ГАЛАНТАМИН СР Зентива Рет капсулы 8 мг

Qu'est-ce que le Galantamin SR Zentiva et quand doit-il être utilisé?

La démence de type Alzheimer est une maladie qui entrave la fonction cérébrale. Perte de mémoire, confusion et modifications du comportement augmentant avec le temps font partie des symptômes. De ce fait, les patients ont de plus en plus de mal à vaquer aux occupations normales de la vie quotidienne.

On suppose que l'une des causes de la démence de type Alzheimer repose dans une carence en acétylcholine, substance corporelle naturelle, qui a une fonction de conduction des excitations entre les cellules cérébrales. Galantamin SR Zentiva augmente la quantité disponible de cette substance et a ainsi un effet positif sur les symptômes de la maladie d'Alzheimer, en aidant à améliorer la mémoire et à faciliter la faculté de penser. Cependant, Galantamin SR Zentiva ne peut pas guérir la maladie.

Galantamin SR Zentiva est utilisé dans les formes de démence légère à moyenne de type Alzheimer. Selon prescription du médecin.

Quand Galantamin SR Zentiva ne doit-il pas être pris/utilisé?

Ne prenez pas Galantamin SR Zentiva en cas d'hypersensibilité connue à la substance active galantamine ou à l'un des autres composants du médicament.

Galantamin SR Zentiva ne doit pas être pris en cas de troubles graves de la fonction hépatique ou rénale.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Galantamin SR Zentiva?

Effets indésirables graves

Galantamin SR Zentiva peut provoquer des réactions cutanées graves, des problèmes cardiaques et des crises convulsives. Vous devez avoir connaissance de ces effets secondaires – reportez-vous aussi au chapitre «Quels effets secondaires Galantamin SR Zentiva peut-il provoquer?».

Autres problèmes médicaux

Avant que vous ne preniez Galantamin SR Zentiva, votre médecin doit savoir si vous souffrez ou avez souffert de l'une des maladies suivantes:

• problèmes de foie ou de rein
• trouble de la fonction cardiaque
• ulcères de l'estomac ou de l'intestin, même s'ils ont été constatés antérieurement
• blocage de l'estomac ou de l'intestin
• crises convulsives (p.ex. l'épilepsie)
• troubles psychiatriques (p.ex. dépression)
• maladies des voies respiratoires (p.ex. asthme ou bronchopneumopathie chronique obstructive)
• une difficulté à uriner

Veuillez informer votre médecin si vous avez subi récemment une opération dans la région de l'estomac, de l'intestin ou de la vessie.

Votre médecin jugera si vous êtes à même de suivre un traitement par Galantamin SR Zentiva ou s'il convient d'en modifier la dose.

L'utilisation de Galantamin SR Zentiva n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.

Galantamin SR Zentiva peut entraîner une perte de poids. Pendant votre traitement par Galantamin SR Zentiva, votre médecin contrôlera régulièrement votre poids.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris d'autres médicaments (même en automédication).

Certains médicaments peuvent provoquer chez certains patients prenant Galantamin SR Zentiva des effets indésirables (tels que nausées et vomissements).

• kétoconazole (un médicament contre les infections à champignons)
• ritonavir (un médicament utilisé contre les infections à VIH)
• amitriptyline, fluoxétine, fluvoxamine ou paroxétine (antidépresseurs)
• érythromycine (un antibiotique)
• quinidine (utilisé dans des cas d'irrégularités du rythme cardiaque)

Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin vous prescrira peut-être une dose plus faible de Galantamin SR Zentiva.

Les autres médicaments susceptibles d'augmenter la probabilité d'effets indésirables chez les patients sous traitement par Galantamin SR Zentiva comprennent:

• les anti-inflammatoires non-stéroïdiens qui peuvent augmenter le risque d'ulcères.
• les médicaments utilisés en cas de maladies cardiaques ou d'hypertension artérielle (tels que la digoxine ou les bêtabloquants).

Galantamin SR Zentiva peut aussi influencer certaines substances utilisées dans l'anesthésie. Si une opération en anesthésie complète est prévue, veuillez en informer le médecin au préalable.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines! La maladie d'Alzheimer peut également entraver l'aptitude à conduire un véhicule ou à manipuler une machine. C'est pourquoi il est très important que vous thématisiez la question de la capacité de réaction avec votre médecin traitant.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Galantamin SR Zentiva peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Des études scientifiques systématiques n'ont pas été effectuées chez les femmes enceintes. C'est au médecin de décider si Galantamin SR Zentiva peut être utilisé en cas de grossesse existante.

Comme on ignore si Galantamin SR Zentiva passe dans le lait maternel, ce produit ne doit pas être pris pendant l'allaitement.

Comment utiliser Galantamin SR Zentiva?

Galantamin SR Zentiva est utilisé selon les indications du médecin.

Galantamin SR Zentiva devrait être pris 1 fois par jour. Une posologie basse est prescrite au début, puis est augmentée lentement jusqu'à ce que la posologie optimale pour le patient ou la patiente soit atteinte.

• On commence le traitement par 8 mg 1 fois par jour.
• Au bout de 4 semaines de traitement, on augmente la posologie à 16 mg 1 fois par jour.
• Au plus tôt après 4 semaines de traitement votre médecin peut décider d'augmenter la posologie à 24 mg 1 fois par jour.
• Prenez votre dose Galantamin SR Zentiva une fois par jour le matin avec de l'eau ou un autre liquide. Essayez de prendre Galantamin SR Zentiva avec un repas.

Vous obtiendrez les indications posologiques précises de votre médecin traitant.

Pendant le traitement par Galantamin SR Zentiva, veillez à boire beaucoup, pour que votre corps reste suffisamment hydraté.

L'effet du médicament se met en place petit à petit et est en général sensible au bout de 3 semaines de traitement.

NE prenez EN AUCUN CAS plus d'une capsule par jour, sauf indication contraire de votre médecin.

L'utilisation et la sécurité de Galantamin SR Zentiva chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été évaluées.

Que faire si vous avez oublié de prendre Galantamin SR Zentiva une fois ou si vous en avez trop pris?

Si vous avez oublié une dose de Galantamin SR Zentiva, sautez-la et prenez la dose suivante à l'heure prévue. Ne prenez pas une double dose pour rattraper la dose oubliée. Si vous avez oublié plusieurs doses, dites-le à votre médecin traitant.

Si vous avez pris une quantité excessive de Galantamin SR Zentiva, contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Emportez avec vous les comprimés restants, ainsi que l'emballage original du médicament.

Les symptômes d'un surdosage peuvent comprendre:

• de fortes nausées et des vomissements, des crampes abdominales, des sudations
• une faiblesse musculaire, une augmentation des sécrétions de la trachée, des larmoiements, une obstruction des voies aériennes provoquant des difficultés à respirer
• des crises épileptiques, un collapsus
• une perte d'urine ou de selles incontrôlée
• une pression artérielle basse, une fréquence cardiaque (pulsations) ralentie ou anormalement rapide, un tracé ECG (électrocardiogramme) anormal, un rythme cardiaque anormal pouvant être à l'origine d'une perte de connaissance.

Ne changez pas le dosage prescrit de votre propre chef. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous pensez que l'efficacité de votre médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Galantamin SR Zentiva peut-il provoquer?

Galantamin SR Zentiva peut, comme tout médicament, provoquer des effets secondaires. Ceux-ci sont susceptibles d'apparaître uniquement chez certaines personnes.

Très fréquents (concernent plus d'un utilisateur sur 10)

nausées et vomissements. La probabilité de survenue de ces effets secondaires est plus élevée au cours des premières semaines de traitement ou lors de l'augmentation de la dose. Leur durée est toutefois généralement limitée à quelques jours, et avec l'augmentation de l'accoutumance de l'organisme au médicament, les effets secondaires diminuent généralement petit à petit. Si de tels effets secondaires devaient apparaître chez vous, votre médecin pourra éventuellement vous recommander de consommer plus de liquide et vous prescrire des médicaments contre vos troubles le cas échéant.

Fréquents (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 100)

diminution de l'appétit;

dépression, hallucinations (visuelles, tactiles ou auditives);

brèves pertes de conscience, vertiges, tremblements, céphalées, fatigue excessive, léthargie;

ralentissement du rythme cardiaque;

hypertension;

douleurs abdominales, douleurs épigastriques, diarrhée, troubles digestifs, troubles intestinaux;

crampes musculaires;

faiblesse, malaises;

tendance à la chute;

abattement;

manque de force;

plaies;

perte de poids.

Occasionnels (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

réactions allergiques;

forte perte d'eau de l'organisme (déshydratation);

altérations de la sensation gustative, forte somnolence, picotements, sensation de piqûre ou insensibilité cutanée, crises convulsives;

vue floue;

bourdonnements (tinnitus);

troubles du rythme cardiaque/problèmes cardiaques, y compris des modifications des battements cardiaques (p.ex. extrasystoles) ou des palpitations (les battements cardiaques semblent rapides ou irréguliers). Les problèmes cardiaques peuvent se traduire sous la forme d'une courbe anormale sur un «électrocardiogramme» (ECG);

baisse de la tension artérielle, rougeur du visage (flush);

nausées;

augmentation de la transpiration;

faiblesse musculaire;

augmentation de la quantité d'enzymes hépatiques dans le sang.

Rares (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

inflammation du foie (hépatite).

Fréquence non connue:

Réactions cutanées, y compris:

• Éruptions cutanées sévères se manifestant sous forme de vésicules et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux (syndrome de Stevens-Johnson)
• Éruption cutanée rouge avec petits gonflements remplis de pus, susceptibles de s'étendre à l'ensemble du corps, et s'accompagnant parfois de fièvre (pustulose exathémenteuse aiguë généralisée)
• Éruption cutanée avec possible formation de vésicules accompagnées de taches pouvant avoir l'aspect de petites cibles

Ce type de réactions cutanées doit être montré à un médecin dans les plus brefs délais.

Veuillez immédiatement prendre contact avec votre médecin, si vous remarquez l'un des effets secondaires mentionnés plus haut. Votre médecin pourra éventuellement décider que Galantamin SR Zentiva ne vous convient pas.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Galantamin SR Zentiva?

Principes actifs

Les capsules retard Galantamin SR Zentiva contiennent comme substance active la galantamine à raison de 8 mg (capsules retard blanches), 16 mg (capsules retard roses) et 24 mg (capsules retard oranges).

Excipients

Les capsules retard à 24 mg contiennent en outre les colorants E 127 et 132.

Numéro d'autorisation

62890 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Galantamin SR Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Galantamin SR Zentiva 8 mg: emballages à 28 capsules retard.

Galantamin SR Zentiva 16 mg: emballages à 28 capsules retard.

Galantamin SR Zentiva 24 mg: emballages à 28 capsules retard.

Titulaire de l'autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Galantamin SR Zentiva e quando si usa?

La demenza di tipo Alzheimer è una patologia che pregiudica l'attività cerebrale. Dei sintomi di questo morbo fanno parte: perdita di memoria, confusione e modificazioni del comportamento ad andamento progressivo con l'avanzare del tempo. Per il paziente diventa sempre più difficile svolgere le normali attività della vita di tutti i giorni.

Si presume che una delle cause della demenza di tipo Alzheimer sia dovuta al deficit di acetilcolina, una sostanza prodotta dall'organismo, che funge da conduttrice degli impulsi nervosi fra una cellula cerebrale e l'altra. Galantamin SR Zentiva aumenta la quantità di acetilcolina disponibile e influenza quindi positivamente i sintomi del morbo di Alzheimer, aiutando a migliorare la capacità di ricordare ed a facilitare la facoltà di pensare. Tuttavia, Galantamin SR Zentiva non può guarire la patologia.

Galantamin SR Zentiva viene utilizzato in caso di demenza di tipo Alzheimer di gravità da lieve a moderata. Su prescrizione medica.

Quando non si può assumere/usare Galantamin SR Zentiva?

Non assuma Galantamin SR Zentiva se presenta un'ipersensibilità nota nei confronti del principio attivo galantamina o di un altro componente del medicamento.

Non si può assumere Galantamin SR Zentiva in caso di grave disfunzione epatica o renale.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Galantamin SR Zentiva?

Effetti indesiderati gravi

Galantamin SR Zentiva può causare reazioni cutanee gravi, disturbi cardiaci e convulsioni. Lei deve essere a conoscenza di questo effetto collaterale – consulti anche la sezione «Quali effetti collaterali può avere Galantamin SR Zentiva?».

Altri problemi di natura medica

Prima di assumere Galantamin SR Zentiva, il suo medico deve sapere se lei ha o ha avuto una delle seguenti malattie:

• problemi epatici o renali
• una disfunzione cardiaca
• ulcere gastriche o duodenali, anche nel caso in cui siano state accertate una volta in passato
• un blocco gastrico o intestinale
• convulsioni (p.es. epilessia)
• disordine psichiatrico (p.es. depressione)
• affezioni delle vie respiratorie (p.es. asma o broncopneumopatia ostruttiva)
• difficoltà della minzione

Informi il suo medico anche se recentemente ha avuto un intervento allo stomaco, all'intestino o alla vescica.

Il suo medico deciderà se Galantamin SR Zentiva è adatto per lei o se la dose dovrà essere modificata.

Si sconsiglia l'uso di Galantamin SR Zentiva per i bambini e gli adolescenti.

Galantamin SR Zentiva può causare perdita di peso. Il suo medico controllerà periodicamente il suo peso mentre sta assumendo Galantamin SR Zentiva.

Informi il suo medico o il suo farmacista se assume o ha assunto recentemente altri farmaci.

Alcuni medicamenti possono rendere più probabile la comparsa di effetti collaterali (quali nausea o vomito) nei pazienti che assumono Galantamin SR Zentiva:

• ketoconazolo (un medicamento contro i funghi)
• ritonavir (un principio attivo impiegato nelle infezioni da HIV)
• amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina o paroxetina (antidepressivi)
• eritromicina (un antibiotico)
• chinidina (usato in caso di aritmie cardiache)

Il suo medico potrebbe prescriverle eventualmente una dose più bassa di Galantamin SR Zentiva, qualora lei assumesse uno di questi medicamenti.

Altri medicamenti che rendono più probabile la comparsa di effetti collaterali nei pazienti che assumono Galantamin SR Zentiva, sono:

• antidolorifici antinfiammatori non steroidei, che possono incrementare il rischio di ulcere.
• medicamenti impiegati in caso di malattie cardiache o di pressione arteriosa alta (quali digossina o beta-bloccanti).

Galantamin SR Zentiva può anche interferire con alcuni medicamenti usati per la narcosi. Se dovrà sottoporsi a un intervento in anestesia generale, ne informi prima il suo medico.

Il presente medicamento può pregiudicare la prontezza di riflessi, la capacità di guidare veicoli e di manovrare attrezzi o macchine. Anche il morbo di Alzheimer può compromettere la capacità di guidare un veicolo o di manovrare una macchina. È perciò indispensabile chiarire il problema della capacità di reazione con il proprio medico curante.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)!

Si può assumere/usare Galantamin SR Zentiva durante la gravidanza o l'allattamento?

Non sono mai state compiute indagini scientifiche sistematiche su gestanti. È compito del medico decidere se si possa usare Galantamin SR Zentiva quando è in corso una gravidanza.

Poiché si ignora se Galantamin SR Zentiva passi nel latte materno, non bisogna prenderlo durante l'allattamento.

Come usare Galantamin SR Zentiva?

Galantamin SR Zentiva si usa su prescrizione medica.

Galantamin SR Zentiva dovrebbe essere assunto 1 volta al giorno. All'inizio viene prescritto un dosaggio basso che viene poi lentamente aumentato fino a raggiungere la dose più adatta per il paziente.

• Il trattamento s'inizia con 8 mg 1 volta al giorno.
• Dopo 4 settimane di trattamento la dose viene aumentata a 16 mg 1 volta al giorno.
• Al più presto dopo altre 4 settimane di trattamento, il medico può decidere di aumentare la dose a 24 mg 1 volta al giorno.
• Assuma la sua dose di Galantamin SR Zentiva una volta al giorno, al mattino, con acqua o con un altro liquido. Cerchi di assumere Galantamin SR Zentiva insieme con un pasto.

Le istruzioni precise saranno date dal medico curante.

Durante il trattamento con Galantamin SR Zentiva, bisogna badare di bere molto liquido per fornire all'organismo un apporto sufficiente d'acqua.

L'effetto del medicamento si verifica gradualmente e in genere diventa sensibile dopo 3 settimane di trattamento.

NON assuma più di una capsula al giorno, salvo diversa indicazione del suo medico.

L'impiego e la sicurezza di Galantamin SR Zentiva nei bambini e negli adolescenti non sono stati finora esaminati.

Che fare se una volta ci si è dimenticati di prendere Galantamin SR Zentiva o se ne è preso troppo?

Se una volta ha dimenticato di assumere una dose di Galantamin SR Zentiva, la tralasci e assuma la successiva dose all'ora abituale. Non assuma una dose doppia per riequilibrare la dose dimenticata. Se invece si sono omesse più dosi, bisogna darne notizia al medico curante.

Se ha assunto troppe capsule di Galantamin SR Zentiva, si metta immediatamente in contatto con il suo medico o con un ospedale. Porti con sé le capsule residue e la confezione.

I sintomi di sovradosaggio potrebbero comprendere:

• intensa nausea e vomito, crampi addominali, sudorazione
• debolezza muscolare, eccesso di saliva nella trachea, lacrimazione, restringimento delle vie respiratorie polmonari con difficoltà respiratoria
• convulsioni, collasso
• perdita incontrollata di urine o feci
• pressione arteriosa bassa, battito cardiaco lento o eccessivamente rapido, curve anomali nell'ECG (elettrocardiogramma), ritmo cardiaco anomalo che può causare perdita di conoscenza

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Galantamin SR Zentiva?

Come tutti i farmaci Galantamin SR Zentiva può avere effetti collaterali che però non insorgono in tutti i soggetti.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

nausea e vomito. La probabilità della comparsa di questi effetti collaterali è più alta nelle prime settimane di terapia o in seguito a innalzamento della dose. La loro durata si limita in genere a pochi giorni; con il progressivo adattamento del corpo al medicamento gli effetti collaterali tendono di solito a scomparire. Se lei dovesse sviluppare questi effetti collaterali, il suo medico probabilmente le consiglierà di bere più liquidi ed eventualmente le prescriverà un farmaco contro questi disturbi.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

riduzione dell'appetito;

depressione, allucinazioni (vista, tatto e udito di cose che non sono reali);

perdita di coscienza per breve tempo, vertigini, tremori, emicrania, stanchezza eccessiva, indolenza;

bradicardia;

ipertensione;

dolori addominali, dolori alla parte alta dell'addome, diarrea, problemi di digestione, disturbi addominali;

crampi muscolari;

debolezza, malessere;

caduta (tendenza);

spossatezza;

perdita di forze;

ferite;

perdita di peso.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

reazioni allergiche;

forte perdita di acqua (disidratazione);

alterazione del gusto, sonnolenza eccessiva, formicolio, dolori trafittivi o perdita di sensibilità della pelle, convulsioni;

offuscamento della vista;

ronzii auricolari (acufeni);

disturbi del ritmo cardiaco/disturbi cardiaci incluse aritmie (per es. extrasistole) o palpitazioni (il ritmo appare veloce o irregolare). I disturbi cardiaci si possono manifestare nell'elettrocardiogramma (ECG) come curve anomale;

ipotensione, arrossamento del viso;

nausea;

sudorazione copiosa;

debolezza muscolare;

aumento degli enzimi epatici nel sangue.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

infiammazione epatica (epatite).

Frequenza sconosciuta:

Reazioni cutanee, comprese:

• Esantema grave con formazione di vesciche e desquamatura della pelle, soprattutto intorno a bocca, naso, occhi e genitali (sindrome di Stevens-Johnson)
• Esantema rosso con piccole protrusioni ripiene di pus che si possono espandere su tutto il corpo e che a volte sono associate a febbre (pustolosi esantematica acuta generalizzata)
• Esantema con possibile formazione di vesciche, con macchie che assomigliano a piccoli bersagli

Tali reazioni cutanee vanno mostrate immediatamente al medico.

Contatti immediatamente il suo medico se osserva uno degli effetti collaterali descritti sopra. Il suo medico potrebbe decidere che la terapia con Galantamin SR Zentiva non è adatta a lei.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Galantamin SR Zentiva?

Principi attivi

Le capsule retard di Galantamin SR Zentiva contengono il principio attivo galantamina: 8 mg (capsule retard bianche), 16 mg (capsule retard di color rosa) e 24 mg (capsule retard di colore arancio).

Sostanze ausiliarie

Le capsule retard da 24 mg contengono inoltre i coloranti E 127 e E 132.

Numero dell'omologazione

62890 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Galantamin SR Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Galantamin SR Zentiva 8 mg: confezioni da 28 pezzi.

Galantamin SR Zentiva 16 mg: confezioni da 28 pezzi.

Galantamin SR Zentiva 24 mg: confezioni da 28 pezzi.

Titolare dell'omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Galantaminum ut Galantamini hydrobromidum.

Hilfsstoffe

Retardkapseln zu 8 mg und 16 mg: Excipiens pro capsula.

Retardkapseln zu 24 mg: Color: E 127 und E 132; Excipiens pro capsula.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 weisse Retardkapsel zu 8 mg enthält: Galantamin hydrobromid 10,25 mg entsprechend Galantamin 8 mg.

1 rosa Retardkapsel zu 16 mg enthält: Galantamin hydrobromid 20,51 mg entsprechend Galantamin 16 mg.

1 orange Retardkapsel zu 24 mg enthält: Galantamin hydrobromid 30,76 mg entsprechend Galantamin 24 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ.

Dosierung/Anwendung

Therapieeinleitung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 mg/Tag (1× täglich eine Retardkapsel à 8 mg) für 4 Wochen.

Erhaltungstherapie

Die initiale Erhaltungsdosis beträgt 16 mg/Tag (1× täglich eine Retardkapsel à 16 mg) für mindestens 4 Wochen.

Eine Erhöhung der Dosis bis zur maximal empfohlenen Erhaltungsdosis von 24 mg/Tag (1× täglich eine Retardkapsel à 24 mg) sollte erst nach sorgfältiger Abklärung unter Berücksichtigung des klinischen Nutzens und der Verträglichkeit erfolgen.

Bei Patienten, die auf die maximale Erhaltungsdosis nicht besser ansprechen oder diese nicht vertragen, kann eine Dosisreduktion auf 16 mg/Tag in Betracht gezogen werden. Die Behandlung kann so lange weitergeführt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten besteht. Der klinische Nutzen von Galantamin sollte deshalb regelmässig überprüft werden. Sobald kein therapeutischer Effekt mehr erkennbar ist, sollte ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden (s. «Eigenschaften/Wirkungen» [Klinische Wirksamkeit]).

Es wurde kein Rebound-Effekt bei abruptem Absetzen der Medikation (z.B. wegen Operationen) festgestellt.

Kombinationstherapie

Bei Patienten, die starke CYP 2D6 Hemmer (z.B. Paroxetin) oder starke CYP 3A4 Hemmer (z.B. Ketoconazol) einnehmen, kann eine Dosisreduktion erwogen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Plasmaspiegel von Galantamin können bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) wird, basierend auf dem pharmakokinetischen Modell, empfohlen, die Dosierung eine Woche lang mit einer 8 mg Retardkapsel einmal jeden zweiten Tag, vorzugsweise morgens, zu beginnen. Danach sollten die Patienten die Behandlung mit 8 mg einmal täglich über 4 Wochen fortsetzen. Eine Dosis von täglich 16 mg Galantamin sollte bei dieser Patientengruppe nicht überschritten werden.

Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >9) ist Galantamin SR Zentiva kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Plasmaspiegel von Galantamin können bei Patienten mit mittelschwerer (Kreatininclearance = 52-104 ml/min) bis schwerer (Kreatininclearance = 9-51 ml/min) Nierenfunktionsstörung erhöht sein.

Für Patienten mit einer Kreatininclearance ≥9 ml/min ist keine Dosisanpassung nötig. Die Anwendung von Galantamin SR Zentiva ist bei Patienten mit einer Kreatininclearance <9 ml/min kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche

Galantamin SR Zentiva Kapseln findet bei Kindern und Jugendlichen keine Anwendung.

Art der Anwendung

Galantamin SR Zentiva Kapseln sollten 1× täglich morgens eingenommen werden, vorzugsweise mit dem Frühstück.

Während der Behandlung mit Galantamin SR Zentiva muss auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme geachtet werden.

Kontraindikationen

Galantamin SR Zentiva darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Galantamin-Hydrobromid oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels nicht angewendet werden.

Da keine Daten über die Anwendung von Galantamin SR Zentiva bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score >9) und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Cl_cr <9 ml/min) vorliegen, ist Galantamin SR Zentiva bei diesen Patienten kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Galantamin ist nur angezeigt für die Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ. In zwei placebo-kontrollierten Studien über 2 Jahre mit Personen mit milder kognitiver Beeinträchtigung unterschiedlicher Ursache («mild cognitive impairment») konnte ein Nutzen für Galantamin nicht nachgewiesen werden. Zusätzlich zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine signifikant erhöhte Mortalitätsrate unter Galantamin (s. ausführliche Beschreibung der Studien unter «Eigenschaften/Wirkungen» [Klinische Wirksamkeit]). Die Diagnose der Alzheimer-Demenz sollte daher nur durch einen erfahrenen Arzt/Ärztin und gemäss den aktuellen Richtlinien erfolgen. Die Behandlung mit Galantamin SR Zentiva sollte durch einen Arzt/Ärztin überwacht werden. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die regelmässige Einnahme des Arzneimittels überwacht.

Schwere Hautreaktionen: Über schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson Syndrom und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis) wurde bei Patienten, die Galantamin SR Zentiva erhielten, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Patienten über die Anzeichen von schweren Hautreaktionen zu informieren und Galantamin SR Zentiva beim ersten Auftreten von Hautausschlag abzusetzen.

Gewichtskontrolle: Alzheimerpatienten verlieren Gewicht. Die Behandlung mit Cholinesterase-Inhibitoren, einschliesslich Galantamin, wurde mit dem Gewichtsverlust dieser Patienten in Verbindung gebracht. Während der Therapie sollte das Gewicht dieser Patienten beobachtet werden.

Durch seine acetylcholinesterasehemmende Wirkung kann Galantamin die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ verstärken. Deshalb soll Galantamin SR Zentiva rechtzeitig vor einer Anästhesie abgesetzt werden.

Wie andere Cholinomimetika sollte Galantamin SR Zentiva in den folgenden Fällen mit Vorsicht angewendet werden:

Kardiovaskuläre Beschwerden: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinomimetika eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben, einschliesslich Bradykardie und jeglicher Arten eines atrioventrikulären Blocks (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Eigenschaft kann besonders wichtig sein für Patienten mit «Sick-Sinus-Syndrom» oder anderen Störungen des Reizleitungssystems oder solchen Patienten, die Arzneimittel mit herzfrequenzsenkender Wirkung einnehmen (z.B. Digoxin und Betablocker). Vorsicht ist deshalb bei der Verabreichung von Cholinomimetika an Herzinfarkt-Patienten geboten, die sich in der Periode unmittelbar post Infarkt befinden, bei denen Vorhofflimmern neu auftritt, die einen AV-Block II. Grades oder höher erlitten haben oder an einer instabilen Angina pectoris leiden. In klinischen Studien wurde die Anwendung von Galantamin mit Synkopen und selten mit schwerer Bradykardie in Verbindung gebracht.

Gastrointestinale Beschwerden: Patienten mit einem erhöhten Risiko für Magengeschwüre, z.B. solche mit anamnestischer Ulkuserkrankung oder einer entsprechenden Prädisposition, sollten auf derartige Symptome überwacht werden. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAID) einnehmen. In klinischen Studien wurde jedoch im Vergleich zu Placebo keine erhöhte Inzidenz der Ulkusbildung oder gastro-intestinaler Blutungen beobachtet. Die Anwendung von Galantamin SR Zentiva ist für Patienten mit gastro-intestinaler Obstruktion oder in der Rekonvaleszenz nach gastrointestinalen Operationen nicht angezeigt.

Neurologische Beschwerden: Über Konvulsionen wurde unter einer Therapie mit Galantamin SR Zentiva berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Krampfanfälle können auch eine Manifestation der Alzheimer Krankheit sein. In seltenen Fällen kann es zu einer Verschlechterung von Parkinson-Symptomen kommen.

Pulmonologische Beschwerden: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung sollten Cholinomimetika nur mit Vorsicht an Patienten mit Asthma in der Anamnese, anderen obstruktiven Lungenerkrankungen oder aktiven pulmonologischen Infektionen (z.B. Pneumonie) verschrieben werden.

Urogenitale Beschwerden: Galantamin SR Zentiva wird nicht für Patienten mit Harnstau oder in der Rekonvaleszenz nach Blasenoperationen empfohlen.

Psychiatrische Störungen: Da Cholinomimetika mit einer Verschlimmerung einer Depression in Zusammenhang stehen können, sollte die Verschreibung von Galantamin SR Zentiva an Patienten mit Suizidneigung mit Vorsicht erfolgen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vitro-Studien

Multiple metabolische Abläufe und die renale Ausscheidung sind an der Elimination von Galantamin beteiligt. Gemäss In-vitro-Studien sind CYP2D6 und CYP3A4 hauptsächlich an der Metabolisierung von Galantamin beteiligt.

In-vivo-Daten

Die Hemmung der Magensäureproduktion hemmt die Absorption von Galantamin nicht.

Die gleichzeitige Verabreichung mit dem Essen verlangsamt die Absorptionsrate von Galantamin, das Ausmass der Absorption wird hingegen nicht verändert. Um cholinergische Nebenwirkungen zu verringern, wird empfohlen, Galantamin mit dem Essen einzunehmen.

Pharmakodynamische Interaktionen

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte Galantamin SR Zentiva nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika verordnet werden. Galantamin antagonisiert die Wirkung anticholinerger Arzneimittel (z.B. Biperidon). Wie von Cholinomimetika erwartet werden kann, ist eine pharmakodynamische Interaktion mit herzfrequenzreduzierenden Arzneimitteln (z.B. Digoxin und Betablocker) möglich. Ebenso kann Galantamin die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Succinylcholin-Typ während der Anästhesie verstärken.

Enzyminhibitoren

Starke CYP2D6 (z.B. Paroxetin, Amitriptylin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Chinidin) und CYP3A4 (Ketoconazol, Erythromycin, Ritonavir) Hemmer können die AUC von Galantamin erhöhen. Pharmakokinetische Studien mit Mehrfachdosierung zeigten, dass die AUC von Galantamin bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ketoconazol bzw. Paroxetin um 30% bzw. 40% zunimmt. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Erythromycin nahm die AUC um 10% zu.

Pharmakokinetische Untersuchungen bei Alzheimerpatienten zeigten, dass die Galantamin-Clearance um 25–33% abnahm, wenn gleichzeitig Amitriptylin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin oder Chinidin verabreicht wurde.

Deshalb können bei Therapiebeginn mit starken CYP2D6 oder CYP3A4 Hemmern vermehrt cholinerge Nebenwirkungen auftreten, vor allem Übelkeit und Erbrechen. Unter diesen Umständen kann aus Gründen der Verträglichkeit eine Reduktion der Erhaltungsdosis von Galantamin in Erwägung gezogen werden.

Andere Interaktionen

Memantin, ein N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonist, zeigte in einer Phase I Studie mit 15 gesunden, jungen Probanden in einer Dosierung von 10 mg/Tag für zwei Tage, gefolgt von 2× 10 mg/Tag für zwölf Tage keinen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Galantamin 16 mg/Tag im Steady State.

Wirkung von Galantamin auf andere Arzneimittel

Therapeutische Dosen von täglich 24 mg Galantamin haben keine Auswirkung auf die Kinetik von Digoxin und Warfarin. Galantamin hat keinen Einfluss auf die durch Warfarin verursachte Erhöhung der Prothrombinzeit.

In-vitro Studien haben gezeigt, dass Galantamin nur eine sehr geringe Hemmwirkung auf die wesentlichen Isoenzyme des menschlichen Cytochrom P450-Systems ausübt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Untersuchungen haben sich Hinweise auf eine leichte Entwicklungsverzögerung von Föten und neugeborenen Tieren ergeben (s. «Präklinische Daten»).

Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen vor. Galantamin SR Zentiva darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Galantamin in die Muttermilch übertritt. Daher sollten Patientinnen während der Behandlung mit Galantamin SR Zentiva nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Alzheimer Krankheit kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder Maschinen zu bedienen graduell beeinträchtigen. Darüber hinaus kann Galantamin SR Zentiva wie andere Cholinomimetika besonders zu Beginn der Behandlung unerwünschte Wirkungen (wie Schläfrigkeit oder Benommenheit) verursachen, deshalb sollte die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, vom behandelnden Arzt/Ärztin beurteilt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die unten aufgeführte Liste wiederspiegelt die mit Galantamin erhaltenen Daten aus acht Placebo-kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien (n= 6502), fünf offenen klinischen Studien (n= 1454) und Spontanberichten nach der Markteinführung.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (20,7%) und Erbrechen (10,5%). Sie traten meist in der Titrationsphase auf, hielten in den meisten Fällen weniger als eine Woche an und die Mehrheit der Patienten hatten eine solche Episode. Die Verschreibung von Antiemetika und eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr können in diesen Fällen hilfreich sein.

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie war das Sicherheitsprofil der 1× täglichen Dosierung von Galantamin Retardkapseln vergleichbar mit demjenigen der Tabletten bezüglich Häufigkeit und Art.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (mit Symptomen wie z.B. Angioödem, Dyspnoe, Urtikaria, Ekzem, Pruritus).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitabnahme.

Gelegentlich: Dehydrierung.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen, Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Synkope, Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Somnolenz, Lethargie.

Gelegentlich: Parästhesien, Störung des Geschmacksempfindens, Hypersomnie, Konvulsionen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie.

Gelegentlich: supraventrikuläre Extrasystolen, atrioventrikulärer Block I. Grades, Palpitationen.

Selten: vollständiger atrioventrikulärer Block.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Gelegentlich: Hypotonie, Flushing.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Erbrechen (10,5%), Übelkeit (20,7%).

Häufig: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Beschwerden im Abdominalbereich.

Gelegentlich: Brechreiz.

Affektionen der Leber und der Gallenblase

Selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen.

Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson Syndrom, akute generalisierte exanthematöse Pustulose, Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe.

Gelegentlich: Muskelschwäche.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Sturz, Fatigue, Asthenie, Unwohlsein, Lazerationen.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Erhöhung der Leberenzymwerte.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die Symptome einer signifikanten Galantamin Überdosis werden voraussichtlich dieselben wie bei anderen Cholinomimetika sein. Sie betreffen im Allgemeinen das zentrale Nervensystem, das parasympathische Nervensystem und die neuromuskuläre Synapse.

Ausser Muskelschwäche und faszikulären Zuckungen können einige oder alle Anzeichen einer cholinergen Krise auftreten: schwere Übelkeit, Erbrechen, gastro-intestinale Krämpfe, Speichelfluss, Tränenfluss, Urinieren, Darmentleerung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotension, Kollaps und Konvulsionen. Zunehmende Muskelschwäche zusammen mit trachealer Hypersekretion und Bronchospasmus können zu lebensbedrohlichen Luftwegsproblemen führen.

Post-Marketing-Reports berichten im Zusammenhang mit versehentlicher Einnahme von Galantamin-Überdosierungen von Torsade de Pointes, QT-Verlängerung, Bradykardie, ventrikulärer Tachykardie und von kurzem Bewusstseinsverlust. Bei einem Fall mit bekannter Dosis wurden 8 Tabletten zu 4 mg (insgesamt 32 mg) an einem Tag eingenommen.

Zwei zusätzliche Fälle mit akzidentieller Einnahme von 32 mg (Übelkeit, Erbrechen und Mundtrockenheit; Übelkeit, Erbrechen und substernale Brustschmerzen) und ein Fall mit 40 mg (Erbrechen) führten zu kurzer Hospitalisation (zur Beobachtung) mit vollständiger Erholung. Ein Patient, dem 24 mg pro Tag verschrieben wurden, und welcher während zwei Jahren zuvor unter Halluzinationen litt, erhielt irrtümlicherweise 2× täglich 24 mg während 34 Tagen und bekam Halluzinationen, welche eine Hospitalisation nötig machten. Ein anderer Patient, welchem 16 mg/Tag verschrieben worden waren, nahm versehentlich 160 mg ein und zeigte Schwitzen, Erbrechen, Bradykardie und eine Stunde später eine drohende Synkope, welche eine Behandlung im Spital notwendig machte. Seine Symptome verschwanden innerhalb von 24 Stunden.

Behandlung

Wie bei jeder Art von Überdosierung sollten die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. In schweren Fällen können Anticholinergika, wie Atropin als generelles Antidot gegeben werden. Es werden eine Initialdosis von 0,5 bis 1,0 mg intravenös und in Abhängigkeit von der klinischen Reaktion nachfolgend zusätzliche Dosen empfohlen.

Da die Strategie für die Behandlung von Überdosierungen sich laufend weiter entwickelt, ist es ratsam, ein Tox-Zentrum zu konsultieren, um die neusten Empfehlungen für die Behandlung von Überdosierungen zu erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N06DA04

Wirkungsmechanismus

Galantamin, ein Alkaloid mit tertiärer Aminogruppe, ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase. Zusätzlich steigert Galantamin die intrinsische Acetylcholinwirkung auf die Nicotin-Rezeptoren, wahrscheinlich durch die Bindung an eine allosterische Stelle des Rezeptors.

Pharmakodynamik

Aufgrund des Wirkungsmechanismus kann bei Patienten mit einer Demenz des Alzheimer-Typs eine erhöhte Aktivität des cholinergen Systems verbunden mit einer Verbesserung der kognitiven Funktion erreicht werden.

Klinische Wirksamkeit

Galantamin wurde ursprünglich als Filmtablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung für die zweimal tägliche Einnahme entwickelt.

Kapseln

Die Wirksamkeit von Galantamin Retardkapseln wurde in einer randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten 6-monatigen Studie zur Alzheimer Demenz untersucht, bei der eine Dosissteigerung nach 4 Wochen möglich war und ein flexibles Dosierungsschema von 16 mg oder 24 mg/Tag angewendet wurde. Galantamin Retardkapseln waren nach 6 Monaten bezüglich der ADAScog Bewertung gegenüber Placebo statistisch signifikant überlegen und zeigte einen numerischen Trend zugunsten von Galantamin Retardkapseln bezüglich der CIBICplus Bewertung (statistische Signifikanz wurde nicht erreicht). Darüber hinaus waren Galantamin Retardkapseln bezüglich Verbesserung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADCS-ADL) statistisch signifikant besser als Placebo. Die Wirksamkeit von Galantamin Retardkapseln und Galantamin Filmtabletten, der aktiven Kontrollmedikation in dieser Studie, waren ähnlich.

Filmtabletten

Die in klinischen Studien zur Alzheimer Demenz wirksamen Dosen für Galantamin Filmtabletten betrugen 16 mg, 24 mg und 32 mg/Tag. Davon wiesen 16 und 24 mg/Tag das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis auf und werden deshalb als Erhaltungsdosis empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung»). Die Wirksamkeit von Galantamin wurde anhand von vier spezifischen Erfolgsvariablen untersucht:

Die Alzheimer Disease Assessment Scale – ADAScog – (eine leistungsbezogene Messung der kognitiven Funktion) und das Clinician Interview Based Impression of Change-Plus; – CIBICplus – (eine globale Bewertung mittels eines klinischen Interviews des Patienten und des Betreuers durch einen unabhängigen Arzt), verschiedene Messungen der Aktivitäten im täglichen Leben und Neuropsychiatric Inventory – NPI – (eine Skala, mit welcher Verhaltensstörungen gemessen werden).

In klinischen Studien waren die Ergebnisse auf den Skalen der mit Galantamin behandelten Patienten bezüglich der ADAScog und der CIBICplus Variablen durchwegs statistisch signifikant besser als diejenigen der Patienten, die Placebo erhalten hatten. Bei Patienten, welche während 6 Monaten mit Galantamin behandelt wurden, waren die ADAScog Bewertungen im Vergleich zur Basisbewertung signifikant besser. Im Vergleich mit den unbehandelten Patienten zeigte sich ein substantieller und anhaltender Nutzen bezüglich der kognitiven Funktionen.

Die Behandlung mit Galantamin trägt signifikant zur Aufrechterhaltung der Aktivitäten des täglichen Lebens, wie Ankleiden, Hygiene, Zubereiten von Mahlzeiten, Einkaufen bei. Diese Bewertung wurde mit Hilfe von DAD (Disability Assessment in Dementia) und dem ADCS-ADL-Inventory (Alzheimer's Disease Cooperative Study), Beurteilungen, welche durch Betreuer abgegeben werden, durchgeführt. Mit Galantamin Dosen von 16 mg und 24 mg pro Tag konnten die NPI-Werte während der gesamten Beobachtungszeit aufrechterhalten werden. Bei den Patienten, welche Placebo erhielten, verschlechterte sich hingegen die Bewertung, als Resultat von auftretenden Verhaltensstörungen, deutlich.

Langzeitdaten

Langzeitwirksamkeit und -sicherheit (2 Jahre) bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz

In einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten multizentrischen Studie mit Parallelgruppen wurden die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit (2 Jahre) von Galantamin-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bei der Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz evaluiert. In die Placebogruppe wurden 1023 Patienten randomisiert und 1028 in die Galantamingruppe. Die meisten Patienten waren weiblich (65%) und weiss (99,9%). Das mediane Alter war 74 Jahre.

In Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt betrug der mittlere MMSE-Index zu Studienbeginn 19 in der mit Placebo und in der mit Galantamin behandelten Gruppe. Nach 24 Monaten hatte sich der Index [Last Observation Carried Forward (LOCF)] in der Placebogruppe auf 16,9 und in der Galantamingruppe auf 17,5 verschlechtert. Basierend auf der Veränderung des MMSE-Indexes nach 24 Monaten gegenüber dem Ausgangswert (-2,14 vs. -1,41; p<0,001) ergab sich für die Placebo-Behandlungsgruppe eine signifikant stärkere kognitive Beeinträchtigung verglichen mit der Galantamin-Behandlungsgruppe.

Die Mortalität war in der Galantamingruppe nicht erhöht. Es gab 56/1021 (5,5%) Todesfälle in der Placebogruppe und 33/1024 (3,2%) Todesfälle in der Galantamingruppe.

In einer weiteren, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie zeigte das Präparat gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Wirksamkeit bei Patienten mit Alzheimer Demenz mit vaskulärer Komponente (nach ICD-10 Klassifikation: F00.2).

Mild Cognitive Impairment

In zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurde über einen Zeitraum von jeweils zwei Jahren die Wirksamkeit und Sicherheit von Galantamin bei milder kognitiver Beeinträchtigung («mild cognitive impairment») untersucht. Bei dieser Störung handelt es sich um eine mögliche Vorstufe einer dementiellen Entwicklung, wobei bei der Mehrheit der Personen mit dieser Störung eine Demenz vom Alzheimer Typ im weiteren Verlauf eintreten kann. In beiden Studien konnte eine Wirksamkeit von Galantamin im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die primären Endpunkte (u.a. Verzögerung einer dementiellen Entwicklung) nicht belegt werden. Weiterhin zeigte sich in der doppel-blinden Phase (plus 30 Tage nach letzter Medikamenteneinnahme) eine signifikant erhöhte Mortalitätsrate unter Galantamin (13/1026) im Vergleich zu Placebo (1/1022). Auffällig waren die sehr niedrigen Gesamtmortalitätsraten in den beiden Studien. Ein spezifisches Risikoprofil für das vermehrte Auftreten der Todesfälle unter Galantamin war nicht erkennbar, jedoch stellte möglicherweise die cholinerge Therapie mit Galantamin bei Patienten mit kardialen, pulmonalen oder psychiatrischen Vorerkrankungen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten der Todesfälle dar (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hingegen war in den Placebo-kontrollierten Studien zur Demenz vom Alzheimer Typ über maximal 6 Monate eine erhöhte Mortalität unter Galantamin im Vergleich zu Placebo nicht nachweisbar.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Absorption einer oralen Einzeldosis von 8 mg Galantamin aus Galantamin Filmtabletten erfolgt rasch. Die maximale Plasmakonzentration von 43 ± 13 ng/ml wird nach 1–2 Stunden erreicht, die mittlere AUC_0–Inf beträgt 427 ± 102 ng × h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Galantamin beträgt 88,5%.

Galantamin Retardkapseln sind mit den b.i.d. Filmtabletten bezüglich AUC_{24 h} und C_min bioäquivalent. Die maximale Plasmakonzentration C_max nach Einnahme von Galantamin Retardkapseln wird nach 4,4 Stunden erreicht und liegt etwa 24% tiefer als derjenige der Galantamin Filmtabletten.

Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die AUC der Retardkapseln. C_max war um 12% erhöht und die T_max um 30 Minuten verlängert.

Die Pharmakokinetik von Galantamin aus den Galantamin Retardkapseln ist innerhalb des untersuchten Dosisbereichs von 8 bis 24 mg bei älteren und jüngeren Probanden dosisproportional. Die Steady-State Plasmakonzentration wurde innerhalb von 6 Tagen erreicht.

Nach Einzeldosierung oder wiederholter Verabreichung von Galantamin Retardkapseln 1× täglich, konnten keine Unterschiede der Pharmakokinetik festgestellt werden; dies deutet darauf hin, dass keine signifikante Akkumulation des Arzneimittels stattfindet. Die AUC_{24 h} und die terminale Halbwertszeit nach Einzeldosierung und wiederholter Verabreichung erreichen ähnliche Werte.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Galantamin beträgt: 17,7 ± 0,8%. In Vollblut ist Galantamin hauptsächlich (zu 52,7%) auf Blutzellen und auf Plasmaflüssigkeit (zu 39%) verteilt und nur zu 8,4% an Plasmaprotein gebunden. Die Blut/Plasma Konzentrationsrate von Galantamin beträgt 1,17.

Resultate von klinischen Studien bei Patienten zeigen, dass die Plasmakonzentrationen von Galantamin bei Alzheimer Patienten 30–40% höher liegen als diejenigen von gesunden jungen Probanden. Die Halbwertszeit ist ebenfalls leicht verlängert. Diese Effekte sind nicht auf die Alzheimer Demenz, sondern auf das erhöhte Alter und die eingeschränkte Nierenfunktion der Patienten zurückzuführen.

Metabolismus

Die Wirksubstanz wird hauptsächlich durch N-Oxidation, N-Demethylierung, O-Demethylierung, Glucuronidierung und Epimerisation metabolisiert. Die O-Demethylierung war viel ausgeprägter bei Personen mit extensivem CYP2D6 Metabolismus. Nach Einnahme von radioaktiv markiertem Galantamin war der Ausscheidungsgrad der totalen Radioaktivität in Urin und Fäzes nicht verschieden bei schwachen und starken Metabolisierern.

In in-vitro Studien wurde bestätigt, dass es sich bei Cytochrom P450 2D6 und 3A4 um die wichtigsten Cytochrom P450 Isoenzyme handelt, die am Metabolismus von Galantamin beteiligt sind.

Im Plasma von schwachen und starken Metabolisierern stellten unverändertes Galantamin und sein Glucuronid den grössten Anteil an Radioaktivität. Im Plasma von starken Metabolisierern war das Glucuronid von O-Desmethylgalantamin ebenfalls beträchtlich.

Keiner der aktiven Metaboliten von Galantamin (Norgalantamin, O-Desmethylgalantamin und O-Desmethylnorgalantamin) konnte nach einer Einzeldosis in seiner unkonjugierten Form im Plasma von schwachen oder starken Metabolisierern entdeckt werden. Norgalantamin war nach mehrfacher Applikation im Plasma von Patienten nachweisbar, betrug jedoch nicht mehr als 10% der Galantamin Werte.

Elimination

Galantamin zeigt eine Plasma Clearance von ca. 300 ml/min und ein Verteilungsvolumen von durchschnittlich 175 l. Die Elimination von Galantamin erfolgt bi-exponentiell mit einer terminalen Halbwertszeit in der Grössenordnung von 7–8 h (bei Patienten mit Alzheimer-Demenz ca. 10–11 h).

7 Tage nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg ³H-Galantamin wurden 90–97% der Radioaktivität im Urin und 2,2–6,3% in den Fäzes wiedergefunden.

Nach i.v. und oraler Applikation wurden 18–22% der Dosis als unverändertes Galantamin innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden mit einer renalen Clearance von 65 ml/min, entsprechend 20–25% der totalen Plasma Clearance. Die terminale Halbwertszeit von Galantamin Retardkapseln entspricht in etwa derjenigen der Galantamin Filmtabletten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score von 5–6) ist vergleichbar mit der von gesunden Probanden. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score von 7–9) waren AUC und Halbwertszeit von Galantamin um ca. 30% erhöht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Disposition auf Galantamin wurde bei jungen Probanden mit verschieden schweren Nierenfunktionsstörungen untersucht. Mit abnehmender Kreatininclearence, verringerte sich die Elimination von Galantamin. Die Plasmakonzentration von Galantamin erhöhte sich bei Probanden mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Cl_cr = 52–104 ml/min) um 38% und bei jenen mit schwerer Niereninsuffizienz (Cl_cr= 9–51 ml/min) um 67% im Vergleich zu alters- und gewichtsmässig vergleichbaren gesunden Probanden (Cl_cr ≥121 ml/min). Pharmakokinetische Untersuchungen in der Bevölkerung und Simulationen wiesen darauf hin, dass bei Alzheimer Patienten mit Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung nötig ist, vorausgesetzt die Kreatininclearance beträgt mindestens 9 ml/min, da die Galantamin-Clearance in Alzheimer Patienten tiefer ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen zeigten keine anderen speziellen Risiken für den Menschen als die, die aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Galantamin zu erwarten sind. Dieser Aussage liegen konventionelle Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität zugrunde.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten eine leichte Entwicklungsverzögerung bei Ratten und Kaninchen, nach Dosierungen, die unter der Toxizitätsschwelle für die trächtigen Weibchen liegen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

62890 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Dezember 2019.

Composizione

Principi attivi

Galantaminum ut Galantamini hydrobromidum.

Sostanze ausiliarie

Capsule retard da 8 et 16 mg: Excipiens pro capsula.

Capsule retard da 24 mg: Color.: E 127 et E 132; Excipiens pro capsula.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 capsula retard bianca da 8 mg contiene: galantamina bromidrato 10,25 mg (corrispondenti a galantamina 8 mg).

1 capsula retard di color rosa da 16 mg contiene: galantamina bromidrato 20,51 mg (corrispondenti a galantamina 16 mg).

1 capsula retard di colore arancio da 24 mg contiene: galantamina bromidrato 30,76 mg (corrispondenti a galantamina 24 mg).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per la terapia sintomatica dei pazienti affetti da demenza di tipo Alzheimer di gravità da lieve a moderata.

Posologia/Impiego

Inizio della terapia

La dose iniziale consigliata è di 8 mg/die (1 capsula retard da 8 mg una volta al giorno) per 4 settimane.

Terapia di mantenimento

La dose di mantenimento iniziale è di 16 mg/die (1 capsula retard da 16 mg una volta al giorno) per almeno 4 settimane.

Solo dopo un'attenta valutazione che tenga conto dei benefici clinici e della tollerabilità del medicamento si può aumentare il dosaggio fino alla dose massima di mantenimento raccomandata di 24 mg/die (1 capsula retard da 24 mg una volta al giorno).

Nei pazienti che non mostrano un miglioramento della risposta con la dose massima di mantenimento o in cui tale dose non è tollerata si può prendere in considerazione una riduzione della dose a 16 mg/die. Il trattamento può essere proseguito fino a quando sussiste un beneficio terapeutico per il paziente. Occorre quindi verificare regolarmente il beneficio clinico della galantamina. Non appena l'effetto terapeutico non è più rilevabile si deve valutare un'interruzione della terapia (cfr. «Proprietà/effetti» [Efficacia clinica]).

La repentina interruzione del medicamento (p. es. a causa di un intervento chirurgico) non ha provocato un effetto rebound.

Terapia combinata

Nei pazienti che assumono potenti inibitori di CYP2D6 (p. es. paroxetina) o potenti inibitori di CYP3A4 (p. es. ketoconazolo) si può prendere in considerazione una riduzione della dose.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I livelli plasmatici della galantamina possono essere più elevati nei pazienti con disfunzioni epatiche da moderate a gravi.

Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9) si raccomanda, sulla base del modello farmacocinetico, di iniziare la somministrazione per una settimana con una capsula retard da 8 mg una volta ogni due giorni, preferibilmente al mattino. Successivamente i pazienti devono proseguire il trattamento con 8 mg una volta al giorno per 4 settimane. In questo gruppo di pazienti non si deve superare la dose di 16 mg di galantamina al giorno.

Galantamin SR Zentiva è controindicato nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (punteggio Child-Pugh >9) (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I livelli plasmatici della galantamina possono essere più elevati nei pazienti con disfunzioni renali da moderate (clearance della creatinina = 52-104 ml/min) a gravi (clearance della creatinina = 9-51 ml/min).

Nei pazienti con clearance della creatinina ≥9 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose. L'uso di Galantamin SR Zentiva è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina <9 ml/min (cfr. «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

Galantamin SR Zentiva non trova impiego nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione

Galantamin SR Zentiva deve essere assunto 1 volta al giorno al mattino, preferibilmente insieme alla colazione.

Durante il trattamento con Galantamin SR Zentiva bisogna garantire un sufficiente apporto di liquidi.

Controindicazioni

Galantamin SR Zentiva non deve essere utilizzato nei pazienti con ipersensibilità nota alla galantamina bromidrato o ad altri componenti del medicamento.

Poiché non sono disponibili dati sull'impiego di Galantamin SR Zentiva nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (punteggio Child-Pugh >9) e nei pazienti con gravi disfunzioni renali (Cl_cr <9 ml/min), Galantamin SR Zentiva è controindicato in questi pazienti.

Avvertenze e misure precauzionali

Galantamina è indicato solo per il trattamento di pazienti affetti da demenza di tipo Alzheimer di gravità da lieve a moderata. In due studi controllati con placebo della durata di 2 anni su persone con lieve compromissione cognitiva di varia natura («mild cognitive impairment») non è stato possibile dimostrare un beneficio della galantamina. Con la galantamina inoltre è stato osservato un tasso di mortalità significativamente più elevato che con il placebo (cfr. la descrizione dettagliata degli studi in «Proprietà/effetti» [Efficacia clinica]). Per questo la diagnosi di demenza di Alzheimer deve essere effettuata da un medico esperto e sulla base di linee guida attuali. Il trattamento con Galantamin SR Zentiva deve essere monitorato da un medico. La terapia deve essere iniziata solo se è disponibile una persona che possa verificare la regolare assunzione del medicamento da parte del paziente.

Gravi reazioni cutanee: nei pazienti in trattamento con Galantamin SR Zentiva sono state riferite gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson e pustolosi esantematica acuta generalizzata) (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di spiegare ai pazienti i sintomi delle reazioni cutanee gravi e di interrompere Galantamin SR Zentiva alla prima insorgenza di un'eruzione cutanea.

Controllo del peso: i pazienti con malattia di Alzheimer perdono peso. Il trattamento con inibitori della colinesterasi, inclusa la galantamina, è stato associato alla perdita di peso in questi pazienti. Il peso dei pazienti deve essere monitorato durante la terapia.

Attraverso il suo effetto inibitorio sull'acetilcolinesterasi, la galantamina può potenziare l'azione dei miorilassanti di tipo succinilcolinico. Pertanto il trattamento con Galantamin SR Zentiva deve essere sospeso tempestivamente prima di un'anestesia.

Come altri colinomimetici, Galantamin SR Zentiva deve essere utilizzato con cautela nei seguenti casi:

Disturbi cardiovascolari: a causa della loro azione farmacologica, i colinomimetici possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca, inclusi bradicardia e blocco atrioventricolare di qualsiasi genere (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi effetti possono essere particolarmente rilevanti nei pazienti con «sindrome del nodo del seno» o altri disturbi del sistema di conduzione o nei pazienti che assumono medicamenti con effetto bradicardizzante (p. es. digossina e beta-bloccanti). Si raccomanda pertanto prudenza in caso di somministrazione di colinomimetici in pazienti infartuati subito dopo l'infarto, con fibrillazione atriale di nuova insorgenza, che hanno subito un blocco AV di grado II o superiore o che soffrono di angina pectoris instabile. Negli studi clinici, l'uso di galantamina è stato associato a sincope e, raramente, a bradicardia grave.

Disturbi gastrointestinali: i pazienti ad alto rischio di ulcere gastriche, p. es. con malattia ulcerosa all'anamnesi o predisposizione allo sviluppo di ulcere, devono essere sottoposti a un monitoraggio per l'identificazione dei relativi sintomi. Questo vale anche per i pazienti che assumono in concomitanza antinfiammatori non steroidei (FANS). Negli studi clinici tuttavia non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di ulcere o emorragie gastrointestinali rispetto al placebo. L'impiego di Galantamin SR Zentiva non è indicato in caso di ostruzione gastrointestinale o durante la convalescenza dopo un intervento chirurgico gastrointestinale.

Disturbi neurologici: durante la terapia con Galantamin SR Zentiva sono state segnalate convulsioni (cfr. «Effetti indesiderati»). Le convulsioni possono essere anche una manifestazione della malattia di Alzheimer. In casi rari può insorgere un peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson.

Disturbi polmonari: a causa della loro azione farmacologica, i colinomimetici devono essere prescritti con cautela nei pazienti con anamnesi di asma, altre pneumopatie ostruttive o infezioni polmonari attive (p. es. polmonite).

Disturbi urogenitali: Galantamin SR Zentiva è sconsigliato nei pazienti con ritenzione urinaria e durante la convalescenza dopo un intervento alla vescica.

Disturbi psichiatrici: poiché i colinomimetici possono essere associati a un peggioramento della depressione, Galantamin SR Zentiva deve essere prescritto con cautela nei pazienti con tendenze suicide.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro

Nell'eliminazione della galantamina sono coinvolti vari processi metabolici e l'escrezione renale. Sulla base di studi in vitro, nella metabolizzazione della galantamina sono coinvolti principalmente CYP2D6 e CYP3A4.

Dati in vivo

L'inibizione della produzione di acidi gastrici non inibisce l'assorbimento della galantamina.

La somministrazione in concomitanza con un pasto rallenta il tasso di assorbimento della galantamina, ma l'entità dell'assorbimento non viene modificata. Per limitare gli effetti collaterali colinergici si raccomanda di assumere la galantamina con un pasto.

Interazioni farmacodinamiche

A causa del suo meccanismo d'azione, Galantamin SR Zentiva non deve essere prescritto in concomitanza con altri colinomimetici. La galantamina antagonizza l'azione dei medicamenti anticolinergici (p. es. biperidene). Come è noto per i colinomimetici, è possibile un'interazione farmacodinamica con medicamenti bradicardizzanti (p. es. digossina e beta-bloccanti). La galantamina può anche potenziare l'azione dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l'anestesia.

Inibitori enzimatici

Potenti inibitori di CYP2D6 (p. es. paroxetina, amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, chinidina) e CYP3A4 (ketoconazolo, eritromicina, ritonavir) possono incrementare l'AUC della galantamina. Studi farmacocinetici con somministrazione ripetuta hanno mostrato che in caso di somministrazione concomitante di ketoconazolo o paroxetina l'AUC della galantamina aumenta rispettivamente del 30% e del 40%. In caso di somministrazione concomitante di eritromicina l'AUC è aumentata del 10%.

Studi farmacocinetici in pazienti con malattia di Alzheimer hanno mostrato che la clearance della galantamina è diminuita del 25-33% quando veniva somministrata contemporaneamente ad amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina o chinidina.

È possibile quindi che all'inizio di una terapia con potenti inibitori di CYP2D6 o CYP3A4 insorgano più frequentemente effetti collaterali colinergici, soprattutto nausea e vomito. In questi casi, per migliorare la tollerabilità, si può prendere in considerazione una riduzione della dose di mantenimento della galantamina.

Altre interazioni

In uno studio di fase I su 15 soggetti sani in giovane età, la memantina – un antagonista del recettore dell'N-metil-D-aspartato (NMDA) – somministrata a una dose di 10 mg una volta al giorno per due giorni e poi di 10 mg 2 volte al giorno per dodici giorni, non ha mostrato un'influenza significativa sulla farmacocinetica della galantamina 16 mg/die allo

Effetti di galantamina su altri medicamenti

Dosi terapeutiche di 24 mg di galantamina al giorno non hanno influenzato la cinetica di digossina e warfarin. La galantamina non ha influito sull'incremento del tempo di protrombina prodotto da warfarin.

Studi in vitro hanno mostrato che la galantamina esercita solo un effetto inibitorio molto limitato sui principali isoenzimi del sistema del citocromo P450 umano.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Da studi di sperimentazione animale sono emersi indizi di un leggero ritardo nello sviluppo dei feti e degli animali neonati (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono disponibili studi sull'utilizzo in donne in gravidanza.

Galantamin SR Zentiva non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se la galantamina passi nel latte materno. Pertanto le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Galantamin SR Zentiva.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La malattia di Alzheimer può compromettere gradualmente la capacità di partecipare attivamente alla circolazione stradale o di usare macchine. Inoltre, come altri colinomimetici, Galantamin SR Zentiva può provocare effetti indesiderati (come sonnolenza o stordimento), soprattutto all'inizio del trattamento, quindi la capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine deve essere valutata dal medico curante.

Effetti indesiderati

L'elenco riportato di seguito presenta dati relativi a galantamina ottenuti in otto studi clinici in doppio cieco controllati con placebo (n = 6502) e cinque studi clinici in aperto (n = 1454), o da segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato.

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente sono stati nausea (20,7%) e vomito (10,5%), che sono insorti prevalentemente nella fase di titolazione e hanno avuto nella maggior parte dei casi una durata inferiore a una settimana; la maggioranza dei pazienti ha sviluppato uno di questi episodi. In questi casi può essere utile la prescrizione di antiemetici e un sufficiente apporto di liquidi.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, il profilo di sicurezza della somministrazione 1 volta al giorno di galantamina capsule retard è stato paragonabile in termini di frequenza e tipologia a quello delle compresse.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità (con sintomi come angioedema, dispnea, orticaria, eczema, prurito).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: riduzione dell'appetito.

Non comune: disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Comune: allucinazioni, depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sincope, vertigini, tremore, cefalea, sonnolenza, letargia.

Non comune: parestesie, alterazioni del gusto, ipersonnia, convulsioni.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia.

Non comune: extrasistoli sopraventricolari, blocco atrioventricolare di grado I, palpitazioni.

Raro: blocco atrioventricolare completo.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: ipotensione, vampate di calore.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito (10,5%), nausea (20,7%).

Comune: dolore addominale, dolore epigastrico, diarrea, dispepsia, disturbi addominali.

Non comune: conati di vomito.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: aumento della sudorazione.

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Non comune: debolezza muscolare.

Patologie sistemiche

Comune: cadute, affaticamento, astenia, malessere, lacerazioni.

Esami diagnostici

Comune: perdita di peso.

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi di un significativo sovradosaggio da galantamina sono, come prevedibile, gli stessi provocati da altri colinomimetici. Generalmente interessano il sistema nervoso centrale, il sistema nervoso parasimpatico e la sinapsi neuromuscolare.

Oltre a debolezza muscolare e fascicolazioni, possono insorgere alcuni o tutti i segni di una crisi colinergica: forte nausea, vomito, crampi gastrointestinali, salivazione, lacrimazione, urinazione, defecazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, collasso e convulsioni. Una crescente debolezza muscolare associata a ipersecrezione tracheale e broncospasmo può determinare problemi respiratori potenzialmente fatali.

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti, in associazione con l'assunzione accidentale di dosi eccessive di galantamina, torsione di punta, prolungamento del QT, bradicardia, tachicardia ventricolare e brevi perdite di conoscenza. In un caso con dose nota erano state ingerite 8 compresse da 4 mg (per un totale di 32 mg) in un giorno.

Due altri casi con assunzione accidentale di 32 mg (nausea, vomito e secchezza delle fauci; nausea, vomito e dolore toracico sottosternale) e uno con assunzione di 40 mg (vomito) hanno portato a brevi ricoveri ospedalieri (per osservazione) con recupero completo. Un paziente al quale erano stati prescritti 24 mg al giorno e che in precedenza aveva sofferto per due anni di allucinazioni, ha ricevuto erroneamente 24 mg due volte al giorno per 34 giorni e ha sviluppato allucinazioni che hanno richiesto un ricovero ospedaliero. Un altro paziente al quale erano stati prescritti 16 mg/die ha assunto accidentalmente 160 mg e ha sviluppato sudorazione, vomito, bradicardia e, un'ora dopo, un'incipiente sincope che ha richiesto il trattamento in ospedale. I sintomi sono regrediti entro 24 ore.

Trattamento

Come per qualsiasi tipo di sovradosaggio, è necessario adottare le consuete misure di supporto. In casi gravi è possibile somministrare come antidoto generale un anticolinergico, come l'atropina. Si raccomanda di somministrare inizialmente una dose da 0,5-1,0 mg ed eventualmente altre dosi in base alla reazione clinica.

Poiché la strategia per il trattamento del sovradosaggio è soggetta a continui aggiornamenti, è consigliabile contattare un centro tossicologico per conoscere le ultime raccomandazioni sul trattamento del sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06DA04

Meccanismo d'azione

La galantamina, un alcaloide con gruppo aminico terziario, è un inibitore selettivo, competitivo, reversibile dell'acetilcolinesterasi. La galantamina inoltre incrementa l'azione intrinseca dell'acetilcolina sui recettori nicotinici, probabilmente attraverso il legame a un sito allosterico del recettore.

Farmacodinamica

Grazie a questo meccanismo d'azione è possibile ottenere un incremento dell'attività del sistema colinergico associato a un miglioramento delle funzioni cognitive nei pazienti con demenza di tipo Alzheimer.

Efficacia clinica

Galantamina è stato sviluppato originariamente come compressa rivestita con film a rilascio immediato, da assumere due volte al giorno.

Capsule

L'efficacia di galantamina capsule retard è stata esaminata in uno studio randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo della durata di 6 mesi su pazienti affetti da demenza di Alzheimer, in cui è stato utilizzato uno schema posologico flessibile con 16 mg o 24 mg/die con possibilità di incremento della dose dopo 4 settimane. Dopo 6 mesi, galantamina capsule retard è stato, dal punto di vista statistico, significativamente superiore al placebo in termini di valutazione ADAScog; per quanto riguarda la valutazione CIBICplus è stata osservata una tendenza numerica a favore di galantamina capsule retard (significatività statistica non raggiunta). Inoltre, galantamina capsule retard è stato significativamente superiore al placebo in termini di miglioramento delle attività della vita quotidiana (ADCS-ADL). L'efficacia di galantamina capsule retard è stata simile a quella di galantamina compresse rivestite con film, il medicamento attivo di controllo in questo studio.

Compresse rivestite con film

Negli studi clinici sulla demenza di Alzheimer, galantamina compresse rivestite con film è stato efficace nei dosaggi 16 mg/die, 24 mg/die e 32 mg/die. Le dosi da 16 mg/die e 24 mg/die hanno mostrato il migliore rapporto rischi-benefici e sono quindi raccomandate come dose di mantenimento (cfr. «Posologia/impiego»). L'efficacia della galantamina è stata studiata utilizzando quattro specifiche variabili di efficacia:

la Alzheimer Disease Assessment Scale – ADAScog – (una misurazione delle funzioni cognitive basata sulle prestazioni), la Clinician Interview Based Impression of Change-Plus – CIBICplus – (una valutazione globale che si basa su un colloquio clinico con il paziente e con il caregiver effettuato da un medico indipendente), varie misurazioni delle attività quotidiane e il Neuropsychiatric Inventory – NPI – (una scala per la misurazione dei disturbi del comportamento).

Negli studi clinici, i risultati relativi alle variabili ADAScog e CIBICplus dei pazienti trattati con galantamina sono stati sempre dal punto di vista statistico significativamente migliori di quelli dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati per 6 mesi con galantamina i punteggi ADAScog erano significativamente migliori rispetto al basale. Rispetto ai pazienti non trattati, si è avuto un beneficio sostanziale e persistente in termini di funzioni cognitive.

Il trattamento con galantamina contribuisce significativamente al mantenimento delle attività quotidiane come vestirsi, curare l'igiene personale, preparare i pasti, fare la spesa. Questa analisi è stata effettuata utilizzando i punteggi DAD (Disability Assessment in Dementia) e ADCS-ADL-Inventory (Alzheimer's Disease Cooperative Study), che si basano su valutazioni fornite dal caregiver. Con dosi di 16 mg e 24 mg di galantamina al giorno è stato possibile mantenere il punteggio NPI per tutta la durata del periodo di osservazione. Nei pazienti trattati con placebo invece il punteggio è peggiorato sensibilmente a causa dell'insorgere di disturbi comportamentali.

Dati a lungo termine

Efficacia e sicurezza a lungo termine (2 anni) nei pazienti con demenza di Alzheimer da lieve a moderata

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli e controllato con placebo sono state valutate l'efficacia e la sicurezza a lungo termine (2 anni) di galantamina capsule a rilascio prolungato nel trattamento di pazienti con demenza di Alzheimer da lieve a moderata. 1023 pazienti sono stati randomizzati al gruppo placebo e 1028 al gruppo galantamina. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (65%) e di razza bianca (99,9%). L'età mediana era di 74 anni.

Per quanto riguarda l'endpoint primario di efficacia, il punteggio MMSE medio all'inizio dello studio era pari a 19 sia nel gruppo trattato con placebo che in quello trattato con galantamina. Dopo 24 mesi il punteggio [Last Observation Carried Forward (LOCF)] era peggiorato, ed era pari a 16,9 nel gruppo placebo e a 17,5 nel gruppo galantamina. Sulla base della variazione del punteggio MMSE dopo 24 mesi rispetto al valore basale (-2,14 vs -1,41; p <0,001), la compromissione cognitiva è stata significativamente più marcata nel gruppo trattato con placebo rispetto al gruppo trattato con galantamina.

La mortalità non è aumentata nel gruppo galantamina. I decessi sono stati 56/1021 (5,5%) nel gruppo placebo e 33/1024 (3,2%) nel gruppo galantamina.

In un altro studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo il preparato ha mostrato rispetto al placebo un'efficacia statisticamente significativa nei pazienti con demenza di Alzheimer con componente vascolare (F00.2 nella classificazione ICD-10).

Mild Cognitive Impairment

In due studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo sono state esaminate per un periodo di due anni l'efficacia e la sicurezza della galantamina nei pazienti con lieve compromissione cognitiva («mild cognitive impairment»). Questo disturbo può rappresentare uno stadio precoce dello sviluppo di una demenza, potendo, nella maggior parte delle persone che presentano questo disturbo, manifestarsi in seguito una demenza di tipo Alzheimer. In questi due studi non è stato possibile dimostrare l'efficacia della galantamina rispetto al placebo in termini di endpoint primari (tra cui il rallentamento dello sviluppo della demenza). Inoltre, nella fase in doppio cieco (e per 30 giorni dopo l'ultima assunzione del medicamento) è stato osservato un significativo aumento del tasso di mortalità con galantamina (13/1026) rispetto al placebo (1/1022). Va sottolineato che il tasso di mortalità totale è stato molto basso in entrambi gli studi. Non è stato possibile identificare un profilo di rischio specifico per la maggiore incidenza di decessi con galantamina, ma è possibile che la terapia colinergica con galantamina porti a un aumento del rischio di decesso nei pazienti con patologie cardiache, polmonari o psichiatriche pre-esistenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Al contrario, negli studi controllati con placebo sulla demenza di tipo Alzheimer – della durata massima di 6 mesi – non è stato riscontrato alcun aumento della mortalità con galantamina rispetto al placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento di una dose singola orale di 8 mg di galantamina (sotto forma di galantamina compresse rivestite con film) avviene rapidamente. La concentrazione plasmatica massima di 43 ± 13 ng/ml viene raggiunta dopo 1-2 ore, l'AUC_0–inf media è di 427 ± 102 ng × h/ml. La biodisponibilità orale assoluta di galantamina è dell'88,5%.

In termini di AUC_24h e C_min, galantamina capsule retard è bioequivalente a galantamina compresse rivestite con film b.i.d. La concentrazione plasmatica massima (C_max) in seguito all'assunzione di galantamina capsule retard viene raggiunta dopo 4,4 ore ed è inferiore circa del 24% a quella osservata con galantamina compresse rivestite con film.

L'assunzione concomitante di alimenti non influenza l'AUC di galantamina capsule retard. La C_max aumenta del 12% e la T_max di 30 minuti.

La farmacocinetica della galantamina (somministrata come galantamina capsule retard) è proporzionale alla dose in soggetti giovani e anziani nell'intervallo di dosaggio studiato, da 8 a 24 mg. La concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta entro 6 giorni.

Dopo somministrazione singola o ripetuta di galantamina capsule retard 1 volta al giorno non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche; questo indica l'assenza di un accumulo rilevante del medicamento. L'AUC_{24 h} e l'emivita terminale presentano valori simili dopo somministrazione singola o ripetuta.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche della galantamina è del 17,7 ± 0,8%. Nel sangue intero la galantamina si distribuisce prevalentemente nelle cellule ematiche (per il 52,7%) e nel liquido plasmatico (per il 39%) ed è legata alle proteine plasmatiche solo per l'8,4%. Il rapporto di concentrazione sangue/plasma per la galantamina è 1,17.

I risultati degli studi clinici mostrano che le concentrazioni plasmatiche di galantamina nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer sono più elevate del 30-40% di quelle misurate in soggetti sani giovani. Anche l'emivita è lievemente più lunga. Questi effetti non sono dovuti alla demenza di Alzheimer ma all'età avanzata e alla riduzione della funzionalità renale dei pazienti.

Metabolismo

Il principio attivo viene metabolizzato prevalentemente mediante N-ossidazione, N-demetilazione, O-demetilazione, glucuronidazione ed epimerizzazione. La O-demetilazione è stata molto più marcata nei metabolizzatori rapidi per CYP2D6. Dopo l'assunzione di galantamina marcata radioattivamente, il grado di escrezione renale e fecale della radioattività totale è stato paragonabile nei metabolizzatori lenti e nei metabolizzatori rapidi.

In studi in vitro è stato confermato che CYP2D6 e CYP3A4 sono i principali isoenzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo della galantamina.

Nel plasma dei metabolizzatori lenti e rapidi la maggior parte della radioattività era costituita da galantamina immodificata e dal suo glucuronide. Nel plasma dei metabolizzatori rapidi era presente in quantità considerevoli anche il glucuronide della O-desmetilgalantamina.

Dopo la somministrazione di una dose singola, nessuno dei metaboliti attivi della galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina e O-desmetilnorgalantamina) è stato rilevato nella sua forma non coniugata nel plasma di metabolizzatori lenti o rapidi. Norgalantamina è stata identificata nel plasma dei pazienti dopo somministrazione ripetuta, ma costituiva non più del 10% dei livelli di galantamina.

Eliminazione

La galantamina presenta una clearance plasmatica di circa 300 ml/min e un volume medio di distribuzione di 175 l. L'eliminazione della galantamina è biesponenziale, con emivita terminale di circa 7-8 h (circa 10-11 h nei pazienti con demenza di Alzheimer).

7 giorni dopo una dose singola orale di 4 mg di ³H-galantamina, il 90-97% della radioattività è stato rinvenuto nelle urine e il 2,2-6,3% nelle feci.

Dopo somministrazione e.v. e orale, il 18-22% della dose è stato escreto nelle urine nell'arco di 24 ore come galantamina immodificata, con una clearance renale di 65 ml/min, equivalente al 20-25% della clearance totale plasmatica. L'emivita terminale di galantamina capsule retard corrisponde approssimativamente a quella di galantamina compresse rivestite con film.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica nei pazienti con lieve disfunzione epatica (punteggio Child-Pugh 5-6) è paragonabile a quella osservata nei soggetti sani. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9) l'AUC e l'emivita della galantamina sono più elevate di circa il 30%.

Disturbi della funzionalità renale

La disposizione della galantamina è stata studiata in soggetti giovani con disfunzioni renali di varia gravità. L'eliminazione della galantamina si riduce al decrescere della clearance della creatinina. La concentrazione plasmatica della galantamina è maggiore del 38% in soggetti con insufficienza renale moderata (Cl_cr = 52-104 ml/min) e del 67% in soggetti con insufficienza renale grave (Cl_cr= 9-51 ml/min) rispetto a soggetti sani (Cl_cr ≥121 ml/min) di età e peso paragonabili. Gli studi farmacocinetici di popolazione e le simulazioni hanno mostrato che nei pazienti con demenza di Alzheimer che presentano disturbi della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose, a condizione che la clearance della creatinina sia pari o superiore a 9 ml/min, visto che la clearance della galantamina è più bassa nei pazienti con demenza di Alzheimer (cfr. «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Gli studi preclinici non hanno evidenziato altri rischi specifici per l'uomo oltre a quelli attesi sulla base dell'azione farmacologica della galantamina. Questa affermazione si basa su studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità cronica, genotossicità e cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità per la riproduzione hanno evidenziato un lieve ritardo dello sviluppo in ratti e conigli dopo somministrazione di dosi al di sotto della soglia di tossicità per le femmine gravide.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C). Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62890 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stato dell'informazione

Dicembre 2019.

Composition

Principes actifs

Galantaminum ut Galantamini hydrobromidum.

Excipients

Capsules retard à 8 et 16 mg: Excipiens pro capsula.

Capsules retard à 24 mg: Color.: E 127 et E 132; Excipiens pro capsula.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 capsule retard blanche à 8 mg contient: bromhydrate de galantamine 10,25 mg (corresp. à galantamine 8 mg).

1 capsule retard rose à 16 mg contient: bromhydrate de galantamine 20,51 mg (corresp. à galantamine 16 mg).

1 capsule retard orange à 24 mg contient: bromhydrate de galantamine 30,76 mg (corresp. à galantamine 24 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Pour le traitement symptomatique de patients qui souffrent d'une démence de type Alzheimer légère à moyenne.

Posologie/Mode d’emploi

Instauration du traitement

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour (une capsule retard à 8 mg 1× par jour) pendant 4 semaines.

Traitement d'entretien

La posologie d'entretien initiale est de 16 mg/jour (une capsule retard à 16 mg 1× par jour) pendant au moins 4 semaines.

Une augmentation de la dose jusqu'à la posologie d'entretien maximum recommandée de 24 mg/jour (une capsule retard à 24 mg 1× par jour) ne doit avoir lieu qu'après un examen approfondi, en tenant compte du bénéfice clinique et de la tolérance.

Une réduction de la posologie à 16 mg/jour peut être prise en considération chez les patients qui ne répondent pas mieux à la posologie d'entretien maximale ou qui ne la tolèrent pas. Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique pour le patient est présent. C'est pourquoi le bénéfice clinique de la galantamine doit être régulièrement évalué. Une interruption du traitement doit être prise en considération dès que l'effet thérapeutique n'est plus visible (voir «Propriétés/Effets» [Efficacité clinique]).

On n'a pas constaté d'effet de rebond après l'arrêt abrupt de médication (par exemple avant une opération).

Traitement associé

Une réduction de la posologie peut être envisagée chez les patients qui prennent en même temps des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (comme la paroxétine) ou du CYP3A4 (comme le kétoconazole).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Les taux plasmatiques de la galantamine peuvent augmenter chez les patients souffrant d'un trouble de la fonction hépatique modéré à sévère.

Les calculs basés sur le modèle pharmacocinétique indiquent d'instaurer le traitement chez les patients présentant un trouble hépatique fonctionnel modéré (Child-Pugh 7-9) par la posologie d'une capsule retard à 8 mg tous les deux jours pendant une semaine, de préférence le matin. Par la suite, les patients doivent continuer le traitement à raison de 8 mg une fois par jour pendant 4 semaines. La dose de 16 mg de galantamine ne doit pas être dépassée dans ce groupe de patients.

Galantamin SR Zentiva est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles fonctionnels hépatiques graves (Child-Pugh-Score >9) (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les taux plasmatiques de galantamine peuvent être augmentés chez les patients souffrant de troubles modérés (clairance de la créatinine = 52–104 ml/min) à sévères (clairance de la créatinine = 9–51 ml/min) de la fonction rénale.

Pour les patients ayant une clairance de la créatinine ≥9 ml/min, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie. Galantamin SR Zentiva est contre-indiqué chez les patients chez lesquels la clairance de la créatinine est <9 ml/min (voir «Contre-indications»).

Enfants et adolescents

Les capsules Galantamin SR Zentiva ne s'utilisent pas chez l'enfant et l'adolescent.

Mode d'administration

Les capsules de Galantamin SR Zentiva doivent être prises 1× par jour le matin, de préférence avec le petit-déjeuner.

Veiller à un apport de liquide suffisant durant le traitement par Galantamin SR Zentiva.

Contre-indications

Galantamin SR Zentiva ne doit pas être administré aux patients qui ont une hypersensibilité connue au bromhydrate de galantamine ou à d'autres composants du médicament.

Comme on ne dispose pas de données concernant l'application de Galantamin SR Zentiva chez les patients qui souffrent de troubles graves des fonctions hépatique (CHILD-Pugh-Score >9) ou rénale (Cl_cr <9 ml/min), Galantamin SR Zentiva est contre-indiqué chez ces patients.

Mises en garde et précautions

Galantamine n'est indiqué que pour le traitement des patients atteints de démence de type Alzheimer légère à moyenne. Dans deux études contrôlées par un placebo ayant duré 2 ans chez des personnes montrant un trouble cognitif léger d'origine diverse («mild cognitive impairment»), on n'a pas pu prouver un bénéfice de la galantamine et, de plus, un accroissement significatif du taux de mortalité s'est manifesté sous galantamine par rapport au placebo (voir description détaillée des études à la section «Propriétés/Effets» [Efficacité clinique]). Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer ne doit être établi selon les critères en vigueur que par un médecin ayant l'expérience de cette maladie. Le traitement par Galantamin SR Zentiva doit être supervisé par un médecin et ne doit être instauré que si un proche peut s'assurer de la prise régulière du médicament par le patient.

Réactions cutanées sévères: des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patients recevant Galantamin SR Zentiva (voir «Effets indésirables»). Il est conseillé d'informer les patients sur les signes suggestifs d'une réaction cutanée et d'arrêter le traitement par Galantamin SR Zentiva dès les premiers signes d'éruption cutanée.

Contrôle du poids: les patients Alzheimer ont tendance à perdre du poids. Le traitement par des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, y compris la galantamine, a été mis en relation avec une perte de poids chez les patients recevant ce type de médicaments. C'est pourquoi le poids des patients est à surveiller au cours du traitement.

Par son effet inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la galantamine peut renforcer l'effet de myorelaxants de type succinylcholine. Galantamin SR Zentiva doit donc être arrêté à temps avant une anesthésie.

Comme d'autres cholinomimétiques, Galantamin SR Zentiva doit être appliqué prudemment dans les cas suivants:

Troubles cardiovasculaires: à cause de leur action pharmacologique, les cholinomimétiques peuvent avoir un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque, y compris bradycardie et tous types de blocs atrio-ventriculaires (voir «Effets indésirables»). Cette propriété peut avoir une importance particulière pour les patients souffrant de la maladie du sinus ou d'autres troubles du système de conduction, tout comme pour les patients prenant des médicaments qui font baisser la fréquence cardiaque (comme la digoxine et les bêtabloquants). La prudence est donc recommandée en cas d'administration de cholinomimétiques à des patients ayant fait un infarctus et se trouvant dans la période post-infarctus immédiate, aux patients chez qui des fibrillations auriculaires réapparaissent, qui ont eu un bloc auriculo-ventriculaire du 2^ème degré ou d'un degré plus élevé, ou qui souffrent d'une angine de poitrine instable. Dans les études cliniques, l'emploi de galantamine a été lié à des syncopes et rarement à une bradycardie grave.

Troubles gastro-intestinaux: les patients présentant un risque élevé d'ulcères gastriques, par exemple ceux qui ont des antécédents d'ulcères ou une prédisposition aux ulcères, doivent être surveillés en conséquence. Ceci est également valable pour les patients prenant en même temps des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Dans des études cliniques, cependant, il n'y a pas eu d'incidence accrue d'ulcères ou d'hémorragies gastro-intestinales par rapport à un placebo. L'application de Galantamin SR Zentiva n'est pas indiquée chez les patients qui présentent une obstruction gastro-intestinale ou qui se trouvent en convalescence après une opération gastro-intestinale.

Troubles neurologiques: des convulsions ont été rapportées sous traitement par Galantamin SR Zentiva (voir sous «Effets indésirables»). Des crises convulsives peuvent être également une manifestation de la maladie d'Alzheimer. Dans de rares cas, une aggravation des symptômes parkinsoniens peut se produire.

Troubles pulmonaires: à cause de leur action pharmacologique, les cholinomimétiques ne doivent être prescrits que prudemment chez les patients qui ont des antécédents d'asthme ou d'autres maladies pulmonaires obstructives ou des infections pulmonaires actives (par ex. pneumonie).

Troubles urogénitaux: Galantamin SR Zentiva n'est pas recommandé aux patients souffrant de rétention urinaire ou se trouvant en convalescence après une opération de la vessie.

Troubles psychiatriques: Comme les cholinomimétiques peuvent être associés à l'aggravation d'une dépression, Galantamin SR Zentiva ne devrait être prescrit qu'avec prudence à des patients à tendance suicidaire.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Études in vitro

Plusieurs phénomènes métaboliques sont impliqués, ainsi que l'excrétion rénale, dans l'élimination de la galantamine. Selon les études in vitro, les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A4 contribuent principalement au métabolisme de la galantamine.

Données in vivo

L'inhibition de la sécrétion gastrique d'acide n'altère pas l'absorption de la galantamine.

L'administration simultanée avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption de la galantamine mais ne modifie pas l'importance de son absorption. Il est recommandé de prendre la galantamine avec de la nourriture afin de minimiser les effets indésirables de type cholinergique.

Interactions pharmacodynamiques

Vu son mécanisme d'action, Galantamin SR Zentiva ne doit pas être prescrit en même temps que d'autres cholinomimétiques. La galantamine antagonise l'effet des médicaments anticholinergiques (par ex. bipéridone). Comme pour tous les cholinomimétiques, on peut s'attendre à une interaction pharmacodynamique avec des médicaments qui réduisent la fréquence cardiaque (par exemple la digoxine et les bêtabloquants). La galantamine peut également renforcer l'effet des myorelaxants de type succinylcholine pendant une anesthésie.

Inhibiteurs enzymatiques

Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par ex. paroxétine, amitriptyline, fluoxétine, fluvoxamine, quinidine) et du CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine, ritonavir) peuvent faire augmenter l'AUC de la galantamine. Des études pharmacocinétiques à doses multiples ont montré que l'AUC de la galantamine augmente lors de l'administration simultanée de kétoconazole resp. de paroxétine de 30% resp. 40%. L'administration simultanée d'érythromycine a conduit à une augmentation de l'AUC de 10%.

Des études pharmacocinétiques menées chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont montré que la clairance de la galantamine a diminué de 25 à 33% en cas d'administration simultanée d'amitriptyline, de fluoxétine, de fluvoxamine, de paroxétine ou de quinidine.

Pour cette raison, il est possible que des effets indésirables cholinergiques, surtout nausées et vomissements, apparaissent de manière accrue au début d'un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou du CYP3A4. Dans ces conditions et pour des raisons de tolérance, une réduction de la posologie d'entretien de galantamine peut être envisagée.

Autres interactions

La mémantine, un antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA), administrée à la posologie de 10 mg/jour pendant deux jours, puis de 2× 10 mg/jour pendant douze jours dans une étude de phase I chez 15 jeunes sujets sains, n'a montré aucun effet important sur la pharmocinétique de la galantamine 16 mg/jour à l'état d'équilibre.

Effet de la galantamine sur d'autres médicaments

Les doses thérapeutiques de galantamine (24 mg par jour) n'ont pas d'influence sur la cinétique de la digoxine et de la warfarine. La galantamine n'a pas d'influence sur la prolongation du temps de prothrombine par la warfarine.

Des études in vitro ont montré que la galantamine n'a qu'une très faible action inhibitrice sur les isoenzymes les plus importantes du système du cytochrome P450 chez l'homme.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'expérimentation animale suggère un léger retard du développement chez les fœtus et les animaux nouveau-nés (voir «Données précliniques»).

On ne dispose pas d'études auprès de femmes enceintes. Galantamin SR Zentiva ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si la galantamine passe dans le lait maternel. Les patientes ne doivent donc pas allaiter pendant la durée du traitement par Galantamin SR Zentiva.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La maladie d'Alzheimer peut altérer graduellement l'aptitude à prendre part activement au trafic routier ou à utiliser des machines. De plus, à l'instar d'autres cholinomimétiques, Galantamin SR Zentiva peut provoquer des effets indésirables (tels que somnolence et obnubilation), principalement en début du traitement; c'est pourquoi l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines sera jugée par le médecin traitant.

Effets indésirables

La liste figurant ci-dessous reflète les données obtenues avec galantamine dans huit études cliniques contrôlées contre placebo, menées en double aveugle (n= 6502), cinq études cliniques ouvertes (n= 1454) et des rapports spontanés après commercialisation.

Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont la nausée (20,7%) et les vomissements (10,5%). La plupart de ces effets secondaires sont survenus pendant la phase de titration. En règle générale, ils ont duré moins d'une semaine et la plupart des patients n'ont eu qu'un seul épisode de ce genre. La prescription d'un antiémétique et un apport liquidien suffisant peuvent être utiles dans ces circonstances.

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a montré que le profil de sécurité de la dose unique et quotidienne des capsules retard de galantamine était comparable à celui des comprimés en termes de fréquence et de nature.

La fréquence des effets indésirables a été définie comme suit: Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000), inconnue (fréquence non déterminable sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (avec des symptômes tels qu'angio-œdème, dyspnée, urticaire, eczéma, prurit).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: diminution de l'appétit.

Occasionnels: déshydratation.

Affections psychiatriques

Fréquents: hallucinations, dépression.

Affections du système nerveux

Fréquents: syncopes, vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, léthargie.

Occasionnels: paresthésies, dysgueusie, narcolepsie, convulsions.

Affections oculaires

Occasionnels: vue floue.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: acouphènes.

Affections cardiaques

Fréquents: bradycardie.

Occasionnels: extrasystolie supraventriculaire, bloc atrio-ventriculaire du premier degré, palpitations.

Rares: bloc atrio-ventriculaire complet.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension.

Occasionnels: hypotension, flush.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: vomissements (10,5%), nausée (20,7%).

Fréquents: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, diarrhée, dyspepsie, troubles intestinaux.

Occasionnels: nausée.

Affections hépatobiliaires

Rares: hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: transpiration plus abondante.

Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, érythème multiforme.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: crampes musculaires.

Occasionnels: faiblesse musculaire.

Troubles généraux

Fréquents: chute, fatigue, asthénie, malaise, lacérations.

Investigations

Fréquents: perte de poids.

Occasionnels: élévation des enzymes hépatiques.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les symptômes d'un surdosage significatif de galantamine sont probablement les mêmes que pour les autres cholinomimétiques. Ils concernent en général le système nerveux central, le système nerveux parasympathique et les synapses neuromusculaires.

A part une faiblesse musculaire et des fasciculations, quelques ou tous les signes d'une crise cholinergique peuvent survenir: nausée grave, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, écoulement de larmes, évacuation d'urine, défécation, transpiration, bradycardie, hypotension, collapsus et convulsions. L'affaiblissement croissant des muscles, en association avec l'hypersécrétion trachéale et le bronchospasme, peut mener à des difficultés respiratoires avec danger de mort.

En cas de prise accidentelle/surdosage de galantamine, des observations post-commercialisation font état de torsades de pointes, prolongation de l'intervalle QT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et brèves pertes de conscience. Dans un cas pour lequel la dose ingérée est connue, 8 comprimés de 4 mg (32 mg au total) furent pris le même jour.

Deux cas supplémentaires de prise accidentelle de 32 mg (nausée, vomissements et sécheresse de la bouche; nausée, vomissements et douleurs abdominales substernales) et un cas avec 40 mg (vomissements) ont entraîné une hospitalisation de courte durée (pour observation) avec rétablissement complet. Un patient, auquel 24 mg par jour avaient été prescrits et qui avait souffert d'hallucinations pendant 2 ans auparavant, reçut par erreur 24 mg 2 fois par jour pendant 34 jours et eut des hallucinations qui rendirent nécessaire son hospitalisation. Un autre patient à qui on avait prescrit 16 mg/jour prit par erreur 160 mg et manifesta des sueurs, vomissements, une bradycardie et une heure plus tard une menace de syncope qui rendirent nécessaire un traitement à l'hôpital. Ses symptômes disparurent dans les 24 heures.

Traitement

Comme dans chaque cas de surdosage, il faut avoir recours aux mesures de soutien habituelles. Dans les cas graves, on peut donner des anticholinergiques tels que l'atropine comme antidote général. On recommande une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg par voie intraveineuse, puis des doses supplémentaires en fonction de la réaction clinique.

Comme la stratégie thérapeutique contre les surdosages évolue en permanence, il est conseillé de consulter un centre toxicologique afin d'apprendre quels sont les derniers traitements élaborés contre les surdosages.

Propriétés/Effets

Code ATC

N06DA04

Mécanisme d'action

La galantamine (un alcaloïde avec groupe amino tertiaire) est un inhibiteur sélectif, compétitif et réversible de l'acétylcholinestérase. La galantamine favorise en outre l'effet intrinsèque de l'acétylcholine au niveau des récepteurs nicotiniques, probablement par la liaison à un site allostérique du récepteur.

Pharmacodynamique

Sur la base du mécanisme d'action, on peut atteindre une augmentation de l'activité du système cholinergique, associée à une amélioration des fonctions cognitives, chez les patients atteints d'une démence de type Alzheimer.

Efficacité clinique

Galantamine a été initialement développé sous forme de comprimé filmé avec libération immédiate du principe actif pour une administration deux fois par jour.

Capsules

L'efficacité des capsules retard de galantamine sur la démence d'Alzheimer a été étudiée dans une étude aléatoire, en double-aveugle et contrôlée par un placebo, d'une durée de 6 mois, au cours de laquelle une augmentation de la dose était possible après 4 semaines et un schéma posologique flexible de 16 mg ou 24 mg/jour était utilisé. Au bout de 6 mois, les capsules retard de galantamine se sont révélées supérieures au placebo de façon statistiquement significative en ce qui concerne l'évaluation ADAScog et montrait une tendance numérique favorable aux capsules retard de galantamine pour l'évaluation CIBICplus (la significativité statistique n'a pas été atteinte). En outre, les capsules retard de galantamine avaient des résultats statistiquement significatifs meilleurs que le placebo pour l'amélioration des activités de la vie quotidienne (ADCS-ADL). L'efficacité des capsules retard de galantamine et des comprimés pelliculés de galantamine, médication contrôle active de cette étude, était similaire.

Comprimés pelliculés

Les doses de comprimés pelliculés de galantamine efficaces dans des études cliniques sur la démence d'Alzheimer étaient de 16 mg, 24 mg et 32 mg/jour. Les doses de 16 et 24 mg/jour se sont révélées les plus favorables selon le rapport bénéfice/risque; c'est pourquoi elles sont recommandées comme doses d'entretien (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'efficacité de la galantamine a été étudiée pour quatre critères spécifiques de succès thérapeutique:

L'Alzheimer Disease Assessment Scale – ADAScog – (une mesure des fonctions et performances cognitives), le Clinician Interview Based Impression of Change-Plus – CIBICplus – (une évaluation globale à l'aide d'interviews cliniques des patients et des soignants par un médecin indépendant), différentes mesures d'activités quotidiennes et Neuropsychiatric Inventory – NPI – (une échelle de mesure pour les troubles du comportement).

Dans les études cliniques, les résultats mesurés (échelles) chez les patients traités à la galantamine étaient significativement meilleurs statistiquement, en ce qui concerne les variables d'ADAScog et de CIBICplus, que ceux des patients qui avaient reçu un placebo. Chez les patients traités 6 mois à la galantamine, les résultats pour ADAScog étaient significativement meilleurs que l'évaluation de base. En comparaison avec des patients qui n'ont pas reçu de traitement, on a pu constater un avantage substantiel et durable au niveau des fonctions cognitives.

Le traitement à la galantamine contribue significativement à conserver la capacité d'effectuer des gestes quotidiens tels que se vêtir, se laver, préparer des repas, faire les courses, etc. Cette constatation a été faite à l'aide du DAD (Disability Assessment in Dementia) et de l'ADCS-ADL-Inventory (Alzheimer's Disease Cooperative Study), où l'évaluation est faite par les soignants. Avec des doses quotidiennes de 16 mg et de 24 mg de galantamine, les valeurs NPI ont pu être maintenues pendant toute la durée d'observation. Chez les patients qui ont reçu un placebo, par contre, les valeurs ont nettement empiré à cause de l'apparition de troubles du comportement.

Données à long terme

Efficacité et sécurité à long terme (2 ans) lors de démence d'Alzheimer légère à modérée

Une étude randomisée, menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, avec groupes parallèles, a évalué l'efficacité et la sécurité à long terme (2 ans) de capsules de galantamine avec libération retardée des principes actifs dans le traitement de patients atteints de démence d'Alzheimer légère à modérée. Au total, 1023 patients ont été attribués par randomisation au groupe placebo et 1028 au groupe galantamine. La plupart des patients étaient de sexe féminin (65%) et de type caucasien (99,9%). L'âge médian était de 74 ans.

En ce qui concerne le principal critère d'efficacité, l'indice MMSE moyen au début de l'étude était de 19 dans le groupe sous placebo et dans le groupe sous galantamine. Après 24 mois, l'indice [Last Observation Carried Forward (LOCF)] dans le groupe placebo s'était péjoré en baissant à 16,9 dans le groupe sous placebo et à 17,5 dans le groupe sous galantamine. Sur la base de la modification de l'indice MMSE après 24 mois par rapport à la valeur initiale (-2,14 contre -1,41; p<0,001), l'altération cognitive a été significativement plus forte dans le groupe sous placebo que dans le groupe sous galantamine.

La mortalité n'était pas accrue dans le groupe sous galantamine. Au total, 56/1021 décès (5,5%) sont survenus dans le groupe placebo et 33/1024 décès (3,2%) dans le groupe sous galantamine.

Lors d'une autre étude clinique, randomisée, en double-aveugle et contrôlée par placebo, l'efficacité du produit a été statistiquement significative par rapport au placebo chez les patients atteints de démence d'Alzheimer avec participation vasculaire (d'après CIM-10, classification: F00.2).

Mild Cognitive Impairment

L'efficacité et la tolérance de la galantamine ont été étudiées sur des personnes atteintes de trouble cognitif léger («mild cognitive impairment») dans deux études aléatoires en double-aveugle, contrôlées par un placebo, pendant une période de deux ans chacune. Ce trouble peut constituer un stade préliminaire d'une évolution démentielle, la majorité des personnes souffrant de ce trouble pouvant développer par la suite une démence de type Alzheimer. Dans les deux études, on n'a pas pu prouver une efficacité de la galantamine par rapport au placebo quant aux résultats escomptés primaires (entre autres: retard d'une évolution démentielle). En outre, dans la phase en double-aveugle (plus 30 jours après la dernière prise du médicament), un accroissement significatif du taux de mortalité sous galantamine (13/1026) s'est manifesté par rapport au placebo (1/1022). Les taux de mortalité globale dans les deux études étaient remarquablement bas. On n'a pas pu déceler de profil de risque spécifique pour l'apparition accrue de décès sous galantamine, il est toutefois possible que le traitement cholinergique par galantamine chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques, pulmonaires ou psychiatriques représente un risque accru d'apparition des décès (voir «Mises en garde et précautions»). Par contre, dans les études contrôlées par un placebo sur la démence de type Alzheimer menées sur une durée de six mois, on n'a pas décelé d'accroissement de la mortalité sous galantamine par rapport au placebo.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption d'une dose orale simple de 8 mg de galantamine sous forme de comprimés pelliculés de galantamine s'effectue rapidement. La concentration plasmatique maximale de 43 ± 13 ng/ml est atteinte au bout d'une à deux heures, la surface moyenne sous la courbe (AUC_0–infini) est de 427 ± 102 ng × h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la galantamine est de 88,5%.

Les capsules retard de galantamine sont bioéquivalentes aux comprimés pelliculés administrés 2 fois par jour en ce qui concerne l'AUC_{24 h} et C_min. La concentration plasmatique maximale C_max après ingestion des capsules retard de galantamine est atteinte au bout de 4,4 heures et est à peu près 24% plus basse que celle des comprimés pelliculés de galantamine.

L'absorption concomitante d'aliments n'a pas d'effet sur l'AUC des capsules retard. C_max était augmentée de 12% et T_max prolongé de 30 minutes.

La pharmacocinétique de la galantamine sous forme de capsules retard de galantamine est, dans la fourchette posologique étudiée de 8 à 24 mg, proportionnelle à la dose chez les volontaires âgés et plus jeunes. La concentration plasmatique à l'état d'équilibre était atteinte dans les 6 jours.

Aucune différence de pharmacocinétique n'a pu être décelée après une dose unique ou après l'administration répétée des capsules retard de galantamine 1× par jour; ce qui suggère qu'il n'y aucune accumulation significative du médicament. L'AUC_{24 h} et la demi-vie terminale après dosage unique et après administration répétée atteignent des valeurs semblables.

Distribution

La liaison de la galantamine aux protéines plasmatiques est de 17,7 ± 0,8%. Dans le sang complet, la galantamine est surtout (à 52,7%) répartie sur les cellules sanguines et le liquide plasmatique (à 39%), mais seulement à 8,4% aux protéines plasmatiques. Le taux de concentration sanguine/plasmatique de la galantamine est de 1,17.

Les résultats d'études cliniques auprès de patients mettent en évidence que les concentrations plasmatiques de la galantamine chez les patients souffrant de maladie d'Alzheimer sont de 30 à 40% plus élevées que chez des sujets sains jeunes. La demi-vie est également un peu prolongée. Ces effets ne sont pas dus à la démence d'Alzheimer, mais à l'âge et à la fonction rénale réduite des patients.

Métabolisme

La substance active est surtout métabolisée par N-oxydation, N-déméthylation, O-déméthylation, glucuronidation et épimérisation. L'O-déméthylation a été beaucoup plus accentuée chez les personnes ayant un métabolisme extensif de CYP2D6. Après la prise de galantamine pourvue d'un traceur radioactif, le degré d'élimination de radioactivité totale dans l'urine et les selles était pareil chez les métaboliseurs lents et rapides.

Des études in vitro ont confirmé que les cytochromes P450 2D6 et 3A4 sont les isoenzymes les plus importants du cytochrome P450 en ce qui concerne le métabolisme de la galantamine.

Dans le plasma des métaboliseurs lents comme des métaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son glucuronide avaient la plus grande part à la radioactivité. Dans le plasma de métaboliseurs rapides, le glucuronide d'O-desméthyl galantamine était également important.

Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthyl galantamine et O-desméthyl norgalantamine) n'a pu être décelé, après administration d'une dose simple, dans le plasma de métaboliseurs lents ou rapides sous sa forme non conjuguée. La norgalantamine était décelable dans le plasma de patients après plusieurs applications, mais ne représentait pas plus de 10% des valeurs de galantamine.

Elimination

La galantamine a une clairance d'environ 300 ml/min et un volume de distribution de 175 l en moyenne. L'élimination de la galantamine s'effectue de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale dans l'ordre de 7 à 8 h (environ 10 à 11 h chez les patients atteints de démence d'Alzheimer).

7 jours après une dose simple de 4 mg de ³H-galantamine, 90 à 97% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine, et 2,2 à 6,3% dans les selles.

Après l'application i.v. et orale, 18 à 22% de la dose ont été éliminés dans l'urine sous forme de galantamine inchangée en 24 heures, avec une clairance rénale de 65 ml/min, correspondant à 20 à 25% de la clairance plasmatique totale. La demi-vie terminale des capsules retard de galantamine correspond à peu près à celle des comprimés pelliculés de galantamine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de patients qui ont de légers troubles hépatiques fonctionnels (Child-Pugh-Score de 5 à 6) est comparable à celle de sujets sains. Chez les patients qui ont des troubles hépatiques fonctionnels moyens (Child-Pugh-Score de 7 à 9) l'AUC et la demi-vie de la galantamine présentaient une augmentation d'environ 30%.

Troubles de la fonction rénale

La disposition par rapport à la galantamine a été étudiée chez de jeunes volontaires présentant divers degrés de troubles rénaux fonctionnels. L'élimination de la galantamine était diminuée en même temps que la clairance de créatinine. La concentration plasmatique de la galantamine était augmentée de 38% chez les volontaires souffrant d'insuffisance rénale moyenne (Cl_cr = 52–104 ml/min) et de 67% chez ceux qui avaient une insuffisance rénale grave (Cl_cr = 9–51 ml/min) en comparaison à des volontaires sains d'âge et de poids comparables (Cl_cr ≥121 ml/min). Des examens pharmacocinétiques dans la population et des simulations indiquent qu'il n'est pas nécessaire d'adapter le dosage pour les patients ayant une maladie d'Alzheimer et des troubles rénaux fonctionnels, à condition que la clairance de la créatinine soit d'au moins 9 ml/min, puisque la clairance de galantamine est plus faible chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Les examens précliniques n'ont révélé aucun risque spécifique pour l'être humain autres que ceux prévisibles d'après l'effet pharmacologique de la galantamine. Cette affirmation se base sur les études conventionnelles menées dans le cadre de la sécurité pharmacologique, la toxicité chronique, la génotoxicité et la carcinogénicité.

Toxicité sur la reproduction

Les études sur la reproduction ont montré un léger retard du développement chez les rats et les lapins après administration aux femelles gravides de doses inférieures au seuil de toxicité.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62890 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Décembre 2019.