Ондансетрон Аккорд инфузионный концентрат 4мг/2мл 5 ампул по 2мл

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Injektionslösung: Ondansetronum (ut Ondansetroni hydrochloridum dihydricum).

Hilfsstoffe:

Injektionslösung: Natrii chloridum, Natrii citras, Acidum citricum monohydricum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Parenterale Lösung zu 2 mg/mL.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und Kindern über 6 Monate, welche durch zytotoxische Chemotherapeutika hervorgerufen werden.

Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen, welche durch Strahlentherapie hervorgerufen wird.

Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und bei Kindern über 1 Monat.

Wenn das Auftreten postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen wenig wahrscheinlich ist, wird, wie bei anderen Antiemetika, die routinemässige Prophylaxe nicht empfohlen. Wenn postoperative Übelkeit und/oder Erbrechen verhindert werden müssen, wird die Gabe von Ondansetron Accord auch dann empfohlen, wenn die Inzidenz von postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen niedrig ist.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene

Bei Chemotherapie mit mässiger Brechreizwirkung (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Carboplatin) und durch Strahlentherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen:

Unmittelbar vor Beginn der Chemo- bzw. Strahlentherapie 8 mg parenteral als Infusion (über mindestens 15 min) verabreichen. Es können auch 8 mg per os 1-2 h vor Therapiebeginn gegeben werden.

Anschliessend wird die Behandlung mit einer oralen Gabe von maximal 8 mg alle 12 h während bis zu 5 Tagen fortgesetzt.

Bei Chemotherapie mit starker Brechreizwirkung (Cisplatin):

Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 8 mg als Infusion über mindestens 15 min. (Mischbarkeit/Kompatibilität mit Infusionslösungen vgl. «Sonstige Hinweise»)

Alternative Dosierungsschemen für Patienten mit einem hohen Brechreizrisiko:

• Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 8 mg als Infusion über mindestens 15 min gefolgt von 2 weiteren parenteralen Dosen von je 8 mg (Infusion über mindestens 15 min) im Abstand von 4 Stunden oder einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/h bis zu 24 h.
• Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 16 mg (mit 50-100 mL verdünnt) als Infusion über mindestens 15 min gefolgt von 2 weiteren parenteralen Dosen von je 8 mg (Infusion über mindestens 15 min) im Abstand von 4 Stunden oder einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/h bis zu 24 h. Eine höhere Einzeldosis als 16 mg soll nicht verabreicht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Intravenöse Dosen über 8 mg bis zu einem Maximum von 16 mg müssen in 50 mL bis 100 mL Infusionslösung vor der Anwendung verdünnt und über mindestens 15 Minuten infundiert werden vgl. «Sonstige Hinweise».

Bei allen drei Varianten wird die Behandlung mit einer oralen Gabe von max. 8 mg alle 12 h während 3 (maximal 5) Tagen fortgesetzt.

Die Wirkung von Ondansetron Accord kann mit Dexamethasonnatriumphosphat (20 mg i.v. 30-45 min vor der Chemotherapie) verstärkt werden.

Bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen:

Vorbeugung: Einmalige Dosis von 4 mg parenteral als langsame intravenöse Injektion während der Einleitung der Anästhesie.

Behandlung: Einmalige Dosis von 4 mg parenteral als langsame intravenöse Injektion.

Die Injektionsdauer darf nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2 bis 5 Minuten betragen.

Über die Anwendung von oralem Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im postoperativen Rahmen wurden keine Studien durchgeführt. Zu diesem Zweck wird die Verabreichung als intravenöse Injektion empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren:

Die bisherigen Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen zeigen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei folgendem Schema:

Bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren beträgt die Dosierung drei i.v. Dosen von 0.15 mg/kg Ondansetron. Die erste Dosis wird 30 Minuten vor einer moderat bis hochemetogenen Chemotherapie verabreicht, gefolgt von zwei weiteren parenteralen Dosen (0.15 mg/kg) 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis (Infusion über mindestens 15 Minuten).

Orale Weiterbehandlung Tag 2 + 3 (-5):

Kinder 0.6–1.2 m²: 4 mg per os 8-stündlich.

Kinder >1.2 m²: 8 mg per os 8-stündlich.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren:

Vorbeugung: Während oder nach Einleitung der Anästhesie 0.1 mg/kg Körpergewicht (max. 4 mg) als langsame intravenöse Injektion.

Behandlung: 0.1 mg/kg Körpergewicht (max. 4 mg) als langsame intravenöse Injektion.

Weil bei Säuglingen (<4 Monate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern reduziert ist und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behandlung bei PONV) in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde, darf die Anwendung von Ondansetron Accord in dieser Altersgruppe nicht wiederholt werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Die Injektionsdauer darf nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2 bis 5 Minuten betragen.

Über die Anwendung von oralem Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im postoperativen Rahmen wurden keine Studien durchgeführt. Zu diesem Zweck wird die Verabreichung als intravenöse Injektion empfohlen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Durch Chemotherapie und durch Strahlentherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen

Intravenöse Formulierung

Bei Patienten ab 65 Jahren müssen alle i.v.-Dosen mit 50 bis 100 mL physiologischer Kochsalzlösung oder mit anderen kompatiblen Lösungen (s. «Sonstige Hinweise») verdünnt und über 15 Minuten infundiert werden; bei wiederholten Infusionen ist ein Abstand von mindestens 4 Stunden einzuhalten.

Im Anschluss an die i.v.-Initialdosis von 8 mg oder 16 mg Ondansetron, die über 15 Minuten infundiert wird, können bei Patienten zwischen 65 und 74 Jahren 2 Dosen von 8 mg in einem Abstand von mindestens 4 Stunden über eine Dauer von 15 Minuten infundiert werden.

Bei Patienten ab 75 Jahren darf die intravenöse Initialdosis 8 mg, infundiert über 15 Minuten, nicht überschreiten. Im Anschluss an die Initialdosis von 8 mg können 2 Dosen von 8 mg in einem Abstand von mindestens 4 Stunden über 15 Minuten infundiert werden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Ältere Patienten»).

Nach den parenteralen Initialdosen kann die Behandlung mit einer oralen Gabe von maximal 8 mg alle 12 h während 3 bis maximal 5 Tagen fortgesetzt werden.

Über schwerwiegende toxische Effekte wurde bisher nicht berichtet, die klinischen Erfahrungen sind jedoch beschränkt. Aufgrund der altersbedingten Abnahme der Leberfunktion können Metabolismus und Clearance von Ondansetron reduziert sein und, insbesondere nach wiederholter Verabreichung, zu einer erhöhten Ondansetron-Exposition führen. Aus diesem Grund sollte bei älteren Patienten (ab ≥75 Jahren) eine intravenöse Einzeldosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten

Die Erfahrung mit Ondansetron Accord gegen postoperative Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten ist gering.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion war die Plasmaclearance einer 8 mg i.v. Dosis von Ondansetron Accord deutlich reduziert und die Serumhalbwertszeit verlängert. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz sollte eine Tagesdosis von 8 mg nicht überschritten werden.

Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel

Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ändert sich nicht bei Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel. Eine Reduktion der üblichen Dosis ist deshalb bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Aufgrund von Berichten über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomorphin kontraindiziert.

Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Ondansetron Accord sollte dieses nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es liegen Meldungen vor über Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, welche eine Überempfindlichkeit auf andere selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten gezeigt haben.

Überempfindlichkeitsreaktionen können auch erst nach wiederholter Gabe von Ondansetron Accord auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Da Ondansetron die Dickdarm-Transitzeit verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen einer subakuten intestinalen Obstruktion nach der Anwendung von Ondansetron Accord überwacht werden (bekannt sind Einzelfälle von Ileus, besonders im Zusammenhang mit intestinaler Grundkrankheit oder Behandlung mit bestimmten Zytostatika, z.B. Vinca-Alkaloiden).

Dosen bis 4 mg können bei Erwachsenen als langsame intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Injektionsdauer darf dabei nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2-5 Minuten betragen.

Ondansetron induziert eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Darüber hinaus wurde seit der Marktzulassung über Fälle von Torsade de Pointes bei Patienten unter Ondansetron berichtet. Ondansetron sollte bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden. Die Anwendung von Ondansetron sollte bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung vorliegt oder auftreten könnte, vorsichtig erfolgen. Eine EKG Überwachung wird empfohlen. Hierzu zählen Patienten mit Elektrolytstörungen, Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, welche eine QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen herbeiführen.

Eine bestehende Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Gabe von Ondansetron korrigiert werden.

Nach gleichzeitiger Behandlung mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln wurde das Auftreten des Serotoninsyndroms beschrieben (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Therapie mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln klinisch notwendig ist, wird eine angemessene Überwachung des Patienten empfohlen.

Weil bei Säuglingen (<4 Monate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern reduziert ist und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behandlung bei PONV) in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde, darf die Anwendung von Ondansetron Accord in dieser Altersgruppe nicht wiederholt werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Für eine von Ondansetron verursachte Induktion oder Hemmung des Stoffwechsels von Arzneimitteln, die häufig gemeinsam mit Ondansetron verabreicht werden, liegen keine Belege vor. In speziellen Studien wurden bei der gemeinsamen Verabreichung von Ondansetron und Alkohol, Temazepam, Furosemid, Tramadol oder Propofol keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.

Ondansetron unterliegt dem Stoffwechsel durch mehrere hepatische Cytochrom P-450-Enzyme: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Da der Ondansetron-Stoffwechsel folglich über mehrere Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder reduzierte Aktivität eines dieser Enzyme (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) unter normalen Umständen von anderen Enzymen ausgeglichen wird und nur zu einer geringen oder keiner signifikanten Änderung der Gesamtclearance von Ondansetron oder des Dosisbedarfs führt.

Vorsicht ist geboten, wenn Ondansetron gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht wird, die das QT-Intervall verlängern und/oder Elektrolytstörungen verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Apomorphin:

Da bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust berichtet wurde, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomorphin kontraindiziert.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin:

Bei Patienten, die unter einer Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (d.h. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) standen, war die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Blutspiegel der Substanz erniedrigt.

Serotoninerge Arzneimittel (z.B. SSRI und SNRI)

Das Serotoninsyndrom (einschliesslich kognitiver Störungen und Veränderungen des Verhaltens, autonome Instabilität und neuromuskuläre Anomalien) wurde infolge der gleichzeitigen Behandlung mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln, u.a. auch mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tramadol:

Die Daten aus Kleinstudien weisen darauf hin, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol auf Grund einer pharmakodynamischen Interaktion am 5-HT3-Rezeptor verringern könnte.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

In humanepidemiologischen Studien wurde bei neugeborenen Kindern von Frauen, denen während des ersten Trimenons der Schwangerschaft Ondansetron verabreicht worden war, eine Zunahme von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten beobachtet. Im Hinblick auf Herzfehlbildungen haben die epidemiologischen Studien widersprüchliche Ergebnisse gezeigt (siehe nachstehend «Humandaten»).

Reproduktionsstudien mit Ratten und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkung in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Die Anwendung von Ondansetron während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Humandaten

In drei epidemiologischen Studien in den USA wurde das Risiko für spezifische angeborene Fehlbildungen einschliesslich Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und Herzfehlbildungen bei Kindern von Müttern untersucht, die im ersten Trimenon der Schwangerschaft mit Ondansetron behandelt worden waren.

Eine Kohortenstudie mit 88'467 Schwangeren, die mit Ondansetron behandelt worden waren, ergab ein erhöhtes Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (3 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen, adjustiertes relatives Risiko (RR) 1,24 (95-%-KI 1,03-1,48)) ohne offensichtlichen Anstieg des Risikos für Herzfehlbildungen. In einer separat publizierten Subgruppenanalyse mit 23'877 Schwangeren war die Anwendung von intravenösem Ondansetron weder mit einem erhöhten Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten noch für Herzfehlbildungen verbunden.

In einer Fall-Kontroll-Studie unter Verwendung von populationsbasierten Registern zu Geburtsfehlern mit 23'200 Fällen aus zwei Datensätzen wurde in einem Datensatz ein erhöhtes Risiko für eine Gaumenspalte und in dem anderen Datensatz kein erhöhtes Risiko gefunden. Ein erhöhtes Risiko für Herzfehlbildungen wurde in dieser Studie nicht festgestellt.

In der zweiten Kohortenstudie mit 3'733 Schwangeren war die Anwendung von Ondansetron mit einem erhöhten Risiko für einen Ventrikelseptumdefekt verbunden (adjustiertes RR 1,7 (95-%-KI 1,0-2,9)). Es wurde jedoch keine statistisch signifikante Erhöhung des Risikos für Herzfehlbildungen festgestellt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ondansetron in die Muttermilch übergeht. Es gibt keine Daten über die Auswirkungen von Ondansetron auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von Ondansetron auf die Milchproduktion. Im Tierversuch wurde aber Ondansetron in der Muttermilch nachgewiesen. Stillende Mütter sollten deshalb nicht mit Ondansetron behandelt werden oder sollten abstillen.

Empfängnisverhütung

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Ondansetron getestet werden, ob eine Schwangerschaft vorliegt.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass Ondansetron möglicherweise dem sich entwickelnden Fötus schadet. Sexuell aktiven Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Ondansetron und bis zwei Tage nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von unter 1% führen) zu verwenden.

Fertilität

Ondansetron hat keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

In psychomotorischen Tests zeigte Ondansetron keine Beeinträchtigung der motorischen Fähigkeiten und verursachte keine Sedierung.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen sind untenstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Die Daten zu den sehr häufigen, häufigen und gelegentlichen Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien; Hintergrundhäufigkeiten aus den Placebo-Gruppen wurden dabei berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen aufgrund spontan gemeldeter Ereignisse während der Postmarketing-Phase bestimmt.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Typ-1-Reaktionen inkl. Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus, Dyspnoe, Anaphylaxie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Bewegungsstörungen (einschliesslich extrapyramidaler Reaktionen wie okulogyre Krisen/Dystonie und Dyskinesien ohne Hinweise auf permanente klinische Dauerfolgen, Krampfanfälle).

Selten: Schwindelgefühl hauptsächlich bei schneller intravenöser Verabreichung.

Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) vorwiegend bei intravenöser Verabreichung.

Sehr selten: Vorübergehende Amaurose vorwiegend bei intravenöser Verabreichung.

Die Mehrheit der berichteten Fälle von Amaurose löste sich innerhalb von 20 Minuten. Die meisten Patienten hatten zuvor Chemotherapeutika, worunter Cisplatin, erhalten. Einige der Fälle wurden auf eine kortikale Genese zurückgeführt.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Arrhythmien, Angina pectoris mit oder ohne Depression der ST-Strecke, Bradykardie.

Selten: QT-Verlängerung (inklusive Torsade de pointes).

Gefässerkrankungen

Häufig: Wärme- oder Hitzegefühl.

Gelegentlich: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Singultus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Gelegentlich: Verstopfung infolge Erhöhung der Dickdarm-Transitzeit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhung der Leberfunktionswerte (meist bei Patienten unter einer Chemotherapie mit Cisplatin).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse (TEN).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen nach i.v. Applikation im Bereich der Injektionsstelle (wie Rötung, Juckreiz, Urtikaria), seltener mit Ausdehnung entlang von Venen oder sogar als generalisierte Reaktion. Es wurden auch Phlebitiden und Thrombophlebitiden beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome

Die Erfahrung bezüglich Überdosierung von Ondansetron ist beschränkt. In den meisten Fällen waren die Symptome denen bei Patienten, die mit den üblichen Dosen behandelt wurden, ähnlich (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Ondansetron führt zu einer dosisabhängigen QT-Intervallverlängerung. Im Falle einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Bei Kindern wurden nach einer oralen Überdosierung Symptome berichtet, die mit einem Serotoninsyndrom vereinbar waren.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Ondansetron. Im Falle einer vermuteten Überdosierung ist eine geeignete symptomatische und unterstützende Therapie angezeigt.

Die Verwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Ondansetron-Überdosierung wird nicht empfohlen, da davon ausgegangen werden muss, dass die Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron auf Ipecacuanha nicht genügend ansprechen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A04AA01

Wirkungsmechanismus

Ondansetron ist ein stark wirksamer, selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist. Der genaue Wirkungsmechanismus dieser Substanz zur Unterdrückung von Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt.

Möglicherweise verursachen sowohl Chemo- wie auch Radiotherapie die Freisetzung von Serotonin (5-HT) im Gastrointestinaltrakt, speziell im Dünndarm. Durch Bindung an 5-HT3-Rezeptoren des afferenten Vagus kommt es zu reflexartigem Erbrechen und zu Übelkeit. Derselbe Mechanismus könnte auch in der Area postrema (unter dem IV. Ventrikel) 5-HT freisetzen und denselben Reflex zentral auslösen. Durch selektive, kompetitive Bindung an den 5-HT3-Rezeptor vermag Ondansetron sowohl den zentralen als auch den peripheren Reflex zu unterbrechen und so die emetogene Wirkung der Chemo- und Radiotherapie zu hemmen. Der genaue Wirkungsmechanismus bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt.

QT-Verlängerung

Die Wirkung von Ondansetron auf das QTc-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und positiv (Moxifloxacin) kontrollierten Crossover-Studie mit 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen beurteilt. Ondansetron wurde in Dosen von 8 mg und 32 mg über einen Zeitraum von 15 Minuten intravenös infundiert. In der höchsten untersuchten Dosis von 32 mg lag der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur bei 19.6 (21.5) ms. In der niedrigeren untersuchten Dosis von 8 mg belief sich der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur auf 5.8 (7.8) ms. In dieser Studie wurde kein QTcF-Wert von mehr als 480 ms und keine QTcF-Verlängerung von mehr als 60 ms gemessen.

Pharmakodynamik

Der Plasma-Prolaktin-Spiegel wird durch Ondansetron nicht beeinflusst.

Klinische Wirksamkeit

Siehe «Pharmakokinetik»

Pharmakokinetik

Absorption

Nach intravenöser Gabe von 0.15 mg/kg über 15 min wird die höchste Plasmakonzentration innert ca. 20 min, erreicht.

Die maximale Wirkstoffkonzentration ist sehr unterschiedlich; es besteht kein direkter Zusammenhang zwischen Wirkstoffkonzentration im Plasma und antiemetischer Wirkung der Substanz.

Nach Infusion von 4 mg Ondansetron über 5 min beträgt C_max 65 ng/mL.

Distribution

Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 70-76%.

Metabolismus

Ondansetron unterliegt beim Menschen einer umfassenden Verstoffwechselung, wobei ungefähr 5% einer radioaktiv markierten Dosis in Form der Ausgangsverbindung im Harn nachgewiesen werden können. Der primäre Stoffwechselweg besteht aus einer Hydroxylierung am Indolring gefolgt von einer Konjugation mit Glucuronid oder Sulfat. Zwar besitzen einige nicht-konjugierte Stoffwechselprodukte eine pharmakologische Aktivität, doch sind diese Verbindungen im Plasma nur in Konzentrationen nachzuweisen, die wahrscheinlich keinen wesentlichen Beitrag zur biologischen Aktivität von Ondansetron leisten.

Im Rahmen von In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass Ondansetron beim Menschen ein Substrat der hepatischen Cytochrom P-450-Enzyme darstellt, u.a. CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Für den Gesamtumsatz von Ondansetron ist CYP3A4 am bedeutsamsten. Da der Ondansetron-Metabolismus über mehrere Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder das Fehlen eines Enzyms (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) von anderen Enzymen ausgeglichen wird und die Gesamtrate der Ondansetron-Elimination dadurch kaum beeinflusst wird.

Die Elimination von Ondansetron kann durch Cytochrom P-450-induzierende Substanzen beeinträchtigt werden. In einer Pharmakokinetikstudie mit 16 Epileptikern, die unter einer chronischen Behandlung mit Carbamazepin oder Phenytoin standen, wurden niedrigere AUC-, C_max- und T_½-Werte für Ondansetron beobachtet. Dies führte zu einer signifikanten Steigerung der Clearance. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Elimination

Nach intravenöser Verabreichung von 10 mg über 10 min wird Ondansetron fast vollständig (73-93%) metabolisiert und sowohl mit dem Urin (51-63%) als auch mit den Fäzes (21-31%) ausgeschieden. Die renale Ausscheidung erfolgt rasch: 44-53% der Dosis wurden innerhalb von 24 h mit dem Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten der renalen Elimination sind Konjugate mit Glucuronsäure (45%) und Schwefelsäure (20%). Weniger als 5% des Wirkstoffes wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt für die orale und parenterale Darreichungsform ca. 3 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahre)

In einer klinischen Studie erhielten 51 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten vor einer Operation entweder 0.1 oder 0.2 mg/kg Ondansetron. Bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten war die körpergewichtsnormierte Clearance um ca. 30% reduziert gegenüber der Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten, jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten betrug im Mittel 6.7 h gegenüber 2.9 h bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten bzw. 3 bis 12 Jahren. Eine Dosisanpassung bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten ist nicht erforderlich, da nur eine einzelne i.v. Dosis Ondansetron zur postoperativen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen empfohlen wird. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern lassen sich zum Teil durch das höhere Verteilungsvolumen in der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten erklären.

Bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren, die sich operativen Eingriffen mit allgemeiner Anästhesie unterziehen mussten, waren sowohl Clearance wie Verteilungsvolumen nach einer einmaligen Dosis von 2 mg (3-7-jährige) bzw. 4 mg (8-12-jährige) Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten deutlich verringert. Beide Parameter stiegen in Abhängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Durch die körpergewichtsadaptierte Dosierung (0.1 mg/kg bis zu einem Maximum von 4 mg) können diese Veränderungen kompensiert und die systemische Exposition in pädiatrischen Patienten normalisiert werden.

Eine pharmakokinetische Analyse wurde bei einer Population von 74 Patienten im Alter von 6 bis 48 Monaten durchgeführt, die jeweils drei i.v. Dosen von 0.15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen infolge von Chemotherapie erhielten, und bei einer Population von 41 chirurgischen Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von 0.1 mg/kg bzw. 0.2 mg/kg Ondansetron. Die Auswertung der pharmakokinetischen Parameter für die Population der Patienten im Alter von 1 bis 48 Monaten bei Verabreichung von drei i.v. Dosen von 0.15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden ergab eine systemische Exposition (AUC) vergleichbar derjenigen, die bei chirurgischen Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten festgestellt wurde, sowie in früheren Studien mit pädiatrischen Krebspatienten (im Alter von 4 bis 18 Jahren) und chirurgischen Patienten (im Alter von 3 bis 12 Jahren) unter ähnlichen Dosierungen beobachtet worden waren.

Ältere Patienten

In frühen Studien der Phase I bei gesunden, älteren Freiwilligen wurden eine geringe altersbedingte Abnahme der Clearance und ein Anstieg der Halbwertszeit von Ondansetron festgestellt. Die breite Variabilität zwischen den Studienteilnehmern führte jedoch zu einer beträchtlichen Überschneidung der pharmakokinetischen Parameter der jungen (<65 Jahre) und der älteren Studienteilnehmer (≥65 Jahre). Hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit wurde insgesamt kein Unterschied zwischen den jungen und älteren Krebspatienten verzeichnet, die in klinischen Studien Ondansetron zur Behandlung einer CINV erhielten.

Auf der Grundlage von aktuelleren Messungen der Plasmakonzentrationen von Ondansetron und von Modellen zur Expositions- Wirkungsbeziehung wird bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren im Vergleich zu jungen Erwachsenen eine grössere Auswirkung auf das QTc-Intervall prognostiziert. Für Patienten, die über 65 Jahre sind oder über 75 Jahre alt sind, gelten spezielle parenterale Dosierungsempfehlungen (siehe «Dosierung und Art der Anwendung – Abschnitt Chemotherapie- und Strahlentherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen – Ältere Patienten»).

Leberinsuffizienz

Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit (15-32 h), welche vom Schweregrad der Läsionen abhängt, die systemische Clearance ist deutlich reduziert, die orale Bioverfügbarkeit beträgt gegen 100%, da der Metabolismus reduziert ist.

Schwangerschaft

Zur Kinetik bei schwangeren Patientinnen liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

In akuten Toxizitätsstudien bei Ratten und bei Mäusen zeigten sich bei sehr hohen Dosierungen zentralnervöse Störungen in Form von Verhaltensänderungen.

Nach mehrmaliger, peroraler Verabreichung traten Verhaltensänderungen bei Ratten und Hunden nur in den Bereichen hoher Dosierungen auf. Bei Ratten wurden vorübergehende Erhöhungen von ALT beobachtet; es wurden jedoch keinerlei Anzeichen einer Hepatotoxizität festgestellt.

Wie nach oraler Gabe wurden nach intravenöser Verabreichung vorübergehende Verhaltensänderungen beobachtet. Erst bei hohen, weitaus über den beim Menschen liegenden Dosierungen (Ratte: 12 mg Ondansetron/kg KG und Hund 6.75 mg Ondansetron/kg KG) trat ein Tremor auf.

Bei Ratten zeigte sich ebenfalls ein vorübergehender geringer Anstieg von ALT. Bei Hunden wurden dosisabhängige Reizungen an der Injektionsstelle beobachtet, welche jedoch nur bei einer hohen Konzentration von 6.75 mg Ondansetron/mL auftraten.

Reproduktionstoxizität

Orale und intravenöse Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Ondansetron. Die Plazentagängigkeit wurde für Ratten und Kaninchen nachgewiesen.

In embryonal-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese eine orale Dosis von Ondansetron von bis zu 15 mg/kg/Tag bzw. 30 mg/kg/Tag. Mit Ausnahme einer leichten Abnahme der Körpergewichtszunahme bei den Muttertieren, gab es bei Kaninchen keine signifikanten Auswirkungen von Ondansetron auf die Muttertiere oder die Entwicklung der Nachkommen: Bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bei Ratten und 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen betrug die maternale Dosis etwa das 6- bzw. 24-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für den Menschen von 24 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche. In einer Toxizitätsstudie zum prä- und postnatalen Entwicklungsverlauf erhielten trächtige Ratten ab Tag 17 bis Tag 21 der Trächtigkeit orales Ondansetron mit Dosierungen von bis zu 15 mg/kg/Tag. Mit Ausnahme einer leichten Verringerung der Körpergewichtszunahme des Muttertiers wurden keine Auswirkungen auf die trächtigen Ratten und die prä- und postnatale Entwicklung ihrer Nachkommen, einschliesslich der reproduktiven Leistung der verpaarten F1-Generation, festgestellt. Mit Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bei Ratten betrug die maternale Dosis etwa das 6-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis von 24 mg/Tag für den Menschen auf der Grundlage der KOF.

Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und die postnatale Entwicklung bei Ratten wurden nicht festgestellt. Ondansetron und seine Metaboliten wurden bei Ratten in der Milch in einem Milch/Plasma-Verhältnis von 5.2 angereichert.

Mutagenität/Kanzerogenität

Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität ergaben keine für die klinische Anwendung relevanten Befunde.

Sicherheitspharmakologie

Eine In-vitro-Studie an geklonten Ionenkanälen menschlicher Herzzellen hat gezeigt, dass Ondansetron das Potential zur Beeinflussung der kardialen Erregungsrückbildung durch die Blockade der hERG-Kaliumkanäle besitzt.

In einer komplexen QT-Studie (sog. «Thorough-QT-Studie») an freiwilligen Versuchspersonen wurde eine dosisabhängige QT-Verlängerung beobachtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen - QT-Verlängerung»).

Sonstige Hinweise

Allgemeiner Hinweis

Ondansetron Accord Ampullen dürfen nicht autoklaviert werden.

Kompatibilität mit Infusionslösungen

Ondansetron Accord Infusionskonzentrat/Injektionslösung ist mit folgenden Infusionslösungen kompatibel: NaCl 0,9%; Glukose 5%; Mannitol 10%; Ringerlösung; KCl 0.3% + NaCl 0.9%-Lösung; KCl 0.3% + Glukose 5%-Lösung.

Es wird empfohlen, die Mischungen erst unmittelbar vor Gebrauch herzustellen. Bei Raumtemperatur (<25 °C) unter fluoreszierendem Licht oder im Kühlschrank (2-8 °C) ist die chemische und physikalische «In-use»-Stabilität über 7 Tage belegt. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden. Nicht verwendete Restlösung ist zu verwerfen.

Es wurden Kompatibilitätsprüfungen mit Infusionsbeuteln und -besteck aus Polyvinylchlorid durchgeführt.

Verdünnungen von Ondansetron Accord Infusionskonzentrat/Injektionslösung in NaCl 0.9% oder Glukose 5% sind in Spritzen aus Polypropylen stabil.

Inkompatibilität mit Infusionslösungen

Ondansetron Accord Infusionskonzentrat/Injektionslösung sollte nicht mit Lösungen gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht nachgewiesen ist. Dies betrifft insbesondere basische Lösungen, da es hierbei zur Bildung eines Niederschlags kommen kann.

N.B. Mischungen, die für eine längere Aufbewahrung vorgesehen sind, müssen unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden.

Kompatibilität mit anderen Arzneimitteln

Ondansetron Accord Infusionskonzentrat/Injektionslösung darf nicht in der gleichen Infusionsflasche mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die nachfolgend aufgeführten Substanzen können jedoch über ein Y-Stück verabreicht werden. Dies gilt für Infusionslösungen mit einer Konzentration von 16 µg/mL bis 160 µg/mL Ondansetron (das sind 8 mg in 500 mL resp. 8 mg in 50 mL):

Cisplatin: Konzentrationen bis zu 0.48 mg/mL (240 mg in 500 mL) mit einer Infusionsdauer von 1-8 h.

Carboplatin: Konzentrationen von 0.18-9.9 mg/mL (90 mg in 500 mL bis 990 mg in 100 mL) mit einer Infusionsdauer von 10 min bis zu 1 h.

Etoposid: Konzentrationen von 0.14-0.25 mg/mL (72 mg in 500 mL bis 250 mg in 1 L) mit einer Infusionsdauer von 30 min bis zu 1 h.

Cyclophosphamid: Wässrige Lösungen von 100 mg bis 1 g (100 mg/5 mL) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.

Doxorubicin: Wässrige Lösungen von 10 bis 100 mg (10 mg/5 mL) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.

Ceftazidim: Wässrige Lösungen von 250 mg bis 2 g (250 mg/2.5 mL, 500 mg/5 mL, 1 g/10 mL, 2 g/10 mL) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.

Dexamethason: Dexamethasonnatriumphosphat 20 mg kann über 2-5 min durch ein Y-Stück infundiert, durch das 8 oder 32 mg Ondansetron verdünnt in 50-100 mL einer kompatiblen Infusionslösung (siehe oben) über 15 min verabreicht werden.

Inkompatibilität mit anderen Arzneimitteln

5-Fluorouracil: Ondansetron soll nicht mit 5-Fluorouracil gemischt werden.

Haltbarkeit

Ondansetron Accord Infusionskonzentrat/Injektionslösung darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Ondansetron Accord Infusionskonzentrat/Injektionslösung ist nicht konserviert und ist daher zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Die Lösung sollte sofort nach dem Öffnen injiziert resp. verdünnt werden. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Mischungen von Ondansetron Accord Infusionskonzentrat/Injektionslösung mit den empfohlenen Infusionslösungen sind nur begrenzt haltbar (vgl. «Sonstige Hinweise, Kompatibilität mit Infusionslösungen»).

Besondere Lagerungshinweise

Ampullen: Unter 30 °C und vor Licht geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

66785 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG

4103 Bottmingen

Stand der Information

Juni 2020.

Composition

Principe actif:

Solution Injectable: Ondansetronum (ut Ondansetroni hydrochloridum dihydricum)

Excipients:

Solution injectable: Natrii chloridum, Natrii citras, Acidum citricum monohydricum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution parentérale à 2 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie cytotoxique chez les adultes et les enfants de plus de 6 mois.

Traitement des nausées et vomissements provoqués par la radiothérapie chez les adultes.

Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l'adulte et l'enfant de plus de 1 mois.

Comme pour d'autres antiémétiques, la prophylaxie en routine n'est pas recommandée lorsque l'apparition de nausées et/ou vomissements postopératoires est peu probable. Si la survenue de nausées et/ou vomissements postopératoires doit être empêchée, l'administration de Ondansetron Accord est recommandée même lors d'une faible incidence de nausées et/ou vomissements postopératoires.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

Chimiothérapie avec effet émétisant modéré (cyclophosphamide, doxorubicine, carboplatine) et nausées et vomissements induits par la radiothérapie:

8 mg par voie parentérale juste avant le début de la chimiothérapie ou de la radiothérapie en perfusion (au moins sur 15 minutes). Il est aussi possible de donner 8 mg par voie orale 1 à 2 heures avant le début du traitement.

Le traitement sera poursuivi avec une dose orale maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 5 jours au maximum.

Chimiothérapie avec effet hautement émétisant (cisplatine):

8 mg immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d'une perfusion de 15 minutes au moins. (Pour les indications relatives à la miscibilité et la compatibilité avec les solutés pour perfusion, voir «Remarques particulières»).

Schémas posologiques alternatifs destinés aux patients avec un haut risque d'effet émétisant:

• 8 mg immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d'une perfusion de 15 minutes au moins; poursuivre le traitement soit par l'administration de deux autres doses parentérales de 8 mg chacune (perfusion de 15 minutes au moins) à un intervalle de 4 heures, soit par l'administration d'une perfusion continue de 1 mg/h pouvant aller jusqu'à 24 h.
• Jusqu'à 16 mg (dilués dans 50 à 100 ml) immédiatement avant le début de la chimiothérapie, sous forme de perfusion de 15 minutes au moins; poursuivre le traitement soit par l'administration de deux autres doses parentérales de 8 mg chacune (perfusion de 15 minutes au moins) à un intervalle de 4 heures, soit par l'administration d'une perfusion continue de 1 mg/h pouvant aller jusqu'à 24 h. La dose unique administrée ne doit pas dépasser 16 mg (cf. «Mises en garde et précautions»).

Les doses intraveineuses de plus de 8 mg et jusqu'à 16 mg maximum doivent être diluées dans des solutés pour perfusion de 50 ml à 100 ml avant l'administration et doivent être perfusées sur au moins 15 minutes. Voir «Remarques particulières».

Pour les trois variantes, le traitement sera poursuivi par une dose orale maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 3 (maximum 5) jours.

L'efficacité de Ondansetron Accord peut être potentialisée avec le phosphate sodique de dexaméthasone (20 mg en i.v. 30 à 45 minutes avant la chimiothérapie).

Nausées et vomissements postopératoires chez l'adulte:

Prévention: une seule dose de 4 mg par voie parentérale en injection intraveineuse lente pendant l'induction de l'anesthésie.

Traitement: une seule dose de 4 mg par voie parentérale en injection intraveineuse lente.

La durée de l'injection doit être d'au moins 30 secondes et de préférence de 2 à 5 minutes.

Aucune étude n'a été effectuée sur l'administration d'ondansétron par voie orale dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements dans le cadre postopératoire. Pour cette indication, l'administration par injection intraveineuse est recommandée.

Enfants et adolescents

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants et adolescents âgés de 6 mois à 17 ans:

Les études effectuées jusqu'à ce jour chez l'enfant et l'adolescent montrent une bonne efficacité et tolérance avec le schéma posologique suivant:

Chez les enfants âgés de 6 mois à 17 ans, la posologie est de trois doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron. La première dose est administrée 30 minutes avant une chimiothérapie moyennement à hautement émétisante et est suivie de deux autres doses parentérales (0,15 mg/kg) 4 et 8 heures après la première dose (perfusion sur au moins 15 minutes).

Poursuite du traitement par voie orale jour 2 + 3 (-5):

Enfants 0,6-1,2 m²: 4 mg par voie orale toutes les 8 heures.

Enfants >1,2 m²: 8 mg par voie orale toutes les 8 heures.

Nausées et vomissements postopératoires chez l'enfant et l'adolescent âgés de 1 mois à 17 ans:

Prévention: 0,1 mg/kg de poids corporel (maximum 4 mg) en injection intraveineuse lente pendant ou après l'induction de l'anesthésie.

Traitement: 0,1 mg/kg de poids corporel (maximum 4 mg) en injection intraveineuse lente.

Étant donné que la clairance est réduite chez les nourrissons (<4 mois) en comparaison à celle chez les enfants plus âgés et que l'administration répétée (par exemple, pour le traitement de PONV) n'a pas été étudiée chez ce groupe d'âge, l'administration de Ondansetron Accord ne doit pas être répétée dans ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»).

La durée de l'injection ne doit pas être inférieure à 30 secondes. Elle doit être de préférence de 2 à 5 minutes.

Aucune étude n'a été effectuée sur l'administration d'ondansétron par voie orale dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements dans le cadre postopératoire. Pour cette indication, l'administration par injection intraveineuse est recommandée.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Forme intraveineuse

Chez les patients à partir d'un âge de 65 ans, toutes les doses i.v. doivent être diluées dans 50 à 100 ml de solution saline physiologique ou d'autres solutions compatibles (voir «Remarques particulières») et perfusées 15 minutes; dans le cas de perfusions répétées, celles-ci doivent être espacées d'au moins 4 heures.

Après la dose i.v. initiale de 8 mg ou de 16 mg d'ondansétron, administrée sous forme de perfusion de 15 minutes, les patients âgés de 65 à 74 ans peuvent recevoir 2 doses de 8 mg sous forme de perfusions de 15 minutes. Les perfusions doivent être espacées d'au moins 4 heures.

La dose initiale intraveineuse de 8 mg, administrée en perfusion de 15 minutes, ne doit pas être dépassée chez les patients de 75 ans ou plus âgés. Après la dose initiale de 8 mg, on pourra administrer 2 doses de 8 mg sous forme de perfusions de 15 minutes en respectant un intervalle d'au moins 4 heures (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Patients âgés»).

Après les doses initiales parentérales, le traitement peut être poursuivi par une dose maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 3 à 5 jours au maximum.

Aucun effet toxique sérieux n'a été rapporté à ce jour, mais les données cliniques disponibles sont limitées. Vu que la fonction hépatique faiblit avec l'âge, le métabolisme et la clairance de l'ondansétron peuvent être réduits, avec la conséquence d'une exposition accrue à l'ondansétron, surtout après une administration répétée. C'est pourquoi la dose intraveineuse de 8 mg par administration ne doit pas être dépassée chez les patients âgés (≥75 ans).

Nausées et vomissements postopératoires chez les patients âgés

Les données disponibles sur Ondansetron Accord dans le traitement des vomissements et nausées postopératoires chez les patients âgés sont limitées.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Après administration d'une dose i.v. de 8 mg de Ondansetron Accord à des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, la clairance plasmatique était sensiblement diminuée et la demi-vie plasmatique augmentée. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée à sévère, une dose quotidienne de 8 mg ne doit pas être dépassée.

Patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine

La demi-vie d'élimination de l'ondansétron n'est pas modifiée chez les patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine. Une réduction de la dose usuelle n'est donc pas nécessaire chez ces patients.

Contre-indications

En raison de rapports de cas d'hypotension prononcée et de perte de conscience lors d'une administration simultanée d'ondansétron et de chlorhydrate d'apomorphine, l'administration concomitante d'apomorphine est contre-indiquée.

Ondansetron Accord ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à l'un de ses composants.

Mises en garde et précautions

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3.

Des réactions d'hypersensibilité peuvent aussi n'apparaître qu'après une administration répétée de Ondansetron Accord (voir «Effets indésirables»).

L'ondansétron allongeant la durée du transit colique, les patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë après l'utilisation de Ondansetron Accord doivent être maintenus sous surveillance (des cas isolés d'iléus sont connus, notamment en relation avec une maladie intestinale sous-jacente ou avec un traitement par certains cytostatiques, p.ex. les alcaloïdes de la pervenche).

Des doses allant jusqu'à 4 mg peuvent être administrées chez l'adulte en injection intraveineuse lente. La durée de l'injection ne doit pas être inférieure à 30 secondes. Elle doit être de préférence de 2 à 5 minutes.

L'ondansétron induit un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT (cf. «Propriétés/Effets»). De plus, des cas de torsades de pointes chez des patients sous ondansétron ont été rapportés depuis la mise sur le marché. L'ondansétron ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long. La prudence est de rigueur lors d'une utilisation d'ondansétron chez des patients présentant un allongement du QTc ou un risque d'allongement du QTc. Une surveillance par ECG est recommandée. Ceci inclut les patients présentant des troubles électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive ou des bradyarythmies, ainsi que les patients traités avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement du QT ou des troubles électrolytiques.

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie préexistante doit être corrigée avant l'utilisation d'ondansétron.

La survenue d'un syndrome sérotoninergique a été décrite à la suite de traitements par l'ondansétron en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (voir «Interactions»). Si une co-administration d'ondansétron et d'autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement nécessaire, il est recommandé de surveiller le patient en conséquence.

Étant donné que la clairance est réduite chez les nourrissons (<4 mois) en comparaison à celle chez les enfants plus âgés et que l'administration répétée (par exemple, pour le traitement de PONV) n'a pas été étudiée chez ce groupe d'âge, l'administration de Ondansetron Accord ne doit pas être répétée dans ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»).

Interactions

Il n'existe aucune preuve pour affirmer que l'ondansétron provoque une induction ou une inhibition du métabolisme des médicaments qui lui sont fréquemment associés. Dans des études spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lors de l'administration concomitante d'ondansétron et d'alcool, témazépam, furosémide, tramadol ou propofol.

Plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P450 interviennent dans le métabolisme de l'ondansétron: CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Étant donné que le métabolisme de l'ondansétron peut donc être effectué par plusieurs enzymes du métabolisme, il faut s'attendre à ce qu'une inhibition ou une activité réduite de l'une de ces enzymes (par ex. déficit génétique en CYP2D6) soit compensée dans des conditions normales par d'autres enzymes et n'entraîne qu'une modification faible ou non significative de la clairance totale de l'ondansétron ou de la dose requise.

La prudence est de rigueur lorsque l'ondansétron est administré en association avec des médicaments susceptibles de causer un allongement de l'intervalle QT et/ou des troubles électrolytiques (cf. «Mises en garde et précautions»).

Apomorphine:

Étant donné que des cas d'hypotension prononcée et de perte de conscience ont été rapportés dans le cadre d'une administration concomitante d'ondansétron et de chlorhydrate d'apomorphine, une administration en même temps que l'apomorphine est contre-indiquée.

Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine:

Chez des patients qui étaient sous traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (c.-à-d. phénytoïne, carbamazépine et rifampicine), la clairance orale de l'ondansétron s'est trouvée augmentée et les taux sanguins de la substance ont été diminués.

Médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSNa):

Le syndrome sérotoninergique (y compris troubles cognitifs et modifications du comportement, instabilité du système nerveux autonome et anomalies neuromusculaires) a été décrit à la suite de traitements par l'ondansétron en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques, dont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa) (voir «Mises en garde et précautions»).

Tramadol:

Les données d'études de petite taille indiquent que l'ondansétron pourrait réduire l'effet analgésique du tramadol en raison d'une interaction pharmacodynamique au niveau du récepteur 5-HT3.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Résumé des risques

Au cours d'études épidémiologiques humaines, une augmentation de fentes labiopalatines a été observée chez les nouveau-nés de femmes auxquelles l'ondansétron avait été administré au cours du premier trimestre de la grossesse. En ce qui concerne des malformations cardiaques, les études épidémiologiques ont montré des résultats contradictoires (voir ci-après «Données humaines»).

Des études sur la reproduction menées avec le rat et le lapin ne montrent pas d'indications d'effets nocifs pour la santé directs ou indirects en termes de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

L'utilisation de l'ondansétron pendant la grossesse n'est pas recommandée.

Données humaines

Dans le cadre de trois études épidémiologiques réalisées aux États-Unis, le risque de malformations congénitales spécifiques incluant les fentes labiopalatines et les malformations cardiaques a été examiné chez des enfants dont les mères avaient été traitées par l'ondansétron au cours du premier trimestre de la grossesse.

Une étude de cohorte incluant 88 467 femmes enceintes ayant été traitées par l'ondansétron a révélé un risque accru de fentes labiopalatines (3 cas supplémentaires par 10 000 femmes traitées, risque relatif (RR) ajusté 1,24 (IC à 95% 1,03–1,48)) sans augmentation évidente du risque de malformations cardiaques. Dans une analyse de sous-groupe publiée séparément avec 23 877 femmes enceintes, l'utilisation de l'ondansétron par voie intraveineuse n'a été associée ni à un risque accru de fentes labiopalatines ni à un risque accru de malformations cardiaques.

Dans une étude cas-témoins utilisant des registres de population sur les malformations congénitales comptant 23 200 cas issus de deux enregistrements, un risque accru de fente palatine a été constaté dans un enregistrement et aucun risque n'a été constaté dans l'autre enregistrement. Un risque accru de malformations cardiaques n'a pas été établi dans cette étude.

Dans la deuxième étude de cohorte incluant 3 733 femmes enceintes, l'utilisation de l'ondansétron a été associée à un risque accru de communication interventriculaire (RR ajusté 1,7 (IC à 95% 1,0–2,9)). Cependant, aucune augmentation statistiquement significative du risque de malformations cardiaques n'a été établie.

Allaitement

On ne sait pas si l'ondansétron passe dans le lait maternel. Il n'existe pas de données concernant l'incidence de l'ondansétron sur l'enfant allaité ou l'incidence de l'ondansétron sur la production de lait. Cependant, dans les études chez l'animal, l'ondansétron a été détecté dans le lait maternel. Les mères qui allaitent ne doivent donc pas être traitées par l'ondansétron ou doivent procéder au sevrage.

Contraception

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être effectué avant de commencer le traitement avec l'ondansétron.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que l'ondansétron peut nuire au fœtus en cours de développement. Il est recommandé aux femmes sexuellement actives en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable (méthodes conduisant à un taux de grossesse inférieur à 1%) pendant le traitement par l'ondansétron et jusqu'à deux jours après la fin du traitement.

Fertilité

L'ondansétron n'a aucune incidence sur la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Dans des tests psychomoteurs, l'ondansétron n'a pas montré d'effet néfaste sur les capacités motrices et n'a pas provoqué de sédation.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par système d'organe et fréquence. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000).

Les données concernant les effets indésirables très fréquents, fréquents et occasionnels proviennent d'études cliniques; les fréquences de fond obtenues à partir des groupes placebo ont été prises en considération. Les effets indésirables rares et très rares ont en général été déterminés sur la base des événements rapportés spontanément pendant la phase de pharmacovigilance après la mise sur le marché.

Affections du système immunitaire

Rares: Réactions allergiques de type 1, y compris urticaire, angioedème, bronchospasme, dyspnée, anaphylaxie.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Céphalées.

Occasionnels: Troubles locomoteurs (y compris réactions extrapyramidales telles que crises oculogyres/dystonies et dyskinésies sans aucun indice évoquant des séquelles cliniques permanentes, crises convulsives).

Rares: Sensation vertigineuse principalement lors d'injection intraveineuse rapide.

Affections oculaires

Rares: Troubles visuels passagers (p.ex. vue brouillée), surtout lors d'injection intraveineuse.

Très rares: Amaurose transitoire, surtout lors d'injection intraveineuse.

La plupart des cas d'amaurose rapportés se sont résolus en l'espace de 20 minutes. La majorité des patients avaient préalablement reçu des agents chimiothérapiques, dont le cisplatine. Certains de ces cas ont été attribués à une origine corticale.

Affections cardiaques

Occasionnels: Arythmies, angine de poitrine associée ou non à un sous-décalage du segment ST, bradycardie.

Rares: Allongement de l'intervalle QT (y compris torsades de pointes).

Affections vasculaires

Fréquents: Sensation de chaleur ou bouffées de chaleur.

Occasionnels: Hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: Hoquet.

Affections gastro-intestinales

Occasionnels: Constipation consécutive à un allongement de la durée du transit intestinal.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: Élévation asymptomatique des paramètres hépatiques (le plus souvent chez les patients maintenus sous chimiothérapie par le cisplatine).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: Nécrolyse épidermique toxique (NET).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Réactions d'hypersensibilité à la suite d'une application i.v. au site d'injection (telles que rougeurs, prurit, urticaire), plus rarement avec extension le long des veines, voire même sous forme de réaction généralisée. Des cas de phlébites et de thrombophlébites ont également été signalés.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

L'expérience acquise avec le surdosage en ondansétron est limitée. Dans la plupart des cas, les symptômes étaient similaires à ceux survenus chez les patients traités par les doses habituelles (voir «Effets indésirables»).

L'ondansétron provoque un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT. Dans le cas d'un surdosage, une surveillance par ECG est recommandée.

Chez les enfants, après un surdosage par voie orale, il a été fait état de symptômes comparables à un syndrome sérotoninergique.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Lors de présomption de surdosage, une thérapeutique symptomatique appropriée est indiquée.

L'emploi de l'ipécacuanha dans le traitement d'un surdosage en ondansétron est déconseillé car il faut partir du fait qu'en raison de l'action antiémétique de l'ondansétron, les patients ne répondent pas suffisamment à l'ipécacuanha.

Propriétés/Effets

Code ATC

A04AA01

Mécanisme d'action

L'ondansétron est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs 5-HT3. Le mécanisme exact de son action antinauséeuse et antivomitive n'est pas connu.

Il est possible que la chimiothérapie et la radiothérapie provoquent la libération de sérotonine (5-HT) dans le tractus gastro-intestinal, en particulier dans l'intestin grêle. La liaison aux récepteurs 5-HT3 des afférences vagales se traduit par un réflexe vomitif et nauséeux. Il se pourrait aussi que le même mécanisme provoque la libération de 5-HT dans l'area postrema (dans le plancher du 4^e ventricule) et déclenche le même réflexe au niveau central. Par liaison sélective et compétitive au récepteur 5-HT3, l'ondansétron bloque le déclenchement du réflexe tant central que périphérique et inhibe ainsi l'effet émétogène de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Le mécanisme d'action précis en cas de nausées et vomissements postopératoires est inconnu.

Allongement du QT

Les effets de l'ondansétron sur l'intervalle QTc ont été examinés dans le cadre d'une étude croisée randomisée, effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo et versus substance active (moxifloxacine) auprès de 58 sujets sains adultes des deux sexes. L'ondansétron a été administré aux doses de 8 mg et de 32 mg sous forme de perfusion intraveineuse de 15 minutes. Avec la plus élevée des doses examinées (32 mg), la différence maximale moyenne (limite supérieure de l'IC à 90%) du QTcF versus placebo après correction en fonction de la valeur initiale était de 19,6 (21,5) ms. Avec la plus faible des doses examinées (8 mg), la différence maximale moyenne (limite supérieure de l'IC à 90%) du QTcF versus placebo après correction en fonction de la valeur initiale était de 5,8 (7,8) ms. Aucune valeur de QTcF supérieure à 480 ms et aucun allongement du QTcF de plus de 60 ms n'ont été mesurés dans cette étude.

Pharmacodynamique

L'ondansétron ne modifie pas les taux plasmatiques de prolactine.

Efficacité clinique

Voir «Pharmacocinétique»

Pharmacocinétique

Absorption

La concentration plasmatique maximale après une injection intraveineuse de 0,15 mg/kg sur 15 minutes est atteinte en 20 minutes environ.

La concentration maximale de principe actif est très variable; il n'y a pas de relation directe entre la concentration plasmatique de principe actif et l'effet antiémétique de la substance.

Après une perfusion de 4 mg d'ondansétron sur 5 minutes, la C_max est de 65 ng/ml.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 70-76%.

Métabolisme

Chez l'homme, l'ondansétron subit un métabolisme étendu, environ 5% d'une dose radiomarquée peuvent être mis en évidence dans les urines sous forme inchangée. La voie métabolique primaire consiste en une hydroxylation sur noyau indolique, suivie d'une conjugaison avec glucuronide ou sulfate. Quelques métabolites non conjugués possèdent une activité pharmacologique, mais ces composés ne peuvent être démontrés dans le plasma qu'à des concentrations qui ne contribuent probablement guère à l'activité biologique de l'ondansétron.

Dans le cadre d'études in vitro, il a été démontré que l'ondansétron représente un substrat des enzymes hépatiques du cytochrome P450, entre autres CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4, chez l'homme. Pour la transformation totale de l'ondansétron, le CYP3A4 s'est avéré le plus significatif. Étant donné que le métabolisme de l'ondansétron peut emprunter la voie métabolique de plusieurs enzymes, il faut s'attendre à ce qu'une inhibition ou l'absence d'une enzyme (par exemple, déficit génétique en CYP2D6) soit compensée par d'autres enzymes et que le taux total de l'élimination d'ondansétron n'en soit guère influencé.

L'élimination de l'ondansétron peut être altérée par des substances induisant le cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique chez 16 épileptiques sous traitement chronique par la carbamazépine ou la phénytoïne, des valeurs ASC, C_max et T_½ plus faibles ont été observées pour l'ondansétron. Cela a conduit à une augmentation significative de la clairance. Néanmoins, en raison des données disponibles, aucun ajustement posologique n'est recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Élimination

Après administration intraveineuse de 10 mg sur 10 minutes, l'ondansétron est presque entièrement métabolisé (73-93%) et éliminé aussi bien dans les urines (51-63%) que les fèces (21-31%). L'excrétion rénale s'effectue rapidement: 44-53% de la dose administrée sont éliminés dans les urines dans les 24 heures. Les métabolites principaux de l'élimination rénale sont des conjugués de l'acide glucuronique (45%) et de l'acide sulfurique (20%). Moins de 5% du principe actif sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie est d'environ 3 heures pour les formes orales et parentérales.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Dans une étude clinique, 51 patients pédiatriques âgés de 1 à 24 mois ont reçu avant une opération soit 0,1, soit 0,2 mg/kg d'ondansétron. Chez les patients âgés de 1 à 4 mois, la clairance ramenée au poids corporel était réduite d'environ 30% par rapport à la clairance chez les patients âgés de 5 à 24 mois, mais était comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans. Le temps de demi-vie chez le groupe de patients âgés de 1 à 4 mois était en moyenne de 6,7 h par rapport à 2,9 h chez les patients âgés de 5 à 24 mois resp. 3 à 12 ans. Une adaptation posologique chez les patients âgés de 1 à 4 mois n'est pas nécessaire étant donné que seulement une dose unique i.v. d'ondansétron est recommandée pour le traitement postopératoire des nausées et vomissements. Les différences observées pour les paramètres pharmacocinétiques s'expliquent en partie par un volume de distribution plus grand dans le groupe de patients âgés de 1 à 4 mois.

Chez des enfants âgés de 3 à 12 ans ayant dû subir une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, tant la clairance que le volume de distribution étaient nettement diminués après l'administration d'une dose unique d'ondansétron de 2 mg (enfants de 3 à 7 ans) ou de 4 mg (enfants de 8 à 12 ans) par rapport aux valeurs observées chez des patients adultes. Les deux paramètres augmentaient en fonction du poids corporel et s'approchèrent à l'âge de 12 ans des valeurs observées chez les jeunes adultes. Après ajustement de la clairance et du volume de distribution au poids corporel, les valeurs pour ces paramètres étaient semblables entre les différents groupes d'âge. Ces variations peuvent être compensées et l'exposition systémique peut être normalisée chez les patients pédiatriques par un dosage ramené au poids corporel (0,1 mg/kg jusqu'à maximum 4 mg).

Une étude pharmacocinétique a été effectuée dans une population de 74 patients âgés de 6 à 48 mois, qui ont reçu chaque fois trois doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron toutes les 4 heures pour le traitement de nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, ainsi que dans une population de 41 patients en chirurgie âgés de 1 à 24 mois suite à l'administration d'une dose unique i.v. de 0,1 mg/kg ou bien 0,2 mg/kg d'ondansétron. L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de la population de patients âgés de 1 à 48 mois suite à l'administration de 3 doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron à intervalles de 4 heures a montré que l'exposition systémique (AUC) est comparable à celle observée chez les patients chirurgiques âgés de 5 à 24 mois, ainsi qu'à celle obtenue lors de précédentes études pédiatriques réalisées à des doses similaires chez des patients en oncologie (âgés de 4 à 18 ans) et des patients en chirurgie (âgés de 3 à 12 ans).

Patients âgés

Dans les premières études de phase I auprès de volontaires sains âgés, on a constaté une légère réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie de l'ondansétron en fonction de l'âge. La grande variabilité interindividuelle observée chez les participants a toutefois conduit à un chevauchement important des données pharmacocinétiques des patients plus jeunes (<65 ans) et des patients plus âgés (≥65 ans). Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu de l'ondansétron pour le traitement de NVIC, aucune différence de sécurité ou d'efficacité de l'ondansétron n'a été constatée globalement entre les patients plus jeunes et les patients plus âgés.

Des mesures plus récentes des concentrations plasmatiques d'ondansétron ainsi que des modèles étudiant le rapport exposition-effets chez les patients âgés de ≥75 en comparaison avec les adultes plus jeunes ont conduit à la prédiction d'un impact plus important sur l'intervalle QTc. Des recommandations posologiques parentérales spécifiques s'appliquent chez les patients âgés de plus de 65 ans ou de plus de 75 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi – Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie – Patients âgés»).

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination est prolongée et ceci est dépendant du degré de gravité des lésions (15-32 h), la clairance systémique est nettement diminuée et la biodisponibilité orale s'approche de 100% du fait d'un métabolisme ralenti.

Grossesse

Aucune donnée portant sur la pharmacocinétique chez la patiente enceinte n'est disponible.

Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique

Les études de toxicité aiguë chez le rat et la souris ont révélé à des posologies très élevées des troubles au niveau du système nerveux central survenus sous forme de modifications du comportement.

Après administration perorale répétée, des modifications du comportement ne sont apparues chez le rat et le chien qu'à de fortes doses. Chez le rat, des élévations passagères des ALT ont été observées; cependant, aucun signe d'hépatotoxicité n'a été décelé.

Comme à la suite d'une administration orale, des modifications passagères du comportement ont également été observées suite à une administration intraveineuse. Ce n'est qu'à des doses élevées, de loin supérieures à celles utilisées chez l'homme (rat: 12 mg d'ondansétron/kg de p.c.; chien: 6,75 mg d'ondansétron/kg de p.c.), que des tremblements sont apparus.

Chez le rat, une élévation faible et passagère des ALT a également été retrouvée. Chez le chien, des irritations dose-dépendantes ont été observées au site d'injection; celles-ci sont cependant survenues uniquement à une forte concentration d'ondansétron de 6,75 mg/ml.

Toxicité de reproduction

Des études de reproduction par voie orale et intraveineuse ont été effectuées chez le rat et le lapin. Ces recherches n'ont révélé aucun indice évoquant un effet tératogène de l'ondansétron. Le passage de la barrière placentaire a été mis en évidence pour le rat et le lapin.

Dans des études sur le développement embryonnaire et fœtal avec le rat et le lapin, les animaux gestants ont reçu pendant l'organogénèse une dose orale d'ondansétron allant respectivement jusqu'à 15 mg/kg/jour et 30 mg/kg/jour. À l'exception d'une légère diminution de la prise de poids corporel chez les mères, il n'y a pas eu chez le lapin d'incidence significative de l'ondansétron sur les mères ou sur le développement de leur progéniture: à des doses de 15 mg/kg/jour chez le rat et de 30 mg/kg/jour chez le lapin, la dose maternelle était environ 6 et 24 fois plus importante que la dose orale maximale recommandée de 24 mg/jour pour l'être humain se référant à la surface corporelle. Dans une étude sur la toxicité concernant le développement prénatal et postnatal, les rattes gestantes ont reçu à partir du jour 17 et jusqu'au jour 21 de la gestation de l'ondansétron par voie orale à des dosages allant jusqu'à 15 mg/kg/jour. À l'exception d'une légère diminution de la prise de poids corporel chez la mère, aucune incidence sur les rattes gestantes et le développement prénatal et postnatal de leur progéniture, y compris de la performance reproductive de la génération F1 accouplée, n'a été constatée. À des dosages de 15 mg/kg/jour chez le rat, la dose maternelle était 6 fois plus importante que la dose orale maximale recommandée de 24 mg/jour pour l'être humain sur la base de la surface corporelle.

Des effets indésirables sur la fertilité et le développement postnatal n'ont pas été constatés chez le rat. L'ondansétron et ses métabolites se sont accumulés dans le lait maternel de la rate dans un rapport lait/plasma de 5,2.

Mutagénicité/Carcinogénicité

Les études portant sur la mutagénicité et la cancérogénicité n'ont pas montré de résultats pertinents pour l'emploi clinique.

Pharmacologie de sécurité

Une étude in vitro sur des canaux ioniques clonés de cellules cardiaques humaines a montré que l'ondansétron possède le potentiel pour influencer la réversibilité de l'excitation cardiaque par le blocage des canaux potassiques hERG.

Dans une étude approfondie de l'intervalle QT («Thorough QT study») auprès de volontaires, un allongement dose-dépendant du QT a été observé (cf. «Propriétés/Effets», Allongement du QT).

Remarques particulières

Remarque générale

Les ampoules Ondansetron Accord ne doivent être autoclavées.

Compatibilité avec les solutés pour perfusion

Ondansetron Accord Concentré pour perfusion/Solution injectable est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes: NaCl 0,9%; glucose 5%; mannitol 10%; solution Ringer; solution KCl 0,3% + NaCl 0,9%; solution KCl 0,3% + glucose 5%.

Il est recommandé de préparer les mélanges juste avant l'emploi. Toutefois, à température ambiante (<25 °C) sous lumière fluorescente ou au réfrigérateur (2-8 °C), la stabilité «in use» chimique et physique est documentée pour une durée de 7 jours. Du point de vue microbiologique, la préparation extemporanée doit être utilisée immédiatement après la dilution. Le reste inutilisé de solution est à jeter.

Des tests de compatibilité avec poches à perfusion et matériel pour perfuser en chlorure polyvinylique ont été effectués.

Les dilutions du concentré pour perfusion/de la solution injectable Ondansetron Accord dans du NaCl à 0,9% ou du glucose à 5% restent stables dans des seringues en polypropylène.

Incompatibilités avec les solutés pour perfusion

Ondansetron Accord Concentré pour perfusion/Solution injectable ne doit pas être mélangé avec des solutions dont la compatibilité physique et chimique n'a pas été prouvée. Cela vaut notamment pour les solutions basiques car il y a un risque de précipitation.

N.B.: Les mélanges destinés à être conservés plus longtemps doivent être préparés dans des conditions aseptiques.

Compatibilité avec d'autres médicaments

Ondansetron Accord Concentré pour perfusion/Solution injectable ne doit pas être mélangé dans le même flacon de perfusion avec d'autres médicaments.

Toutefois, les substances répertoriées ci-dessous peuvent être administrées simultanément à l'aide d'une pièce en Y pour perfusion. Ceci est valable pour des solutions de perfusion avec une concentration en ondansétron comprise entre 16 µg/ml et 160 µg/ml (c'est-à-dire 8 mg dans 500 ml resp. 8 mg dans 50 ml):

Cisplatine: concentrations jusqu'à 0,48 mg/ml (240 mg dans 500 ml) avec une durée de perfusion de 1 à 8 heures.

Carboplatine: concentrations de 0,18 à 9,9 mg/ml (90 mg dans 500 ml jusqu'à 990 mg dans 100 ml) avec une durée de perfusion de 10 minutes jusqu'à 1 heure.

Etoposide: concentrations de 0,14 à 0,25 mg/ml (72 mg dans 500 ml jusqu'à 250 mg dans 1 l) avec une durée de perfusion de 30 minutes jusqu'à 1 heure.

Cyclophosphamide: solutions aqueuses de 100 mg à 1 g (100 mg/5 ml) administrées en bolus i.v. sur 5 minutes environ.

Doxorubicine: solutions aqueuses de 10 à 100 mg (10 mg/5 ml) administrées en bolus i.v. sur 5 minutes environ.

Ceftazidime: solutions aqueuses de 250 mg à 2 g (250 mg/2,5 ml, 500 mg/5 ml, 1 g/10 ml, 2 g/10 ml) administrées en bolus i.v. sur 5 minutes environ.

Dexaméthasone: 20 mg de phosphate sodique de dexaméthasone peuvent être perfusés sur 2 à 5 minutes par une pièce en Y pour perfusion, par laquelle 8 ou 32 mg d'ondansétron dilués dans 50-100 ml d'un soluté pour perfusion compatible (voir plus haut) sont également administrés sur 15 minutes.

Incompatibilités avec d'autres médicaments

5-fluorouracil: l'ondansétron ne doit pas être mélangé avec le 5-fluorouracil.

Stabilité

Ondansetron Accord Concentré pour perfusion/Solution injectable ne doivent pas être utilisées au-delà de la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».

Ondansetron Accord Concentré pour perfusion/Solution injectable ne contient pas de conservateurs et est donc destiné à un usage unique. La solution doit être injectée ou diluée immédiatement après ouverture. La solution inutilisée est à jeter.

Les mélanges de Ondansetron Accord Concentré pour perfusion/Solution injectable avec les solutions recommandées pour perfusion ont une durée de conservation limitée (voir «Remarques particulières, compatibilité avec les solutés pour perfusion»).

Remarques particulières concernant le stockage

Ampoules: conserver en dessous de 30 °C et à l'abri de la lumière.

Numéro d’autorisation

66785 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG

4103 Bottmingen

Mise à jour de l’information

Juin 2020.