Cisplatin Accord 25mg/25ml Durchstechflasche 25ml

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cisplatinum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, natrii hydroxidum (pH-Einstellung), acidum hydrochloridum (pH-Einstellung), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Durchstechflaschen 10 mg/10 ml, 25 mg/25 ml, 50 mg/50 ml und 100 mg/100 ml (Konzentration = 1,0 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kombinationstherapie bei metastasierendem Hodenkarzinom, metastasierendem Ovarialkarzinom, Plattenepithelkarzinom im ORL-Bereich nach Resektion und/oder Strahlentherapie, Osteosarkom und kleinzelligem oder nichtkleinzelligem Lungenkarzinom in Ergänzung zur Operation oder Strahlentherapie.

Monotherapie bei Ovarialkarzinom nach Rezidiv auf nicht-cisplatinhaltige Vortherapie.

Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Blasenkarzinom, wenn eine lokale Behandlung nicht mehr in Frage kommt.

Eine palliative Therapie mit Cisplatin ist als Mono- oder Kombinationstherapie bei Zervixkarzinom, Prostatakarzinom, Ösophaguskarzinom, Lymphomen, Sarkomen und malignem Melanom angezeigt, wenn andere Therapiemöglichkeiten nicht in Frage kommen.

Dosierung/Anwendung

Der Einsatz dieses Arzneimittels ist prinzipiell Ärzten und Pflegepersonal vorbehalten, die Erfahrung mit antineoplastischer Chemotherapie besitzen.

Die Verabreichung erfolgt ausschliesslich durch intravenöse Infusion nach vorheriger Verdünnung des Cisplatin- Infusionskonzentrates (siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).

Übliche Dosierung

Die häufigste Dosis in der Monotherapie beträgt 50-100 mg/m² Körperoberfläche als Einmalgabe oder je 15-20 mg/m²/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Nach jedem Behandlungszyklus ist ein Unterbruch von 4 Wochen unbedingt erforderlich.

Für die Dosierung bei den verschiedenen Indikationen ist die Spezialliteratur zu konsultieren.

Eine Wiederholung des Behandlungszyklus sollte nicht vor Normalisierung der Kreatininwerte und der Blutbildparameter durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hydratation, Diurese (zur Verminderung der Nephrotoxizität)

Vor, während und bis zu einem halben Tag nach der Behandlung müssen beim Patienten die Wasserzufuhr und die Diurese hoch sein. Die Urinmenge sollte 100–150 ml/h betragen. Dazu werden als Vorhydratation 2 Liter einer geeigneten Infusionslösung verabreicht, nach der Cisplatin-Behandlung wird 2,5 l/m²/24 h Infusionslösung verabreicht. Falls notwendig kann gegebenenfalls Mannitol verabreicht werden. Ebenso ist ein Verlust von Kalium und Magnesium zu kompensieren oder zu verhindern. Cisplatin darf niemals ohne angemessene Diurese verabreicht werden, ferner auch nicht in Lösungen ohne genügend Natriumchlorid (mindestens 0,3% NaCl, wegen Instabilität und Nephrotoxizität des Komplexes).

Prävention von Erbrechen

Vor der Behandlung sind Vorbeugungsmassnahmen gegen Erbrechen, das oft intensiv auftritt, zu treffen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten liegen keine Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche: Zur Dosierung bei Kindern und Jugendlichen sollte die Spezialliteratur konsultiert werden.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber Cisplatin oder anderen Platin-Derivaten
• Myelosuppression
• cisplatinbedingter Neuropathie
• eingeschränkte Nierenfunktion (bestehend oder früher diagnostiziert)
• Exsikkose
• schwere Störungen des Gehörs
• schwere Leberfunktionsstörungen
• Schwangerschaft und Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei reduzierten Knochenmarks-Reserven, bei peripheren Neuropathien und bei Herzinsuffizienz wird eine vorsichtige Behandlung empfohlen.

Eine sorgfältige Untersuchung des Gehörs inklusive Audiogramm sollte vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus erfolgen. Es ist derzeit nicht bekannt, ob die durch Cisplatin hervorgerufene Schädigung des Gehörs vollständig reversibel ist.

Es ist unerlässlich, vor und während der Behandlung – ganz besonders auch vor jedem Behandlungszyklus – Nierenfunktion, Serumkreatinin, Harnstoffstickstoffwerte, Kreatinin-Clearance, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Kalziumspiegel, das Blutbild und die Leberfunktion zu prüfen. Neurologische Kontrollen sind regelmässig vorzunehmen. Falls das Serum-Kreatinin an der Grenze des Normalbereiches liegt, wie auch bei älteren Patienten, ist die Kreatinin-Clearance regelmässig zu überprüfen. Im Verlaufe der Therapie ist das Blutbild jede Woche erneut zu untersuchen. Ein weiterer Behandlungszyklus kann nur in Frage kommen, wenn folgende Werte erreicht sind:

Serumkreatinin: ≤130 µmol/l bzw. 1,5 mg/100 ml.

Thrombozyten: >100'000/µl bzw. >100 × 10⁹/l.

Leukozyten: >4'000/µl bzw. >4,0 × 10⁹/l.

Audiometrie: normalisiert.

Bei Auftreten von Nieren-, schweren Leber- und schweren Hörstörungen ist die Behandlung abzubrechen (siehe «Kontraindikationen»).

Nephrotoxizität

Cisplatin verursacht eine schwere kumulative Nephrotoxizität, welche dosislimitierend ist.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Aminoglykosiden sollte beachtet werden, dass eine verstärkte Nieren- und Ototoxizität auftreten kann (siehe «Interaktionen»).

Neuropathien

Die Merkmale der Cisplatin-induzierten Neuropathie können sich in Parästhesien, fehlende Eigenreflexe, Verlust der propriozeptiven und motorischen Eigenschaften, gestörte Vibrationswahrnehmung, Kribbeln bis zu Leukoencephalopathie oder Krampfanfälle manifestieren.

Die Toxizität ist dosisabhängig, Symptome erscheinen gewöhnlich bei Patienten, die kumulative Dosen von 300 bis 600 mg/m² Körperoberfläche erhalten haben. Neuropathie kann irreversibel sein. Bei einer reversiblen Neuropathie kann die Wiederherstellung aber ein Jahr oder länger dauern.

Ototoxizität

Eine Ototoxizität manifestiert sich in Form eines Tinnitus und/oder einer Beeinträchtigung des Gehörs bei höheren Frequenzen (4'000-8'000 Hz). Auch über das Auftreten von vestibulärer Toxizität wurde berichtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»). Gelegentlich kann es zu einer Abnahme der Hörfähigkeit im Bereich der Konversationslautstärke kommen.

Vor Einleitung der Cisplatin-Therapie sowie vor Verabreichung weiterer Dosen oder Behandlungszyklen sind sorgfältige audiometrische Kontrollen, gegebenenfalls ein Audiogram, durchzuführen.

Allergische Reaktionen

Während der Behandlung mit Cisplatin wurden Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet. Diese können lokale Überempfindlichkeitsreaktionen an der Injektionsstelle oder anaphylaktische Reaktionen beinhalten.

Bei allen Platinverbindungen traten Kreuzreaktionen auf, die in manchen Fällen letal verliefen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Leberfunktion und hämatologische Parameter

Die Leberfunktion und hämatologischen Parameter müssen in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.

Karzinogenes Potential

Es gibt Hinweise, dass Cisplatin mit der Entstehung sekundärer Leukämien assoziert ist. Cisplatin besitzt mutagene und teratogene Eigenschaften.

Übelkeit und Erbrechen

Nach der Anwendung von Cisplatin treten häufig Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome verschwinden bei den meisten Patienten nach 24 Stunden. Eine weniger stark ausgeprägte Anorexie kann nach der Behandlung über bis zu sieben Tage fortbestehen.

Verabreichung von Impfstoffen

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Cisplatin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Cisplatin vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Aus Einzelberichten ist bekannt, dass bei Kindern die Ototoxizität ausgeprägter ist als bei Erwachsenen.

Interaktionen

Die Kombination mit anderen myelotoxischen Substanzen oder einer Strahlentherapie verstärkt die Myelotoxizität.

Renal wirkende Substanzen

Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Substanzen (z.B. Cephalosporine, Aminoglykosiede, Amphotericin B; Kontrastmittel) oder Medikamente, welche renale Wirkungen haben (z.B. Furosemid, Hydralazin, Diazoxid oder Propranolol) können die nephrotoxische Wirkung von Cisplatin verstärken.

Die manchmal auf die Therapie folgende Einschränkung der Nierenfunktion kann die Kinetik anderer durch die Niere ausgeschiedener Substanzen (z.B. Bleomycin, Methotrexat) beeinflussen und dadurch deren Wirksamkeit und Toxizität verändern. Die durch Cisplatin bedingten tubulären Schädigungen beschleunigen die Ausscheidung anderer Substanzen.

Patienten, die Cisplatin erhalten, müssen nephrotoxische und ototoxische Arzneimittel – insbesondere Aminoglykoside, Cefalotin und Penicillamin – meiden.

Ototoxische Substanzen und Substanzen, welche die Ototoxizität maskieren

Bei gleichzeitiger Gabe von ototoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) wird der toxische Effekt von Cisplatin auf die Hörfunktion potenziert.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Antihistaminika, Meclozin, Phenothiazinen oder Thioxanthenen kann die Symptome einer Ototoxizität (wie Schwindel oder Tinnitus) maskieren.

Chelierende Substanzen

Chelierende Substanzen, wie z.B. Penicillamin, dürfen während der Therapie mit Cisplatin nicht eingesetzt werden, da sie die Wirksamkeit von Cisplatin herabsetzen.

Antikonvulsiva

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikonvulsiva kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken. Deren Dosis muss daher eventuell angepasst werden.

Bei einer Therapie mit Phenytoin in Kombination mit Cisplatin muss die Serumkonzentration von Phenytoin streng überwacht werden.

Pyridoxin

In einer randomisierten Studie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom war die Dauer des Ansprechens auf die Cisplatin-Therapie durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin negativ beeinflusst.

Kombination Bleomycin und Vinblastin

Ein Raynaud-Phänomen kann in einer Kombinationstherapie mit Bleomycin oder Vinblastin auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft: Es gibt Hinweise auf fötale Risiken bei Tieren (teratogen und fötotoxisch). Hierauf weisen ebenfalls Erfahrungen bei Menschen. Cisplatin ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten im geschlechtsreifen Alter sollen, falls eine Behandlung notwendig ist, während und bis zu 6 Monate nach einer Behandlung mit Cisplatin eine zuverlässige antikonzeptionelle Methode anwenden. Patienten und Patientinnen sind über die notwendigen Verhütungsmassnahmen zu instruieren.

Stillzeit: Es wurde beschrieben, dass Cisplatin in die Muttermilch übertritt. Während einer Behandlung mit Cisplatin darf deshalb nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten aus Studien über die Wirkung von Cisplatin auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor.

Aufgrund des Nebenwirkungsprofils (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Hörstörungen) ist vom Führen eines Fahrzeugs und vom Bedienen von Maschinen abzuraten.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig, sowohl bezüglich der Höhe der Einzeldosis als auch der kumulierten Gesamtdosis bei Mehrfachverabreichung.

Die häufigsten Nebenwirkungen, welche bei der Behandlung mit Cisplatin auftreten sind hämatologische (Leukopenie, Thromobzytopenie und Anämie) sowie gastrointestinale (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen) Erkrankungen, Beeinträchtigung des Gehörs, Erkrankungen der Niere (Nierenversagen, Nephrotoxizität, Hyperurikämie).

Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem angegeben, welche in klinischen Studien und während der Marktüberwachung unter Behandlung mit Cisplatin beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (<1/10, ≥1/100); «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000); «selten» (<1/1000, ≥1/10'000); «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt»: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nicht bekannt: Infektionen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: akute Leukämie (nach Kombinationstherapien).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie (25-30%), Knochenmarksinsuffizienz.

Bei den Leukozyten wird der Nadir innerhalb von 2 Wochen, bei den Thrombozyten innerhalb von 3 Wochen nach der Behandlung erreicht; die meisten Patienten erholen sich innerhalb 5-6 Wochen nach der Behandlung.

Selten: Coombs-positive hämolytische Anämie, nach Absetzen reversibel.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen mit Tachykardie, Blutdruckabfall, Dyspnœ, Gesichtsœdem, pfeifendem Atem etc. (können innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung auftreten).

Bei längerer Therapie kann es zur Immunsuppression kommen.

Endokrine Erkrankungen

Selten: ADH-Syndrom.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyponatriämie, Hyperurikämie (25-30%), Hypomagnesiämie.

Selten: Hypercholesterinämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypokalziämie mit Muskelkrämpfen (Tetanie) mit und ohne EKG-Veränderungen, Dehydration.

Sehr selten: Erhöhung der Eisenwerte im Blut.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Periphere Neuropathien mit Parästhesien, Muskelschwäche, Kribbeln, Muskelkrämpfen und Verlust der Tastempfindung sind dosislimitierende Toxizitäts-Effekte von Cisplatin. Sie treten am häufigsten nach längerer Behandlung (4-7 Monate) mit kumulativer Dosis von 300-600 mg/m² auf, können jedoch auch nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die Neurotoxizität kann noch mehrere Wochen nach der letzten Dosis auftreten und nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Das Lhermitte-Zeichen (Nackenbeugezeichen) wird häufig beobachtet, eine Myelopathie im Wirbelsäulenbereich und eine autonome Neuropathie wurden beobachtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen von Neurotoxizität abgesetzt werden.

Selten: Leukoenzephalopathie, reversibles posteriores Leukoenzephalopathiesyndrom.

Sehr selten: Verlust des Geschmackssinns, epileptische Krampfanfälle, komatöse Zustände; diese Erscheinungen waren reversibel. Schwere Neuropathien und Muskelkrämpfe von kurzer Dauer sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben. Diese Neuropathien können irreversibel sein und sich als Parästhesien im Bein- und Handbereich, im Fehlen von Reflexen und Verlust der Propriorezeptoren und Wahrnehmung von Vibrationen äussern. Über einen Verlust der motorischen Funktion wurde ebenfalls berichtet.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: dosisabhängiges verschwommenes Sehen und dosisabhängige veränderte Farb-Wahrnehmung (23%) mit Verlust der Farbunterscheidung im Blau-Gelb-Bereich; diese kann länger als ein Jahr persistieren.

Selten: Optikusneuritis, Papillenödem und kortikale Blindheit, nach sofortigem Absetzen der Therapie reversibel.

Nicht bekannt: retinale Pigmentierung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Tinnitus und Hörverlust für Frequenzen von 4'000-8'000 Hz (31%), bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen.

Gelegentlich: Taubheit, vestibuläre Toxizität (Schwindel).

Ein Hörverlust kann ein- oder zweiseitig sein, bei wiederholten Anwendungen verstärkt er sich und tritt häufiger auf. Die Ototoxizität kann bereits nach erstmaliger Gabe auftreten. Sie wird verstärkt durch vorherige oder gleichzeitige Bestrahlung des Schädels und dürfte mit der Höhe der maximalen Serumspiegel korrelieren.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzrhythmusstörungen, Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie.

Selten: Herzversagen, Zunahme einer Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Apoplexie.

Nicht bekannt: Herzstillstand.

Gefässerkrankungen

Selten: arterielle und venöse Thrombosen, thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom), Arteritis, Raynaud-Phänomen (bei Kombinationstherapie mit Bleomycin und Vinblastin).

Nicht bekannt: zerebrovaskulärer Insult, hämorrhagischer Insult, ischämischer Insult, zerebrale Arthritis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Lungenembolie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen bei den meisten Patienten in den ersten 4 h, Dauer bis 24 h, in gewissen Fällen bis zu einer Woche. Übelkeit und Erbrechen können auch verzögert auftreten (Beginn oder Dauer 24 Stunden oder mehr nach Chemotherapie).

Selten: Diarrhöe, erhöhte Serumamylase.

Nicht bekannt: Schluckauf, Anorexia.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Selten: Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin.

Sehr selten: Lebernekrosen.

Nicht bekannt: erhöhte Leberenzymwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Hautausschlag (Rash), Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Muskelkrämpfe (Tetanie).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: (akutes) Nierenversagen, tubuläre renale Nekrose, Nephrotoxizität ohne genügende Wasserzufuhr und forcierte Diurese 25-33%, insbesondere bei wiederholter Verabreichung (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: abnorme Spermatogenese.

Nicht bekannt: Gynäktomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber.

Selten: Unwohlsein, Asthenie, bei versehentlicher extravasaler Gabe lokale Gewebereizungen wie schmerzhafte Entzündung, Erythem, Gewebezellulitis, Fibrose oder Nekrose.

Überdosierung

Eine Überdosierung bewirkt vor allem eine Knochenmarkdepression (Infektionen, Blutungen etc.) und eine Niereninsuffizienz, die von Fall zu Fall behandelt werden müssen. In der Frühphase kann eine forcierte Diurese nützlich sein. Das Hauptproblem besteht im langfristigen Verbleib der Substanz in den Geweben.

Leberversagen, Taubheit, Toxizität am Auge (Ablösung der Netzhaut), unstillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis sowie Tod infolge von Überdosierung sind auch beobachtet worden.

Wegen der hohen Proteinbindung scheint Hämodialyse, auch innerhalb der ersten 4 Stunden nach Überdosis durchgeführt, wenig effizient zu sein.

Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert. Ein spezielles Antidot existiert nicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XA01

Cisplatin (Molekulargewicht 300,1) ist eine ebene, anorganische Metallkomplexverbindung mit einem Platin-Atom im Zentrum. Um dieses Pt⁺⁺-Kation liegen je 2 Chlor- und 2 Ammoniak-Liganden in cis-Position zueinander.

Der Wirkmechanismus hat Ähnlichkeiten mit demjenigen alkylierender Substanzen, indem Cisplatin Bindungen zwischen und innerhalb der DNA-Stränge bildet. Es bewirkt ebenfalls die Entstehung lateraler DNA-Ketten. Ferner hemmt Cisplatin den Einbau von DNA, RNA und Proteinvorläufern in Makromoleküle. Die Wirkung ist scheinbar unabhängig vom Zellzyklus.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil bei intravenöser Verabreichung ist biphasisch.

Werden gleiche Dosen Cisplatin durch rasche i.v.-Infusion oder durch Infusion über 2 bis 3 oder 24 h bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion verabreicht, so sind die jeweiligen Flächen unter der Plasmakurve (AUC) des nicht proteingebundenen Platins äquivalent.

Distribution

Das Distributionsvolumen von Platin bei Erwachsenen nach i.v.-Verabreichung von Cisplatin wurde mit 20-80 l/m² angegeben, mit einem Mittelwert von 41 l/m².

Cisplatin und die platinhaltigen Metaboliten werden rasch und in grossem Umfang an Gewebs- und Plasma-Proteine gebunden. Diese Proteinbindung scheint weitgehend irreversibel zu sein. Die Proteinbindung steigt mit der Zeit. Einige Stunden nach einer i.v.-Infusion von Cisplatin liegen weniger als 2-10% des Platins im Blut in ungebundener Form vor.

Platin kumuliert in Körpergeweben und kann bis 6 Monate nach der letzten verabreichten Dosis in vielen Geweben nachgewiesen werden.

In der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt die Platin-Konzentration 2,5-5% der Konzentration im Blutplasma. Dies gilt jedoch bei Vorliegen eines Hirntumors oft nicht, da dieser die Permeabilität beträchtlich verändert, so dass im Tumor und im benachbarten Hirngewebe hohe Konzentrationen auftreten können.

Metabolismus

Der Metabolismus von Cisplatin ist noch nicht geklärt. Bis heute gibt es keine Anzeichen dafür, dass der Abbau enzymatisch erfolgt. Es wird angenommen, dass die Chlorid-Liganden hydrolytisch abgespalten und durch Wassermoleküle ersetzt werden, wobei positiv geladene Platin-Komplexe entstehen, die mit nukleophilen funktionellen Gruppen reagieren.

Elimination

Die Ausscheidung geschieht renal, vor allem glomerulär aber ebenfalls tubulär.

Totales Platin wird mit einer initialen Halbwertszeit (t_½α) von 25-49 Min. aus dem Plasma entfernt (Verteilungsphase). Die terminale Halbwertszeit (t_½β) des totalen Platins (nach der Verteilungsphase) beträgt 58-73 h. Die Halbwertszeit des an Plasmaprotein gebundenen Platins beträgt mindestens 5 Tage.

Innerhalb von 24 Stunden werden 10-40% des Platins mit dem Urin ausgeschieden, wobei während der ersten Stunde vor allem Cisplatin ausgeschieden wird. Nur 27 bis 43% von radioaktiv markiertem Cisplatin werden innert 5 Tagen nach einer Verabreichung im Urin wiedergefunden. Die biliäre und fäkale Elimination von Platin scheint unbedeutend zu sein.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz ist die Ausscheidungsdauer beträchtlich verlängert.

Präklinische Daten

Cisplatin wirkt bei Bakterien mutagen und verursacht in Tierzellen Chromosomenaberrationen. In Tierversuchen zeigte Cisplatin karzinogene Eigenschaften. Bei Mäusen ist Cisplatin teratogen und embryotoxisch.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Im Kontakt mit Aluminium kann Cisplatin einen schwarzen Niederschlag bilden. Es ist darauf zu achten, dass keine aluminiumhaltigen Materialien (intravenöse Infusionssets, Nadeln, Katheter, Spritzen) mit Cisplatin in Berührung kommen.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Dieses Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist die Lösung aus mikrobiologischen Gründen vorzugsweise sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung sowie mit gemischter Lösung, die 5% Glukose und mindestens 0,3% Natriumchlorid enthält (siehe «Hinweise für die Handhabung»), ist die Gebrauchslösung während 24 h bei Temperaturen von 20-25 °C stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Cisplatin, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung

Cisplatin wird als rasche oder längerdauernde i.v. Infusion verabreicht. Die rasche Infusion erfolgt innert 30 Min. oder weniger. Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der Durchstechflasche wird mit einer 0,9%igen Natriumchloridlösung oder mit einer gemischten Lösung, die 5% Glukose und mindestens 0,3% Natriumchlorid enthält, verdünnt.

Die Konzentration soll <100 mg Cisplatin/250 ml betragen.

Für eine längerdauernde Infusion über 1-8 Stunden wird das Infusionskonzentrat 1-2 l physiologischer Kochsalzlösung zugegeben. Cisplatin kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min. verabreicht werden. Alternativ kann Cisplatin über 6-8 Stunden mit ausreichend Flüssigkeit verabreicht werden, damit eine ausreichende Urinausscheidung während und nach der Verabreichung erhalten bleibt.

Hydratation: siehe «Dosierung/Anwendung».

Die Extravasation kann schmerzhafte Entzündungen oder Nekrosen hervorrufen. Um die Einstichstelle herum können gelegentlich Schmerzen oder ein Erythem auftreten. Aus Sicherheitsgründen ist eine unverdünnte Infusion zu vermeiden.

Zulassungsnummer

66809 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 6330 Cham.

Stand der Information

Juni 2017.

OEMéd

Composition

Principe actif: Cisplatinum.

Excipients: natrii chloridum, natrii hydroxidum (ajustement du pH), acidum hydrochloridum (ajustement du pH), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution concentrée à diluer pour perfusion i.v.

Flacons-ampoules de 10 mg/10 ml, 25 mg/25 ml, 50 mg/50 ml et 100 mg/100 ml (concentration = 1,0 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement associé du cancer métastatique du testicule, du cancer métastatique de l'ovaire, des cancers épidermoïdes dans le domaine ORL après résection et/ou radiothérapie, de l'ostéosarcome et du cancer du poumon à petites cellules ou non à petites cellules en association avec un traitement chirurgical ou radiothérapeutique.

Monothérapie du cancer de l'ovaire récidivant après un traitement antérieur sans cisplatine.

Monothérapie ou traitement associé du cancer de la vessie lorsqu'un traitement local ne peut plus être considéré.

Un traitement palliatif au cisplatine est indiqué sous forme de monothérapie ou de traitement associé chez les personnes souffrant d'un cancer du col utérin, d'un cancer de la prostate, d'un cancer de l'oesophage, d'un lymphome, d'un sarcome ou d'un mélanome malin si d'autres options thérapeutiques sont exclues.

Posologie/Mode d’emploi

L'usage de ce médicament est par principe réservé aux médecins et au personnel soignant expérimentés en chimiothérapie antinéoplasique.

Le médicament est administré exclusivement en perfusion intraveineuse après dilution préalable du concentré de perfusion Cisplatin Accord (voir: «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»).

Posologie usuelle

La dose utilisée le plus souvent en monothérapie est de 50-100 mg/m² de surface corporelle, en dose unique, ou à raison de 15-20 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs. La thérapie doit être absolument interrompue durant 4 semaines après chaque cycle de traitement.

Pour la posologie correspondant aux différentes indications, veuillez consulter la littérature spécialisée.

Une répétition du cycle de traitement ne doit pas être entreprise avant que le taux de créatinine et les paramètres de l'hémogramme ne soient normalisés (voir «Mises en garde et précautions»).

Hydratation, diurèse (pour réduire la néphrotoxicité)

L'apport de liquide et la diurèse du patient doivent être augmentés avant, pendant et jusqu'à une demi-journée après le traitement. La quantité d'urine doit atteindre 100 à 150 ml/h. A cet effet, on veillera à une hydratation préalable avec 2 litres d'une solution de perfusion appropriée; après le traitement au cisplatine, on administrera une perfusion de 2,5 l/m²/24 h. On peut au besoin administrer du mannitol. On veillera d'autre part à compenser ou à empêcher les pertes de potassium et de magnésium. Le cisplatine ne doit jamais être administré sans qu'une diurèse suffisante soit assurée ou dans des solutions ne contenant pas assez de chlorure de sodium (au moins 0,3% de NaCl, en raison de l'instabilité et de la néphrotoxicité du complexe).

Prévention des vomissements

Avant le traitement, prendre des mesures de prévention contre les vomissements souvent intenses.

Instructions posologiques spéciales

Patients âgés: on ne dispose pas de données sur les patients âgés.

Enfants et les adolescents: pour la posologie chez les enfants et les adolescents, veuillez-vous reporter à la littérature spécialisée.

Contre-indications

• Hypersensibilité au cisplatine ou à d'autres dérivés du platine
• Myélosuppression
• Neuropathie due au cisplatine
• Trouble de la fonction rénale (actuel ou diagnostiqué par le passé)
• Exsiccose
• Troubles sévères de l'ouïe
• Troubles sévères de la fonction hépatique
• Grossesse et allaitement

Mises en garde et précautions

Le traitement se fait avec prudence lors d'une diminution des réserves de moelle osseuse, dans les neuropathies périphériques ou lors d'insuffisance cardiaque.

Un examen soigneux de l'ouïe (incluant un audiogramme) doit être effectué avant le début du traitement et avant chaque cycle. Il est actuellement inconnu si l'altération de l'ouïe due au cisplatine est entièrement réversible.

Il est indispensable de procéder avant et pendant le traitement – et en particulier avant chaque cycle de traitement – à des contrôles de la fonction rénale, de la créatinine sérique, de l'azote uréique, de la clairance de la créatinine ainsi que des taux de magnésium, de sodium, de potassium et de calcium, de la formule sanguine et des fonctions hépatiques. Des contrôles neurologiques devront être effectués périodiquement. Si les valeurs de la créatinine sérique sont à la limite de la norme, de même que chez les patients âgés, la clairance de la créatinine doit être contrôlée régulièrement. Au cours du traitement, on procédera toutes les semaines à un contrôle de la formule sanguine. Un nouveau cycle de traitement ne peut être considéré que chez les patients ayant atteint les valeurs suivantes:

Taux sérique de créatinine: ≤130 µmol/l resp. 1,5 mg/100 ml.

Thrombocytes: >100'000/µl resp. >100 × 10⁹/l.

Leucocytes: >4'000/µl resp. >4,0 × 10⁹/l.

Audiométrie: normalisée.

En cas de troubles rénaux, de troubles hépatiques sévères ou de troubles sévères de l'ouïe, il faut arrêter le traitement (voir «Contre-indications»).

Néphrotoxicité

Cisplatine entraîne une néphrotoxicité cumulée sévère, ce qui limite la posologie.

En cas d'administration concomitante d'aminoglycosides, il faut être conscient du risque de néphrotoxicité et d'ototoxicité accrues (cf. «Interactions»).

Neuropathies

Une neuropathie induite par le cisplatine peut se manifester par des paresthésies, une absence de réflexes ostéotendineux, une perte des propriétés proprioceptives et motrices, une altération de la perception des vibrations, des picotements, voire une leucoencéphalopathie ou des crises convulsives.

La toxicité dépend de la dose, les symptômes apparaissent habituellement chez les patients ayant reçu des doses cumulées de 300 à 600 mg/m² de surface corporelle. La neuropathie peut être irréversible. En cas de neuropathie réversible, le rétablissement peut prendre un an ou plus.

Ototoxicité

Une ototoxicité se manifeste sous la forme d'un tinnitus et/ou d'une atteinte de l'ouïe à des fréquences élevées (4'000-8'000 Hz). Il a aussi été fait état de cas de toxicité vestibulaire (voir «Effets indésirables»). Occasionnellement, une diminution de la faculté auditive aux volumes normaux d'une conversation peut se produire.

Avant d'induire un traitement par cisplatine ou avant l'administration d'autres doses ou cycles de traitement, il convient de réaliser des contrôles audiométriques approfondis, voire un audiogramme au besoin.

Réactions allergiques

Des réactions d'hypersensibilité ont été observées pendant le traitement par cisplatine. Celles-ci peuvent comprendre des réactions d'hypersensibilité locales au point d'injection ou des réactions anaphylactiques.

Des réactions croisées, parfois à l'issue fatale, sont survenues avec tous les composés du platine (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Fonction hépatique et paramètres hématologiques

Il convient de contrôler la fonction hépatique et les paramètres hématologiques à intervalles réguliers.

Potentiel carcinogène

Il existe des indices d'une association entre le cisplatine et la genèse de leucémies secondaires. Le cisplatine a des propriétés mutagènes et tératogènes.

Nausées, vomissements

Des nausées, des vomissements et des diarrhées sont fréquentes après l'utilisation du cisplatine (voir «Effets indésirables»). Chez la plupart des patients, ces symptômes disparaissent après 24 heures. Une anorexie moins prononcée peut persister jusqu'à sept jours après le traitement.

L'administration de vaccins

L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients immunosupprimés par une chimiothérapie (y compris le cisplatine) peut entraîner des infections sévères, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous cisplatine. Il faut tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée en cas d'immunisation par des vaccins atténués ou tués.

Enfants et adolescents

L'expérience dont on dispose chez l'enfant et l'adolescent est limitée. Des cas isolés ont montré que l'ototoxicité est plus prononcée chez les enfants que chez les adultes.

Interactions

L'association à d'autres substances myélotoxiques ou radiothérapie renforce la myélotoxicité.

Substances à effets rénaux

L'utilisation concomitante de substances néphrotoxiques (p.ex. céphalosporines, aminoglycosides, amphotéricine B; produits de contraste) ou de médicaments ayant des effets rénaux (p.ex. furosémide, hydralazine, diazoxide ou propranolol) peut renforcer l'effet néphrotoxique du cisplatine.

L'insuffisance rénale parfois consécutive au traitement peut influencer la cinétique d'autres substances (p.ex. bléomycine, méthotrexate) éliminées par le rein et modifier ainsi leur efficacité et leur toxicité. Les lésions tubulaires provoquées par le cisplatine accélèrent l'élimination d'autres substances.

Les médicaments néphrotoxiques ou ototoxiques – en particulier les aminoglycosides, la céfalotine et la pénicillamine – doivent être évités chez les patients sous cisplatine.

Substances ototoxiques et substances qui masquent l'ototoxicité

L'administration concomitante de médicaments ototoxiques (p.ex. aminoglycosides, diurétiques de l'anse) renforce l'effet toxique du cisplatine sur la fonction auditive.

Un traitement concomitant par des antihistaminiques, la méclozine, des phénothiazines ou des thioxanthènes peut masquer les symptômes d'une ototoxicité (tels que le vertige ou le tinnitus).

Substances chélateurs

Les chélateurs comme p.ex. la pénicillamine ne doivent pas être utilisés pendant un traitement par le cisplatine car ils réduisent l'efficacité du cisplatine.

Anticonvulsivants

En cas de traitement concomitant par des anticonvulsivants, le taux plasmatique de ces derniers peut tomber dans des valeurs subthérapeutiques. Leur dose devra donc éventuellement être réajustée.

En cas de traitement par phénytoïne en association au cisplatine, il convient de surveiller étroitement la concentration sérique de phénytoïne.

Pyridoxine

Au cours d'une étude randomisée portant sur le cancer de l'ovaire au stade avancé, la durée de la réponse au traitement par le cisplatine a été influencée négativement par l'administration concomitante de pyridoxine.

Combinaison de la bléomycine et la vinblastine

L'association du cisplatine à la bléomycine ou à la vinblastine peut entraîner l'apparition d'un phénomène de Raynaud.

Grossesse/Allaitement

Grossesse: Les essais portés sur les animaux et l'expérience chez l'être humain indiquent un risque fœtal (tératogénicité, foetotoxicité). Cisplatin Accord est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications»).

Lorsqu'un traitement est nécessaire, les femmes et les hommes en âge de procréer devront prendre des mesures de contraception efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après un traitement par Cisplatin Accord. Les patientes et les patients devront être informés de la nécessité de ces mesures anticonceptionnelles.

Allaitement: Il existe des rapports indiquant que le cisplatine passe dans le lait maternel. Durant le traitement par Cisplatin Accord il ne faut donc pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe pas de données d'études concernant l'effet de cisplatine sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Étant donné le profil d'effets secondaires (p.ex. nausées, vomissements, fatigue, troubles auditifs), il est déconseillé de conduire et d'utiliser des machines.

Effets indésirables

La plupart des effets secondaires sont dose-dépendants, que ce soit relativement à la dose unique ou à la dose totale cumulée lors d'administrations répétées.

Les effets secondaires observés le plus fréquemment lors d'un traitement par cisplatine sont des affections hématologiques (leucopénie, thrombocytopénie et anémie) et gastro-intestinales (anorexie, nausées, vomissements), une atteinte de l'ouïe, des affections rénales (défaillance rénale, néphrotoxicité, hyperuricémie).

Les effets indésirables observés dans le cadre d'études cliniques et pendant la surveillance du marché sous traitement par cisplatine sont présentés ci-après par discipline médicale.

Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue»: la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles.

Infections et infestations

Fréquence inconnue: infections.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Rare: leucémie aiguë (après traitements combinés).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: leucopénie, thrombocytopénie, anémie (25-30%), insuffisance médullaire.

Pour les leucocytes, le nadir est atteint dans les 2 semaines et pour les thrombocytes, dans les 3 semaines après le traitement; la plupart des patients récupèrent après le traitement en l'espace de 5-6 semaines.

Rare: anémie hémolytique à test de Coombs direct positif, réversible à l'arrêt du traitement.

Affections du système immunitaire

Rare: réactions anaphylactiques avec tachycardie, chute de tension artérielle, dyspnée, œdème du visage, sifflements respiratoires (pouvant apparaître pendant le traitement quelques minutes après l'administration). Les traitements de longue durée peuvent entraîner une immunosuppression.

Affections endocriniennes

Rare: syndrome de Schwartz-Bartter.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: hyponatriémie, hyperuricémie (25-30%), hypomagnésémie.

Rare: hypercholestérolémie, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypocalcémie accompagnée de crampes musculaires (tétanie) avec ou sans modifications de l'ECG, déshydratation.

Très rare: augmentation du taux de fer dans le sang.

Affections du système nerveux

Fréquent: les effets toxiques dose-limitants du cisplatine sont les neuropathies périphériques avec paresthésies, faiblesse musculaire, fourmillements, crampes musculaires et perte du sens tactile. Ils surviennent le plus souvent après un traitement prolongé (4-7 mois) par une dose cumulative de 300-600 mg/m², mais peuvent aussi apparaître après une administration unique de cisplatine. La neurotoxicité peut apparaître plusieurs semaines après la dernière dose et progresser après l'arrêt du traitement. Le signe de Lhermitte (sensation de décharge électrique à la flexion de la nuque) est fréquent et une myélopathie au niveau de la colonne vertébrale, ainsi qu'une neuropathie autonome ont également été observés. Le traitement doit être arrêté dès les premiers signes de neurotoxicité.

Rare: Leucoencéphalopathie, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.

Très rare: perte du sens du goût, crises épileptiques, états comateux; ces manifestations étaient réversibles. Des neuropathies sévères et des crampes musculaires de courte durée sont apparues chez des patients qui ont reçu des doses de cisplatine plus élevées ou plus fréquentes que recommandé. Ces neuropathies peuvent être irréversibles et se manifester par des paresthésies des mains et des jambes, par l'absence de réflexes et par la perte des propriocepteurs et de la perception des vibrations. On a également rapporté une perte de la fonction motrice.

Affections oculaires

Très fréquent: vision trouble dose-dépendante et modification dose-dépendante de la perception des couleurs (23%) avec perte de la discrimination des couleurs dans le spectre bleu-jaune, cette dernière pouvant durer plus d'un an.

Rare: névrite optique, oedème papillaire et cécité corticale, réversible après interruption immédiate du traitement.

Fréquence inconnue: pigmentation rétinienne.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très fréquent: acouphènes et perte auditive pour les fréquences de 4'000-8'000 Hz (31%, plus fréquente chez les enfants que chez les adultes).

Occasionnel: surdité, toxicité vestibulaire (vertiges).

Une perte auditive peut être unilatérale ou bilatérale; elle s'aggrave et se manifeste plus souvent après administration répétée. L'ototoxicité peut apparaître dès la première administration de cisplatine. Elle est renforcée par une irradiation crânienne préalable et devrait corréler avec la hauteur des pics sériques.

Affections cardiaques

Fréquent: troubles du rythme cardiaque, arythmie, bradycardie, tachycardie.

Rare: défaillance cardiaque, aggravation d'une insuffisance cardiaque, angor, infarctus du myocarde, apoplexie.

Fréquence inconnue: arrêt cardiaque.

Affections vasculaires

Rare: thromboses artérielles et veineuses, micro-angiopathie thrombotique (syndrome hémolytique urémique), artérite, phénomène de Raynaud (sous traitement combiné avec la bléomycine et la vinblastine).

Fréquence inconnue: AVC, accident hémorragique, accident ischémique, artérite cérébrale.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence inconnue: embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées et vomissements chez la plupart des patients au cours des 4 premières heures, durant jusqu'à 24 heures, dans certains cas jusqu'à une semaine.

Les nausées et vomissements peuvent aussi être tardifs (c.-à-d. commencer ou durer 24 heures ou plus après la chimiothérapie) chez certains patients.

Rare: diarrhées, élévation de l'amylase sérique.

Fréquence inconnue: hoquet, anorexie.

Affections hépatobiliaires

Rare: augmentation des transaminases et de la bilirubine.

Très rare: nécroses hépatiques.

Fréquence inconnue: augmentation des taux d'enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: éruption cutanée (rash), alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare: crampes musculaires (tétanie).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent: défaillance rénale (aiguë), nécrose rénale tubulaire, néphrotoxicité sans apport d'eau suffisant et diurèse forcée 25-33%, en particulier sous administration répétée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: spermatogenèse anormale.

Fréquence inconnue: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre.

Rare: malaise, asthénie, en cas d'administration extravasale accidentelle, irritations locales des tissus se manifestant notamment par des douleurs inflammatoires, un érythème, une cellulite, une fibrose ou une nécrose tissulaire.

Surdosage

Un surdosage entraîne surtout une dépression de la moelle osseuse (infections, hémorragies, etc.) et une insuffisance rénale devant être traitées suivant le cas. Dans la phase précoce, une diurèse forcée peut être utile. Le problème majeur est la présence prolongée de la substance dans les tissus.

Une défaillance hépatique, une surdité, un effet toxique sur l'œil (décollement de la rétine), des vomissements incoercibles, des nausées et/ou une névrite ou le décès du patient dû au surdosage ont également été observés.

En raison du taux élevé de fixation aux protéines, l'hémodialyse, même si elle est pratiquée dans les 4 heures consécutives à la prise, semble être peu efficace.

Lors d'un surdosage, on prendra, selon le besoin, des mesures générales symptomatiques et des mesures de soutien. Il n'existe aucun antidote spécifique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XA01

Le cisplatine (poids moléculaire 300,1) est un complexe métallique inorganique avec un atome de platine au centre. Ce cation Pt⁺⁺ est entouré d'une paire de ligands chlore et d'une paire de ligands ammoniaque en position cis l'un par rapport à l'autre.

Le mécanisme d'action présente des ressemblances avec celui des alkylants: le cisplatine forme des liaisons entre et à l'intérieur des filets de l'ADN. Il induit également la formation de chaînes latérales d'ADN. Le cisplatine inhibe par ailleurs l'intégration d'ADN, d'ARN et de précurseurs des protéines dans des macromolécules. Son effet est apparemment indépendant du cycle cellulaire.

Pharmacocinétique

Lors d'administration par voie i.v., le profil pharmacocinétique est biphasique.

Si des doses équivalentes de cisplatine sont administrées (soit par voie de perfusion i.v. rapide soit par perfusion sur 2 à 3 h ou sur 24 h) aux patients avec des fonctions rénale et hépatique normales, les AUC (aire sous la courbe) respectives du platine non-lié aux protéines sont identiques.

Distribution

Le volume de distribution du platine chez l'adulte après administration de cisplatine par voie i.v. a été évalué à 20-80 l/m², avec une moyenne de 41 l/m².

Le cisplatine et les métabolites platiniques se fixent rapidement et dans une proportion élevée aux protéines tissulaires et plasmatiques. Cette liaison semble dans une grande mesure être irréversible. La fixation aux protéines augmente avec le temps. Quelques heures après perfusion i.v. de cisplatine, moins de 2-10% du platine sanguin est encore libre.

Le platine s'accumule dans les tissus du corps et peut être décelé dans de nombreux tissus jusqu'à 6 mois après la dernière dose administrée.

Dans le liquide céphalo-rachidien, la concentration du platine représente 2,5-5% de la concentration plasmatique. Ce pourcentage n'est souvent pas valable en présence d'une tumeur cérébrale, étant donné que celle-ci modifie sensiblement la perméabilité, de sorte que l'on peut parfois trouver des concentrations élevées de ce métal dans la tumeur et dans le tissu cérébral environnant.

Métabolisme

Le métabolisme du cisplatine n'est pas encore éclairci. Jusqu'à maintenant, il n'y a pas encore d'évidence suggérant une dégradation par voie enzymatique. On suppose qu'il y a scission des ligands chlorures par hydrolyse, en les remplaçant par des molécules d'eau, donnant lieu à la formation de complexes platiniques à charge positive qui réagissent avec des groupes fonctionnels nucléophiles.

Elimination

L'élimination a lieu par les reins, essentiellement par filtration glomérulaire, mais aussi par filtration tubulaire.

Le platine total est éliminé du plasma (phase de distribution) à raison d'une demi-vie initiale (t_½α) de 25-49 min. La demi-vie terminale (t_½β) du platine total (après la phase de distribution) est de 58-73 h. La demi-vie du platine lié aux protéines plasmatiques est d'au moins 5 jours.

En l'espace de 24 heures, 10-40% du platine sont éliminés dans les urines, au cours de la première heure surtout sous forme de cisplatine. Seuls 27 à 43% du cisplatine portant des marqueurs radioactifs sont retrouvés dans l'urine dans les 5 jours qui succèdent à l'administration. L'élimination du platine par la bile et les selles semble insignifiante.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Chez les insuffisants rénaux, la durée d'élimination est considérablement augmentée.

Données précliniques

Le cisplatine exerce un effet mutagène sur les bactéries et provoque des aberrations chromosomiques dans les cellules animales. Dans les essais portés sur les animaux, le cisplatine s'est avéré carcinogène. Chez la souris, le cisplatine a révélé des effets tératogènes et embryotoxiques.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le cisplatine peut former un précipité noir au contact de l'aluminium. Il faut éviter tout contact entre le cisplatine et des matériaux contenant de l'aluminium (kits de perfusion intraveineuse, aiguilles, cathéters, seringues).

Stabilité/Remarques concernant le stockage

Ne pas utiliser le produit au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Conserver dans l'emballage original à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière. Ne pas réfrigérer ou congeler. Tenir hors de portée des enfants.

Cisplatin Accord ne contient aucun agent conservateur. Après l'ouverture d'un flacon-ampoule, on préfère d'utiliser la solution immédiatement, pour des raisons microbiologiques. Toute solution résiduelle doit être éliminée de façon adéquate.

Après dilution avec de la solution 0,9% de chlorure de sodium ainsi qu'avec un mélange contenant 5% de glucose et au moins 0,3% de chlorure de sodium (voir «Remarques concernant la manipulation»), la solution prête à l'emploi reste stable pendant 24 h à des températures de 20 à 25 °C.

Pour des raisons d'ordre microbiologique la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Toute solution résiduelle doit être éliminée de façon adéquate.

Remarques concernant la manipulation

Manipulation des cytostatiques

Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation de Cisplatin Accord, la préparation de la solution de perfusion et l'évacuation des déchets.

Préparation et administration de la solution pour perfusion

Cisplatin Accord est administré sous forme de perfusion i.v. rapide ou prolongée. En perfusion rapide, le cisplatine est administré en l'espace de 30 minutes ou moins. La solution concentrée à diluer pour perfusion dans le flacon peut être diluée avec une solution 0,9% de chlorure de sodium ou une solution mixte contenant 5% de glucose et au moins 0,3% de chlorure de sodium.

La concentration devrait être <100 mg de cisplatine/ 250 ml.

Pour une perfusion de plus longue durée (1 à 8 heures), la solution concentrée à diluer pour perfusion est administrée dans 1 à 2 l de solution saline physiologique. Le cisplatine peut être administré à une vitesse de perfusion de 1 mg/min. Autre possibilité: l'administration sur 6 à 8 heures avec suffisamment de liquide pour assurer une diurèse suffisante pendant et après l'application.

Hydratation: voir «Posologie/Mode d'emploi».

Une extravasation peut provoquer des inflammations ou nécroses douloureuses. La zone de ponction peut occasionnellement être douloureuse ou développer un érythème. Une perfusion non diluée doit être évitée pour des raisons de sécurité.

Numéro d’autorisation

66809 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Juni 2017.