КАНДЕСАРТАН Зентива табл. 32 мг

Qu'est-ce que le Candesartan Zentiva et quand doit-il être utilisé?

Candesartan Zentiva contient comme principe actif candésartan cilexétil. Ce médicament est indiqué pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque. Candesartan Zentiva bloque spécifiquement des sites de liaison endogènes (appelés les récepteurs de l'angiotensine II). Il en résulte une dilatation des vaisseaux sanguins et, donc, une diminution de la pression artérielle et une amélioration de la fonction cardiaque. Votre médecin peut utiliser Candesartan Zentiva pour améliorer les performances cardiaques, soit en association avec d'autres médicaments, soit à la place d'autres médicaments qui ne conviennent pas en raison de certains effets indésirables.

Candesartan Zentiva ne peut être utilisé que sur pres­cription du médecin.

Quand Candesartan Zentiva ne doit-il pas être utilisé?

Candesartan Zentiva ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité connue au principe actif candésartan cilexétil ou à un des adjuvants, en cas de maladies graves du foie et/ou d'une stase biliaire, de même que pendant la grossesse et l'allaitement.

Si vous avez un diabète (diabète sucré de type 1 ou 2) ou une insuffisance rénale et que vous prenez un médicament contre l'hypertension contenant la substance aliskirène (par exemple Rasilez®), vous ne devez pas prendre Candesartan Zentiva.

Si vous avez présenté par le passé un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou dans la gorge (avec des difficultés pour avaler ou pour respirer) après la prise d'un médicament qui diminue la pression artérielle, vous ne devez pas prendre Candesartan Zentiva.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Candesartan Zentiva?

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines!

Il est particulièrement important que vous informiez votre médecin si vous souffrez d'une maladie rénale ou hépatique ainsi que lors de la prise simultanée de certains anticoagulants.

Il faut également être particulièrement prudent en cas de maladie des valvules cardiaques.

De plus, vous devez avertir votre médecin si vous prenez, en même temps que Candesartan Zentiva, d'autres médicaments contre l'hypertension artérielle, des médicaments susceptibles d'augmenter le taux de potassium dans le sang (par exemple certains diurétiques tels que les diurétiques d'épargne potassique, les préparations à base de potassium ou l'héparine), les produits à base de lithium ou si vous prenez régulièrement des analgésiques contre des rhumatismes (anti-inflammatoires non stéroïdiens ou inhibiteurs de la COX-2) ou si vous prenez d'acide acétylsalicylique (principe actif contenu dans l'Aspirine et autres analgésiques). L'utilisation de Candesartan Zentiva est déconseillée en association avec des médicaments qui contiennent la substance aliskirène.

Avant toute intervention chirurgicale, signalez à votre médecin ou à votre dentiste le fait que vous prenez Candesartan Zentiva. En effet, si ce médicament est utilisé en même temps que certains anesthésiques, une diminution de la pression artérielle est possible.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Candesartan Zentiva peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous êtes une femme enceinte, prévoyant une grossesse ou allaitant, vous ne pouvez pas prendre Candesartan Zentiva. On sait que la prise de médicaments du même type pendant une grossesse peut nuire à l'enfant à naître. Si vous tombez enceinte au cours d'un traitement avec Candesartan Zentiva, prévenez immédiatement votre médecin, qui décidera de la nécessité de l'interruption du traitement médicamenteux.

Comment utiliser Candesartan Zentiva?

Le médecin fixera le dosage qui vous convient sur la base de contrôles réguliers. Il est très important que vous preniez Candesartan Zentiva tous les jours, conformément aux directives de votre médecin.

Candesartan Zentiva peut être pris indépendamment des repas. Il est préférable de prendre les comprimés toujours à la même heure, par exemple le matin.

Le dosage recommandé pour le traitement de l'hypertension est de 8 mg une fois par jour. Votre médecin peut augmenter votre dose quotidienne à 16 mg au besoin. Si votre tension artérielle est encore trop élevée au bout de 4 semaines de traitement avec 16 mg une fois par jour, la dose peut être augmentée encore au maximum à 32 mg une fois par jour.

Pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, la dose usuelle initiale est de 4 mg de Candesartan Zentiva une fois par jour. Ensuite, on augmente lentement la dose, sur une durée de plusieurs semaines, jusqu'à la dose maximale de 32 mg une fois par jour. Il est important que vous respectiez strictement la prescription médicale.

Chez les patients âgés ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique de sévérité légère à modérée, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Par contre, si vous souffrez d'une maladie rénale sévère, il se peut que votre médecin vous prescrive une dose initiale réduite.

Il n'existe pas de données sur une utilisation de Candesartan Zentiva chez l'enfant ou l'adolescent.

Si vous avez absorbé une dose supérieure à celle pres­crite, avertissez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de prendre un comprimé, prenez-le dès que vous vous en apercevez. Toutefois, si c'est bientôt l'heure de prendre le comprimé suivant, ne prenez plus le comprimé oublié.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Candesartan Zentiva peut-il provoquer?

La prise de Candesartan Zentiva peut provoquer les effets secondaires suivants:

On a souvent signalé des infections respiratoires, une obnubilation et des vertiges, des maux de tête, des douleurs dorsales ainsi qu'une hypotension artérielle (souvent chez des patients insuffisants cardiaques).

Très rarement, il peut survenir un gonflement de la peau (essentiellement au niveau du visage, des lèvres, de la langue ou des yeux) et/ou des muqueuses (angio-oedème), des démangeaisons ou une éruption urticarienne. Dans un tel cas, vous devez immédiatement arrêter de prendre Candesartan Zentiva et consulter votre médecin. Très rarement, on a également signalé des vertiges, des toux, des nausées, des maladies du foie (par exemple hépatite), des éruptions cutanées, une urticaire, des démangeaisons, une perturbation de la fonction rénale ainsi que des douleurs articulaires et musculaires.

Les autres effets indésirables possibles sont les suivants: fièvre, accélération du pouls, palpitations, douleurs thoraciques, angine de poitrine (symptômes tels que douleurs dans la cage thoracique et/ou dans la région épaule/bras, essoufflement), infarctus du myocarde, picotements dans les mains et les pieds, hémorragies nasales, anxiété, dépression, essoufflement et accumulation de liquide dans les tissus.

Ces effets secondaires ne sont pas obligatoirement liés à la prise de Candesartan Zentiva, car ils ont également été mis en évidence chez des patients qui ne prenaient pas ce médicament.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Candesartan Zentiva doit être conservé dans l'emballage original fermé pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Au cas où vous seriez en possession de médicaments périmés, veuillez les rendre à la pharmacie pour l'élimination.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Candesartan Zentiva?

1 comprimé de Candesartan Zentiva contient comme principe actif 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 32 mg de candésartan cilexétil et des adjuvants.

Numéro d'autorisation

62319 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Candesartan Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Candesartan Zentiva est disponible en pharmacie, sur ordonnance médicale.

Les emballages suivants sont disponibles:

Candesartan Zentiva 4 mg: emballages de 10 comprimés (avec rainure).

Candesartan Zentiva 8 mg: emballages de 30 et 100 comprimés (avec rainure).

Candesartan Zentiva 16 mg: emballages de 30 et 100 comprimés (avec rainure).

Candesartan Zentiva 32 mg: emballages de 30 et 100 comprimés (avec rainure).

Titulaire de l'autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2014 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Candesartan Zentiva e quando si usa?

Candesartan Zentiva contiene come principio attivo il candesartan cilexetil.

È indicato per la terapia della pressione del sangue troppo elevata (ipertensione arteriosa) e della debolezza del muscolo cardiaco (insufficienza cardiaca). Candesartan Zentiva blocca in modo specifico i cosiddetti recettori dell'angiotensina II. In questo modo i vasi sanguigni vengono dilatati e, di conseguenza, si abbassa la pressione del sangue e, rispettivamente, migliorano le prestazioni cardiache.

II suo medico può usare Candesartan Zentiva, per migliorare le prestazioni cardiache, in associazione con altri farmaci o in sostituzione di farmaci che non sono adatti a causa di effetti indesiderati. Candesartan Zentiva si può usare soltanto su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Candesartan Zentiva?

Candesartan Zentiva non si può usare in caso d'ipersensibilità conosciuta al principio attivo candesartan cilexetil o ad una delle sostanze ausiliarie, nei pazienti con gravi malattie del fegato e/o colestasi oppure durante la gravidanza e I'allattamento.

Non deve prendere Candesartan Zentiva se soffre di diabete mellito (tipo 1 o tipo 2), se la funzionalità renale è compromessa e se assume medicamenti contenenti il principio attivo aliskiren per il trattamento dell'ipertensione (ad es. Rasilez®).

Lei non deve prendere Candesartan Zentiva se, in occasione di una precedente assunzione di medicamenti anti-ipertensivi, ha avuto rigonfiamenti del viso, delle labbra, della lingua o della cavità orale (disturbi della deglutizione o della respirazione).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Candesartan Zentiva?

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

È particolarmente importante che informi il medico curante se soffre di una malattia ai reni o al fegato oppure in caso di assunzione contemporanea di determinati anticoagulanti. Una particolare cautela deve essere osservata anche nei pazienti con malattie delle valvole cardiache.

Inoltre deve informare il suo medico se, insieme ad Candesartan Zentiva, lei prende altri medicamenti contro I'ipertensione arteriosa, medicamenti che possono far aumentare i livelli di potassio nel sangue (ad es. determinati diuretici come i diuretici risparmiatori di potassio, preparati a base di potassio, eparina), preparati a base di litio o se prende regolarmente anafgesici contro i reumatismi (antinfiammatori non steroidei o inibitori della COX2) o se prende di acido acetilsalicilico (principio attivo contenuto in Aspirina ed in altri analgesici). L'impiego di Candesartan Zentiva in concomitanza con medicamenti che contengono il principi attivo aliskiren è sconsigliato.

Prima di un intervento chirurgico, informi il suo medico o il suo dentista che sta prendendo Candesartan Zentiva. Se questo medicamento viene usato insieme a determinati anestetici, è possibile la comparsa di una caduta della pressione del sangue.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può assumere/usare Candesartan Zentiva durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in gravidanza, se intende programmare una gravidanza o se sta allattando al seno, non deve prendere Candesartan Zentiva. È noto che medicamenti simili, usati durante la gravidanza, possono recare danni al feto. Se dovesse restare incinta durante la somministrazione di Candesartan Zentiva informi immediatamente il medico, che deciderà se e il caso di sospendere il trattamento o no.

Come usare Candesartan Zentiva?

II medico, in base a visite regolari, stabilirà la dose adatta al suo caso. È molto importante prendere Candesartan Zentiva tutti i giorni cosí come è stato prescritto dal medico.

Candesartan Zentiva può essere preso indipendentemente dai pasti. La cosa migliore e prendere le compresse sempre alla stessa ora, ad es. al mattino.

Per il trattamento dell'ipertensione sanguigna il dosaggio raccomandato e di 8 mg una volta al giorno. Se necessario, il medico può aumentare la dose a 16 mg una volta al giorno. Se dopo 4 settimane di trattamento con una dose giornaliera di 16 mg la riduzione della pressione sanguigna non e sufficiente, si può aumentare ulteriormente la dose fino a un massimo di 32 mg una volta al giorno.

Per il trattamento dell'insufficienza cardiaca, la dose iniziale di Candesartan Zentiva e di solito pari a 4 mg una volta al giorno. In seguito la posologia verrà lentamente aumentata nello spazio di diverse settimane fino a un massimo di 32 mg una volta al giorno. È importante seguire esattamente la prescrizione del medico.

Nei pazienti anziani o nei pazienti con insufficienza renale o epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Se soffre di una malattia renale grave, il suo medico potrebbe prescriverle un dosaggio iniziale più basso.

Non esiste alcuna esperienza sull'uso di Candesartan Zentiva nei bambini e negli adolescenti.

Se dovesse aver preso più della dose prescritta, consulti immediatamente il medico curante o il farmacista.

Se si è dimenticata di prendere una compressa, la prenda più tardi, non appena se ne sarà ricordata. Tuttavia, se è quasi giunto il momento di prendere la compressa successiva, allora non assuma la compressa di cui si era dimenticata.

Non modifichi di propria iniziativa là posologia prescritta. Se ritiene che I'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Candesartan Zentiva?

Con I'assunzione di Candesartan Zentiva possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Vi sono state frequenti segnalazioni di infezioni delle vie respiratorie, stati di annebbiamento e vertigini, mal di testa, dolori alla schiena e abbassamento della pressione arteriosa (frequentemente nei pazienti con insufficienza cardiaca).

Molto raramente è possibile la comparsa di rigonfiamenti della pelle (soprattutto a carico del viso, delle labbra, della lingua, degli occhi) e/o delle mucose (angioedema), prurito o orticaria. In questo caso lei deve sospendere immediatamente I'assunzione di Candesartan Zentiva e rivolgersi al medico. Molto rare sono anche le segnalazioni di vertigine, di tosse, di nausea, malattie del fegato (ad es. epatiti), eruzioni cutanee, orticaria, prurito, riduzione della funzionalità renale, dolori articolari e dolori muscolari.

Ulteriori, possibili effetti indesiderati. sono i seguenti: febbre, accelerazione delle pulsazioni, cardiopalmo, dolori toracici, angina pectoris (sintomi come dolori nella gabbia toracica e/o nella regione della spalla e del braccio, difficoltà di respirazione), infarto cardiaco, formicolii a carico delle mani e dei piedi, sangue dal naso, stati ansiosi, depressione, difficoltà di respirazione e accumulo di acqua nei tessuti.

Questi effetti collaterali non sono necessariamente da attribuirsi alla somministrazione di Candesartan Zentiva, dato che sono stati osservati anche in pazienti che non avevano preso il farmaco.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti, dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Candesartan Zentiva deve essere conservato nel contenitore originale chiusa, a una temperatura non maggiore di 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

II medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Se fosse in possesso di medicamenti scaduti, li riporti in farmacia per l'eliminazione.

II medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Candesartan Zentiva?

Una compressa di Candesartan Zentiva contiene come principio attivo 4 mg, 8 mg, 16 mg o 32 mg di candesartan cilexetil e sostanze ausiliarie.

Numero dell'omologazione

62319 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Candesartan Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

Candesartan Zentiva è ottenibile in farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Le seguenti confezioni sono disponibili:

Candesartan Zentiva 4 mg: confezioni da 10 compresse (con scanalatura).

Candesartan Zentiva 8 mg: confezioni da 30 e 100 compresse (con scanalatura).

Candesartan Zentiva 16 mg: confezioni da 30 e 100 compresse (con scanalatura).

Candesartan Zentiva 32 mg: confezioni da 30 e 100  compresse (con scanalatura).

Titolare dell'omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2014 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Candesartanum cilexetilum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten (mit Bruchrille) à 4 mg, 8 mg, 16 mg und 32 mg Candesartan cilexetil.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Essentielle Hypertonie.

Herzinsuffizienz mit einer linksventrikulären Auswurffraktion ≤40%, wenn ACE-Hemmer nicht toleriert werden oder als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern bei Patienten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, wenn Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden.

Dosierung/Anwendung

Candesartan Zentiva wird einmal täglich mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen.

* Bei Patienten mit einer ungenügenden Blutdrucksenkung durch Candesartan Zentiva wird eine Kombination mit einem Thiazid-Diuretikum empfohlen.

** In Abständen von mindestens 2 Wochen wird durch Verdoppeln der jeweiligen Dosis bis zur Zieldosis von 32 mg oder bis zur höchsten tolerierten Dosis titriert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Begleitmedikation

Candesartan Zentiva kann zusammen mit anderen Antihypertensiva und mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz, einschliesslich ACE-Hemmer, Betablocker, Diuretika und Digitalis oder einer Kombination dieser Arzneimittel, angewendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei älteren Patienten: Es ist keine Anpassung der Initialdosierung bei älteren Patienten notwendig.

Anwendung bei Niereninsuffizienz: Es ist keine Anpassung der Initialdosis bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Reduktion der Nierenfunktion (d.h. Kreatinin-Clearance 30-89 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) notwendig. Bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) ist die klinische Erfahrung limitiert. Die Initialdosis sollte 4 mg betragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem kaliumsparenden Diuretikum und Candesartan Zentiva wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichten bis mässigen chronischen Lebererkrankungen wird eine Dosistitration empfohlen. Es sollte eine niedrige Initialdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden. Candesartan Zentiva sollte nicht an Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung und/oder Cholestase verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Die Sicherheit und die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht geprüft.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Schwere Leberfunktionsstörung und/oder Cholestase.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Candesartan ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m²) kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit/Angioödem

Bei Patienten, die mit Candesartan behandelt wurden, sind in sehr seltenen Fällen angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx beobachtet worden. Candesartan Zentiva sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer antihypertensiven Therapie in der Anamnese aufweisen, könnten einem höheren Risiko ausgesetzt sein, dass durch die Therapie mit Candesartan Zentiva ein Angioödem ausgelöst würde (siehe «Kontraindikationen»).

Allgemeines

Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen, einschliesslich Nierenarterien-Stenose), wurden bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die auf dieses System wirken, Veränderungen wie akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet.

Bei der Behandlung von Herzinsuffizienz-Patienten mit Candesartan Zentiva kann eine Hypotonie auftreten. Wie für andere auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkende Substanzen beschrieben, kann eine Hypotonie bei Patienten mit Volumenmangel auftreten. Vor Beginn der Therapie sollte die Hypovolämie korrigiert werden und der Beginn der Behandlung sollte unter enger medizinischer Überwachung erfolgen.

Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder arteriosklerotisch zerebrovaskulären Erkrankungen zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Candesartan Zentiva) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Eine Dreifachkombination aus einem ACE Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Candesartan Zentiva wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Patienten mit Nierenarterien-Stenosen

Andere das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Arzneimittel wie ACE-Hemmer können bei Patienten mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Dies könnte auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auftreten.

Niereninsuffizienz

Wie bei anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen, können bei empfindlichen Patienten unter Candesartan Zentiva Veränderungen in der Nierenfunktion erwartet werden.

Bei Hypertonikern mit schwerer Niereninsuffizienz, welche mit Candesartan Zentiva behandelt werden, sollte eine periodische Überwachung des Kalium- und Kreatininspiegels in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind Dosisanpassungen notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Erfahrungen bei Patienten mit sehr schwerer Niereninsuffizienz oder mit Niereninsuffizienz im Endstadium sind gering (z.B. Kreatinin-Clearance <15 ml/min/1,73 m² BSA).

Die Nierenfunktion sollte bei Patienten mit Herzinsuffizienz periodisch überprüft werden. Während der Dosistitration wird eine Überwachung des Serumkreatinins und des Kaliums empfohlen.

Nierentransplantation

Es liegen beschränkte klinische Erfahrungen in der Anwendung von Candesartan Zentiva bei Patienten mit einer Nierentransplantation vor.

Aorten- und Mitralklappen-Stenose oder obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Bei Patienten, die an einer hämodynamisch relevanten Aorten- oder Mitralklappen-Stenose oder an einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie leiden, ist wie bei der Anwendung anderer Vasodilatatoren besondere Vorsicht geboten.

Hyperkaliämie

Basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln mit Auswirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, können gleichzeitig mit Candesartan Zentiva verabreichte kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Medikamente (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) und andere Substanzen, die die Kaliumkonzentration erhöhen (z.B. Heparin, Cotrimoxazol) zu ansteigenden Kaliumserumspiegeln bei hypertensiven Patienten führen.

Bei Herzinsuffizienz-Patienten, die mit Candesartan Zentiva behandelt werden, kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit Herzinsuffizienz während der Behandlung mit Candesartan Zentiva periodisch das Serumkalium überprüft wird, insbesondere wenn gleichzeitig ACE-Hemmer und kaliumsparende Diuretika wie z.B Spironolacton eingenommen werden.

Anästhesie und operative Eingriffe

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden, kann auf Grund einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems während einer Anästhesie und operativen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so schwerwiegend sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeit und/oder eines Vasopressors gerechtfertigt ist.

Interaktionen

In-vitro Interaktionsstudien weisen darauf hin, dass CYP2C9 und CYP3A4 durch Candesartan nicht gehemmt werden.

Basierend auf in-vitro-Daten werden in-vivo keine Interaktionen mit Arzneimitteln erwartet, deren Metabolismus von den Cytochrom P450 Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist.

Wirkstoffe, welche in pharmakokinetischen Studien in der Klinik untersucht wurden, sind unter anderem Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Interaktionen von klinischer Relevanz wurden in diesen Studien nicht festgestellt.

Da die am Metabolismus von Acenocoumarol und Phenprocoumon beteiligten Enzyme zum grössten Teil unbekannt sind und die Interaktion mit Candesartan cilexetil nicht untersucht wurde, ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Candesartan cilexetil mit den genannten Antikoagulantien Vorsicht geboten. Eine engmaschige Kontrolle der Gerinnung (Prothrombinzeit) ist zumindest zu Beginn der Behandlung, bei Therapieabbruch und bei Dosisänderungen unerlässlich.

Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten inklusive Candesartan Zentiva beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Candesartan Zentiva kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten inklusive Candesartan zusammen mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) inklusive selektiven COX-2 Inhibitoren, Acetylsalicylsäure oder anderen nicht selektiven NSAR kann eine Verminderung der Blutdrucksenkung auftreten.

Die Kombination von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit nichtsteroidalen NSAR kann zu einem erhöhten Risiko für die Verschlechterung der Nierenfunktion führen, bis hin zu akutem Nierenversagen. Insbesondere bei Patienten mit einer bestehenden Niereninsuffizienz können auch erhöhte Kaliumwerte im Serum auftreten. Die genannte Arzneimittelkombination besonders bei älteren Patienten sollte mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollen angemessen hydriert sein und die Nierenfunktion bei Beginn und während der Behandlung periodisch überwacht werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan Zentiva kann durch andere gleichzeitig verabreichte Antihypertensiva verstärkt werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

(Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)

Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

In der Schwangerschaft ist die Anwendung von Candesartan Zentiva kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen unter Candesartan Zentiva-Behandlung müssen darauf hingewiesen werden, ehe sie eine Schwangerschaft erwägen, sodass mit dem behandelnden Arzt die angemessenen Optionen erörtert werden können. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist die Behandlung mit Candesartan Zentiva sofort abzubrechen und gegebenenfalls eine alternative Therapie einzuleiten.

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten induzieren beim Menschen bekanntermassen toxische Effekte beim Fetus (Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und beim Neugeborenen (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkaliämie).

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen Candesartan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Ratte jedoch wurde Candesartan in der Milch gefunden. Candesartan Zentiva darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Um potentielle unerwünschte Wirkungen auf das zu stillende Kind auszuschliessen, wird empfohlen abzustillen, falls eine Behandlung mit Candesartan Zentiva essentiell ist (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Untersuchungen über die Auswirkung von Candesartan Zentiva bezüglich der Reaktionsfähigkeit im Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen. Aufgrund von möglichen Nebenwirkungen (Schwindel, Müdigkeit) ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Behandlung der Hypertonie

Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass Candesartan ein mit Placebo vergleichbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Allgemein waren die unerwünschten Wirkungen leicht und vorübergehend. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen hat keinen Zusammenhang mit Dosierung, Alter oder Geschlecht. Ein Absetzen der Behandlung infolge unerwünschter Wirkungen war bei Candesartan cilexetil (2,4%) und Placebo (2,6%) annähernd gleich.

Behandlung der Herzinsuffizienz

Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Candesartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprach der Pharmakologie des Wirkstoffes und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im klinischen Studienprogramm CHARM, das Candesartan in Dosen bis zu 32 mg (n=3803) mit Placebo (n=3796) verglich, haben in der Candesartan-cilexetil-Gruppe 21% und in der Placebo-Gruppe 16,1% die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen beendet.

Infektionen und Infestationen

Häufig: Atemwegsinfektionen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hyperkaliämie*, Hyponaträmie.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit/Schwindel, Kopfschmerzen.

Sehr selten: Schwindel*.

Funktionsstörungen der Gefässe und des Herzens

Häufig (nur bei Herzinsuffizienz-Patienten häufig): Hypotonie.

Funktionsstörungen der Atmungsorgane

Sehr selten: Husten*.

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr selten: Nausea.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr selten: erhöhte Leberenzymwerte, abnormale Leberfunktion oder Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut

Sehr selten: Angioödem, Rash, Urtikaria, Pruritus.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates

Häufig: Rückenschmerzen.

Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege

Sehr selten: Niereninsuffizienz*, einschliesslich Nierenversagen bei empfindlichen Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untersuchungen

Sehr selten: erhöhte Spiegel von Kreatinin, Harnstoff und Kalium*.

* Diese unerwünschten Wirkungen wurden bei Hypertonie-Patienten nach Markteinführung sehr selten beobachtet, häufig hingegen in klinischen Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Weitere unerwünschte Wirkungen, die während klinischen Hypertonie-Studien beobachtet wurden, sind: Brustschmerzen, Albuminurie, Fieber, Parästhesie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Kreatinphosphokinasewerte, Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Hyperurikämie, Epistaxis, Ängstlichkeit, Depression, Dyspnoe, Hämaturie, Angina pectoris, Ödeme und Myokardinfarkt.

Kausale Zusammenhänge dieser unerwünschten Wirkungen mit Candesartan cilexetil sind unklar.

Labor

Im Allgemeinen hatte Candesartan keinen klinisch relevanten Einfluss auf die routinemässig bestimmten Laborwerte. Wie bei anderen Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zeigte sich ein geringes Absinken des Hämoglobins. Erhöhungen von Kreatinin, Harnstoff oder Kalium und eine Abnahme von Natrium wurden beobachtet.

Eine Zunahme von Serum-ALAT (S-GPT) wurde unter Candesartan etwas häufiger beobachtet als unter Placebo (1,3% vs. 0,5%). Für Hypertonie-Patienten, welche mit Candesartan Zentiva behandelt werden, sind keine routinemässigen Laboruntersuchungen notwendig.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird eine periodische Überwachung des Serumkreatinins und des Kaliums empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Symptome

Aufgrund pharmakologischer Überlegungen dürfte sich eine Überdosierung von Candesartan Zentiva in Form einer Hypotonie und Schwindel manifestieren. In Einzelfällen mit Candesartan cilexetil in Dosen von bis zu 672 mg erholten sich die Patienten.

Massnahmen

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte eine symptomatische Behandlung veranlasst und die lebensnotwendigen Funktionen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine sollten hochgelagert werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte das Plasmavolumen mit einer Infusion, z.B. einer isotonischen Salzlösung, erhöht werden. Ein Sympathomimetikum kann verabreicht werden, wenn alle diese Massnahmen nicht ausreichen.

Candesartan kann durch Hämodialyse nicht ausgeschieden werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09CA06

Wirkungsmechanismus

Angiotensin II ist das wichtigste vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine signifikante Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie, der Herzinsuffizienz und anderen kardiovaskulären Krankheiten. Es spielt auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Hypertrophie und von Endorgan-Schäden. Die wichtigsten physiologischen Effekte von Angiotensin II, wie Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulierung des Salz- und Wasser-Haushaltes und Stimulation des Zellwachstums, werden über Typ 1 Rezeptoren (AT₁) ausgelöst.

Candesartan cilexetil ist ein Prodrug, welches zur oralen Einnahme geeignet ist. Es wird während der Absorption im Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse schnell in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, selektiv für AT₁-Rezeptoren und ohne agonistische Aktivität. Candesartan weist eine feste Bindung zum und eine langsame Dissoziation vom Rezeptor auf.

Candesartan hemmt das ACE, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut, nicht. Da keine Wirkung auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus von anderen Substanzen wie Substanz P vorhanden ist, ist es unwahrscheinlich, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit Husten in Verbindung zu bringen. Dies wurde in kontrollierten klinischen Studien mit Candesartan im Vergleich zu ACE-Hemmern bestätigt. Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.

Die antagonistische Wirkung des Angiotensin II-(AT₁)-Rezeptors resultiert in einem dosisabhängigen Anstieg des Renin-, Angiotensin I- sowie Angiotensin II-Plasmaspiegels. Die Aldosteron-Plasmakonzentration wird gesenkt.

Pharmakodynamik

Hypertonie

Bei Hypertonie bewirkt Candesartan Zentiva eine dosisabhängige, langanhaltende Reduktion des arteriellen Blutdruckes. Die antihypertensive Wirkung ist zurückzuführen auf eine Verminderung des totalen peripheren Widerstandes, während die Herzfrequenz, das Schlagvolumen und das Herzminutenvolumen nicht beeinflusst werden. Es gibt keine Hinweise auf eine ernsthafte oder übertriebene first-dose Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Behandlung.

Nach Verabreichung einer Einzeldosis setzt die antihypertensive Wirkung im Allgemeinen innert 2 Stunden ein. Bei weiterführender Behandlung wird die maximale Blutdrucksenkung mit jeder Dosierung innerhalb 4 Wochen erreicht und kann mit einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten werden. Candesartan Zentiva bewirkt eine wirkungsvolle Blutdrucksenkung während des gesamten 24 Stunden Dosierungsintervalls mit einem Trough/Peak-Verhältnis, welches eine einmal tägliche Verabreichung bestätigt. Candesartan Zentiva kann als Monotherapie oder bei ungenügendem Ansprechen in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, wie Thiazid-Diuretika und Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, eingenommen werden. Candesartan Zentiva ist unabhängig von Alter und Geschlecht bei allen Patienten gleich wirksam.

Candesartan Zentiva besitzt hämodynamische Effekte in der Niere. Es erhöht den renalen Blutfluss und hält die glomeruläre Filtrationsrate konstant oder erhöht diese, während der renale vaskuläre Widerstand und die Filtrationsfraktion reduziert werden.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ-II-Diabetes mellitus zeigt eine 12-wöchige Behandlung mit Candesartan Zentiva 8 mg bis 16 mg keine Auswirkungen auf die Blutglucose oder das Lipidprofil.

In der SCOPE-Studie (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) wurden die Wirkungen einer antihypertensiven Behandlung mit Candesartan cilexetil auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, die kognitive Funktion und die Lebensqualität an 4'937 älteren Patienten (Alter 70-89 Jahre) mit Hypertonie (systolischer Blutdruck 160-179 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 90-99 mmHg) untersucht.

Die Tabelle zeigt die Studienergebnisse für den primären Endpunkt (schwere kardiovaskuläre Ereignisse) und deren Komponenten. Beide Behandlungsschemata führten zu einer wirkungsvollen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks und waren im Allgemeinen gut verträglich. In beiden Studienarmen zeigte sich eine gute Aufrechterhaltung der kognitiven Funktion und der Lebensqualität.

* Jede vorherige antihypertensive Behandlung wurde vor der Randomisierung standardmässig auf Hydrochlorothiazid 12.5 mg einmal täglich eingestellt. Bei anhaltenden systolischen Blutdruckwerten ≥160 mmHg und/oder diastolischen Blutdruckwerten ≥90 mmHg wurde zusätzlich zur doppelblinden Studienmedikation (Candesartan cilexetil 8-16 mg oder Placebo einmal täglich) eine weitere antihypertensive Therapie verabreicht. Diese Zusatzbehandlung erhielten 49% der Patienten der Candesartan-cilexetil-Gruppe bzw. 66% der Patienten der Kontrollgruppe.

Herzinsuffizienz

In einer hämodynamischen Studie bei 174 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) und verringerter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Auswurffraktion LVEF ≤40%) verringerte Candesartan den systemischen Gefässwiderstand und den Lungenkapillardruck.

Die Wirkung von Candesartan auf Mortalität und Morbidität wurde in zwei multinationalen, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studien bei Herzinsuffizienz-Patienten (NYHA-Klasse II-IV und LVEF ≤40%), die entweder mit Candesartan (n=2028) oder einer Kombination aus Candesartan und ACE-Hemmer (n=2548) behandelt wurden, untersucht. Patienten unter einer optimalen Basistherapie wurden entweder auf Placebo oder Candesartan randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder die höchste tolerierte Dosis, im Durchschnitt 23 mg) und im Mittel über 40 Monate beobachtet. Nach 6 Monaten Behandlung erhielten 60% der Patienten, die immer noch Candesartan cilexetil einnahmen (89%), die Zieldosis von 32 mg.

Der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder erster Hospitalisierung aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (hazard ratio [HR] 0.77, 95% CI 0.67-0.89, p<0.001) und mit Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0.85, 95% CI 0.75-0.96, p=0.011) signifikant gesenkt. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 23%, resp. 15%.

Auch der kombinierte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder erster Hospitalisierung aufgrund von chronischer Herzinsuffizienz wurde mit Candesartan (HR 0.80, 95% CI 0.70-0.92, p=0.001) und Candesartan in Kombination mit einem ACE-Hemmer (HR 0,87, 95% CI 0,78-0,98, p=0,021) signifikant reduziert.

Die Gesamtmortalität in der gepoolten Analyse beider Studien ergab HR 0.88, 95% CI 0,79-0,98, p=0,018.

Die Behandlung mit Candesartan führte zu einer Verbesserung der funktionellen NYHA-Klasse in beiden Studien (p=0,008, resp. p=0,020).

Pharmakokinetik

Absorption und Distribution

Nach oraler Verabreichung wird Candesartan cilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Candesartan cilexetil-Lösung ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung verglichen mit der Lösung ist ungefähr 34% bei sehr geringer Variabilität.

Die mittlere Peak-Serumkonzentration (C_max) wird 3 bis 4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan Serumkonzentration nimmt im therapeutischen Dosierungsbereich mit steigender Dosierung linear zu. In der Pharmakokinetik von Candesartan wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration versus Zeitkurve (AUC) von Candesartan wird nicht signifikant durch Nahrung beeinflusst.

Candesartan ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das sichtbare Verteilungsvolumen beträgt 0,1 l/kg.

Metabolismus und Elimination

Candesartan wird hauptsächlich unverändert via Urin und Galle ausgeschieden und nur in geringem Mass durch hepatische Metabolisierung eliminiert (CYP2C9). Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Kumulation nach mehrmaliger Verabreichung.

Die totale Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von ca. 0,19 ml/min/kg. Die renale Elimination erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion.

Nach einer oralen Verabreichung von ¹⁴C-markiertem Candesartan cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. Ca. 56% der verabreichten Dosis werden in den Faeces als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer schwachen bis mässigen Nierenfunktionsstörung wurden bei wiederholter Gabe eine um ca. 50% erhöhte C_max und um ca. 70% erhöhte AUC von Candesartan beobachtet, verglichen mit denjenigen mit einer normalen Nierenfunktion. Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht erhöht.

Bei Patienten mit einer stark verminderten Nierenfunktion wurden eine um ca. 50% erhöhte C_max und eine um ca. 110% erhöhte AUC beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war bei diesen Patienten praktisch doppelt so hoch.

Bei Hämodialysepatienten verhält sich die Pharmakokinetik vergleichbar wie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 6-9) wurde im Mittel eine Erhöhung von C_max um 64% und eine Erhöhung der AUC um 78% beobachtet.

Die Erfahrung bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (Child-Pugh Score >9) und/oder Cholestase, welche mit Candesartan behandelt wurden, ist limitiert (siehe «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (über 65jährig) sind im Vergleich zu jüngeren Patienten C_max von Candesartan um ca. 50% und AUC um ca. 80% erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und das Auftreten von unerwünschten Wirkungen nach einer Verabreichung von Candesartan sind bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar.

Präklinische Daten

Toxizität

Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische Toxizität oder eine Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Candesartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z.B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergrösserung, basophile Tubuli, erhöhte Harnstoff- und Kreatininplasmakonzentrationen) wurden durch Candesartan ausgelöst. Dies könnte ein Sekundäreffekt der blutdrucksenkenden Wirkung sein, der zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen sind. Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.

Reproduktionstoxizität

In Tierstudien mit Candesartan-Cilexetil wurden spätfetale und neonatale Nierenschäden festgestellt. Es wird angenommen, dass der zugrundeliegende Mechanismus pharmakologisch über die Wirkungen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System vermittelt wird.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Daten aus in-vitro- und in-vivo-Mutagenitätstests zeigen, dass Candesartan unter klinischen Bedingungen keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen hat. Es gab keine Hinweise auf eine Kanzerogenität.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) spielt eine entscheidende Rolle in der Entwicklung der Nieren. Bei jungen Mäusen konnte nachgewiesen werden, dass Blockaden im RAAS zu einer abnormalen Nierenentwicklung führen. Die Verabreichung von Arzneimitteln, die direkten Einfluss auf das RAAS haben, kann Auswirkungen auf die normale Nierenentwicklung haben.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Haltbarkeit

Candesartan Zentiva darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der verschlossenen Originalpackung nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62319 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Dezember 2015.

Composition

Principe actif: Candesartanum cilexetilum.

Excipients: Excipiens pro compresso.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés (avec rainure de fragmentation) à 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 32 mg de candésartan cilexétil.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension essentielle.

Insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤40% en cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'ECA ou en traitement adjuvant aux inhibiteurs de l'ECA chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque symptomatique malgré un traitement optimal et qui ne tolèrent pas un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes.

Posologie/Mode d’emploi

Candesartan Zentiva est administré une fois par jour. Il peut être pris lors des repas ou en dehors de ceux-ci.

* Chez les patients présentant une réduction insuffisante de la tension artérielle sous Candesartan Zentiva, il est recommandé d'associer un diurétique thiazidique.

** Pour l'augmentation de la dose au début du traitement, la dose est doublée à intervalles d'au moins 2 semaines jusqu'à ce que la dose cible de 32 mg ou la plus forte dose tolérée soit atteinte (voir «Mises en garde et précautions»).

Utilisation en association

Candesartan Zentiva peut être utilisé en association avec d'autres antihypertenseurs et avec d'autres médicaments pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, y compris des inhibiteurs de l'ECA, des bêta-bloquants, des diurétiques et des digitaliques ou une combinaison de ces médicaments.

Instructions spéciales pour le dosage

Utilisation chez les patients âgés: Une adaptation de la dose initiale n'est pas nécessaire chez les patients âgés.

Utilisation dans l'insuffisance rénale: Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une diminution légère à modérée de la fonction rénale (c.-à-d. une clearance de la créatinine de 30-89 ml/min/1,73 m² de surface corporelle). L'expérience clinique est limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (c.-à-d. clearance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle). La dose initiale est de 4 mg (voir «Mises en garde et précautions»).

L'association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un diurétique d'épargne potassique et de Candesartan Zentiva est déconseillée et ne doit être envisagée qu'après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques potentiels.

Utilisation dans l'insuffisance hépatique: Un ajustement de la posologie par titration est recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique légère à modérée. Une dose faible initiale de 4 mg devrait être envisagée. Candesartan Zentiva ne doit pas être administré en cas de trouble sévère de la fonction hépatique et/ou cholestase (voir «Contre-indications»).

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent: La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

Grossesse et allaitement.

L'usage du candésartan est contre-indiqué chez les patients atteints d'oedème angioneurotique héréditaire ou les patients qui ont présenté un oedème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un IECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.

L'utilisation concomitante d'IECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et de médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (GFR <60 ml/min/1.73 m²)

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité/oedème angioneurotique

Chez des patients traités par le candésartan, on a observé, très rarement, des oedèmes angioneurotiques du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan Zentiva et surveiller étroitement le patient jusqu'à disparition de la tuméfaction. Les patients qui ont des antécédents d'oedème angioneurotique non imputable à un traitement antihypertenseur pourraient être exposés à un risque accru d'oedème angioneurotique déclenché par le traitement par Candesartan Zentiva (voir «Contre-indications»).

Généralités

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave décompensée ou de maladies rénales, y compris de sténose des artères rénales), on a établi une relation entre des manifestations telles qu'hypotension aiguë, azotémie, oligurie ou rare insuffisance rénale aiguë et le traitement par des médicaments actifs sur ce système.

Une hypotension peut survenir pendant le traitement par Candesartan Zentiva chez des patients insuffisants cardiaques. Comme décrit pour d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hypotension peut apparaître chez les patients présentant une hypovolémie. L'hypovolémie doit être corrigée avant le début du traitement et le début du traitement doit être effectué sous surveillance médicale stricte.

Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la pression sanguine chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou de maladies artériosclérotiques cérébro-vasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou une attaque d'apoplexie.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est prouvé que l'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène est donc déconseillé (voir «Interactions»).

Si le traitement par un double blocage s'avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (par ex. Candesartan Zentiva) ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

La triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et de Candesartan Zentiva est également déconseillée. De telles associations ne doivent être utilisées que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle (voir «Interactions»).

Patients ayant des sténoses des artères rénales

D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les IECA, peuvent élever l'urémie et la créatininémie chez les patients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère d'un seul rein. Ceci pourrait aussi être le cas avec les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II.

Insuffisance rénale

Comme pour d'autres substances bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications au niveau de la fonction rénale sont prévisibles chez les patients sensibles prenant Candesartan Zentiva.

Une surveillance régulière des taux sanguins du potassium et de la créatinine doit être prise en considération chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère et traités par Candesartan Zentiva. Des adaptations posologiques sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'expérience chez le patient présentant une insuffisance rénale très sévère ou une insuffisance rénale en stade terminal est minime (par ex. clearance de la créatinine <15 ml/min/1,73 m² de surface corporelle).

Un contrôle régulier de la fonction rénale s'impose chez les patients insuffisants cardiaques. Une surveillance de la créatininémie et de la kaliémie est recommandée durant la période de titration de la dose.

Transplantation rénale

Les expériences cliniques disponibles sur l'utilisation de Candesartan Zentiva chez les patients ayant subi une transplantation rénale sont limitées.

Sténose des valves aortique et mitrale ou cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme pour l'utilisation d'autres vasodilatateurs, une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de sténoses de la valve aortique ou mitrale importantes sur le plan hémodynamique ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Hyperkaliémie

Au vu de l'expérience acquise avec d'autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'administration concomitante de diurétiques d'épargne potassique, de produits contenant du potassium (produits utilisés à titre de complément ou comme apport substitutif de sel de potassium) et d'autres substances qui augmentent la kaliémie (par exemple l'héparine, cotrimoxazole) peut provoquer une augmentation des taux sériques de potassium chez les hypertendus.

Une hyperkaliémie peut survenir chez le patient insuffisant cardiaque traité par Candesartan Zentiva. Un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé chez les patients insuffisants cardiaques durant le traitement par Candesartan Zentiva, spécialement lorsqu'ils sont traités simultanément par un inhibiteur de l'ECA ou un diurétique d'épargne potassique comme par ex. la spironolactone.

Anesthésie et interventions chirurgicales

Chez les patients traités par des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir pendant une anesthésie et lors des interventions chirurgicales, par suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine. Dans de très rares cas, l'hypotension peut être suffisamment sévère pour exiger l'administration intraveineuse de liquide et/ou d'un vasopresseur.

Interactions

Les études des interactions menées in vitro indiquent que le candésartan n'inhibe pas les iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4.

Au vu des données recueillies in vitro, on peut conclure qu'in vivo il n'y a pas d'interactions entre le candésartan et les médicaments dont le métabolisme fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 appelées CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.

Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques sont entre autres l'hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (par ex. éthinyloestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction présentant une signification clinique n'a été constatée dans ces études.

Etant donné que les enzymes participant au métabolisme de l'acénocoumarol et de la phénprocoumone sont largement inconnues, et que l'interaction avec le candésartan cilexétil n'a pas fait l'objet d'études, la prudence est recommandée lors de la prise simultanée de candésartan cilexétil et des anticoagulants mentionnés. Un contrôle étroit de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable, au moins au début du traitement, à l'arrêt du traitement et lors d'augmentations de la posologie.

Une augmentation réversible du taux sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors du traitement concomitant par le lithium et des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris Candesartan Zentiva. Il est donc recommandé de surveiller soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant par Candesartan Zentiva. Le risque de toxicité du lithium peut aussi être accru lors de traitement concomitant par des diurétiques et Candesartan Zentiva.

Une diminution de l'effet hypotenseur peut apparaître lors de l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II), y compris Candesartan Zentiva, et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS non sélectifs. L'association d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru d'aggravation de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L'association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.

L'effet hypotenseur de Candesartan Zentiva peut être renforcé par la prise simultanée d'autres antihypertenseurs.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

(Voir «Mises en garde et précautions».)

La biodisponibilité du candésartan n'est pas influencée par l'alimentation.

Grossesse/Allaitement

L'utilisation de Candesartan Zentiva est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes sous Candesartan Zentiva doivent en être instruites avant d'envisager une grossesse, afin qu'elles puissent discuter les options appropriées avec le médecin traitant. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan Zentiva et éventuellement initier un traitement alternatif.

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II induisent des effets toxiques chez le fœtus (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification retardée du crâne) et chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

Allaitement: On ignore si le candésartan est éliminé dans le lait maternel chez la femme. On a en revanche retrouvé le candésartan dans le lait de rates. Il ne faut pas administrer Candesartan Zentiva pendant l'allaitement. Afin d'exclure tout effet indésirable potentiel pour l'enfant, il est recommandé d'arrêter l'allaitement si le traitement par Candesartan Zentiva s'avère essentiel (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne dispose pas d'études concernant l'effet de Candesartan Zentiva sur la capacité de réaction lors de la conduite automobile ou de l'utilisation de machines. En raison des effets indésirables possibles (vertiges, fatigue) la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Traitement de l'hypertension

Des études cliniques contrôlées ont montré que Candesartan Zentiva présente un profil d'effets secondaires comparable au placebo. De façon générale, les effets secondaires ont été légers et transitoires. La survenue d'effets secondaires n'a pas de rapport avec le dosage, l'âge ou le sexe. L'arrêt du traitement à la suite d'effets secondaires a été presque identique avec le candésartan cilexétil (2,4%) et avec le placebo (2,6%).

Traitement de l'insuffisance cardiaque

Le profil des effets indésirables de candésartan observé chez les patients insuffisants cardiaques reflétait la pharmacologie du principe actif et l'état de santé des patients. Dans le programme d'études cliniques CHARM qui comparait le candésartan à des doses allant jusqu'à 32 mg (n=3803) et un placebo (n=3796), un arrêt du traitement pour cause d'effets indésirables a été observé chez 21% des patients du groupe candésartan cilexétil et chez 16,1% des patients du groupe placebo.

Infections et infestations

Fréquents: infections des voies respiratoires.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rares: hyperkaliémie*, hyponatrémie.

Troubles du système nerveux

Fréquents: obnubilation/vertiges, céphalées.

Très rares: vertiges*

Troubles cardiaques et vasculaires

Fréquents (fréquent seulement chez des patients insuffisants cardiaques): hypotension.

Troubles des organes respiratoires

Très rares: toux*

Troubles gastro-intestinaux

Très rares: nausée.

Troubles hépato-biliaires

Très rares: élévation des valeurs des enzymes hépatiques, anomalie des fonctions hépatiques ou hépatite.

Troubles cutanés

Très rares: angiooedème, rash, urticaire, prurit.

Troubles musculosquelettiques

Fréquents: douleurs dorsales.

Très rares: arthralgie, myalgie.

Troubles rénaux et urinaires

Très rares: insuffisance rénale* y compris défaillance rénale chez le patient sensible (voir «Mises en garde et précautions»).

Investigations

Très rares: élévation des taux de créatinine, d'urée et de potassium*.

* Ces effets indésirables ont été très rarement observés chez des hypertendus après la mise sur le marché; par contre, ils ont été fréquents dans les études cliniques chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.

Les autres effets indésirables observés pendant les études cliniques sont les suivants: douleurs thoraciques, albuminurie, fièvre, paresthésies, tachycardie, palpitations, augmentation du taux de créatine-phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, épistaxis, anxiété, dépression, dyspnée, hématurie, angine de poitrine, oedèmes et infarctus du myocarde.

Un lien de causalité entre ces effets indésirables et le candésartan cilexétil n'est pas élucidé.

Examens de laboratoire

De façon générale, le candésartan n'a pas eu d'effet significatif en clinique sur les examens de laboratoire courants. Comme pour d'autres inhibiteurs de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone, une légère diminution de l'hémoglobine a été observée. Une élévation de la créatinine, de l'urée ou du potassium, ainsi qu'une diminution du sodium ont été observées.

Une augmentation des taux sériques d'ALAT (SGPT) a été observée un peu plus souvent sous candésartan que sous placebo (1,3% vs. 0,5%). Aucun examen de laboratoire de routine n'est nécessaire pour les hypertendus traités par Candésartan Zentiva.

Une surveillance régulière de la créatininémie et de la kaliémie est recommandée chez le patient insuffisant cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Symptômes

Les considérations pharmacologiques laissent présager qu'un surdosage de Candesartan Zentiva devrait se manifester par une hypotension et des vertiges. Quelques patients qui avaient pris des doses de candésartan cilexétil allant jusqu'à 672 mg ont parfaitement récupéré.

Mesures

Si une hypotension survient, un traitement symptomatique doit être mis en route et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes relevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, par ex. avec une solution saline isotonique. Un sympathicomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas.

Le candésartan n'est pas excrété par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09CA06

Mécanisme d'action

L'angiotensine II est l'hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle significatif dans la physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l'hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les effets physiologiques les plus importants de l'angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de la production d'aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l'intermédiaire des récepteurs du type 1 (AT₁).

Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par hydrolyse de l'ester en candésartan, le principe actif, pendant l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT₁, qui ne possède pas d'activité agoniste. Le candésartan présente une liaison stable aux récepteurs et une dissociation lente de ceux-ci.

Le candésartan n'inhibe pas l'ECA, qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme il n'y a pas d'effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d'autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et la toux est improbable. Cela a été confirmé lors d'études cliniques contrôlées avec candésartan, qui le comparent à des IECA.

Le candésartan ne lie, ni bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardio-vasculaires.

L'effet antagoniste sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT₁) provoque une augmentation dépendante de la dose des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II. La concentration plasmatique d'aldostérone diminue.

Pharmacodynamique

Hypertension

Lors d'hypertension, Candesartan Zentiva provoque une baisse de la pression artérielle dépendante de la dose et durable. L'action antihypertensive est due à une diminution de l'ensemble des résistances périphériques, tandis que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque ne sont pas perturbés. Il n'y a pas d'élément en faveur d'une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d'un effet de rebond à l'arrêt du traitement.

Après administration d'une dose unique, l'effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de tension artérielle avec chaque dosage est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement à long terme. Candesartan Zentiva provoque une baisse efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d'une seule administration quotidienne. Candesartan Zentiva peut être pris en monothérapie ou, si son effet est insuffisant, en association avec d'autres antihypertenseurs, comme les diurétiques thiazidiques et les antagonistes du calcium du type dihydropyridine. Candesartan Zentiva a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.

Candesartan Zentiva possède des effets hémodynamiques au niveau des reins. Il élève le débit sanguin rénal et maintient le taux de filtration glomérulaire constant voire l'élève, tandis qu'il réduit les résistances vasculaires rénales et la fraction de filtration.

Chez les hypertendus atteints de diabète de type II, un traitement de 12 semaines par 8 mg à 16 mg de Candesartan Zentiva ne modifie ni la glycémie ni le profil lipidique.

L'étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d'un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4'937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d'hypertension (pression systolique 160-179 mmHg et/ou pression diastolique 90-99 mmHg).

Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude pour le critère d'efficacité primaires (événements cardiovasculaires sévères) et ses composants. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l'étude.

* Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d'hydrochlorothiazide 1×/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mmHg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mmHg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l'étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8-16 mg ou placebo 1×/jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.

Insuffisance cardiaque

Candésartan a diminué la résistance vasculaire systémique et la pression capillaire pulmonaire dans une étude hémodynamique réalisée chez 174 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) et une diminution de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche FEVG ≤40%).

L'effet du candésartan sur la mortalité et la morbidité a été recherché dans deux études multinationales, en double aveugle, contrôlées contre placebo réalisées chez des patients présentant une insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV et FEVG ≤40%) qui ont été traités soit par candésartan (n=2028) ou par une association de candésartan et d'inhibiteur de l'ECA (n=2548).

Les patients sous un traitement de base optimal ont été randomisés vers le placebo ou vers candésartan (titration de 4 mg ou de 8 mg une fois par jour jusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la dose tolérée la plus élevée, soit 23 mg en moyenne) et ont été suivis pendant 40 mois en moyenne. Après six mois de traitement, 60% des patients qui prenaient encore le candésartan cilexétil (89%) recevaient la dose cible de 32 mg.

Le critère de jugement combiné de mortalité cardio-vasculaire ou de première hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (rapport de risque [RR] 0,77; intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,67 à 0,89, p<0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l'ECA (RR 0,85; IC à 95%: 0,75 à 0,96, p=0,011). Ceci correspond à une réduction du risque relatif de 23%, respectivement de 15%.

De même, le critère de jugement combiné de mortalité totale ou de première hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (RR 0,80; IC à 95%: 0,70 à 0,92, p=0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l'ECA (RR 0,87; IC à 95%: 0,78 à 0,98, p=0,021).

Dans l'analyse conjointe des deux études, l'évaluation de la mortalité totale a montré un RR de 0,88, avec un IC à 95% de 0,79-0,98, p=0,018.

Le traitement par candésartan a entraîné une amélioration de la classe NYHA fonctionnelle dans les deux études (p=0,008 et p=0,020).

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité absolue moyenne du candésartan est d'environ 40% après une prise orale d'une solution de candésartan cilexétil. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan en comprimé est d'environ 34% avec une très faible variabilité.

Le pic moyen de concentration sérique (C_max) est atteint 3 à 4 heures après la prise du comprimé. La concentration sérique du candésartan augmente de façon linéaire avec l'élévation des doses, dans l'intervalle thérapeutique. Aucune différence liée au sexe n'a été observée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous la courbe (AUC) des concentrations sériques du candésartan en fonction du temps n'est pas significativement influencée par l'alimentation.

Le candésartan est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent est de 0,1 l/kg.

Métabolisme et élimination

Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire, et n'est éliminé qu'en petite proportion par métabolisme hépatique (CYP2C9). La demi-vie terminale du candésartan est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation après administration répétée.

La clearance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clearance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active.

Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au ¹⁴C, on retrouve environ 26% de la dose dans l'urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces environ 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la C_max de candésartan d'environ 50% et de l'AUC d'environ 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Sa demi-vie terminale n'a toutefois pas augmenté.

Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la C_max de 50% et de l'AUC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.

La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh-Score 6-9) on a observé (en moyenne) une augmentation de 64% de C_max et une augmentation de 78% de l'AUC.

L'expérience acquise en matière d'utilisation de Candesartan Zentiva chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh-Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Contre-indications»).

Patients âgés

Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la C_max présente une élévation d'environ 50% et l'AUC une élévation d'environ 80% par rapport à celles de patients jeunes. L'effet sur la tension artérielle et la survenue d'effets indésirables après administration de candésartan est comparable chez les patients âgés et jeunes.

Données précliniques

Toxicité

Aucun signe de toxicité systémique anormale ni de toxicité sur l'organe cible n'a été observé lors de l'administration de doses cliniquement significatives. Dans des études de sécurité d'emploi précliniques, le candésartan administré à haute dose à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges.

Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Des effets sur les reins ont été déclenchés par le candésartan (par ex. néphrite interstitielle, augmentation de la taille des tubules, présence de tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de l'irrigation sanguine rénale. De plus, le candésartan entraîne une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan. Aux doses thérapeutiques de candésartan chez l'être humain, les effets de type hyperplasie/hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires semblent n'avoir aucune signification clinique.

Toxicité sur la reproduction

Dans des expérimentations animales avec le candésartan cilexétil, on a constaté des lésions rénales néonatales et chez le fœtus en fin de gestation. On suppose que le mécanisme responsable agit pharmacologiquement par l'intermédiaire des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Potentiel mutagène et cancérogène

Les données provenant des tests de mutagénèse réalisés in vitro et in vivo montrent que le candésartan n'a aucun effet mutagène ni clastogène dans les conditions cliniques. Aucun signe d'un effet carcinogène n'a été mis en évidence.

Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle décisif dans le développement des reins. On a pu démontrer chez de jeunes souris que des inhibitions du SRAA entraînent un développement anormal des reins. L'administration de médicaments influençant directement le SRAA peut affecter le développement normal des reins.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune connue.

Stabilité

Candesartan Zentiva ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original fermé, à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62319 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Décembre 2015.