Midazolam, Triazolam (peroral) - Azol-Antimykotika
Die genannten Azol-Antimykotika hemmen konzentrationsabhängig CYP3A4, das den Abbau mehrerer Benzodiazepine katalysiert.
Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam war bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol bzw. Itraconazol auf das 10- bis 15-Fache erhöht, die Eliminationshalbwertzeit von etwa 3 h auf etwa 8 h verlängert. Dagegen stieg die Bioverfügbarkeit von intravenös gegebenem Midazolam durch Ketoconazol nur auf das 5-Fache, so dass offenbar intestinales CYP3A4 stärker inhibiert wird als hepatisches.
Für Triazolam wurde eine 22- bis 27-fache Erhöhung der Bioverfügbarkeit bestimmt; die Halbwertszeit war von etwa 3 h auf etwa 22 h verlängert.
Verstärkte Wirkungen von Midazolam bzw. Triazolam
Die gleichzeitige Behandlung von Midazolam oder Triazolam zusammen mit Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol (bukkal) oder Voriconazol kann zu deutlich verstärkter bzw. verlängerter sedativer und atemdepressiver Wirkung der Benzodiazepine führen.
Die gleichzeitige Behandlung mit peroralem Midazolam bzw. Triazolam und den genannten Azol-Antimykotika ist kontraindiziert. Als alternatives Antimykotikum bei Dermatomykosen kommt Terbinafin in Frage, das nicht mit Benzodiazepinen interagiert. Alternative Benzodiazepine sind je nach Indikation Oxazepam, Lorazepam und Temazepam, die durch Konjugation mit Glucuronsäure verstoffwechselt werden.
Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle. Hingegen können enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol auftreten.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Midazolam, Triazolam - HIV-Protease-Inhibitoren
HIV-Protease-Inhibitoren können die Biotransformation von Triazolam und Midazolam durch CYP3A4 hemmen. Bei Midazolam ist hiervon die perorale Applikation stärker betroffen, da dieses einen hohen First-pass-Effekt aufweist, der durch die Enzymhemmung beeinträchtigt wird: Die Bioverfügbarkeit steigt auf ein Vielfaches.
Verstärkte bzw. verlängerte Sedation, Atemdepression
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren kann die Wirkungen von peroral angewandtem Midazolam und Triazolam verstärken; eine starke, verlängerte Sedation und eine Atemdepression sind nicht auszuschliessen.
Perorales Midazolam und Triazolam sind während einer Therapie mit HIV-Protease-Hemmern kontraindiziert. Als alternative Benzodiazepine kommen je nach Indikation Oxazepam, Lorazepam, Lormetazepam und Temazepam in Frage, die durch Konjugation mit Glucuronsäure verstoffwechselt werden.
Auch bei parenteraler Anwendung von Midazolam ist besondere Vorsicht geboten (siehe Benzodiazepine - HIV-Protease-Hemmer).
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Substrate (CYP3A4) - Cobicistat
Cobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen kombinierter Anti-HIV-Virustatika zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen: Die Bioverfügbarkeit einer peroralen Einzeldosis von 5 mg Midazolam wurde durch 100 mg bzw. 200 mg Cobicistat im Schnitt auf das Dreizehn- bzw. Neunzehnfache erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate - schwere oder lebensbedrohliche Ereignisse möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken (Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Lovastatin, Simvastatin, Midazolam (oral), Pimozid, Sildenafil, Triazolam) und dadurch schwere oder lebensbedrohliche Ereignisse auslösen.
Die gleichzeitige Behandlung mit dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat und Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Lovastatin, Simvastatin, Midazolam (oral), Pimozid, Sildenafil oder Triazolam ist kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Midazolam, peroral - Clarithromycin
Clarithromycin hemmt den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Midazolam. Besonders stark ist hierdurch der First-pass-Metabolismus von peroralem Midazolam betroffen, denn bei parenteraler Gabe war die Interaktion deutlich geringer ausgeprägt. Clarithromycin erhöhte die perorale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 15 mg Midazolam auf ca. das 3,6-Fache. In einer weiteren Studie erhöhte Clarithromycin die AUC von 3-4 mg Midazolam peroral im Schnitt auf das 8,2-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Midazolam
Die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin kann die Wirkungen von Midazolam - besonders wenn es peroral angewandt wird - deutlich verstärken (Benommenheit, Atemdepression, Muskelrelaxation).
Die gleichzeitige Behandlung mit peroralem Midazolam und Clarithromycin ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger parenteraler oder bukkaler Anwendung von Midazolam mit Clarithromycin sollen die Patienten engmaschig überwacht und gegebenenfalls die Dosierung von Midazolam angepasst werden.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Midazolam, Triazolam - Efavirenz
Nach Angaben der Hersteller von Efavirenz kann dieses den oxidativen Metabolismus von Midazolam und Triazolam durch CYP3A4 hemmen. Allerdings zeigt Efavirenz in klinischen Studien die Eigenschaften eines mässigen CYP3A4-Induktors. Dies wurde in mehreren in-vitro-Versuchen und zwei Studien für Midazolam bestätigt. In diesen Studien wurde die Hydroxylierung von Midazolam zu dem aktiven Metaboliten durch Efavirenz gesteigert.
Verstärkte sedative Wirkungen von Midazolam bzw. Triazolam
Die Hersteller von Efavirenz geben an, dass dieses die Wirkungen von Midazolam und Triazolam verstärken kann. Schwerwiegende bis lebensbedrohliche Effekte wie verlängerte Sedierung und Atemdepression seien möglich.
Kontraindiziert.
Als Alternativen kommen je nach Indikation zum Beispiel Benzodiazepine mit konjugativem Metabolismus wie Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam oder Temazepam in Frage.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4, CYP2C19, P-Glycoprotein) - Johanniskraut
Inhaltsstoffe des Johanniskrauts induzieren Cytochrom-P-450-abhängige, arzneistoff-metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C19) bzw. den Efflux-Transporter P-Glycoprotein und senken so die Plasmakonzentrationen entsprechender Substrate.
Johanniskraut verminderte die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um ca. 30 % und die von Ivabradin, 10 mg zweimal täglich, um ca. die Hälfte.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Stoffe
Johanniskraut-Extrakte können die Wirksamkeit vieler Arzneistoffe beeinträchtigen (Apixaban, Apremilast, Aprepitant, Bedaquilin, Bortezomib, Brotizolam, Cabazitaxel, Cilostazol, Dabrafenib, Desfesoterodin, Dronedaron, Eplerenon, Etravirin, Exemestan, Fesoterodin, Fexofenadin, Fingolimod, Fosaprepitant, Idelalisib, Itraconazol, Ivabradin, Ivacaftor, Macitentan, Maraviroc, Midazolam, Olaparib, Phenytoin, Piperaquin, Rivaroxaban, Simeprevir, Theophyllin, Tolvaptan, Trabectedin, Verapamil, Zolpidem, Zopiclon).
Während der Behandlung mit den genannten Arzneistoffen soll auf die Einnahme von Johanniskraut bzw. Johanniskraut-Extrakten verzichtet werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - Idelalisib
Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten (Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Salmeterol, Simvastatin, Triazolam) zu erwarten: substanzspezifische Wirkungen können verstärkt auftreten.
Idelalisib soll nicht gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewandt werden, die schwere bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen hervorrufen können. Statt dessen sollen alternative Arznemittel eingesetzt werden, möglichst aus der gleichen pharmakologischen Stoffgruppe, die aber nicht durch CYP3A4 verstoffwechselt werden. Anstelle von Quetiapin bzw. Pimozid kann Olanzapin in Betracht gezogen werden. Anstelle von Lovastatin bzw. Simvastatin kommen Rosuvastatin, Pravastatin oder Pitavastatin in Frage.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Substrate (CYP3A4) - Ceritinib
Laut Herstellerangaben ist Ceritinib ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Ceritinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Die gleichzeitige Gabe mit Ceritinib, 750 mg täglich, erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich um das 5,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ceritinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ceritinib und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Benzodiazepine - Lumacaftor/Ivacaftor
Lumacaftor induziert mit CYP3A4 das Isoenzym, das den oxidativen Metabolismus von Midazolam und Triazolam katalysiert.
Verminderte Wirksamkeit von Midazolam bzw. Triazolam
Die gleichzeitige Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor kann die Wirksamkeit von Midazolam bzw. Triazolam beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Midazolam bzw. Triazolam und Lumacaftor/Ivacaftor wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
4-Hydroxybutansäure - Zentraldämpfende Stoffe
Die Wechselwirkung beruht auf additiven pharmakodynamischen Effekten.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Benzodiazepine, Opioide und Barbiturate verstärken die zentraldämpfenden Effekte von 4-Hydroxybutansäure (Natriumoxybat). Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.
4-Hydroxybutansäure darf nach Herstellerangaben nicht gleichzeitig mit Barbituraten, Benzodiazepinen bzw. Opioiden angewendet werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Morclofon - Zentraldämpfende Stoffe
Morclofon besitzt einen selektiven antitussiven Effekt, der über einen zentralen Wirkungsmechanismus zustande kommt. Man geht davon aus, dass es bei gleichzeitigir Behandlung mit zentral dämpfenden Substanzen zu einer Wirkungsverstärkung kommen kann.
Erhöhtes Risiko für zentraldämpfende Wirkungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit zentral dämpfenden Substanzen werden vermehrt zentral dämpfende Wirkungen befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit zentraldämpfenden Arzneimittel soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Benzodiazepine - Alkoholhaltige Arzneimittel
Der Interaktion liegen vor allem (supra)additive zentraldämpfende Effekte zugrunde: Ethanol hemmt im ZNS sowohl inhibitorische als auch exzitatorische Neuronen. Die Wirkungen aller Benzodiazepine werden durch Ethanol ab einer Blutalkoholkonzentration von etwa 0,5 Promille deutlich verstärkt.
Darüber hinaus könnte bei oxidativ verstoffwechselten Benzodiazepinen eine Hemmung des Metabolismus hinzukommen, denn bei höheren Plasmakonzentrationen kann Ethanol Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme hemmen: erhöhte Plasmakonzentrationen wurden zum Teil gefunden.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Alkohol - auch in Arzneimitteln - kann während einer Behandlung mit Benzodiazepinen verstärkte zentraldämpfende Wirkungen wie verstärkte Sedation, eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit, Benommenheit, Schwindel, aber auch Atemdepression und Amnesien hervorrufen. Vor allem mit Triazolam, aber auch mit anderen Benzodiazepinen wurden teils tödliche Vergiftungen nach Alkoholzufuhr berichtet. Die Benzodiazepine wurden dabei teilweise überdosiert, aber auch in therapeutischer Dosierung angewandt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Benzodiazepinen und alkoholhaltigen Arzneimitteln sollen die Patienten sorgfältig auf eventuell verstärkte zentraldämpfende und sedative Effekte hin beobachtet werden. Eine alkoholfreie Alternative für das alkoholhaltige Arzneimittel ist zu erwägen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Makrolid-Antibiotika
Das Makrolid-Antibiotikum Erythromycin und das verwandte Ketolid-Antibiotikum Telithromycin hemmen CYP3A4, das die meisten Benzodiazepine oxidativ abbaut. Roxithromycin hemmt CYP3A4 in geringerem Ausmass; Azithromycin und Spiramycin scheinen CYP3A4 nicht zu hemmen. Besonders stark ist perorales Midazolam betroffen: Bei 12 Probanden erhöhten 3 mal 500 mg Erythromycin über 6 Tage die Bioverfügbarkeit von 15 mg Midazolam, peroral, auf ca. das 4-Fache. Psychomotorische Tests ergaben signifikant stärkere Wirkungen von Midazolam bis zu 6 Stunden nach der Einnahme. Telithromycin erhöhte die perorale Bioverfügbarkeit im Schnitt auf das 6,1-Fache. Erythromycin erhöhte die Plasmakonzentrationen von intravenösem Midazolam etwa um das 1,6- bis 2-Fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit von Midazolam um das 1,5- bis 1,8-Fache. Roxithromycin erhöhte die AUC von peroralem Midazolam um ca. 47 %. Azithromycin zeigte keine Wechselwirkung mit Midazolam.
Verstärkte Wirkungen der Benzodiazepine möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin oder Telithromycin evtl. auch mit Roxithromycin kann die zentral dämpfenden Wirkungen von oxidativ metabolisierten Benzodiazepinen (Diazepam, Clorazepat, Flurazepam, Flunitrazepam, Clobazam, Bromazepam, Alprazolam, Chlordiazepoxid, Brotizolam, Nitrazepam, Prazepam), vor allem von Midazolam und Triazolam, verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin oder Telithromycin und peroralem Midazolam soll möglichst vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Makrolid-Antibiotika und einem der genannten Benzodiazepine nötig ist, sollen die Patienten sorgfältig auf eventuell verstärkte sedative Effekte hin beobachtet werden, damit die Dosis bei Bedarf reduziert werden kann.
Die 3-hydroxylierten Benzodiazepine (Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam, Temazepam), die hauptsächlich als Glucuronide ausgeschieden werden, sind von dieser Interaktion nicht betroffen und kommen als Alternativen in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Clozapin - Benzodiazepine
Der Mechanismus ist unbekannt. Auch nach Beginn einer Monotherapie mit Clozapin kann es zu Kollaps, Atemdepression und Bewusstlosigkeit kommen, jedoch scheint die Inzidenz bei gleichzeitiger Benzodiazepin-Behandlung erhöht zu sein.
In Einzelfällen Kollaps und Atemstillstand
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und Benzodiazepinen sind in seltenen Einzelfällen Blutdruckabfall, plötzliche Bewusstlosigkeit, Atemdepression, Atemstillstand und Herzstillstand aufgetreten. In den meisten dieser Fälle trat das Ereignis ein, wenn unter einer Benzodiazepin-Behandlung zusätzlich Clozapin gegeben wurde. Bereits die erste Clozapin-Gabe kann innerhalb weniger Stunden die Symptome hervorrufen.
Besonders bei Einleitung einer Clozapin-Therapie während einer Benzodiazepin-Behandlung oder bei gleichzeitigem Behandlungsbeginn mit beiden Stoffen muss mit Blutdruckabfall und Atemdepression gerechnet werden. Grundsätzlich soll eine Clozapin-Therapie mit vorsichtiger Dosissteigerung begonnen werden; die Patienten sind während der Phase der Dosiseinstellung sorgfältig auf ihre Herz-/Kreislauf- und Atemfunktionen zu beobachten. Während einer etablierten Clozapin-Behandlung kann bei Bedarf mit Vorsicht eine Benzodiazepin-Therapie eingeleitet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Verapamil, Diltiazem
Diltiazem und Verapamil hemmen CYP3A4, durch das Midazolam und Triazolam sowie weitere Benzodiazepine metabolisiert werden. Die Bioverfügbarkeit dieser Benzodiazepine wurde durch Diltiazem und Verapamil in mehreren Studien erhöht und ihre Halbwertszeiten verlängert. Bei peroraler Anwendung von Midazolam erhöhte sich dessen Bioverfügbarkeit durch Diltiazem um ca. das 3-Fache, bei parenteraler Anwendung nur um 15-25 %. Diese Diskrepanz beruht auf dem hohen First-Pass-Effekt von mehr als 50 % bei Midazolam.
Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam und Temazepam sind wahrscheinlich nicht von der Interaktion betroffen, da sie nicht oxidativ verstoffwechselt werden.
Verstärkte zentral dämpfende Wirkungen der betroffenen Benzodiazepine möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem oder Verapamil kann die zentral- und atemdepressiven Wirkungen der stark oxidativ metabolisierten Benzodiazepine Midazolam, Triazolam und Alprazolam verstärken bzw. verlängern. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und Midazolam kann postoperativ die tracheale Extubationszeit verlängert sein.
Bei gleichzeitiger Anwendung der betroffenen Benzodiazepine mit Verapamil oder Diltiazem soll vorsorglich auf die Symptome einer Überdosierung geachtet und bei Bedarf die Dosis reduziert werden. Als Alternativen kommen - indikationsgerecht und patientenbezogen ausgewählt - die konjugativ abgebauten Benzodiazepine Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam oder Temazepam in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Rifampicin
Die Wechselwirkung beruht wahrscheinlich auf einer Induktion von CYP3A4 durch Rifampicin, durch das einige Benzodiazepine metabolisiert werden. Auch die Induktion von UDP-Glucuronyltransferasen (UGT2B15) könnte eine Rolle spielen.
Verminderte Wirksamkeit der Benzodiazepine
Während einer Therapie mit Rifampicin können die Wirkungen einiger Benzodiazepine, vor allem Midazolam und Triazolam, aber auch Alprazolam, Brotizolam, Chlordiazepoxid, Clonazepam, Diazepam, Flurazepam, Medazepam und Nitrazepam, deutlich abgeschwächt sein. Auch nach dem Absetzen von Rifampicin kann der Wirkungsverlust noch einige Wochen anhalten.
Da Midazolam und Triazolam während einer Rifampicin-Behandlung nahezu unwirksam sein können, sollen alternative Narkotika bzw. Hypnotika eingesetzt werden.
Bei den übrigen Benzodiazepinen soll mit einer eventuell verminderten Wirkung gerechnet werden, auch etwa 4-5 Wochen über das Absetzen von Rifampicin hinaus.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Midazolam, peroral - Phenytoin
Bei Patienten mit Epilepsie, die Phenytoin erhielten, betrug die systemische Verfügbarkeit von Midazolam (peroral) nur 6 % von derjenigen gesunder Probanden, und sedative Wirkungen waren minimal oder nicht vorhanden. Vermutlich induziert Phenytoin den oxidativen Metabolismus von Midazolam durch CYP3A4.
Stark verminderte sedative Wirksamkeit von Midazolam
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin kann die sedative Wirksamkeit von peroralem Midazolam stark vermindert sein.
Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, benötigen wahrscheinlich eine höhere Dosis an Midazolam.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Ivacaftor
Ivacaftor und sein M1-Metabolit Hydroxymethyl-Ivacaftor hemmen CYP3A4. Da einige Benzodiazepine durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert werden, ist davon auszugehen, dass Ivacaftor deren Plasmakonzentrationen erhöhen kann. Bei gleichzeitiger Behandlung erhöhte Ivacaftor die Bioverfügbarkeit von oralem Midazolam um das 1,5-Fache. Bei bukkalem bzw. parenteralem Midazolam ist das Ausmass der Interaktion vermutlich kleiner, da Midazolam einen hohen First-pass-Effekt hat.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen Benzodiazepine möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ivacaftor sind verstärkte Effekte der genannten Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam, Midazolam, Triazolam) nicht auszuschliessen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor und den genannten Benzodiazepinen erforderlich, sollen die Patienten vorsichtshalber auf verstärkte Wirkungen hin beobachtet werden. Orales Midazolam ist von der Interaktion vermutlich stärker betroffen als bukkales oder parenterales. Die Benzodiazepine Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam und Temazepam werden nicht oxidativ metabolisiert und kommen daher je nach Indikation als Alternative in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Proteinkinase-Inhibitoren
Die Proteinkinase-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus durch CYP3A4.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Inhibitoren kann die substanzspezifischen unerwünschten Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken. Dazu gehören beispielsweise QT-Zeit-Verlängerungen (Pimozid, Terfenadin), Atemdepression (Fentanyl-Derivate) und Nierenfunktionsstörungen (Immunsuppressiva).
Die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Inhibitoren und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite soll möglichst vermieden werden. Falls die gleichzeitige Behandlung unumgänglich ist, müssen die Patienten sorgfältig klinisch überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Dabrafenib
Dabrafenib ist ein starker Induktor nicht nur von CYP3A4, sondern auch von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sowie von CYP2B6. Daher wird erwartet, dass Dabrafenib die Plasmakonzentrationen vieler CYP3A4-Substrate verringert. Die Enzyminduktion tritt nach etwa 3 Tagen wiederholter Gaben von Dabrafenib in Erscheinung.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Es wird erwartet, dass Dabrafenib die Wirksamkeit vieler CYP3A4-Substrate innerhalb weniger Tage beeinträchtigen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und den genannten CYP3A4-Substraten sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; bei Bedarf sollen die Dosierungen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Midazolam, Triazolam (peroral) - Azol-Antimykotika
Vermutlich hemmen die genannten Azol-Antimykotika den oxidativen Metabolismus von Midazolam und Triazolam: Fluconazol, 200 mg peroral, erhöhte die AUC und die Halbwertszeit einer peroralen 7,5-mg-Einzeldosis Midazolam im Schnitt um das 3,7- bzw. 2,2-Fache. Fluconazol, 200 mg peroral, erhöhte die AUC und die Halbwertszeit einer peroralen 0,25-mg Einzeldosis Triazolam im Schnitt um das 4,4- bzw. 2,3-Fache, dabei wurde eine Potenzierung und Verlängerung der Wirkungen von Triazolam beobachtet. Isavuconazol erhöhte die AUC von peroralem Midazolam im Schnitt um 103%.
Verstärkte Wirkungen von Midazolam bzw. Triazolam
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol, Isavuconazol oder Posaconazol kann die Wirkungen von peroral angewandtem Midazolam bzw. Triazolam verstärken. Es besteht das Risiko einer länger anhaltenden Sedierung sowie einer Atemdepression.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit peroralem Midazolam oder Triazolam und den genannten Azol-Antimykotika nötig, muss der Patient besonders sorgfältig klinisch überwacht werden. Dosisanpassungen können nötig werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Opioide - Benzodiazepine, Z-Drugs
Vermutlich liegen der Interaktion additive oder synergistische sedierende und atemdepressive Effekte von Opioiden und Benzodiazepinen bzw. Z-Drugs zu Grunde. In den USA wurde ein (statistischer) Zusammenhang der gleichzeitigen Verordnung von Opioiden und Benzodiazepinen mit einem erhöhten Risiko von Opioid-Überdosierungen bzw. -Intoxikationen festgestellt: 5,36 Patienten/100 Patienten pro Jahr, verglichen mit 3,13 Patienten/100 Patienten ohne gleichzeitige Verordnung von Benzodiazepinen.
Erhöhtes Risiko einer verstärkten/verlängerten Atemdepression und Sedation
Die gleichzeitige Behandlung mit Benzodiazepinen bzw. Z-Drugs kann verstärkte Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod herbeiführen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Benzodiazepinen bzw. Z-Drugs und Opioiden ist nur bei Patienten angebracht, für die keine Alternativen in Frage kommen. Wenn die gleichzeitige Behandlung nötig ist, soll die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollen engmaschig auf Atemdepression und Sedierung überwacht werden.
Opioid-abhängige Patienten dürfen keine Benzodiazepine erhalten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Ribociclib
Ribociclib ist dosisabhängig ein mässiger bis starker CYP3A4-Hemmer und kann daher die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten erhöhen. Teilweise spielt auch die Hemmung von Transportproteinen (P-Glycoproteine, OATP, OCT) eine Rolle. Ribociclib in mehreren 400-mg-Dosen erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Midazolam im Schnitt auf das 3,8-Fache. PBPK-Simulationen deuten darauf hin, dass Ribociclib in der klinisch relevanten Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam auf das 5,2-Fache erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken, besonders von solchen mit geringer therapeutischer Breite (Alfuzosin, Amiodaron, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Everolimus, Lovastatin, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn Ribociclib gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, ist Vorsicht geboten; die Patienten sollen sorgfältig auf verstärkte, unerwünschte Wirkungen beobachtet werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Ribociclib in der therapeutisch relevanten Dosis von 600 mg und den folgenden CYP3A4-Substraten soll vermieden werden: Alfuzosin, Amiodaron, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Letermovir
Letermovir ist in vivo ein mässiger CYP3A-Hemmer. Die gleichzeitige Anwendung mit peroralem Midazolam erhöhte dessen AUC auf ca. das 2- bis 3-Fache.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich
Letermovir kann möglicherweise die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken, besonders von solchen mit geringer therapeutischer Breite (Alfentanil, Amiodaron, Chinidin, Colchicin, Docetaxel, Fentanyl, Midazolam, Terfenadin). Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn Letermovir gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Die Patienten sollen sorgfältig auf die jeweiligen unerwünschten Wirkungen überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Clomethiazol - Zentraldämpfende Stoffe
Die Wechselwirkung beruht auf additiven pharmakodynamischen Effekten.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Benzodiazepine, Opioide und Barbiturate verstärken die zentraldämpfenden Effekte von Clomethiazol. Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clomethiazol und zentraldämpfenden Stoffen muss die Dosierung entsprechend reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Tucatinib
Tucatinib ist ein starker CYP3A4-Hemmer. Daher wird vermutet, dass Tucatinib die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken kann. Tucatinib (300 mg 2mal täglich) erhöhte die AUC von Midazolam durchschnittlich auf das 5,7-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tucatinib sind verstärkte Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Tucatinib und CYP3A4-Substraten wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls sollte eine Dosisverminderung des CYP3A4-Substrates in Betracht gezogen werden und auf mögliche potentielle unerwünschte Wirkungen geachtet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Disulfiram
Eine Hemmung des oxidativen Metabolismus der Benzodiazepine durch Disulfiram wurde vermutet. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Diazepam und Chlordiazepoxid wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Disulfiram gemessen. Für einige Benzodiazepine wurden in experimentellen Studien keine pharmakokinetischen Interaktionen gefunden (Alprazolam, Lorazepam, Midazolam, Oxazepam).
Verstärkte Benzodiazepin-Wirkungen möglich
Disulfiram kann möglicherweise die zentral-depressiven Effekte der oxidativ metabolisierten Benzodiazepine verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Disulfiram und Benzodiazepinen soll sorgfältig bedacht werden. Ist sie erforderlich, sollen niedrigere Dosierungen der Benzodiazepine oder vermutlich nicht interagierende Benzodiazepine wie Lorazepam oder Oxazepam erwogen werden. Die Patienten sind sorgfältig zu beobachten.
Vorsichtshalber überwachen
Benzodiazepine - Cimetidin
Cimetidin hemmt u. a. CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Benzodiazepine katalysiert. Famotidin und Ranitidin hemmen dieses Enzym nicht in klinisch relevantem Ausmass. Die 3-hydroxylierten Benzodiazepine, die hauptsächlich als Glucuronsäure-Konjugate ausgeschieden werden, sind von dieser Wechselwirkung nicht betroffen.
Verstärkte zentral depressive Wirkungen der Benzodiazepine möglich
Die Wirkungen der oxidativ verstoffwechselten Benzodiazepine können durch gleichzeitige Behandlung mit Cimetidin verstärkt werden. Zentral depressive Effekte wie Sedation, Benommenheit und Lethargie können vereinzelt häufiger bzw. verstärkt auftreten.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Cimetidin und einem der betroffenen Benzodiazepine erforderlich ist, soll vorsichtshalber auf verstärkte zentral depressive Wirkungen geachtet und das Benzodiazepin nach Bedarf niedriger dosiert werden. Die von dieser Interaktion nicht betroffenen Arzneistoffe (Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam, Temazepam bzw. Ranitidin, Famotidin) kommen als Alternativen in Frage.
Vorsichtshalber überwachen
Benzodiazepine - Serotonin-Reuptake-Hemmer
Einige Serotonin-Reuptake-Hemmer hemmen die Cytochrom-P-450-abhängigen Enzyme, die den oxidativen Metabolismus der Benzodiazepine metabolisieren. Verminderte Clearance, verlängerte Halbwertszeiten und erhöhte Plasmakonzentrationen wurden gemessen. Die psychomotorische Leistungsfähigkeit war dabei allerdings nicht immer verstärkt beeinträchtigt.
3-hydroxylierte Benzodiazepine wie Oxazepam und Temazepam, die hauptsächlich als Glukuronide ausgeschieden werden, sind von dieser Interaktion nicht betroffen.
Verstärkte zentral dämpfende Wirkungen der Benzodiazepine möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Fluvoxamin oder Fluoxetin kann die Wirkungen einiger oxidativ metabolisierter Benzodiazepine (Midazolam, Diazepam, Triazolam, Alprazolam) verstärken. Zentral dämpfende Effekte können in Einzelfällen vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn Zeichen einer verstärkten zentral dämpfenden Wirkung auftreten, soll die Dosis des Benzodiazepins gesenkt oder auf ein 3-hydroxyliertes Benzodiazepin ausgewichen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Benzodiazepine - Enzyminduktoren (CYP3A4)
CYP3A4-Induktoren können vermutlich den Metabolismus derjenigen Benzodiazepine beschleunigen, deren oxidativer Metabolismus durch CYP3A4 katalysiert wird (Midazolam, Triazolam, Clobazam, Clonazepam, Flurazepam, Alprazolam, Brotizolam, Chlordiazepoxid, Medazepam, Nitrazepam). Modafinil, 200 mg über 7 Tage, verringerte die AUC von Midazolam im Schnitt auf 66 %.
Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Benzodiazepine
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Enzalutamid, Primidon, Phenobarbital, Etravirin, Modafinil, Bosentan) kann die Wirksamkeit bestimmter, oxidativ metabolisierter Benzodiazepine, vor allem Midazolam und Triazolam im Verlauf einiger Tage möglicherweise abnehmen.
Die Dosierung der betroffenen Benzodiazepine soll den klinischen Erfordernissen angepasst werden; besonders perorales Midazolam muss höher dosiert werden. Als alternative Benzodiazepine kommen Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam oder Temazepam in Frage, die von dieser Wechselwirkung nicht betroffen sind, da sie hauptsächlich als Glukuronide ausgeschieden werden.
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Benzodiazepine - Neurokinin-Antagonisten
Die Neurokinin-Antagonisten sind CYP3A4-Inhibitoren und können so den Metabolismus von Midazolam und einigen weiteren Benzodiazepinen hemmen. Am stärksten scheint hierdurch der First-pass-Metabolismus von Midazolam betroffen zu sein, denn bei parenteraler Gabe war die Interaktion deutlich geringer ausgeprägt.
Aprepitant (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 bis 5) vergrösserte die Bioverfügbarkeit von Midazolam (orale Einzeldosen von je 2 mg an Tag 1 und 5) im Schnitt auf das 2,3-Fache an Tag 1 und das 3,3-Fache an Tag 5. Bei parenteraler Gabe von Midazolam erhöhte Aprepitant dessen Bioverfügbarkeit nur um ca. 20 %, was als klinisch nicht relevant angesehen wird. Die Bioverfügbarkeit von Midazolam (Applikationsweg nicht genannt) wurde durch Netupitant auf etwa das 2,4-Fache erhöht, was nicht als klinisch bedeutsam erachtet wird.
Verstärkte Wirkungen der Benzodiazepine
Die Wirkungen einer peroralen Behandlung mit Midazolam, eventuell auch mit Alprazolam bzw. Triazolam, können durch Neurokinin-Antagonisten (Aprepitant, Fosaprepitant, Netupitant) verstärkt werden.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Neurokinin-Antagonisten und peroralem Midazolam oder Triazolam bzw. Alprazolam erforderlich ist, sollen die Patienten sorgfältig auf eventuell verstärkte Effekte dieser Benzodiazepine hin beobachtet werden. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
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Benzodiazepine - Stiripentol
Stiripentol hemmt CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6. Da einige Benzodiazepine durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert werden, ist davon auszugehen, dass Stiripentol deren Plasmakonzentrationen erhöhen kann.
Verstärkte sedative Wirkung der Benzodiazepine möglich
Stiripentol kann möglichwerweise die Wirkungen der genannten Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam, Midazolam, Triazolam) verstärken (Benommenheit, Lethargie, Schwindel, Ataxie).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Stiripentol und den genannten Benzodiazepinen erforderlich, sollen die Patienten vorsichtshalber auf verstärkte Wirkungen hin beobachtet werden. Die Benzodiazepine Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam und Temazepam werden nicht oxidativ metabolisiert und kommen daher je nach Indikation als Alternative in Frage.
Stiriptentol ist für die Zusatzbehandlung mit dem Benzodiazepin Clobazam und Valproinsäure zugelassen: Dabei soll die Dosis von Clobazam (bzw. Valproinsäure) in Abhängigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen reduziert werden.
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Substrate (CYP3A4) - Idebenon
Idebenon kann den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten hemmen.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Idebenon kann möglicherweise die substanzspezifischen Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, deren Metabolismus durch CYP3A4 katalysiert wird (Alfentanil, Atorvastatin, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Eletriptan, Ergotamin, Fentanyl, Lovastatin, Methylergometrin, Midazolam, Nisoldipin, Pimozid, Quetiapin, Ranolazin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idebenon wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.
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Benzodiazepine - Theophyllin
Ein Mechanismus für diese Wechselwirkung ist nicht bekannt. Möglich ist, dass die bekannte zentral-stimulierende Wirkung der Xanthin-Derivate die sedative Wirkung der Benzodiazepine antagonisiert, dass es sich also um einen funktionellen Antagonismus handelt. Auch eine Induktion des oxidativen Metabolismus der Benzodiazepine durch Theophyllin wird diskutiert.
Verminderte Wirksamkeit der Benzodiazepine möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Theophyllin kann die sedativen und möglicherweise auch die anxiolytischen Wirkungen der Benzodiazepine abschwächen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Theophyllin soll vorsichtshalber auf ausreichende Wirksamkeit der Benzodiazepine geachtet und die Benzodiazepin-Dosis vorsichtig nach Bedarf erhöht werden.
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Substrate (CYP3A4) - Enzyminduktoren (CYP3A4)
Apalutamid, Deferasirox und Telotristat sind moderate bis schwache CYP3A4-Induktoren. Apalutamid verringerte die AUC von Midazolam um ca. 92 %. Deferasirox verringerte bei gesunden Probanden die Exposition einer Einzeldosis von 5 mg Midazolam peroral im Schnitt um 17 %. Klinisch kann dieser Effekt stärker ausgeprägt sein und vor allem CYP3A4-Substrate mit kleinem therapeutischen Index betreffen. Die 5-tägige Behandlung mit Telotristatethyl 500 mg dreimal täglich (das Doppelte der empfohlenen Dosis) verringerte die mittlere AUC einer 3-mg-Einzeldosis Midazolam um ca. 48 %. Die mittlere AUC des aktiven Metaboliten 1'-Hydroxymidazolam wurde ebenfalls um ca. 48 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Apalutamid, Deferasirox bzw. Telotristat kann möglicherweise die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischem Index (Alfentanil, Alfuzosin, Chinidin, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam) sowie von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Apalutamid, Deferasirox bzw. Telotristat und CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten. Frauen im gebährfähigen Alter, die Deferasirox bzw. Telostristat erhalten, werden zusätzliche oder alternative nicht-hormonale Methoden der Schwangerschaftsverhütung empfohlen.
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Substrate (CYP3A4) - Palbociclib
Palbociclib ist in der täglichen Dosierung von 125 mg ein schwacher CYP3A4-Inhibitor und kann daher den oxidativen Metabolismus von CYP3A4-Substraten beeinträchtigen: Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Palbociclib-Dosen erhöhte die AUC von Midazolam um ca. 61 %.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Palbociclib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (Alfentanil, Alfuzosin, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam) möglicherweise verstärken.
Die Dosierung der genannten CYP3A4-Substrate muss bei gleichzeitiger Behandlung mit Palbociclib möglicherweise reduziert werden; auf verstärkte Wirkungen ist daher zu achten.
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Substrate (CYP3A4), peroral - Simeprevir
Simeprevir bewirkt eine leichte Hemmung der intestinalen CYP3A4-Aktivität, während es die hepatische CYP3A4-Aktivität nicht beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit von peroral appliziertem Midazolam, 0,075 mg/kg, wurde durch Simeprevir im Schnitt um 45 % erhöht.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Simeprevir kann möglicherweise die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Amiodaron, Chinidin, Midazolam, Propafenon, Triazolam) in relevantem Ausmass erhöhen, wenn diese peroral angewandt werden. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen sind in diesem Fall nicht auszuschliessen.
Patienten, die gleichzeitig mit Simeprevir und einem CYP3A4-Substrat mit kleinem therapeutischen Index behandelt werden, sollen vorsichtshalber auf verstärkte Wirkungen des CYP3A4-Substrats überwacht werden.
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Substrate (CYP3A4) - Dasatinib
Eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib erhöhte die AUC von Simvastatin um ca. 20 % und die cmax um etwa 37 %. Vermutlich hemmt Dasatinib den durch CYP3A4 katalysierten oxidativen Metabolismus der genannten CYP3A4-Substrate. Ob dieser Effekt nach mehrfacher Dosierung von Dasatinib verstärkt wird, ist nicht geklärt.
Verstärkte Wirkungen der betroffenen CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit dem Proteinkinase-Inhibitor Dasatinib kann die substanzspezifischen unerwünschten Wirkungen von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite verstärken. Dazu gehören beispielsweise QT-Zeit-Verlängerungen (Pimozid, Terfenadin), Atemdepression (Fentanyl-Derivate), Nierenfunktionsstörungen (Immunsuppressiva) oder Myopathien (Simvastatin).
Die gleichzeitige Behandlung mit Dasatinib und CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (Alfentanil, Bortezomib, Chinidin, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Docetaxel, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin) soll mit Vorsicht erfolgen. Auf substanzspezifische unerwünschte Wirkungen ist zu achten.
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Substrate (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) - Interleukin-6-Antagonisten
Entzündungsmediatoren wie Interleukin 6 vermindern die Aktivität von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 (gehemmte Genexpression). Erhalten Patienten mit chronischen Entzündungen Interleukin-6-Antagonisten, normalisiert (beschleunigt) sich die Aktivität dieser CYP-Enzyme und entsprechende Substrate werden rascher metabolisiert. Bei Substraten mit kleinem therapeutischen Index kann dadurch die Wirksamkeit beeinträchtigt werden.
In einer Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren die Simvastatin-Plasmakonzentrationen eine Woche nach einer Einzeldosis von Tocilizumab im Schnitt um 57 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der Substrate möglich
Bei Patienten mit chronischen Entzündungen, die Interleukin-6-Antagonisten (Sarilumab, Siltuximab, Tocilizumab) erhalten, kann die Wirksamkeit der genannten Substrate mit kleinem therapeutischen Index beeinträchtigt werden.
Bei Beginn und bei Absetzen von Interleukin-6-Antagonisten bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (Atorvastatin, Ciclosporin, Lovastatin, Midazolam, Phenprocoumon, Phenytoin, Simvastatin, Theophyllin, Triazolam, Verapamil, Warfarin) erhalten, sollen deren Wirkungen oder Plasmakonzentrationen überwacht werden. Bei Bedarf soll die Dosis der Begleitmedikation angepasst werden.
Die Wirkung der Interleukin-6-Antagonisten auf die CYP450-Enzymaktivität kann nach Behandlungsende noch mehrere Wochen anhalten.
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Benzodiazepine - Isoniazid
Isoniazid ist ein schwacher Hemmer von CYP3A4, welches die betroffenen Benzodiazepine verstoffwechselt. In einer Studie verlängerte Isoniazid, 90 mg 2mal täglich für 3 Tage, die Halbwertstzeit von Diazepam, einmal 5 bzw. 7,5 mg, von ca. 34 auf ca. 45 Stunden und verringerte die Clearance von Diazepam um etwa 26 %. Die Bioverfügbarkeit einer Einmaldosis von Triazolam (0,5 mg) erhöhte sich im Schnitt um 46 %, während die Bioverfügbarkeit von Oxazepam, welches nicht von CYP3A4 verstoffwechselt wird, unverändert blieb.
Verstärkte sedative Wirkungen der Benzodiazepine möglich
Die Wirkungen der oxidativ verstoffwechselten Benzodiazepine können durch gleichzeitige Behandlung mit Isoniazid möglicherweise verstärkt werden. Sedation, Benommenheit und Lethargie können in Einzelfällen verstärkt auftreten.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Isoniazid und den betroffenen Benzodiazepinen soll die Sedierung der Patienten überwacht und gegebenenfalls die Dosis angepasst werden.
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Substrate (CYP3A4) - Rufinamid
Rufinamid ist ein schwacher CYP3A4-Induktor: Die durchschnittliche CYP3A4-Aktivität, beurteilt anhand der Clearance einer 0,25-mg-Einzeldosis Triazolam, war nach Rufinamid, 400 mg zweimal täglich über 11 Tage, bei 18 Probanden im Schnitt um 55 % erhöht; die Bioverfügbarkeit von Triazolam war um ca. 36 % verringert.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Möglicherweise beeinträchtigt Rufinamid die Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index (Alfentanil, Alfuzosin, Alprazolam, Amiodaron, Ciclosporin, Colchicin, Docetaxel, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Midazolam, Pimozid, Quetiapin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin, Triazolam, Vinblastin, Vincristin, Vinflunin, Vinorelbin).
Nach Beginn oder Ende einer Rufinamid-Behandlung oder nach einer deutlichen Dosisveränderung soll zwei Wochen lang sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit von CYP3A4-Substraten mit kleinem therapeutischen Index geachtet werden. Eine Dosisanpassung des CYP3A4-Substrats ist ggf. zu erwägen.
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Substrate (CYP3A4) - Rifamycin, Rifaximin
Laut in-vitro Studien hemmt Rifamycin bzw. Rifaximin CYP3A4; allerdings wird Rifamycin bzw. Rifaximin nur in sehr geringem Ausmass absorbiert (weniger als 1 %). In einer Probandenstudie hatte die gleichzeitige Anwendung von Rifaximin mit Midazolam, einem sensiblen CYP3A4-Substrat, keinen Einfluss auf die AUC bzw. Plasmakonzentration von Midazolam.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate nicht auszuschliessen
Die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten können möglicherweise durch Rifamycin bzw. Rifaximin verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifamycin bzw. Rifaximin wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen.
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Midazolam, Triazolam - Ranitidin
Der Mechanismus ist nicht geklärt. Eine Hemmung des oxidativen Metabolismus bzw. eine vermehrte Absorption von Midazolam bzw. Triazolam wurde vermutet.
Ranitidin, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC einer Triazolam-Einzeldosis von 0,25 mg um ca. 28 % und die AUC des aktiven Triazolam-Metaboliten um ca. 26 %. In einer anderen Studie erhöhte Ranitidin die AUC einer Einzeldosis von Midazolam, 15 mg peroral, im Schnitt um 23 %. Nicht in allen Studien resultierte die Erhöhung der AUC in einer vermehrten Sedation. Die Kinetik von parenteral appliziertem Midazolam wird durch Ranitidin offenbar nicht verändert.
Verstärkte Wirkungen von Midazolam bzw. Triazolam möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Ranitidin verstärkt möglicherweise die Wirkungen von peroral appliziertem Midazolam bzw. Triazolam.
In der Regel sind keine Massnahmen erforderlich. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Ranitidin erforderlich, kann vorsichtshalber auf verstärkte Wirkungen von Midazolam bzw. Triazolam geachtet und deren Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
