei pazienti con cardiopatia concomitante, nei pazienti che ricevono una chemioterapia cardiotossica e/o che presentano allo stesso tempo anomalie elettrolitiche. Nei pazienti che ricevono un trattamento con Granisetron Fresenius i.v. a cui vengono somministrati medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT e/o che sono aritmogeni, potrebbero comparire delle complicanze cliniche.

È comparsa una reattività crociata tra antagonisti 5-HT₃.

Come con altri antagonisti 5-HT₃, si sono riportati anche dopo contemporaneo impiego di granisetron e altri principi attivi serotoninergici casi di sindrome da serotonina (con alterazioni dello stato mentale, disfunzione autonomica e anomalie neuromuscolari). Se il trattamento concomitante con granisetron e altri principi attivi serotoninergici è clinicamente necessario, si raccomanda un adeguato monitoraggio del paziente interessato.

Questo medicamento contiene 3,5 mg di sodio per fiala di Granisetron Fresenius da 1 mg/1 ml e 10,5 mg di sodio per fiala di Granisetron Fresenius da 3 mg/3 ml, equivalente rispettivamente allo 0,175% e allo 0,525% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta di 2 g. La dose massima giornaliera di questo medicamento contiene 31,5 mg di sodio ed equivale all'1,575% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS.

Interazioni

L'effetto di Granisetron Fresenius i.v. può essere aumentato da una singola dose di desametasone e.v. (8 – 20 mg), somministrata prima della chemioterapia. Negli studi in vitro, il metabolismo del granisetron è stato inibito dal ketoconazolo. Ciò suggerisce una partecipazione di un isoenzima della famiglia del citocromo P450 3A. Ulteriori studi in vitro escludono con certezza la partecipazione del sottogruppo del citocromo P450 3A4.

Non sono stati condotti studi di interazione specifici nei pazienti anestetizzati, comunque il granisetron è stato utilizzato senza particolari problemi nelle persone che avevano ricevuto gli usuali anestetici e analgesici.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il citocromo P450 3A4, che partecipa al metabolismo dei narcotici più comuni, non viene influenzato dal granisetron.

L'induzione degli enzimi epatici con fenobarbital ha portato nei volontari sani a un aumento della clearance plasmatica totale del granisetron e.v. di circa un quarto.

Il granisetron è stato utilizzato senza particolari problemi nelle persone che avevano ricevuto benzodiazepine, neurolettici o preparati anti-ulcera, che vengono spesso prescritti in associazione con antiemetici.

Inoltre, non si sono osservate interazioni con citostatici emetogeni.

Come con altri antagonisti 5-HT₃, anche dopo l'impiego concomitante di granisetron e altri principi attivi serotoninergici sono comparsi casi di sindrome da serotonina. Se il trattamento concomitante con granisetron e altri principi attivi serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un adeguato monitoraggio del paziente interessato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali »).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni, ma non sono disponibili studi nelle donne in gravidanza e in allattamento.

Granisetron Fresenius i.v. non va usato in gravidanza, tranne quando non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Non sono disponibili dati sul passaggio del granisetron nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con Granisetron Fresenius i.v., non si deve allattare al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono disponibili dati sull'effetto del granisetron sulla capacità di guidare veicoli. Negli studi clinici, è stata occasionalmente riportata sonnolenza e di questo va tenuto conto. Non è documentata una correlazione con il granisetron.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con granisetron sono risultati per la maggior parte non gravi e sono stati tollerati dai pazienti, per cui il trattamento non ha dovuto essere interrotto.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati con il granisetron sono stati il mal di testa e la stipsi. Questi possono essere transitori. Con Granisetron Fresenius i.v. si sono osservate anche alterazioni ECG, tra cui il prolungamento dell'intervallo QT.

In base agli studi clinici e all'esperienza post-marketing, si sono osservati in correlazione con il granisetron i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (≥1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1'000, <1/100), raro (>1/10'000, <1/1'000) e molto raro (<1/10'000).

Sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità (di cui alcune severe, es. anafilassi, orticaria).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: mal di testa (14%).

Non comune: sindrome da serotonina.

Patologie cardiache

Non comune: prolungamento dell'intervallo QT.

Sono stati riportati singoli effetti indesiderati severi (caduta della pressione arteriosa, aritmie cardiache). Sono comparsi casi di alterazioni ECG, tra cui un prolungamento dell'intervallo QT (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stipsi.

Fegato e vie biliari

Comune: aumento delle transaminasi (stessa frequenza del placebo).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzioni cutanee, edemi/edemi pronunciati a livello del volto.

Disturbi generici

Non comune: sintomi simil-influenzali con febbre e brividi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esistono antidoti specifici per Granisetron Fresenius i.v.

In caso di sovradosaggio, deve essere praticato un trattamento sintomatico.

Sono comparsi sovradosaggi con dosi singole di oltre 38 mg di granisetron e.v. Non sono comparsi sintomi o solo lieve mal di testa.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A04AA02

Meccanismo d'azione

Granisetron Fresenius i.v. è un antagonista selettivo dei recettori 5-HT₃.

Gli studi di legame hanno dimostrato che il granisetron ha un'affinità non significativa con altri tipi di recettori, tra cui 5-HT e dopamina D₂.

Farmacodinamica

Il granisetron non ha alcun effetto sui livelli plasmatici della prolattina o dell'aldosterone.

Nausea e vomito causati dalla chemioterapia (CINV)

Adulti: il granisetron somministrato per via endovenosa si è dimostrato efficace negli adulti per la prevenzione e/o il trattamento di nausea e vomito associati alla chemioterapia del cancro.

Bambini dai 2 anni d'età: il granisetron somministrato per via endovenosa si è dimostrato efficace nei bambini dai 2 anni d'età per la prevenzione e il trattamento di nausea acuta e vomito causati dalla chemioterapia.

Nausea e vomito causati dalla radioterapia (RINV)

Il granisetron si è dimostrato efficace nella prevenzione e nel trattamento di nausea e vomito associati all'irradiazione di tutto il corpo o all'irradiazione frazionata dell'addome negli adulti. L'efficacia nei bambini non è stata studiata in studi clinici controllati.

Nausea e vomito post-operatori (PONV)

Il granisetron somministrato per via endovenosa si è dimostrato efficace nel trattamento della nausea e del vomito postoperatori negli adulti.

Efficacia clinica

Uno studio prospettico a gruppi paralleli, multicentrico, randomizzato e in doppio cieco ha esaminato una singola dose di granisetron (20 o 40 µg/kg) in 157 bambini di età compresa tra i 2 e i 16 anni sottoposti a chirurgia elettiva. Nella maggior parte dei pazienti, è stato rilevato un controllo completo della nausea e del vomito postoperatori nelle prime 2 ore dopo l'intervento chirurgico.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

Il granisetron si distribuisce in tutto il corpo con un volume medio di distribuzione di 3 l/kg.

Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 65%.

Metabolismo

La biotrasformazione avviene principalmente attraverso una n-demetilazione e ossidazione dell'anello aromatico con successiva coniugazione.

Negli studi in vitro, il metabolismo del granisetron è stato inibito dal ketoconazolo. Ciò suggerisce una partecipazione di un isoenzima della famiglia del citocromo P450 3A. Ulteriori studi in vitro escludono con certezza la partecipazione del sottogruppo del citocromo P450 3A4.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente attraverso una metabolizzazione nel fegato. Il granisetron viene eliminato in media per il 12% immodificato e per il 47% metabolizzato nelle urine. Il rimanente 41% viene eliminato come metaboliti attraverso le feci.

Somministrato per via endovenosa, l'emivita di eliminazione plasmatica nei pazienti è di 9 ore, con un'elevata variabilità inter-individuale.

Non esiste alcuna chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di granisetron e la sua efficacia antiemetica. L'effetto terapeutico può essere ancora presente anche quando il granisetron non è più rilevabile nel plasma.

La farmacocinetica del granisetron somministrato per via endovenosa è essenzialmente lineare fino a una dose corrispondente per via parenterale a 4 volte la dose clinica raccomandata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti anziani, i parametri farmacocinetici sono rimasti, dopo una singola dose endovenosa, all'interno dell'ambito dei pazienti più giovani.

Nei pazienti con grave insufficienza renale, i parametri farmacocinetici dopo una singola dose endovenosa erano in generale simili a quelli dei pazienti senza insufficienza renale.

I pazienti con disfunzioni epatiche causate da alterazioni neoplastiche hanno presentato una clearance plasmatica totale della dose endovenosa di circa la metà di quella dei pazienti con funzione epatica integra. Nonostante queste alterazioni, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Cinetica nei bambini: non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica del granisetron tra adulti e bambini, quando il granisetron viene somministrato sulla base di 20 µg/kg di peso corporeo.

Dati preclinici

I dati non clinici non hanno rilevato particolari rischi per l'uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità per la riproduzione e genotossicità. Gli studi di cancerogenicità non hanno identificato particolari rischi per l'uomo, quando il granisetron viene usato alla dose raccomandata per l'uomo. Tuttavia, quando somministrato a dosi più elevate e per periodi di tempo prolungati, il rischio di carcinogenicità non può essere escluso.

Uno studio sui canali ionici cardiaci umani clonati ha dimostrato che il granisetron può influenzare la ripolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali del potassio HERG. Si è dimostrato che il granisetron può bloccare sia i canali del sodio che quelli del potassio, il che può influenzare la depolarizzazione e la ripolarizzazione attraverso il prolungamento degli intervalli PR, QRS e QT. Questi dati contribuiscono a chiarire il meccanismo molecolare attraverso il quale possono comparire determinate alterazioni ECG (in particolare il prolungamento degli intervalli QT e QRS) associate a questa classe di farmaci. In ogni caso, non compaiono alterazioni della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa o del tracciato ECG. Se compaiono delle alterazioni, queste sono generalmente prive di significato clinico.

Tossicità

Non si è osservata tossicità a dosi di 5 mg/kg/giorno nel ratto e nel cane trattati per via orale con granisetron una volta al giorno per 12 mesi. In sintesi, Granisetron Fresenius i.v. non è risultato dannoso nel ratto e nel cane a dosi di 5 mg/kg/giorno somministrate per 12 mesi.

Mutagenicità

Il granisetron si è dimostrato non mutageno ai sistemi di test in vivo e in vitro di mammiferi e non mammiferi; inoltre, non si è osservata sintesi anomala di DNA: questi risultati mostrano che il granisetron non ha un effetto genotossico.

Cancerogenicità

Negli studi di carcinogenicità a 2 anni, si è osservato un aumento significativo dei tumori epatocellulari dopo la somministrazione orale di 50 mg di granisetron/kg/giorno nel ratto (ridotta a 25 mg di granisetron/kg/giorno dalla 59^a settimana) e nel topo in entrambi i sessi. Nel ratto maschio, il numero di tumori epatocellulari era aumentato anche dopo 5 mg di granisetron/kg/giorno. Dopo 1 mg di granisetron/kg/giorno, non si è documentato alcun effetto tumorigeno nel ratto o nel topo rispetto ai controlli.

Tossicità per la riproduzione

A dosaggi con effetto tossico sugli animali in gravidanza, non si è osservato alcun effetto negativo sul decorso e sull'esito delle gravidanze nel ratto e nel coniglio. Risultati simili sono stati messi in evidenza negli studi peri e post-natali e negli studi sulla riproduzione in generale nel ratto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il concentrato per infusione Granisetron Fresenius e.v può essere miscelato solo con i medicamenti elencati in «Indicazioni per la manipolazione». L'uso preventivo di Granisetron Fresenius i.v. va interrotto prima dell'inizio del trattamento citostatico.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo la prima apertura: il concentrato per infusione Granisetron Fresenius i.v. va impiegato subito dopo l'apertura.

Dopo la diluizione: la stabilità chimica e fisica del prodotto in uso è stata documentata per 24 ore a 25 °C e al riparo dalla luce solare diretta. Per ragioni microbiologiche, la preparazione pronta all'uso va utilizzata subito dopo la diluizione. Se ciò non è possibile, l'utilizzatore è responsabile dei termini di consumo e delle condizioni di conservazione, che in genere non devono superare le 24 ore a 2 - 8 °C, tranne quando la diluizione non avvenga in condizioni di asepsi controllate e validate.

Le soluzioni non utilizzate vanno eliminate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare. Tenere le fiale nell'imballaggio esterno per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Granisetron Fresenius i.v. è destinato alla diluizione prima dell'uso e solo per uso singolo. La soluzione va controllata visivamente prima dell'uso. Utilizzare solo le soluzioni limpide e prive di particelle.

Preparazione dell'infusione

Adulti

Per preparare una soluzione per infusione da 1 mg o da 3 mg di granisetron, si prelevano dalla fiala rispettivamente 1 o 3 ml della soluzione di Granisetron Fresenius i.v. e si diluisce con 20 – 50 ml di una delle seguenti soluzioni per infusione: sodio cloruro 0,9%; glucosio 5%; soluzione di Ringer lattato. Non devono essere utilizzate altre soluzioni diluenti.

Bambini

Per preparare una dose da 20 µg/kg di peso corporeo, si preleva dalla fiala il volume corrispondente della soluzione di Granisetron Fresenius i.v. (sono disponibili fiale da 1 mg/1 ml) e si miscela con una soluzione per infusione (come per gli adulti) fino a un volume totale di 10 - 30 ml.

Come precauzione generale, Granisetron Fresenius i.v. nella soluzione per infusione non deve essere miscelato con altri medicinali. Le miscele di granisetron cloridrato e desametasone disodico diidrogenofosfato in soluzione per infusione di sodio cloruro 0,9% o glucosio 5% sono compatibili per 24 ore a concentrazioni di 10 – 60 μg/ml di granisetron e 80 – 480 μg/ml di desametasone fosfato.

Numero dell'omologazione

65050 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Granisetronum ut granisetroni hydrochloridum.

Excipients

Natrii chloridum, acidum citricum monohydricum, acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. pro 1 ml/3 ml.

Teneur en sodium: 3,5 mg par ml.

Teneur en sodium: 10,5 mg pour 3 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion à 1 mg de granisétron pour 1 ml ou à 3 mg de granisétron pour 3 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Chimiothérapie cytostatique

Administré par voie intraveineuse, Granisetron Fresenius i.v. est utilisé chez l'adulte et l'enfant de 2 ans et plus pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements provoqués par une chimiothérapie cytostatique.

Radiothérapie

Granisetron Fresenius i.v. est utilisé chez l'adulte par voie intraveineuse pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements provoqués par une radiothérapie.

Nausées et vomissements postopératoires

Granisetron Fresenius i.v. est utilisé par voie intraveineuse pour le traitement des nausées et des vomissements postopératoires chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle chez l'adulte

Chimiothérapie cytostatique (prévention)

Patients de plus de 50 kg: administrer le contenu d'une ampoule (3 mg de granisétron pour 3 ml) dilué dans 20–50 ml de soluté pour perfusion en l'espace de cinq minutes, avant la chimiothérapie cytostatique. Cette dose de 3 mg en ampoule peut également être administrée en bolus, en 30 secondes.

Patients de moins de 50 kg: 20–40 µg/kg de poids corporel; administrer de préférence le volume correspondant de la solution de Granisetron Fresenius i.v. dilué dans 20–50 ml de soluté pour perfusion en l'espace de cinq minutes, avant la chimiothérapie cytostatique. Le volume correspondant de la solution de Granisetron Fresenius i.v. peut également être administré en bolus, en 30 secondes. Il existe à cet effet des ampoules à 3 mg/3 ml et à 1 mg/1 ml.

La perfusion doit être achevée avant le début du traitement cytostatique.

Dans des études cliniques, une seule dose était suffisante pour prévenir les nausées et vomissements pendant 24 heures chez la plupart des patients.

Chimiothérapie cytostatique (traitement)

Chez un nombre limité de patients, un épisode de nausées et de vomissements peut malgré tout survenir. Au besoin, il est possible d'administrer, sur une période de 24 heures, jusqu'à 2 perfusions supplémentaires de 3 mg au maximum, à chaque fois en l'espace de 5 minutes (respecter un intervalle d'au moins 10 minutes).

La dose administrée en l'espace de 24 heures ne doit pas dépasser 9 mg.

Radiothérapie (prévention)

Mêmes recommandations posologiques que pour l'indication «Chimiothérapie cytostatique (prévention)».

Radiothérapie (traitement)

Chez un nombre limité de patients, un épisode de nausées et de vomissements peut malgré tout survenir. Au besoin, il est possible d'administrer, sur une période de 24 heures, jusqu'à 2 perfusions supplémentaires de 3 mg au maximum, à chaque fois en l'espace de 5 minutes (respecter un intervalle d'au moins 10 minutes).

La dose administrée en l'espace de 24 heures ne doit pas dépasser 9 mg.

Nausées et vomissements postopératoires (traitement)

Pour le traitement des nausées et des vomissements postopératoires, il convient d'administrer une dose unique de 1 mg de Granisetron Fresenius i.v. en injection intraveineuse lente (au moins 30 secondes).

Des doses allant jusqu'à 3 mg de Granisetron Fresenius i.v. par voie intraveineuse ont été administrées à des patients devant subir une intervention chirurgicale programmée sous anesthésie.

Instructions posologiques particulières

Enfants

Chimiothérapie cytostatique (prévention)

Administrer une dose unique de 20 µg/kg de poids corporel en perfusion intraveineuse cinq minutes avant le traitement cytostatique, après dilution dans 10–30 ml de soluté pour perfusion.

Chimiothérapie cytostatique (traitement)

Au besoin, il est possible d'administrer jusqu'à deux perfusions supplémentaires de 20 µg/kg de poids corporel, à chaque fois en l'espace de 5 minutes (respecter un intervalle d'au moins 10 minutes).

La dose administrée en l'espace de 24 heures ne doit pas dépasser trois fois 20 µg/kg de poids corporel.

Nausées et vomissements postopératoires

On ne dispose d'aucune expérience en pédiatrie pour ce qui concerne l'administration de Granisetron Fresenius i.v. par voie intraveineuse dans la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires.

Gériatrie, insuffisants hépatiques et rénaux

Une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire (voir sous «Posologie usuelle chez l'adulte»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au granisétron ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Il existe des indices évocateurs de réactions d'hypersensibilité chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT₃.

Mises en garde et précautions

Les patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent être étroitement surveillés après le traitement par Granisetron Fresenius i.v., car Granisetron Fresenius i.v. peut diminuer la motilité du tractus intestinal inférieur.

Il n'y a pas de précautions particulières à respecter chez les patients âgés ou présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique.

Chez des sujets sains, l'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 200 µg/kg n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur l'EEG au repos ou sur les résultats des tests psychométriques.

Des cas de modifications de l'ECG, y compris une prolongation de l'intervalle QT, ont été rapportés sous traitement par granisétron. Ces troubles de l'ECG observés lors de l'utilisation du granisétron étaient bénins et généralement sans signification clinique, puisqu'aucun signe de pro-arythmie n'a été constaté en particulier. Toutefois, des complications d'ordre clinique pourraient survenir chez les patients ayant des antécédents d'arythmie ou de troubles de la conduction cardiaque. Aussi, la prudence est de rigueur chez les patients souffrant de maladies cardiaques concomitantes, chez les patients placés sous chimiothérapie pouvant provoquer des effets cardiotoxiques et/ou qui présentent simultanément des perturbations électrolytiques. Des complications cliniques risquent également d'apparaître chez les patients sous Granisetron Fresenius i.v. recevant de façon concomitante un traitement médicamenteux connu pour provoquer une prolongation de l'intervalle QT et/ou des arythmies.

Des cas de sensibilité croisée entre antagonistes des récepteurs 5-HT₃ ont été rapportés.

Comme avec d'autres antagonistes 5-HT₃, des cas de syndrome sérotoninergique (avec altération de l'état mental, dysfonctionnement du système nerveux autonome et anomalies neuromusculaires) ont également été rapportés après l'utilisation concomitante de granisétron et d'autres substances sérotoninergiques. S'il est justifié sur le plan clinique de recourir à un traitement concomitant par granisétron et d'autres substances sérotoninergiques, une surveillance appropriée du patient est conseillée.

Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par ampoule Granisetron Fresenius 1 mg/1 ml et 10,5 mg de sodium par ampoule Granisetron Fresenius 3 mg/3 ml. Cela correspond respectivement à 0,175% et 0,525% de l'apport de sodium journalier maximum (2 g) recommandé par l'OMS pour un adulte. La dose journalière maximale de ce médicament contient 31,5 mg de sodium, ce qui correspond à 1,575% de l'apport de sodium journalier maximum recommandé par l'OMS.

Interactions

L'administration intraveineuse d'une dose unique de dexaméthasone (8–20 mg) avant la chimiothérapie peut renforcer l'effet de Granisetron Fresenius i.v.. Dans des études menées in vitro, le kétoconazole a inhibé le métabolisme du granisétron. Cette observation permet de conclure à l'intervention d'une isoenzyme de la famille du cytochrome P450 3A. D'autres études menées in vitro excluent formellement une intervention du sous-groupe que constitue le cytochrome P450 3A4.

Aucune étude spécifique des interactions n'a été menée en ce qui concerne les patients anesthésiés; cela étant, le granisétron a été administré sans problèmes particuliers à des personnes sous anesthésiques et analgésiques courants.

Des tests in vitro ont montré que le cytochrome P450 3A4, qui participe au métabolisme des narcotiques les plus employés, ne subit aucune influence de la part du granisétron.

Chez des sujets sains, une induction des enzymes hépatiques par du phénobarbital a entraîné une augmentation d'environ un quart de la clairance plasmatique totale du granisétron administré par voie intraveineuse.

Le granisétron a été utilisé sans problèmes particuliers chez des patients recevant des benzodiazépines, des neuroleptiques ou des produits antiulcéreux, qui sont souvent prescrits en même temps que des antiémétiques.

Il n'a pas non plus été observé d'interactions avec des cytostatiques émétisants.

Comme avec d'autres antagonistes 5-HT₃, des cas de syndrome sérotoninergique ont également été rapportés après l'utilisation concomitante de granisétron et d'autres substances sérotoninergiques. S'il est justifié sur le plan clinique de recourir à un traitement concomitant par granisétron et d'autres substances sérotoninergiques, une surveillance appropriée du patient est conseillée (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes, mais il n'existe pas d'études menées chez la femme pendant la grossesse et l'allaitement.

À moins que ce ne soit clairement nécessaire, Granisetron Fresenius i.v. ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée relative au passage du granisétron dans le lait maternel. Pendant un traitement par Granisetron Fresenius i.v., il convient donc de ne pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne dispose d'aucune donnée sur les répercussions du granisétron sur l'aptitude à la conduite. Lors des études cliniques, des rapports occasionnels ont fait état de somnolence, ce dont il faut tenir compte. Il n'existe pas de relation attestée avec le granisétron.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec le granisétron n'étaient le plus souvent pas sévères et ont été tolérés par les patients, de sorte qu'il n'a pas été nécessaire d'interrompre le traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Granisetron sont les céphalées et la constipation. Ces effets peuvent être transitoires. Des modifications de l'ECG, dont l'allongement du QT, ont été également rapportées avec Granisetron Fresenius i.v.

Les effets indésirables suivants, reposant sur des essais cliniques et des données post-commercialisation, ont été observés en rapport avec le granisétron:

Très fréquents (≥1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1'000, <1/100, rares (>1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (dont certaines étaient sévères, p.ex. choc anaphylactique, urticaire).

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (14%).

Occasionnels: syndrome sérotoninergique.

Affections cardiaques

Occasionnels: allongement du QT.

Des effets indésirables sérieux (baisse de la pression artérielle, troubles du rythme cardiaque) ont été signalés dans des cas isolés. On a rapporté des modifications de l'ECG, y compris une prolongation de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: constipation.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation des transaminases (même fréquence que sous placebo).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: éruptions cutanées, oedèmes/oedèmes à prédominance faciale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: symptômes pseudo-grippaux avec fièvre et frissons.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique de Granisetron Fresenius i.v..

En cas de surdosage, mettre en oeuvre un traitement symptomatique.

Des cas de surdosage i.v. avec des doses uniques de plus de 38 mg de granisétron se sont produits. Aucun symptôme n'a été observé, hormis de légères céphalées.

Propriétés/Effets

Code ATC

A04AA02

Mécanisme d'action

Granisetron Fresenius i.v. est un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT₃.

Des études spécifiques ont montré que le granisétron n'avait qu'une affinité négligeable pour d'autres types de récepteurs, y compris les récepteurs 5-HT et les récepteurs D₂ de la dopamine.

Pharmacodynamique

Le granisétron n'influe pas sur les taux plasmatiques de prolactine ou d'aldostérone.

Nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC)

Adultes: Le granisétron administré par voie intraveineuse s'est montré efficace dans la prévention et/ou le traitement des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie contre le cancer.

Enfants dès 2 ans: chez les enfants à partir de 2 ans, le granisétron administré par voie intraveineuse s'est montré efficace dans la prévention et le traitement des nausées et des vomissements aigus induits par une chimiothérapie.

Nausées et vomissements induits par une radiothérapie (NVIR)

Le granisétron s'est montré efficace dans la prévention et le traitement des nausées et des vomissements associés à une radiothérapie corporelle totale ou une radiothérapie abdominale fractionnée chez l'adulte. Chez l'enfant, l'efficacité n'a pas été analysée dans le cadre d'études cliniques contrôlées.

Nausées et vomissements postopératoires (NVPO)

Le granisétron administré par voie intraveineuse s'est montré efficace dans le traitement des nausées et des vomissements postopératoires chez l'adulte.

Efficacité clinique

Une étude multicentrique prospective, randomisée, réalisée en double aveugle sur des groupes parallèles, a évalué une dose unique de granisétron (20 ou 40 µg/kg) chez 157 enfants âgés de 2 à 16 ans devant subir une intervention chirurgicale élective. Les nausées et vomissements postopératoires ont été parfaitement contrôlés pendant les deux premières heures suivant l'intervention chez la plupart des patients.

Pharmacocinétique

Absorption

Non pertinent.

Distribution

Le granisétron est distribué dans tout l'organisme, avec un volume de distribution moyen de 3 l/kg.

Son taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65%.

Métabolisme

La biotransformation repose essentiellement sur une N-déméthylation et une oxydation du noyau aromatique, avec conjugaison ultérieure.

Dans des études menées in vitro, le kétoconazole a inhibé le métabolisme du granisétron. Cette observation permet de conclure à l'intervention d'une isoenzyme de la famille du cytochrome P450 3A. D'autres études menées in vitro excluent formellement une intervention du sous-groupe que constitue le cytochrome P450 3A4.

Élimination

L'élimination se fait essentiellement par métabolisme dans le foie. Le granisétron est excrété dans l'urine, sous forme inchangée à hauteur de 12% (en moyenne) et sous forme métabolisée à hauteur de 47%. Les 41% restants sont excrétés dans les selles sous forme de métabolites.

Chez les patients, la demi-vie d'élimination plasmatique est de 9 heures après administration intraveineuse, avec une importante variabilité interindividuelle.

Il n'y a pas de corrélation nette entre la concentration plasmatique du granisétron et son efficacité antiémétique. L'effet thérapeutique peut persister alors que le granisétron n'est plus décelable dans le plasma.

Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du granisétron est pratiquement linéaire jusqu'à une dose représentant 4 fois (par voie parentérale) la dose recommandée en clinique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez des patients âgés, les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après administration intraveineuse unique ont été comparables à ceux de patients plus jeunes.

Chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après administration intraveineuse unique ont été en général comparables à ceux de patients sains.

Chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique d'origine néoplasique, la clairance plasmatique totale de la dose intraveineuse représentait environ la moitié de celle observée chez des patients dont la fonction hépatique était normale. Malgré ces modifications, un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

Pharmacocinétique chez l'enfant: il n'existe pas de différence cliniquement notable entre l'adulte et l'enfant sur le plan de la pharmacocinétique du granisétron lorsque ce dernier est utilisé à raison de 20 µg/kg de poids corporel.

Données précliniques

Les données précliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme, sur la base d'études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées, de toxicité sur la reproduction et de génotoxicité. Les études de carcinogénicité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme lorsque la dose recommandée chez l'homme est utilisée. Cependant, en cas d'administration de doses supérieures et sur une période prolongée, le risque de carcinogénicité ne peut être exclu.

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que le granisétron avait le potentiel d'affecter la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques HERG. Il a été montré que le granisétron bloquait à la fois les canaux sodiques et potassiques, ce qui potentiellement affecte la dépolarisation et repolarisation par allongement des intervalles PR, QRS et QT. Ces données permettent de mieux appréhender les mécanismes moléculaires associés à cette classe pharmacologique entraînant l'apparition de modifications de l'ECG (en particulier allongement du QT et du QRS). Cependant, il n'y a pas de modification de la fréquence cardiaque, de la pression sanguine ou du tracé de l'ECG. Si des modifications apparaissent, elles sont en général sans retentissement clinique.

Toxicité

Chez des rats et des chiens traités pendant douze mois par une dose orale quotidienne de granisétron, il n'a été observé aucun effet toxique à des doses de 5 mg/kg/jour. En résumé, utilisé pendant douze mois à des doses 5 mg/kg/jour, Granisetron Fresenius i.v. n'a pas eu d'effets néfastes chez le rat et le chien.

Mutagénicité

Les études de mutagénicité menées in vivo et in vitro sur des mammifères et non-mammifères n'ont pas montré d'effets mutagènes du granisétron et l'on n'a pas non plus observé d'anomalies de la synthèse de l'ADN: ces données montrent que le Granisetron Fresenius i.v. n'est pas génotoxique.

Carcinogénicité

Lors d'études de cancérogénicité sur deux ans, une augmentation significative des tumeurs hépatocellulaires a été observée chez des rats et des souris des deux sexes après administration orale de 50 mg de granisétron par kg et par jour (ramenée à 25 mg de granisétron par kg et par jour chez le rat à partir de la 59^e semaine). Chez des rats mâles, le nombre de tumeurs hépatocellulaires après administration de 5 mg de granisétron par kg et par jour était également accru. Après administration de 1 mg de granisétron par kg et par jour, il n'a été observé d'effet tumorigène ni chez le rat ni chez la souris par rapport à des animaux témoins.

Toxicité sur la reproduction

À des posologies ayant un effet toxique sur des animaux de laboratoire gravides, il n'a été observé aucun effet néfaste sur le déroulement et l'issue de la gestation chez le rat et le lapin. Des résultats similaires ont été recensés lors d'études de reproduction générales, périnatales et postnatales chez le rat.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solution à diluer pour perfusion Granisetron Fresenius i.v. ne doit être mélangée qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation». L'utilisation préventive de Granisetron Fresenius i.v. doit être achevée avant le début du traitement cytostatique.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La solution à diluer pour perfusion Granisetron Fresenius i. v. doit être utilisée directement après son ouverture.

Après dilution: La stabilité physicochimique en utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C, à l'abri de la lumière directe du soleil. D'un point de vue microbiologique, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la dilution. Si ceci n'est pas possible, l'utilisateur est responsable des durées et des conditions de conservation qui, en principe, ne doivent pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Toute portion de solution non utilisée doit être éliminée.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler. Conserver les ampoules dans leur carton d'origine pour les protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Granisetron Fresenius i. v. est prévu pour une dilution avant l'emploi et une utilisation unique. Contrôler visuellement la solution avant l'emploi. La solution ne sera utilisée que si elle est transparente et exempte de particules.

Préparation de la solution pour perfusion

Adultes

Pour préparer une solution pour perfusion à 1 mg, respectivement 3 mg de granisétron, prélever 1 ml respectivement 3 ml de solution de Granisetron Fresenius i.v. de l'ampoule et diluer avec 20–50 ml de l'un des solutés pour perfusion suivants: NaCl à 0,9%; glucose à 5%; soluté de Ringer-lactate. Aucun autre soluté ne peut être utilisé pour la dilution.

Enfants

Pour préparer une dose de 20 µg/kg de poids corporel, prélever de l'ampoule le volume correspondant de solution de Granisetron Fresenius i.v. (il existe à cet effet des ampoules de 1 mg/1 ml) et diluer avec un soluté pour perfusion (comme chez l'adulte) jusqu'à obtention d'un volume total de 10 à 30 ml.

Par mesure de prudence, Granisetron Fresenius i. v. ne doit pas être mis en solution avec d'autres médicaments. Le chlorhydrate de granisétron est compatible pendant 24 heures avec la dexaméthasone dihydrogénophosphate disodique (à une concentration de 10 à 60 μg/ml de granisétron et de 80 à 480 μg/ml de phosphate de dexaméthasone) dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%.

Numéro d’autorisation

65050 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Mise à jour de l’information

Août 2020.