ЭЗЕТИМИБ РОСУВ Спириг HC Фильмтабл 10/20мг

Qu'est-ce que l'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC contient deux substances actives dans une comprimé pelliculé. Une des substances actives est la Rosuvastatine, qui appartient à une classe de médicaments appelés statines, et l'autre substance active est l'ézétimibe.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC est utilisé pour le traitement de patients adultes présentant des taux de graisses sanguins accrus (cholestérol, triglycérides) lorsqu'un régime et d'autres mesures seules ne provoquent pas de réduction suffisante de ces taux. Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC provoque une baisse du cholestérol total trop élevé, du cholestérol LDL (mauvais cholestérol) et augmente le cholestérol HDL (bon cholestérol). Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC est utilisé en complément d'un régime. La substance active ézétimibe diminue l'absorption de cholestérol à partir de l'intestin grêle. La substance active Rosuvastatine diminue le taux de cholestérol en inhibant la production endogène de cholestérol dans le foie.

Votre médecin peut vous prescrire Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC si vous prenez déjà de la Rosuvastatine et de l'ézétimibe aux mêmes doses.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Avant et pendant le traitement par Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC, un régime pauvre en cholestérol et en graisses, de même qu'un entraînement physique doivent être suivis, et un excès de poids doit être éliminé.

Quand Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC ne doit-il pas être pris?

Ne prenez pas Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC si vous présentez une hypersensibilité (allergie) à l'une des substances actives ou à l'un des composants du médicament.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC ne doit pas être administré si vous souffrez de problèmes hépatiques ou si, pour des raisons inconnues, vos taux sanguins d'enzymes hépatiques sont trop élevés.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC ne doit pas non plus être pris si vous souffrez de courbatures ou d'autres douleurs musculaires répétées ou inexpliquées, si votre fonction rénale est fortement limitée ou pendant un traitement par la ciclosporine, un médicament influençant le système immunitaire.

Vous ne devez pas prendre Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse ainsi que pendant l'allaitement.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC?

Veuillez informer votre médecin si vous prenez des anticoagulants (p.ex. Marcoumar^®, Sintrom^®), du gemfibrozil (Gevilon^®), d'autres médicaments hypolipidémiants, des médicaments pour traiter les infections bactériennes (acide fusidique), des médicaments administrés seuls ou en association pour traiter des infections virales, p.ex. lopinavir/ritonavir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir, grazoprévir, elbasvir, ombitasvir, paritaprévir, dasabuvir, glécaprévir, pibrentasvir (y compris des infections par le VIH), régorafénib et darolutamide (pour traiter des maladies cancéreuses) ou des médicaments contre l'hyperacidité gastrique (antiacides).

Veuillez informer votre médecin avant le début du traitement de tous vos problèmes médicaux actuels ou passés, en particulier si vous avez des problèmes avec le foie ou les reins, si vous souffrez de douleurs musculaires inexplicables ou si vous buvez régulièrement de grandes quantités d'alcool.

Veuillez immédiatement consulter votre médecin si, pendant le traitement par Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC, des douleurs musculaires inexplicables, des crampes musculaires, notamment en association avec une fièvre, un malaise, des nausées, des vomissements ou des urines foncées apparaissent.

En cas d'hospitalisation, veuillez informer le personnel médical que vous prenez Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC, étant donné que l'interruption de la prise médicamenteuse pendant un certain temps est vraisemblablement judicieuse.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines, que des vertiges peuvent apparaître pendant le traitement par Ezétimibe-Rosuvastatine-Spirig HC.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer la prise d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC si

• vous souffrez d'une insuffisance fonctionnelle de la thyroïde,
• vous souffrez personnellement d'une maladie musculaire héréditaire ou si quelqu'un en souffre dans votre famille,
• vous avez une faiblesse musculaire persistante. Le diagnostic et le traitement peuvent éventuellement exiger des examens et médicaments supplémentaires,
• vous avez déjà présenté des lésions musculaires en relation avec la prise d'une statine ou d'un fibrate,
• vous avez une glycémie/des valeurs d'HbA1c accrues,
• vous souffrez de problèmes respiratoires sévères,
• vous êtes d'origine asiatique (Japon, Chine, Philippines, Vietnam, Corée et Inde). Le médecin doit choisir la dose d'ézétimibe/Rosuvastatine qui vous convient.

Des examens de la fonction hépatique doivent être effectués par votre médecin avant le début du traitement et ensuite à intervalles réguliers. Si une augmentation des valeurs de la fonction hépatique persiste pendant une période prolongée à un niveau 3 fois supérieur aux valeurs normales, une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement par Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC sont recommandés.

Lorsque vous serez sous traitement avec ce médicament, votre médecin vous suivra attentivement si vous êtes diabétique ou à risque de développer un diabète. Vous êtes susceptible ou à risque de développer un diabète si vous avez des taux accrus de sucres ou de graisses dans le sang, si vous êtes en surpoids ou si vous avez une tension artérielle élevée.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien, si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!) ou prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe!

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1 comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Vous ne devez pas prendre Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse ainsi que pendant l'allaitement. Interrompez le traitement par Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC et consultez votre médecin si vous tombez enceinte pendant le traitement par Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC.

Les femmes en âge de procréer pourront utiliser Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC à la seule condition de pratiquer une contraception stricte.

Comment utiliser Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose journalière recommandée pour les adultes est d'une comprimé pelliculé à la dose prescrite. Vous pouvez prendre Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC à tout moment de la journée avec ou sans nourriture. Avalez chaque comprimé pelliculé en entier avec un peu d'eau. Prenez votre médicament chaque jour à la même heure.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC ne convient pas à l'instauration d'un traitement. L'instauration du traitement ou, si nécessaire, l'ajustement de la dose ne doit se faire que par administration séparée des différentes substances actives. Après stabilisation des doses adéquates, le passage à Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC au dosage approprié est possible.

Il est important de faire contrôler régulièrement vos taux de cholestérol. Vous devriez connaître vos taux de cholestérol ainsi que les valeurs que vous souhaitez atteindre et maintenir.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Que faut-il faire si vous avez oublié une dose?

Essayez de prendre Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC en vous conformant aux prescriptions. Si toutefois vous deviez oublier une prise, ne prenez pas de dose supplémentaire, mais poursuivez la prise le lendemain, comme d'habitude.

Que faut-il faire si vous prenez trop de comprimés?

Si vous avez pris plus de comprimés d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC que le nombre prescrit, veuillez vous adresser à votre médecin ou pharmacien.

Veuillez vous conformer au dosage figurant sur la notice d'emballage ou prescrit par votre médecin. Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quels effets secondaires Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC peut-il provoquer?

La prise d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Maux de tête, douleurs abdominales, constipation, nausées, diarrhée, ballonnements, douleurs, sensibilité et faiblesse musculaires (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC?»), sensation de fatigue, vertiges et sensation de faiblesse générale.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Picotements, sécheresse buccale, maux d'estomac, démangeaisons, éruption cutanée, urticaire, douleurs dorsales, faiblesse musculaire, crampes musculaires, douleurs, douleurs articulaires, douleurs dans la nuque, douleurs dans la poitrine, douleurs dans les bras et dans les jambes, fatigue ou faiblesse anormale, gonflements, en particulier au niveau des mains et des pieds, toux, troubles digestifs, brûlures d'estomac, diminution de l'appétit, bouffées de chaleur, hypertension.

Rares (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Inflammation du pancréas.

Très rares (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

Perte de mémoire, jaunisse et inflammation du foie, sang dans les urines, sensation d'insensibilité et/ou picotements au niveau des mains et des jambes (neuropathie périphérique).

En outre, les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation d'ézétimibe ou de Rosuvastatine seuls: réactions allergiques (nécessitant un traitement immédiat), y compris gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou du pharynx, susceptibles de provoquer des difficultés respiratoires ou des problèmes de déglutition, éruption cutanée rougeâtre surélevée, parfois avec foyers en forme de disque, réactions cutanées sévères accompagnées de lésions, d'ulcères ou de formation de vésicules, taux de glycémie accru (HbA_1C), troubles du sommeil, y compris insomnie et cauchemars, dépression, troubles de la fonction sexuelle, augmentation de volume des seins chez la femme et chez l'homme (gynécomastie), problèmes hépatiques, calculs biliaires, inflammation de la vésicule biliaire, accumulation de liquide dans les tissus, essoufflement, problèmes respiratoires, y compris toux persistante et/ou essoufflement ou fièvre. Dans des cas isolés, on a observé des problèmes au tendon d'Achille, rarement avec rupture du tendon d'Achille.

Si votre urine a une couleur brune, si vous souffrez de douleurs abdominales aiguës, si votre peau ou vos yeux (sclérotique) prennent une couleur jaune, si vous ressentez des démangeaisons généralisées ou si avez des selles claires, veuillez contacter votre médecin, étant donné qu'il pourrait s'agir de signes indiquant des problèmes hépatiques.

Si vous prenez des anticoagulants (médicaments utilisés pour fluidifier le sang), comme p.ex. Marcoumar, il est possible que votre médecin procède à des déterminations plus fréquentes de la valeur de Quick. Veuillez immédiatement contacter votre médecin si vous remarquez un saignement inhabituel.

Votre médecin procédera éventuellement à des analyses de sang de routine afin de contrôler votre fonction hépatique avant et après le début du traitement.

Un test sanguin est éventuellement nécessaire pour contrôler la fonction musculaire.

Veuillez consulter immédiatement votre médecin en cas de douleurs musculaires, de sensibilité musculaire ou de faiblesse musculaire inexplicables ou qui durent plus longtemps que prévu, étant donné que les troubles musculaires peuvent être graves dans de rares cas.

D'autres effets indésirables survenant rarement sont également possibles. Certains d'entre eux peuvent être sévères. Pour obtenir des informations complémentaires concernant les effets indésirables, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver à plus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité. Tenir hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC?

Principes actifs

Une comprimé pelliculé contient 10 mg d'ézétimibe et 10 mg ou 20 mg de Rosuvastatine (sous forme de calcique de Rosuvastatine) comme substances actives.

Excipients

Lactose monohydraté, croscarmellose sodique, povidone K-29-32, laurylsulfate de sodium (E 487), cellulose microcristalline, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, macrogol 4000, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune.

Numéro d'autorisation

68069 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Emballages disponibles:

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC 10 mg/10 mg: Emballages avec 30 ou 100 comprimés pelliculés

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC 10 mg/20 mg: Emballages avec 30 ou 100 comprimés pelliculés

Titulaire de l'autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC contiene due diversi principi attivi in un'unica compresse rivestite. Uno dei principi attivi è la rosuvastatina, che appartiene al gruppo delle cosiddette statine, l'altro principio attivo è l'ezetimibe.

Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC viene utilizzato nei pazienti adulti per il trattamento di valori elevati di grassi (colesterolo, trigliceridi) nel sangue nel caso in cui la dieta ed altre misure da sole non abbiano raggiunto un risultato soddisfacente. Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC riduce l'alto valore del colesterolo totale, il colesterolo LDL (colesterolo cattivo) e aumenta il colesterolo HDL (colesterolo buono). Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC viene utilizzato in aggiunta ad una dieta. Il principio attivo ezetimibe ostacola il riassorbimento del colesterolo nell'intestino tenue. Il principio attivo rosuvastatina riduce i valori del colesterolo inibendo la produzione endogena di colesterolo nel fegato.

Il suo medico potrà prescriverle Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC se lei assume già rosuvastatina ed ezetimibe allo stesso dosaggio.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Prima e durante il trattamento con Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC, si deve seguire una dieta povera di colesterolo e grassi, praticare attività fisica e combattere un eventuale sovrappeso.

Quando non si può assumere Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC?

Non assuma Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC se presenta reazioni di ipersensibilità (allergiche) verso uno dei principi attivi o uno dei componenti.

Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC non deve essere assunto se ha problemi epatici o se i livelli degli enzimi epatici nel suo sangue sono aumentati per motivi sconosciuti. Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC non deve neppure essere assunto se soffre di muscoli dolenti o altri dolori muscolari in maniera ripetuta o per cause non chiare, se la sua funzionalità renale è gravemente compromessa o durante un trattamento con ciclosporina, un medicamento che influisce sul sistema immunitario.

Non deve assumere Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC se è incinta, se desidera una gravidanza e durante l'allattamento.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC?

Informi il suo medico se assume anticoagulanti (per es. Marcoumar^®, Sintrom^®), il gemfibrozil (Gevilon^®) o altri medicamenti che abbassano i valori dei grassi nel sangue, medicamenti per il trattamento delle infezioni batteriche (acido fusidico) o delle infezioni virali somministrati in monoterapia o in terapia di associazione, per es. lopinavir/ritonavir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir, grazoprevir, elbasvir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, glecaprevir, pibrentasvir (incluse le infezioni da HIV), regorafenib e darolutamide (per il trattamento delle malattie tumorali) oppure medicamenti contro l'iperacidità di stomaco (antiacidi).

Informi il suo medico prima di cominciare il trattamento di tutte le malattie di cui soffre o ha sofferto in precedenza, in particolare se ha problemi al fegato o ai reni, se soffre di dolori muscolari inspiegabili o se assume regolarmente quantità elevate di alcool.

Consulti senza indugio il suo medico se, durante il trattamento con Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC, si manifestano dolori muscolari e crampi muscolari inspiegabili, in particolare in associazione con febbre, malessere, nausea, vomito o urina scura.

In caso di ricovero in ospedale informi il personale medico che assume Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC, perché probabilmente è indicato sospendere il medicamento per un certo periodo di tempo.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine, perché durante il trattamento con Ezetimib-Rosuvastatin-Mepha si possono manifestare vertigini.

Prima di cominciare a prendere Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC, informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui:

• soffre di una ipofunzione della tiroide,
• in lei o nella sua famiglia si sia manifestata una malattia muscolare ereditaria,
• soffre di una persistente debolezza muscolare. Per la diagnosi e il trattamento potrebbero essere necessari ulteriori esami e medicamenti.
• in lei sia già comparsa una lesione muscolare in associazione ad una statina o un fibrato,
• presenta valori glicemici/HbA1c elevati,
• soffre di gravi problemi respiratori
• è di origine asiatica (Giappone, Cina, Filippine, Vietnam, Corea e India). Il medico dovrà selezionare una dose di ezetimibe-rosuvastatina adatta per lei.

Il medico deve effettuare esami della funzionalità epatica prima di iniziare la terapia e ad intervalli regolari nel corso della terapia stessa. Qualora si verificasse un aumento dei valori della funzionalità epatica di oltre 3 volte il valore normale e questo si protraesse a lungo, si consiglia di ridurre la dose o di sospendere la terapia con Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC.

Durante il trattamento con questo medicamento, il medico la terrà sotto stretta osservazione se soffre di diabete (diabete mellito) oppure è a rischio di sviluppare questa malattia. Il rischio di sviluppare il diabete sussiste se ha tassi elevati di glucosio e di grassi nel sangue, se è sovrappeso o se è iperteso.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Questo Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per una compressa rivestita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Se il Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Si può assumere/usare Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC durante la gravidanza o l'allattamento?

Non deve assumere Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC se è incinta, se desidera una gravidanza e durante l'allattamento. Qualora rimanesse incinta durante il trattamento con Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC, deve sospendere la terapia e informare il suo medico.

Le donne in età fertile possono prendere Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC solo se utilizzano un metodo di contraccezione attiva.

Come usare Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC?

Assuma questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il suo medico o il suo farmacista.

La dose giornaliera consigliata per gli adulti corrisponde a una compressa rivestite del dosaggio prescritto. Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC può essere assunto a qualsiasi ora del giorno, con o senza cibo. Ingerisca ogni compresse rivestite intera con un sorso d'acqua.

Assuma il medicamento ogni giorno e sempre alla stessa ora.

Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC non è indicato all'inizio di una terapia. L'avvio al trattamento o, se necessario, l'adeguamento della dose deve avvenire solo con la somministrazione separata dei singoli principi attivi. Una volta determinata la dose adeguata è possibile passare al dosaggio corrispondente di Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC.

È importante che i valori del colesterolo vengano controllati regolarmente. Deve essere a conoscenza dei suoi attuali valori di colesterolo e dei valori che vuole raggiungere e mantenere.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Cosa fare se si dimentica una dose?

Cerchi di assumere Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC come le è stato prescritto. Se malgrado ciò dovesse dimenticare una dose, non la recuperi assumendo una dose extra, ma prosegua il giorno seguente come d'abitudine con la normale assunzione.

Cosa fare se ha assunto troppe compresse?

Se avesse assunto più compresse di Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC rispetto a quelle prescritte, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

Si attenga alla posologia indicata nel foglietto illustrativo o prescritta dal suo medico. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico, al suo farmacista

Quali effetti collaterali può avere Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC?

In seguito all'assunzione di Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda (interessano da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Mal di testa, dolori addominali, stitichezza, nausea, diarrea, meteorismo, dolori muscolari, sensibilità muscolare o debolezza muscolare (vedi «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC?»), stanchezza, vertigini e sensazione di debolezza generale.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1'000)

Formicolio, bocca secca, mal di stomaco, prurito, eruzioni cutanee, orticaria, mal di schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari, dolori, dolori articolari, dolori alla nuca, dolori toracici, dolori alle braccia e alle gambe, stanchezza o debolezza insolite, gonfiori, soprattutto alle mani e ai piedi, tosse, disturbi digestivi, bruciore di stomaco, riduzione dell'appetito, vampate di calore, pressione arteriosa elevata.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Infiammazione del pancreas.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Perdita della memoria, itterizia e infiammazione del fegato, sangue nell'urina, sensazione di insensibilità e/o formicolio alle braccia e alle gambe (neuropatia periferica).

Inoltre, durante l'assunzione di ezetimibe o di rosuvastatina da soli sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: reazioni allergiche (che necessitano un intervento immediato), inclusi l'edema al viso, alle labbra, alla lingua e/o alla faringe, che possono causare difficoltà respiratorie o di deglutizione, rossore, talvolta con chiazze, da eruzione cutanea, gravi reazioni cutanee con lesioni, formazione di ulcere o vesciche, aumento della glicemia (HbA1c), disturbi del sonno compresa insonnia e incubi, depressione, disturbi della funzione sessuale, ingrossamento delle mammelle sia nella donna che nell'uomo (ginecomastia), problemi epatici, calcoli alla cistifellea, infiammazione della vescicola biliare, accumulo di liquidi nei tessuti, respiro corto, problemi respiratori compresa tosse stizzosa e/o respiro corto o febbre. In casi isolati sono stati osservati disturbi al tendine di Achille, raramente associati ad una lacerazione del tendine stesso.

Se dovesse eliminare urina di colore marrone, avere dolori addominali acuti, la pelle o gli occhi (la sclera) di colore giallo, percepire un prurito generale oppure avere le feci chiare, si metta in contatto con il suo medico perché potrebbe trattarsi di segni di problemi epatici.

Se sta assumendo un medicamento anticoagulante, come per es. Marcoumar, è possibile che il suo medico determinerà il tempo di Quick più spesso del solito. Si metta in contatto con il suo medico in caso di un'emorragia anomala.

È possibile che il suo medico la sottoponga a regolari controlli del sangue per verificare la funzione epatica prima e dopo l'inizio del trattamento.

Per controllare la funzione muscolare viene eventualmente effettuato un esame del sangue.

Dato che in casi rari i problemi muscolari possono essere gravi, si rivolga immediatamente al suo medico in caso di dolori muscolari, sensibilità muscolare o debolezza muscolare di natura inspiegabile o di durata più lunga del previsto.

In casi rari si possono manifestare anche altri effetti collaterali, alcuni dei quali possono essere gravi. Chieda al suo medico o al suo farmacista ulteriori informazioni sugli effetti collaterali. Queste persone sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e dall'umidità e a temperatura non superiore ai 30 °C.

Non conservare al di sopra dei 30 °C, conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC?

Principi attivi

Una compressa rivestite contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg o 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcio) come principi attivi.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, sodio croscarmelloso, povidone K-29-32, sodio dodecilsolfato (E 487), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, biossido di silicio altamente disperso, stearato di magnesio, macrogoli 4000, talco, biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo.

Numero dell'omologazione

68069 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC? Quali confezioni sono disponibili?

Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC è ottenibile in farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC 10 mg/10 mg: confezioni da 30 o 100 compresse rivestite

Ezetimibe Rosuvastatina Spirig HC 10 mg/20 mg: confezioni da 30 o 100 compresse rivestite

Titolare dell'omologazione

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ezetimib, Rosuvastatin als Rosuvastatin Calcium.

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat (200.5 mg), Croscarmellose-Natrium, Povidon K-29-32, Natriumdodecylsulfat (E 487), Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Macrogol 4000, Talkum, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).

1 Filmtablette Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC à 10 mg/10 mg bzw. 10 mg/20 mg enthält 2.92 mg (0.11 mmol) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC 10 mg /10 mg:

Beige, runde, bikonvexe Filmtabletten zu 10 mg Ezetimibe und 10 mg Rosuvastatin, mit Prägung «EL 4» auf einer Seite.

Filmtabletten zu Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC 10 mg/ 20 mg:

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten zu 10 mg Ezetimibe und 20 mg Rosuvastatin, mit Prägung «EL 3» auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC ist indiziert als Ersatztherapie bei erwachsenen Patienten, die bereits Ezetimibe und Rosuvastatin als separate Tabletten in der gleichen Dosierungsstärke erhalten.

Dosierung/Anwendung

Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC fortgesetzt werden sollte.

Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC sollte einmal täglich zur gleichen Tageszeit mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC Filmtabletten sind nicht zur Initialbehandlung geeignet. Eine Initialbehandlung oder, falls nötig, eine Dosisanpassung sollte nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosiskombination der entsprechenden Wirkstärken möglich.

Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC 10 mg/10 mg und 10 mg/20 mg Filmtabletten sind nicht zur Behandlung von Patienten geeignet, die eine 40-mg-Dosis Rosuvastatin benötigen.

Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC sollte entweder ≥2 Stunden vor oder ≥4 Stunden nach der Gabe eines Gallensäurebinders eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Die Fixdosiskombination ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Die Initialbehandlung oder, falls nötig, die Dosisanpassung sollte nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosiskombination der entsprechenden Wirkstärken möglich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Fixdosiskombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet. Bei Beginn der Behandlung oder zur Änderung der Dosis sollten Monokomponentenpräparate angewendet werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist die Einnahme von Rosuvastatin in allen Dosierungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC nicht angezeigt (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer aktiven Lebererkrankung ist Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC kontraindiziert.

Rasse

Bei Asiaten wurden erhöhte Plasmaspiegel von Rosuvastatin festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die Fixdosiskombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet. Bei Beginn der Behandlung oder zur Änderung der Dosis sollten Monokomponentenpräparate angewendet werden.

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Spezifische Arten von genetischen Polymorphismen sind bekannt, die zu einer Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition führen können (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, bei welchen solch ein Polymorphismus bekannt ist, wird eine Reduktion der Dosierung von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC empfohlen.

Dosierung bei Patienten mit Prädisposition für Myopathie

Die Fixdosiskombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet. Bei Beginn der Behandlung oder zur Änderung der Dosis sollten Monokomponentenpräparate angewendet werden.

Begleittherapie

Rosuvastatin ist ein Substrat für unterschiedliche Transportproteine (z.B. OATP1B1 und BCRP). Verschiedene Arzneimittel, welche mit diesen Transportproteinen interagieren, können die Rosuvastatin-Exposition erhöhen und so das Risiko verschiedener Nebenwirkungen (z.B. Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse) erhöhen (siehe «Interaktionen», Tabelle 1).

Wenn die Co-Administration von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC mit anderen Arzneimitteln, welche die Rosuvastatin-Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen», Tabelle 1), erforderlich ist, muss die Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC-Dosierung überprüft und ggf. entsprechend angepasst werden.

Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC ist kontraindiziert:

• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe (Rosuvastatin, Ezetimibe) oder einen der Hilfsstoffe,
• bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschliesslich einer ungeklärten andauernden Erhöhung der Serum-Transaminasen sowie jeglicher Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normalwertes (ULN),
• bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <30 ml/min),
• bei Patienten mit Myopathie,
• bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin einnehmen,
• während der Schwangerschaft und Stillzeit und bei gebärfähigen Frauen, die keine geeigneten kontrazeptiven Massnahmen verwenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktasehemmer kann auch Rosuvastatin die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu einer Rhabdomyolyse entwickeln kann, einem möglicherweise lebensbedrohlichen Zustand, der durch deutlich erhöhte Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10-fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myoglobinurie mit möglichem Nierenversagen charakterisiert ist. Dies gilt insbesondere für die 40 mg Dosierung.

Während der Behandlung oder nach dem Absetzen einer Statinbehandlung einschliesslich Rosuvastatin, wurde in sehr seltenen Fällen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie berichtet. Diese war durch persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte charakterisiert. Gegebenenfalls sind zusätzliche neuromuskuläre und serologische Untersuchungen nötig. Auch eine Behandlung mit Immunsuppressiva könnte erforderlich sein.

In Postmarketing Berichten mit Ezetimibe wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetimibe bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetimibe und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetimibe zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC sollte sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10×ULN.

In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimibe 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimibe in Kombination mit Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.

Creatinphosphokinase-Bestimmung

Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden zur Bestätigung der Ergebnisse. Wenn der Wiederholungstest CPK-Werte von mehr als das 5fache des oberen Normwertes bestätigt, sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Untersuchungen vor Behandlungsbeginn

Statine sollten mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen. Messungen der Creatinphosphokinase vor einem Behandlungsbeginn mit Statinen sollten nur beim Vorliegen der folgenden Situationen vorgenommen werden:

• beeinträchtigte Nierenfunktion,
• Hypothyreose,
• erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
• Muskulär-toxische Komplikationen in Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
• Alkohol-Missbrauch,
• Ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Myopathie/Rhabdomyolyse vorliegen.
• gleichzeitige Anwendung von Fibraten

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Überwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Überwachung während der Therapie

Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-fachen des oberen Normwerts liegen.

Eine Neubehandlung mit dem Statin oder einem alternativen Statin bei tiefster Dosierung und engmaschiger Überwachung kann in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel wieder normalisiert hat.

Das Risiko einer Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Rosuvastatin mit bestimmten Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wird:

Es wurde eine Zunahme der Inzidenz von Myositis und Myopathie bei jenen Patienten beobachtet, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit Fibrinsäurederivaten einschliesslich Gemfibrozil, Ciclosporin, Nikotinsäure, Antimykotika vom Azol-Typ, Proteasehemmern und Makrolidantibiotika erhielten. Gemfibrozil erhöht das Risiko einer Myopathie, wenn es gemeinsam mit bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben wird. Daher wird die Kombination von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC und Gemfibrozil nicht empfohlen. Der Vorteil von weiteren Änderungen der Lipidspiegel durch gemeinsame Gabe von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC und Fibraten oder Niacin sollte sorgfältig gegen das potentielle Risiko solcher Kombinationen abgewogen werden.

Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC sollte nicht bei Patienten mit einer akuten schweren Erkrankung, die auf eine Myopathie hinweist, oder für die Entwicklung einer Niereninsuffizienz als Folge einer Rhabdomyolyse anfällig macht (z.B. Sepsis, Hypotonie, grössere chirurgische Eingriffe, Trauma, schwere Stoffwechsel-, Endokrin- und Elektrolytstörungen oder unkontrollierte Krampfanfälle), angewendet werden.

HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statine), inkl. Rosuvastatin dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten («siehe Interaktionen»). Die Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Lebereffekte

So wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollte Rosuvastatin bei Patienten mit übermässigem Alkoholkonsum und/oder einer Lebererkrankung in der Anamnese mit Vorsicht verabreicht werden.

In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimibe mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Wenn Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie drei Monate nach Behandlungsbeginn überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Rosuvastatin sollte abgesetzt oder die Dosis reduziert werden, wenn die Serumtransaminasen-Konzentration höher als auf das Dreifache des oberen Normalwertes ansteigt.

Bei Patienten mit sekundärer Hypercholesterinämie, die durch Hypothyreose oder nephrotisches Syndrom hervorgerufen wird, sollte die zugrunde liegende Erkrankung behandelt werden, bevor eine Therapie mit Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC begonnen wird.

In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimibe 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3 × obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimibe in Kombination mit Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.

Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Rasse

Pharmakokinetische Studien mit Rosuvastatin zeigen eine erhöhte Exposition asiatischer Personen im Vergleich zu Kaukasiern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Interstitielle Lungenerkrankung

Über seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Zusammenhang mit Statinen wurde berichtet, speziell während Langzeittherapien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Merkmale einer ILD können Symptome wie Dyspnoe, nicht-produktiver Husten und eine Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) einschliessen. Wird bei einem Patienten eine ILD vermutet, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Wie auch mit anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern wurden bei Patienten unter Rosuvastatin erhöhte HbA1c und Serum-Glukose Werte beobachtet. Bei einigen Patienten, vorwiegend bei solchen mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung eines Diabetes mellitus, wurde eine Diabetes-Neudiagnose notwendig (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit»).

Fibrate

Eine Kombination von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC und Fibraten wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden. (siehe «Interaktionen»).

Proteasehemmer

Bei Probanden, die Rosuvastatin gleichzeitig mit verschiedenen Proteasehemmern in Kombination mit Ritonavir erhielten, wurde eine erhöhte systemische Exposition gegenüber Rosuvastatin beobachtet. Es sollten sowohl der Nutzen der Lipidsenkung durch Anwendung von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC bei HIV-Patienten unter Proteasehemmern als auch das Potential für erhöhte Rosuvastatin-Plasmakonzentrationen berücksichtigt werden, wenn eine Rosuvastatin-Therapie bei mit Proteasehemmern behandelten Patienten eingeleitet und hochtitriert wird.

Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Kontraindizierte Arzneimittel

Ciclosporin

Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Rosuvastatin und Ciclosporin waren die Rosuvastatin AUC Werte im Durchschnitt 7-mal höher als die bei gesunden Probanden beobachteten. Die gleichzeitige Anwendung hatte keinen Einfluss auf die Ciclosporin- Plasmakonzentrationen.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC und Ciclosporin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Nicht empfohlene Kombinationen

Proteasehemmer

Obwohl der genaue Mechanismus der Wechselwirkung unbekannt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern die Rosuvastatin-Exposition (AUC) bis zum 7-Fachen ansteigen lassen (siehe Tabelle 1). So wurde beispielsweise in einer pharmakokinetischen Studie die gleichzeitige Gabe von 10 mg Rosuvastatin und einem Kombinationsprodukt aus zwei Proteasehemmern (300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir) bei gesunden Freiwilligen mit einer ungefähr dreifachen und siebenfachen Zunahme der AUC bzw. C_max von Rosuvastatin assoziiert. Abhängig vom Grad der Auswirkung auf die Rosuvastatin-Exposition sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Inhibitoren der Transportproteine

Rosuvastatin ist ein Substrat für bestimmte Transportproteine, einschliesslich des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des Efflux-Transporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC mit Arzneimitteln, die diese Transportproteine hemmen, kann zu einem Anstieg der Rosuvastatin Plasmakonzentrationen und damit zu einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC vorgesehen ist.

Gemfibrozil, Fenofibrat und andere Fibrate

Basierend auf den Daten von spezifischen Wechselwirkungsstudien wird mit keinen relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Rosuvastatin mit Fenofibrat gerechnet, jedoch könnte trotzdem eine pharmakodynamische Wechselwirkung eintreten. Gemfibrozil, Fenofibrat, andere Fibrate und lipidsenkende Dosen (≥1 g/Tag) von Niacin (Nikotinsäure) erhöhen das Risiko einer Myopathie, wenn sie gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern gegeben werden. Die Kombination mit Gemfibrozil macht zudem eine Anpassung der Rosuvastatin-Dosierung erforderlich (siehe Tabelle 1). Die kombinierte Anwendung mit Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC sollte deswegen nur mit Vorsicht erfolgen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat wurden in einer klinischen Studie untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften / Wirkungen»). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimibe mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) wird nicht empfohlen.

In pharmakokinetischen Studien erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe in Kombination mit Fenofibrat bzw. Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimibe um das ca. 1,5-Fache bzw. ca. 1.7-Fache.

Systemische Fusidinsäurepräparate

Die Kombination von Statinen, inkl. Rosuvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Die Behandlung mit Rosuvastatin ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.

Die Behandlung mit Rosuvastatin kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.

Andere Wechselwirkungen

Antazida

Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einer Aluminium- und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazida-Suspension führte zu einer Senkung des Rosuvastatin-Plasma-Spiegels um etwa 50%. Dieser Effekt konnte jedoch abgeschwächt werden (auf rund 20%), wenn man das Antazidum zwei Stunden nach der Gabe von Rosuvastatin verabreichte.

Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimibe, beeinflusste aber die Bioverfügbarkeit von Ezetimibe nicht. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.

Cytochrom P450-Enzvme

In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen haben ergeben, dass Rosuvastatin mit Cytochrom P450 keine klinisch relevanten Wechselwirkungen (als Substrat, Inhibitor oder Induktor) eingeht. In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimibe die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimibe weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.

Vitamin-K-Antagonisten

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern kann die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin und Warfarin im Vergleich zu einer Monotherapie mit Warfarin einen Anstieg der INR bewirken.

Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimibe (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es Postmarketing Berichte über Interaktionen bei Patienten, die Ezetimibe zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC und einem Vitamin-K-Antagonisten sollte die INR engmaschig bestimmt und überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Orale Kontrazeptiva/Hormonersatztherapie (HRT)

Die gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem 26%igen bzw. 34%igen Anstieg der Ethinylestradiol- und Norgestrel-AUC.

Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosis des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden. Es gibt keine pharmakokinetischen Daten von Patienten, die gleichzeitig Rosuvastatin und eine Hormonersatztherapie erhalten, und daher kann ein ähnlicher Effekt nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination wurde jedoch eingehend bei Frauen in klinischen Studien angewendet und wurde gut vertragen.

Ezetimibe hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel).

Colestyramin

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimibe (Ezetimibe und glukuronidiertes Ezetimibe) um ca. 55 %. Die Einnahme von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.

Statine

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimibe mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.

Andere Arzneimittel

Basierend auf Daten spezifischer Wechselwirkungsstudien sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen von Rosuvastatin mit Digoxin zu erwarten.

Ezetimibe hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, Glipizid oder Midazolam i.v. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimibe keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.

Interaktionen, die Dosisanpassungen von Rosuvastatin erfordern (siehe auch Tabelle 1):

Wenn die gleichzeitige Gabe von Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Rosuvastatin-Exposition erhöhen, erforderlich ist, muss die Dosierung von Rosuvastatin angepasst werden. Verschreibenden Personen wird empfohlen, die Fachinformation zu konsultieren, wenn die Verabreichung solcher Präparate zusammen mit Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC vorgesehen ist. Das Kombinationspräparat Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC ist nicht zur Initialtherapie geeignet. Es sollte die Initialbehandlung oder, falls nötig, die Dosisanpassung nur mit den Monokomponenten durchgeführt werden. Nach Einstellung der geeigneten Dosen ist die Umstellung auf die Fixdosis-Kombination der entsprechenden Wirkstärke möglich.

Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf etwa das 2-fache oder mehr erhöht, sollte die Anfangsdosis von Rosuvastatin nicht mehr als 5 mg einmal täglich betragen. Die tägliche Höchstdosis von Rosuvastatin sollte so angepasst werden, dass die erwartete Rosuvastatin-Exposition die Exposition gegenüber einer Tagesdosis von 40 mg Rosuvastatin, die ohne interagierendes Arzneimittel eingenommen wird, nicht übersteigt – z.B. 5 mg Rosuvastatin mit Ciclosporin (7,1 facher Anstieg der Exposition), 10 mg Rosuvastatin mit der Kombination Ritonavir/Atazanavir (3,1 facher Anstieg) und 20 mg Rosuvastatin mit Gemfibrozil (1,9 facher Anstieg).

Wenn bekannt ist, dass das betreffende Arzneimittel die Rosuvastatin-AUC auf weniger als das 2 fache erhöht, muss die Initialdosis nicht verringert werden. Bei einer Erhöhung der Rosuvastatin-Dosis auf über 20 mg ist jedoch Vorsicht geboten.

Tabelle 1: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Rosuvastatin-Exposition (AUC; C_max nach absteigender Effekt-Grössenordnung) laut publizierten klinischen Studien

Die als x-fache Veränderung angegebenen Daten stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der gleichzeitigen und der alleinigen Verabreichung von Rosuvastatin dar.

Die Daten, die als prozentuale Veränderung angegeben sind, stellen den prozentualen Unterschied im Vergleich zur alleinigen Rosuvastatin-Einnahme dar.

Eine Erhöhung ist mit «↑», eine Abnahme mit «↓» angegeben.

AUC = Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve); OD = einmal täglich; BID = zweimal täglich; TID = dreimal täglich; QID = viermal täglich

Folgende Arzneimittel/Kombinationen hatten bei gleichzeitiger Verabreichung keine klinisch relevante Auswirkung auf das AUC Verhältnis von Rosuvastatin: Aleglitazar 0,3 mg, 7 Tage; Fenofibrat 67 mg TID, 7 Tage; Fluconazol 200 mg OD, 11 Tage; Fosamprenavir 700 mg//Ritonavir 100 mg BID, 8 Tage; Ketoconazol 200 mg BID, 7 Tage; Rifampicin 450 mg, 7 Tage; Silymarin 140 mg TID, 5 Tage.

Schwangerschaft/Stillzeit

Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten entsprechende kontrazeptive Massnahmen anwenden. Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Ezetimib Rosuvastatin Spirig HC schwanger wird, sollte die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rosuvastatin und/oder Ezetimibe können einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen haben.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung der Auswirkung von Rosuvastatin und/oder Ezetimibe auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Wenn man aktiv am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte in Betracht gezogen werden, dass während der Behandlung Schwindel auftreten könnte.

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien brachen weniger als 4% der mit Rosuvastatin behandelten Patienten die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab.

In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimibe alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N=11'308) oder mit Fenofibrat (N=185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden, dass Ezetimibe im Allgemeinen gut vertragen wurde. Bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimibe vs. Plazebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimibe bzw. 2,1% für Plazebo.

Gemäss verfügbaren Daten haben 1200 Patienten die Kombination Rosuvastatin und Ezetimibe in klinischen Studien eingenommen. Wie in der veröffentlichten Literatur berichtet, sind die häufigsten mit der Kombinationsbehandlung mit Rosuvastatin-Ezetimibe in Verbindung stehenden unerwünschten Ereignisse bei hypercholesterinämischen Patienten erhöhte hepatische Transaminasen, gastrointestinale Probleme und Muskelschmerz. Dies sind bekannte Nebenwirkungen der Wirkstoffe. Allerdings kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimibe nicht ausgeschlossen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab schätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, und Urtikaria.

Allergien (1,7% Ezetimibe vs. 0,8% unter Placebo) wurden in klinischen Studien beobachtet.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Diabetes mellitus (in der JUPITER-Studie unter Rosuvastatin 2,8% vs. 2,3% unter Placebo). Diese unerwünschte Wirkung wurde überwiegend bei Patienten mit einem bereits vorbestehenden hohen Risiko zur Entwicklung einer Diabetes-Erkrankung beobachtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Appetitmangel.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Parästhesie.

Sehr selten: Polyneuropathie, Gedächtnisverlust.

Häufigkeit nicht bekannt: periphere Neuropathie, Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit und Alpträume.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten.

Häufigkeit nicht bekannt: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz, abdominale Schmerzen, Obstipation, Nausea.

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gastritis, Dyspepsie, gastroösophagale Refluxkrankheit.

Selten: Pankreatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Konstipation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: erhöhte Lebertransaminasen.

Sehr selten: Gelbsucht, Hepatitis.

Wie mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei wenigen Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, ein dosisabhängiger Anstieg der Leber-Transaminasen und der CPK-Werte beobachtet.

Häufigkeit nicht bekannt: Ikterus, Cholelithiasis, Cholezystitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urticaria.

Häufigkeit nicht bekannt: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.

Selten: Myopathie (inklusive Myositis), Rhabdomyolyse.

Häufigkeit nicht bekannt: immunvermittelte nekrotisierende Myopathie, Sehnenbeschwerden selten verbunden mit Sehnenriss.

Bei allen Dosen wurde bei mit Rosuvastatin behandelten Patienten über Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur, z.B. Myalgie, Myopathie und selten Rhabdomyolyse, berichtet.

Ein dosisabhängiger Anstieg der CPK-Spiegel wurde bei Patienten, die Rosuvastatin einnahmen, beobachtet. Die Mehrheit der Fälle war geringfügig, asymptomatisch und vorübergehend. Wenn die CPK-Spiegel erhöht sind (>5× ULN), sollte die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Hämaturie.

Mit Teststreifen diagnostizierte Proteinurie meist tubulärer Genese wurde bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, beobachtet. Abweichungen des Harnproteins von 0 oder Spuren auf ++ oder mehr wurden während der Behandlung mit 10 und 20 mg bei weniger als 1% der Patienten und bei ungefähr 3% der Patienten, die mit 40 mg behandelt wurden, gesehen. Eine geringe Steigerung der Abweichung von 0 oder Spuren auf + wurde bei der 20 mg Dosis beobachtet. In den meisten Fällen wird die Proteinurie bei fortgesetzter Therapie geringer oder verschwindet spontan und hat sich nicht als Anzeichen für eine akute oder fortschreitende Erkrankung der Nieren herausgestellt.

Erkrankungen der Geschlechstorgane und der Brustdrüse

Häufigkeit nicht bekannt: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit, Asthenie.

Gelegentlich: peripheres Oedem, Brustschmerzen, Schmerzen.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte.

Gelegentlich: erhöhte Blut-CK-, GGT- Werte oder Leberfunktionstests.

Häufigkeit nicht bekannt: Transaminasenerhöhung, erhöhte CPK-Werte.

Andere Wirkungen

Im Rahmen einer kontrollierten klinischen Langzeitstudie wurde nachgewiesen, dass Rosuvastatin keine schädliche Wirkung auf die Augenlinse hat.

Bei Patienten, die mit Rosuvastatin behandelt wurden, trat keine Beeinträchtigung der adrenokortikalen Funktion auf.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Statinen beobachtet: Depressionen, Schlafstörungen (Schlaflosigkeit und Alpträume), sexuelle Funktionsstörungen, seltene Fälle von interstitieller Lungenerkrankung speziell bei Langzeittherapien.

Laborwerte

In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimibe (0,5%) und Plazebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinationstherapie-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimibe gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimibe oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimibe und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Plazebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Rosuvastatin. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und erforderliche unterstützende Massnahmen in die Wege geleitet werden. Es sollten Leberfunktionstests und CPK-Werte überprüft werden. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen.

In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimibe bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang und 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimibe an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimibe an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet. Es wurde über wenige Fälle von Überdosierung mit Ezetimibe berichtet, die meisten wurden nicht in den Zusammenhang mit einer unerwünschten Wirkung gebracht. Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C10BA06

Wirkungsmechanismus

Rosuvastatin

Rosuvastatin ist ein selektiver und kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitslimitierenden Enzym, welches 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A in Mevalonat, eine Vorstufe des Cholesterins, umwandelt.

Rosuvastatin erzielt seine Lipid-modifizierenden Wirkungen auf zwei Arten: Es erhöht einerseits die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche der Leber und steigert somit die Aufnahme und den Abbau der LDL und andererseits hemmt es die hepatische Synthese von VLDL, wodurch die Gesamtzahl der VLDL- und LDL-Partikel verringert wird.

Ezetimibe

Ezetimibe gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimibe die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimibe ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimibe bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.

In präklinischen Studien lagerte sich Ezetimibe am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterin in der Leber gespeichert und die Cholesterinclearance aus dem Blut wird erhöht. Ezetimibe erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterinsynthese in der Leber (wie Statine).

Pharmakodynamik

Rosuvastatin

Siehe unter «Wirkungsmechanismus».

Ezetimibe

In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimibe im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimibe die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimibe nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus.

Klinische Studien zeigen, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apo-Lipoprotein B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL-Cholesterin, die Entwicklung der Atherosklerose beim Menschen fördern. Zusätzlich sind niedrige Werte von HDL-Cholesterin an der Entwicklung einer Atherosklerose beteiligt. Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsrate und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert. Wie LDL-Cholesterin können auch Lipoproteine, die reich an Cholesterin und Triglyzeriden sind, darunter auch VLDL (very low density lipoproteins) und IDL (intermediate density lipoproteins), und Remnants eine Atherosklerose fördern. Daten von klinischen Langzeitstudien, welche die Wirksamkeit von Ezetimibe auf die Mortalität oder Morbidität untersuchen, liegen bisher nicht vor.

Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimibe zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimibe hemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.

Klinische Wirksamkeit

Rosuvastatin

Rosuvastatin senkt erhöhte LDL-Cholesterin-, Gesamtcholesterin- sowie Triglyceridspiegel und hebt den HDL-Cholesterinwert an. Es reduziert ebenfalls die Werte von ApoB, Nicht-HDL-C, VLDL-C und VLDL-TG und erhöht den ApoA-I-Wert (siehe Tabellen 2 und 3).

Im Weiteren senkt Rosuvastatin die Werte für das Verhältnis von LDL-C/HDL-C, Gesamtcholesterin/HDL-C, Nicht-HDL-C/HDL-C sowie ApoB/ApoA-I.

Ein therapeutischer Effekt von Rosuvastatin wird in der ersten Behandlungswoche deutlich und normalerweise werden nach zwei Wochen 90% der maximalen Wirkung erzielt. Die maximale Wirkung tritt gewöhnlich nach etwa 4 Wochen ein und bleibt dann erhalten.

Tabelle 2: Dosisabhängige Wirkung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (Typ IIa und IIb) (bereinigter Mittelwert in % im Vergleich zum Ausgangswert)

Tabelle 3: Dosisabhängige Wirkung bei Patienten mit primärer Hypertriglyceridämie (Typ IIb oder IV) (Mittelwert in % im Vergleich zum Ausgangswert)

Die in den Tabellen 2 und 3 enthaltenen Daten sind in einem ausgedehnten klinischen Programm, bei dem mehr als 5300 Patienten Rosuvastatin erhielten, bestätigt worden.

Gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und Ezetimibe

Klinische Wirksamkeit

Eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppenstudie beurteilte die Sicherheit und Wirksamkeit der zusätzlichen Gabe von Ezetimibe (10 mg) zu einer stabilen Rosuvastatin-Behandlung verglichen mit der Auftitrierung von Rosuvastatin von 5 auf 10 mg oder von 10 auf 20 mg (n=440). Die gepoolten Daten zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Ezetimibe zu stabilem Rosuvastatin 5 mg oder 10 mg das LDL-Cholesterin um 21 % reduzierte. Im Gegensatz dazu reduzierte eine Verdoppelung der Rosuvastatin-Dosis auf 10 mg oder 20 mg das LDL-Cholesterin um 5,7 % (Unterschied zwischen den Gruppen von 15,2 %, p < 0,001). Einzeln betrachtet reduzierten Ezetimibe plus Rosuvastatin 5 mg das LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 10 mg (12,3 % Unterschied, p < 0,001), und Ezetimibe plus Rosuvastatin 10 mg reduzierten LDL-Cholesterin mehr als Rosuvastatin 20 mg (17,5 % Unterschied, p < 0,001).

Pharmakokinetik

Absorption

Rosuvastatin

Rosuvastatin wird in der aktiven Form oral verabreicht und erreicht 5 Stunden nach der Einnahme die höchsten Plasmaspiegel. Die Absorption steigt im Dosierungsbereich linear mit der Dosis an. Die Metabolisierung von Rosuvastatin geschieht in der Leber, dem Ort, wo Cholesterinsynthese und LDL-C-Clearance im Wesentlichen ablaufen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 20 %. Nach Mehrfachverabreichung der täglichen Einmaldosis kommt es zu einer minimalen Akkumulation.

Ezetimibe

Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (C_max) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimibe, wenn es in der Form von Ezetimibe 10 mg Tabletten angewendet wurde.

Distribution

Rosuvastatin

Rosuvastatin wird zu etwa 90% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.

Ezetimibe

Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Rosuvastatin

Rosuvastatin wird nur zu etwa 10 % metabolisiert, zum grössten Teil in das N-Desmethyl-Derivat. Auf die Ausgangsverbindung entfallen mehr als 90% der zirkulierenden aktiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Aktivität.

Ezetimibe

Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimibe ca. 10-20% und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.

Elimination

Rosuvastatin

Die Halbwertzeit von Rosuvastatin beträgt 19 Stunden und steigt bei einer Erhöhung der Dosis nicht an. 90% werden als unveränderte Substanz mit den Faeces ausgeschieden, der restliche Teil im Urin.

Ezetimibe

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [¹⁴C-] Ezetimibe an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimibe zurückzuführen. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.

Kombinationsbehandlung von Rosuvastatin und Ezetimibe

Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimibe führte zu einer 1,2-fachen Zunahme der AUC von Rosuvastatin bei hypercholesterinämischen Probanden. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung hinsichtlich Nebenwirkungen zwischen Rosuvastatin und Ezetimibe kann nicht ausgeschlossen werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Rosuvastatin

Es wurde keine klinisch relevante Auswirkung von Alter oder Geschlecht auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei Erwachsenen festgestellt. Die Pharmakokinetik von Rosuvastatin war bei Kindern und Jugendlichen mit heretozygoter familiärer Hypercholesterinämie vergleichbar mit der von erwachsenen gesunden Probanden (siehe weiter unten).

Ezetimibe

Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.

Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimibe ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimibe sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.

Ethnie

Rosuvastatin

Pharmakokinetische Studien, die in Asien durchgeführt wurden, zeigten bei Asiaten eine etwa 2-fache Erhöhung der mittleren AUC verglichen mit Kaukasiern, die in Asien oder Europa leben. Die Beteiligung von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren auf diese beobachteten Unterschiede wurde nicht untersucht. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern, Hispaniern und Schwarzen oder Personen afro-karibischen Ursprungs.

Ezetimibe

Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.

Leberfunktionsstörungen

Rosuvastatin

Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Leberfunktionen gab es im Rahmen einer Studie keine Hinweise auf eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition, ausser bei zwei Personen mit einer sehr schweren Lebererkrankung (Child-Pugh-Score von 8 und 9). Bei diesen Patienten fand man, im Vergleich zu Probanden mit einem niedrigeren Child-Pugh-Score, eine mindestens um das Zweifache erhöhte systemische Exposition.

Ezetimibe

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Rosuvastatin

Bei Probanden mit einem unterschiedlichen Grad eingeschränkter Nierenfunktionen zeigte sich im Rahmen einer Studie bei einer leichten bis mittelschweren Nierenerkrankung nur ein geringer Einfluss auf die Plasmaspiegel von Rosuvastatin. Bei Patienten mit einer schweren Störung der Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) war jedoch im Vergleich zu gesunden Probanden eine Erhöhung der Plasmakonzentration um das Dreifache zu verzeichnen (siehe «Kontraindikationen»). Die Anwendung von Rosuvastatin ist daher bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.

Ezetimibe

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5fache vergrössert.

Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.

Genetische Polymorphismen

Rosuvastatin

Die Verfügbarkeit von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wie Rosuvastatin hängt unter anderem von den Transportproteinen OATP1B1 und BCRP ab. Bei Patienten mit abweichender Sequenzvariation des SLCO1B1-Gens (OATP1B1) und/oder des ABCG2-Gens (BCRP) besteht das Risiko einer erhöhten Rosuvastatin-Exposition. Die Genotyp-Varianten SLCO1B1 c.521CC bzw. ABCG2 c.421AA sind mit einer ca. 1,7-fach höheren Rosuvastatin-Exposition (AUC) bzw. einer 2,4-fach höheren Exposition assoziiert als die Varianten SLCO1B1 c.521TT und ABCG2 c.421CC.

Präklinische Daten

Rosuvastatin

Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien (Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Mehrfachdosierung, Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktionstoxikologie) zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen.

Ezetimibe

Ezetimibe wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimibe (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimibe (0,3- 5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.

Ezetimibe hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung.

Ezetimibe zeigte kein genotoxisches Potential in einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Untersuchungen. In zweijährigen Studien an Mäusen und Ratten erwies sich Ezetimibe nicht als kanzerogen.

Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimibe mit Statinen und von Ezetimibe und Fenofibrat wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimibe mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen oder Fenofibrat. In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimibe in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat kein genotoxisches Potential.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimibe (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC_0-24h für Gesamt-Ezetimibe) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC_0-24h - beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.

Die gleichzeitige Gabe von Ezetimibe (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimibe entsprach der 5fachen (Ratten) bzw. 91fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC_{0-24 h}. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38fachen (Ratten) bzw. 32fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC_0-24h.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68069 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen

Stand der Information

Januar 2021.

Composition

Principes actifs

Ezétimibe, rosuvastatine sous forme de rosuvastatine calcique.

Excipients

Lactose monohydrate (200.5mg), croscarmellose sodique, povidone K-29-32, laurylsulfate de sodium (E 487), cellulose microcristalline, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, macrogol 4000, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

1 comprimé pelliculé d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC 10 mg/10 mg ou 10 mg/20 mg contient 2,92 mg (0,11 mmol) de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC 10mg/10mg:

Comprimés pelliculés beiges, ronds, biconvexes d'ézétimibe 10mg et de rosuvastatine 10mg, avec «EL 4» en relief sur une face.

Comprimés pelliculés d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC 10mg/20mg:

Comprimés pelliculés jaunes, ronds, biconvexes, contenant 10 mg d'ézétimibe et 20 mg de rosuvastatine, avec «EL 3» en relief sur une face.

Indications/Possibilités d’emploi

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC est indiqué dans le traitement substitutif chez le patient adulte qui reçoit déjà de l'ézétimibe et de la rosuvastatine séparément sous forme de comprimés du même dosage.

Posologie/Mode d’emploi

Le patient doit suivre un régime hypolipidémiant approprié, qu'il devra maintenir pendant le traitement par Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC doit être pris une fois par jour au même moment de la journée, avec ou sans nourriture.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC comprimés pelliculés ne convient pas au traitement initial. Un traitement initial ou, si nécessaire, un ajustement de la dose ne doit être effectué qu'avec les monocomposants. Après stabilisation des doses adéquates, le passage à l'association à dose fixe des dosages appropriés est possible.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC 10 mg/10 mg et 10 mg/20 mg comprimés pelliculés ne convient pas au traitement de patients qui nécessitent une dose de 40 mg de rosuvastatine.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC doit être pris soit ≥2 heures avant ou ≥4 heures après l'administration d'un chélateur des acides biliaires.

Patients pédiatriques

L'utilisation de Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Patients âgés

L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Un traitement initial ou, si nécessaire, un ajustement de la dose ne doit être effectué qu'avec les monocomposants. Après stabilisation des doses adéquates, le passage à l'association à dose fixe des dosages appropriés est possible.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées. Chez les patients présentant une fonction rénale fortement réduite, la prise de rosuvastatine est contre-indiquée, quel que soit le dosage (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), le traitement par Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC n'est pas recommandé (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'une maladie hépatique active, Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC est contre-indiqué.

Race

Des taux plasmatiques accrus de rosuvastatine a été observés chez les sujets asiatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées.

Génotype/polymorphismes génétiques

On connaît des types spécifiques de polymorphismes génétiques pouvant entraîner une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine (voir «Pharmacocinétique»). Il est recommandé de réduire la posologie d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC chez les patients pour lesquels un tel polymorphisme est connu.

Posologie chez les patients présentant une prédisposition aux myopathies

L'association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées.

Traitement concomitant

La rosuvastatine est un substrat de différentes protéines de transport (p.ex. OATP1B1 et BCRP). Différents médicaments interagissant avec ces protéines de transport peuvent causer une exposition accrue à la rosuvastatine et augmenter ainsi le risque de divers effets indésirables (p.ex. myopathie, y compris rhabdomyolyse) (voir «Interactions», Tableau 1).

Si Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC doit nécessairement être utilisé en même temps que d'autres médicaments augmentant l'exposition à la rosuvastatine (voir «Interactions», Tableau 1), la dose d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC doit être vérifiée et, le cas échéant, ajustée en conséquence.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients prenant de la ciclosporine concomitamment (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC est contre-indiqué

• chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs (rosuvastatine, ézétimibe) ou à l'un des excipients,
• chez les patients présentant une affection hépatique active, y compris une élévation inexpliquée et constante des transaminases sériques et toute élévation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la norme (LSN),
• chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min),
• chez les patients présentant une myopathie,
• chez les patients sous traitement concomitant par ciclosporine,
• pendant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.

Mises en garde et précautions

Musculature squelettique

Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, la rosuvastatine peut également exercer une influence sur la musculature striée et provoquer une myalgie, une myosite ainsi qu'une myopathie pouvant évoluer en rhabdomyolyse, une affection potentiellement dangereuse caractérisée par des taux de créatine-phosphokinase (CPK) nettement élevés (>10 fois la valeur supérieure de la norme), par une myoglobinémie et une myoglobinurie avec éventuelle défaillance rénale. Ceci vaut en particulier pour le dosage de 40 mg.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été rapportés pendant ou après un traitement par statines, y compris la rosuvastatine. Ces myopathies étaient caractérisées par une faiblesse musculaire proximale persistante et par des taux sériques accrus de créatinine kinase. Des examens neuromusculaires et sérologiques supplémentaires peuvent éventuellement être nécessaires. Il est également possible qu'un traitement immunosuppresseur soit nécessaire.

Des rapports de post-commercialisation sur l'ézétimibe ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités par statines avant le début du traitement par l'ézétimibe. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie par l'ézétimibe, et très rarement sur des cas dans lesquels l'ézétimibe a été administré en plus de médicaments qui constituent un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement par d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC, il faut signaler à tous les patients qu'il existe un risque de myopathie. Il faut les informer de la nécessité de communiquer au médecin les myalgies inexpliquées, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. L'emploi d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC doit être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices laissant supposer l'existence d'une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10×LSN.

Dans une étude clinique randomisée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une maladie rénale chronique ont reçu soit 10 mg d'ézétimibe en association avec 20 mg de simvastatine par jour (n=4650), soit un placebo (n=4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous l'association ézétimibe/simvastatine et de 0,1% sous placebo.

Dosage de la créatine-phosphokinase

Un dosage de la créatine-phosphokinase (CPK) ne sera pas pratiqué après des efforts physiques intenses ou si une autre cause est susceptible de provoquer une élévation du taux de CPK, car l'interprétation des données s'en trouverait compliquée. Si, au début du traitement, les taux de CPK sont nettement élevés (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), il faudra procéder, à des fins de vérification, à un nouveau dosage en l'espace de 5 à 7 jours. Si la répétition du dosage confirme le taux initial de CPK >5 fois la valeur supérieure de la norme, le traitement ne sera pas instauré.

Examens avant le début du traitement

Les statines doivent être prescrites avec prudence aux patients présentant des facteurs prédisposant à l'apparition d'une rhabdomyolyse. Des mesures de la créatine-phosphokinase doivent être effectuées avant un traitement par statines uniquement dans les cas suivants:

• altération de la fonction rénale;
• hypothyroïdie;
• antécédents personnels ou familiaux de myopathies génétiques;
• antécédents personnels d'atteinte toxico-musculaire en rapport avec l'administration d'une statine ou d'un fibrate;
• abus d'alcool;
• patients âgés (>70 ans). Chez ces patients, la nécessité d'une telle mesure sera prise en considération s'il existe d'autres facteurs prédisposant à la survenue d'une myopathie/rhabdomyolyse;
• utilisation concomitante de fibrates.

Dans ces situations, une analyse soigneuse du rapport bénéfices/risques est nécessaire et le patient sera surveillé au plan clinique. Si les taux de CPK sont significativement accrus avant le début du traitement (supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.

Surveillance pendant le traitement

Le dosage des CPK sera pratiqué si, durant un traitement par des statines, un patient souffre de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires. Si le taux sanguin est significativement accru (plus de 5 fois la valeur supérieure de la norme), le traitement sera interrompu.

L'arrêt du traitement devrait être envisagé lorsque les symptômes musculaires se révèlent importants et qu'ils constituent une gêne permanente, même si les taux de CPK sont inférieurs à 5 fois la valeur supérieure de la norme.

La reprise du traitement par la même statine ou une statine alternative peut être envisagée avec un dosage minimal et une surveillance étroite lorsque les symptômes disparaissent et que le taux de CPK s'est normalisé.

Le risque de rhabdomyolyse est accru en cas d'utilisation concomitante de la rosuvastatine et des médicaments suivants:

Une augmentation de l'incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez les patients sous traitement associant les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et les dérivés de l'acide fibrique, y compris gemfibrozil, ciclosporine, acide nicotinique, antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé à certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. En conséquence, l'association d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC et du gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice obtenu par l'association d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC avec les fibrates ou la niacine sur d'autres modifications des paramètres lipidiques sera soigneusement évalué par rapport au risque potentiel de telles associations.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC ne doit pas être administré aux patients présentant une affection grave, aiguë suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p.ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères ou épilepsie non contrôlée).

Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), dont la rosuvastatine, ne doivent pas être utilisés avec les préparations d'acide fusidique systémique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique systémique en association avec des statines (voir «Interactions»). Le traitement par la rosuvastatine doit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander sans délai conseil à un médecin lorsqu'ils remarquent des signes de faiblesse musculaire, de douleurs musculaires ou de sensibilité musculaire.

Le traitement par statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans les situations exceptionnelles où un traitement systémique durable à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation simultanée de la rosuvastatine et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

Effets hépatiques

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, la rosuvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant de l'alcool en quantités excessives et/ou présentant des antécédents d'affection hépatique.

Des augmentations des transaminases (≥ trois fois la limite supérieure de la norme [LSN]) ont été observées lors d'études contrôlées sur l'association de l'ézétimibe et d'une statine. Lorsque Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC est administré, la fonction hépatique doit être contrôlée au début du traitement ainsi qu'au bout de trois mois après instauration du traitement (voir «Effets indésirables»).

Une élévation de la concentration des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la norme doit conduire à l'arrêt du traitement par la rosuvastatine ou à une réduction de la dose.

Chez les patients ayant une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, l'affection sous-jacente devra être traitée avant l'instauration d'un traitement par Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC.

Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une maladie rénale chronique ont reçu soit 10 mg d'ézétimibe en association avec 20 mg de simvastatine par jour (n=4650) soit un placebo (n=4620). L'incidence de valeurs de transaminases accrues de façon répétée (à >3× la limite supérieure de la norme) a été de 0,7% sous l'association ézétimibe/simvastatine et de 0,6% sous placebo.

En raison de l'absence de données sur les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, Ézetimibe Rosuvastatine Spirig HC n'est pas recommandé chez ces patients (voir sous «Pharmacocinétique»).

Race

Les études de pharmacocinétique portant sur la rosuvastatine montrent une exposition accrue chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Maladie pulmonaire interstitielle

De rares cas de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ont été signalés en rapport avec les statines, en particulier chez des patients recevant un traitement au long cours (voir sous «Effets indésirables»). Les caractéristiques d'une MPI peuvent englober des symptômes tels qu'une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une MPI est suspectée chez un patient, il est recommandé d'arrêter le traitement par statines.

Diabète sucré

Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, des élévations de l'HbA_1c et du glucose sérique ont été observées chez des patients sous rosuvastatine. Chez quelques patients, essentiellement des patients qui présentaient déjà un risque de développement d'un diabète, il a été nécessaire de poser un nouveau diagnostic de diabète sucré (voir «Effets indésirables», «Efficacité clinique»).

Fibrates

L'association d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC et de fibrates n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Anticoagulants

Lors d'un traitement concomitant par warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (p.ex. Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ainsi que l'INR doivent être déterminés à intervalles rapprochés (voir «Interactions»).

Inhibiteurs de protéases

Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatine avec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Aussi bien le bénéfice hypolypidémiant de l'utilisation d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC chez les patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases que l'augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine lors de l'instauration du traitement et lors de l'augmentation des doses de rosuvastatine chez les patients traités par des inhibiteurs de protéases doivent être pris en considération.

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1 comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Médicaments contre-indiqués

Ciclosporine

Lors d'un traitement concomitant par la rosuvastatine et la ciclosporine, les valeurs de l'ASC de la rosuvastatine étaient 7 fois plus élevées que celles observées chez des sujets sains. L'administration concomitante n'a pas affecté les concentrations plasmatiques de ciclosporine.

L'administration concomitante d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC et de ciclosporine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Associations non recommandées

Inhibiteurs de protéases

Même si le mécanisme exact de l'interaction est inconnu, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases peut augmenter l'exposition à la rosuvastatine d'un facteur allant jusqu'à 7 (voir Tableau 1). Par exemple, dans une étude de pharmacocinétique, l'administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et d'une association de deux inhibiteurs de protéases (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation d'environ trois fois et sept fois des valeurs de l'ASC et de la C_max de la rosuvastatine, respectivement. Selon le degré d'impact sur l'exposition à la rosuvastatine, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs des transporteurs protéiques

La rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'administration concomitante d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine et, par conséquent, une augmentation du risque de myopathie.

Il est recommandé aux prescripteurs de consulter l'information professionnelle lorsque l'administration de telles préparations est prévue avec Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC.

Gemfibrozil, fénofibrate et autres fibrates

D'après les données des études spécifiques sur les interactions, on attend aucune interaction pharmacocinétique pertinente avec le fénofibrate, mais la survenue d'une interaction pharmacodynamique reste cependant possible. Le gemfibrozil, le fénofibrate, d'autres fibrates et des doses hypolipidémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) accroissent le risque de myopathie lors d'une utilisation concomitante avec un inhibiteur de la HMG-CoA-réductase. L'association avec le gemfibrozil exige en outre un ajustement de la posologie de la rosuvastatine (voir Tableau 1). La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation de ces médicaments en association avec Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC.

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation concomitante d'ézétimibe en association avec le fénofibrate ont été examinées dans une étude clinique (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). L'utilisation concomitante d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates n'a pas fait l'objet d'études. L'association d'ézétimibe avec d'autres fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'est pas recommandée.

Dans des études pharmacocinétiques, l'administration concomitante d'ézétimibe en association avec le fénofibrate, resp. le gemfibrozil, a augmenté les concentrations d'ézétimibe total d'environ 1,5 fois et 1,7 fois, respectivement.

Préparations d'acide fusidique par voie systémique

L'association de statines, dont la rosuvastatine, avec l'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses à évolution éventuellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d'acide fusidique par voie systémique en association avec des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.

Le traitement par la rosuvastatine doit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique.

Le traitement par la rosuvastatine peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Autres interactions

Antiacides

L'administration concomitante de rosuvastatine avec une suspension antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de rosuvastatine d'environ 50%. Cet effet a été atténué (à environ 20%) lorsque l'antiacide a été administré deux heures après l'administration de rosuvastatine.

L'administration concomitante d'antiacides a diminué la vitesse de résorption de l'ézétimibe, mais n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution de la vitesse de résorption n'est pas considérée comme significative sur le plan clinique.

Enzymes du cytochrome P450

Les résultats provenant d'études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine ne présente pas d'interactions cliniquement pertinentes avec le cytochrome P450 (en tant que substrat, inhibiteur ou inducteur). Dans des études précliniques, il a été démontré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 métabolisant le médicament. Aucune interaction n'a été observée dans les études pharmacocinétiques entre l'ézétimibe et des médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Antagonistes de la vitamine K

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'administration concomitante de rosuvastatine et de warfarine comparée à celle de la warfarine administrée en monothérapie peut entraîner une augmentation de l'INR.

L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de la warfarine ni sur le temps de prothrombine dans une étude menée chez 12 volontaires sains de sexe masculin. En revanche, des cas d'interactions ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients ayant reçu de l'ézétimibe en plus de la warfarine.

Lors de l'administration concomitante d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC et d'un antagoniste de la vitamine K, l'INR doit être déterminé et surveillé étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Contraceptifs oraux/Traitement hormonal substitutif (THS)

L'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation de l'ASC de l'éthinylestradiol et du norgestrel, respectivement de 26% et 34%.

Cette augmentation des concentrations plasmatiques doit être prise en compte lors du choix de la dose de contraceptif oral. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les sujets prenant concomitamment de la rosuvastatine et un traitement hormonal substitutif et un effet similaire ne peut, par conséquent, pas être exclu. Cependant, l'association a été largement utilisée chez les femmes au cours des études cliniques et a été bien tolérée.

L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) lors de l'utilisation concomitante.

Cholestyramine

L'administration concomitante de cholestyramine a diminué d'environ 55% l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe). Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC doit être pris au moins 2 heures avant ou 4 heures après l'administration de cholestyramine.

Statines

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine, de simvastatine, de pravastatine, de lovastatine, de fluvastatine ou de rosuvastatine.

Autres médicaments

Selon les données provenant d'études spécifiques d'interactions, aucune interaction pertinente sur le plan clinique entre la rosuvastatine et la digoxine n'est attendue.

L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, du glipizide ou du midazolam par voie intraveineuse, lors de l'administration concomitante. La cimétidine, co-administrée avec de l'ézétimibe, n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.

Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de la rosuvastatine (voir également Tableau 1):

Lorsqu'il est nécessaire d'administrer Ézetimibe Rosuvastatine Spirig HC de façon concomitante avec d'autres médicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, la posologie de la rosuvastatine doit être ajustée.

Il est recommandé aux prescripteurs de consulter l'information professionnelle lorsqu'il est prévu d'administrer de telles préparations concomitamment avec Ézetimibe Rosuvastatine Spirig HC. La préparation associée Ézetimibe Rosuvastatine Spirig HC ne convient pas à l'instauration du traitement. L'instauration du traitement ou, si nécessaire, l'ajustement de la dose, ne doivent être effectué(e) qu'avec les monocomposants. Après stabilisation des doses appropriées, le passage à l'association à dose fixe des dosages appropriés est possible.

S'il est établi que le médicament en question augmente l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur d'environ 2 ou plus, la dose initiale de la rosuvastatine doit être au maximum de 5 mg une fois par jour. La dose maximale journalière de la rosuvastatine doit être ajustée de telle sorte que l'exposition à la rosuvastatine attendue n'excède pas l'exposition à une dose journalière de 40 mg de la rosuvastatine prise en l'absence de médicament interagissant – p. ex. 5 mg de la rosuvastatine avec de la ciclosporine (augmentation de l'exposition d'un facteur de 7,1), 10 mg de la rosuvastatine avec l'association ritonavir/atazanavir (augmentation d'un facteur de 3,1) et 20 mg de la rosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation d'un facteur de 1,9).

S'il est établi que le médicament en question augmente l'ASC de la rosuvastatine d'un facteur inférieur à 2, la dose intiale ne doit pas être diminuée. La prudence est en revanche de rigueur lorsque la dose de la rosuvastatine est augmentée au-delà de 20 mg.

Tableau 1: Influence de médicaments administrés concomitamment sur l'exposition à la rosuvastatine (ASC; C_max par ordre décroissant de l'ampleur de l'effet) d'après les études cliniques publiées

Les données indiquées sous la forme d'une variation d'un facteur x représentent un ratio simple entre l'administration concomitante de rosuvastatine et l'administration de rosuvastatine seule.

Les données qui sont indiquées sous la forme d'une variation en pourcentage représentent la différence en pourcentage comparativement à l'administration de rosuvastatine seule.

Une augmentation est symbolisée par «↑», et une diminution par «↓».

ASC = aire sous la courbe (Area Under the Curve); 1x/j = une fois par jour; 2x/j = deux fois par jour; 3x/j = trois fois par jour; 4x/j = quatre fois par jour

Les médicaments suivants/associations suivantes n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'ASC de la rosuvastatine en cas d'administration concomitante: aléglitazar 0,3 mg, 7 jours; fénofibrate 67 mg 3x/j, 7 jours; fluconazole 200 mg 1x/j, 11 jours; fosamprénavir 700 mg//ritonavir 100 mg 2x/j, 8 jours; kétoconazole 200 mg 2x/j, 7 jours; rifampicine 450 mg, 7 jours; silymarine 140 mg 3x/j, 5 jours.

Grossesse/Allaitement

Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates. Le traitement sera immédiatement interrompu si une patiente tombe enceinte durant la prise d'Ezétimibe Rosuvastatine Spirig HC.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La rosuvastatine ou l'ézétimibe peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer l'effet de la rosuvastatine et/ou de l'ézétimibe sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines peut être altérée. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges peuvent survenir pendant le traitement.

Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées, moins de 4% des patients traités par rosuvastatine ont arrêté prématurément l'étude en raison d'effets indésirables.

Des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, au cours desquelles l'ézétimibe 10 mg a été administré seul (N=2396) ou en association avec une statine (N=11'308) ou avec le fénofibrate (N=185), ont montré que l'ézétimibe était généralement bien toléré. Chez 1691 patients traités dans les études portant sur la monothérapie, l'incidence totale des effets indésirables de l'ézétimibe par comparaison avec le placebo était de 13,9% contre 15,5% et le taux d'abandons thérapeutiques en raison d'effets indésirables dus au traitement était de 2,3% sous ézétimibe et de 2,1% sous placebo.

Selon les données disponibles, 1200 patients ont pris de la rosuvastatine et de l'ézétimibe en association dans des études cliniques. Comme cela a été rapporté dans la littérature publiée, les événements indésirables les plus fréquents liés à l'association de rosuvastatine et d'ézétimibe chez des patients souffrant d'hypercholestérolémie sont l'augmentation des transaminases hépatiques, les problèmes gastro-intestinaux et la douleur musculaire. Il s'agit d'effets indésirables connus des principes actifs. Toutefois, une interaction pharmacodynamique en matière d'effets indésirables entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue (voir «Pharmacocinétique»).

La fréquence de survenue des effets indésirables est classée comme suit: fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence inconnue: thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée et urticaire.

Des allergies (1,7% sous ézétimibe vs 0,8% sous placebo) ont été observées dans des études cliniques.

Affections endocriniennes

Fréquents: diabète sucré (dans l'étude JUPITER sous rosuvastatine 2,8% vs 2,3% sous placebo). Cet effet indésirable a été principalement observé chez des patients présentant déjà un risque élevé prédisposant au développement d'une affection diabétique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: manque d'appétit.

Affections psychiatriques

Fréquence inconnue: dépression.

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges, céphalées.

Occasionnels: paresthésies.

Très rares: polyneuropathie, perte de mémoire.

Fréquence inconnue: neuropathie périphérique, troubles du sommeil (y compris insomnie et cauchemars).

Affections vasculaires

Occasionnels: bouffées de chaleur, hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: toux.

Fréquence inconnue: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, flatulences, constipation, nausées.

Occasionnels: sécheresse buccale, gastrite, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien.

Rares: pancréatite.

Fréquence inconnue: constipation.

Affections hépatobiliaires

Rares: élévation des transaminases hépatiques.

Très rares: jaunisse, hépatite.

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, une élévation dose-dépendante des transaminases hépatiques et des valeurs de CPK a été observée chez un petit nombre de patients traités par rosuvastatine.

Fréquence inconnue: ictère, cholélithiase, chlolécystite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: prurit, éruption cutanée, urticaire.

Fréquence inconnue: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: myalgie.

Occasionnels: douleurs dorsales, faiblesse musculaire, douleurs dans les extrémités, arthralgie, spasmes musculaires, douleurs dans la nuque.

Rares: myopathie (y compris myosite), rhabdomyolyse.

Fréquence inconnue: myopathie nécrosante immuno-médiée, troubles tendineux rarement liés à une tendinose.

Des effets sur les muscles squelettiques, p.ex. des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses, ont été observés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses.

Une augmentation dose-dépendante des taux de CPK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine. La majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et passagers. Si les taux de CPK sont élevés (>5 fois LSN), le traitement doit être interrompu (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: hématurie.

Une protéinurie, diagnostiquée par bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par rosuvastatine. Les variations des protéines urinaires passant de zéro ou traces à ++ ou plus, ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez environ 3% des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des variations passant de zéro ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément avec la poursuite du traitement. Cette protéinurie ne s'est pas avérée être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ou évolutive.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence inconnue: gynécomastie.

Troubles généraux

Fréquents: fatigue, asthénie.

Occasionnels: œdème périphérique, douleurs dans la poitrine, douleurs.

Investigations

Fréquents: augmentation des taux d'ALAT et/ou d'ASAT.

Occasionnels: augmentation des taux sanguin de CK, de γ-GT ou des tests fonctionnels hépatiques.

Fréquence inconnue: augmentation des transaminases, augmentation des taux de CPK.

Autres effets

Dans le cadre d'une étude clinique au long cours contrôlée, il a été démontré que la rosuvastatine n'a aucun effet délétère sur le cristallin.

Aucune altération de la fonction corticosurrénale n'a été observée chez les patients traités par rosuvastatine.

Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec les statines: dépressions, troubles du sommeil (insomnies, cauchemars), troubles de la fonction sexuelle, rares cas de maladie pulmonaire interstitielle, surtout dans le cadre de traitements au long cours.

Paramètres de laboratoire

Lors des études cliniques contrôlées sur la monothérapie, l'incidence des augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (augmentations d'ALAT et/ou ASAT ≥ trois fois la limite supérieure de la norme) était similaire sous ézétimibe (0,5%) et sous placebo (0,3%). Lors des études cliniques contrôlées sur des associations, cette incidence était de 1,3% chez les patients qui recevaient l'ézétimibe en même temps qu'une statine et de 0,4% chez les patients traités par une statine seule. Ces augmentations étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas en rapport avec une cholestase et revenaient aux valeurs d'avant traitement soit à la fin du traitement, soit au cours de celui-ci (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Les augmentations cliniquement significatives de CPK (≥ dix fois la limite supérieure de la norme) chez les patients sous ézétimibe en monothérapie ou sous traitement associant l'ézétimibe et une statine étaient similaires aux augmentations observées sous placebo ou sous monothérapie par une statine.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

II n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage de rosuvastatine. La prise en charge du patient en cas de surdosage sera symptomatique et d'autres mesures de soutien éventuellement nécessaires seront instaurées. La fonction hépatique et le taux de CPK doivent être surveillés. L'hémodialyse n'est probablement pas utile.

Au cours d'études cliniques, l'utilisation de 50 mg/jour d'ézétimibe chez 15 volontaires sains pendant une période pouvant aller jusqu'à 14 jours et de 40 mg/jour jusqu'à 56 jours chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire a été en général bien tolérée. Chez les animaux, aucun effet toxique n'a été observé lors de l'administration par voie orale de doses uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens. De rares cas de surdosage d'ézétimibe ont été rapportés, et la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à un effet indésirable. Les effets indésirables rapportés n'étaient pas sévères. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.

Propriétés/Effets

Code ATC

C10BA06

Mécanisme d'action

Rosuvastatine

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse de transformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur du cholestérol.

L'effet de la rosuvastatine sur le profil lipidique a lieu de deux manières: d'une part, la rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, augmentant ainsi la captation et le catabolisme des LDL, et d'autre part, elle inhibe la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre total de particules de VLDL et de LDL.

Ézétimibe

L'ézétimibe appartient à une nouvelle classe de substances hypolipidémiantes. Il a été démontré chez l'homme que l'ézétimibe inhibe la résorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. L'ézétimibe est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques [résines], dérivés de l'acide fibrique et phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la résorption du cholestérol et des phytostérols dans l'intestin grêle.

Dans des études précliniques, l'ézétimibe se déposait sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibait la résorption du cholestérol, ce qui conduisait à une diminution du transport depuis l'intestin vers le foie. Moins de cholestérol est ainsi stocké dans le foie et la clairance du cholestérol à partir du sang est augmentée. L'ézétimibe n'augmente ni l'élimination par voie biliaire (comme les échangeurs d'anions) ni n'inhibe la synthèse du cholestérol dans le foie (comme les statines).

Pharmacodynamique

Rosuvastatine

Voir aussi sous «Mécanisme d'action».

Ézétimibe

Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines réalisée auprès de 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé la résorption intestinale du cholestérol d'environ 54% par comparaison avec le placebo. L'ézétimibe diminue le passage du cholestérol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthèse du cholestérol dans le foie. Ces mécanismes se conjuguent pour permettre une diminution complémentaire du cholestérol. En association avec une statine, l'ézétimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides, mais a de surcroît entraîné une augmentation du taux de cholestérol HDL allant au-delà des résultats obtenus par monothérapie.

Des études cliniques montrent que des taux accrus de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apolipoprotéine B, la composante protéinique principale du cholestérol LDL, favorisent le développement de l'athérosclérose chez l'homme. De surcroît, des valeurs basses de cholestérol HDL participent au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré l'existence d'une corrélation directe entre les taux de mortalité et de morbidité cardiovasculaires et les taux de cholestérol total et LDL ainsi qu'une corrélation inverse avec le taux de cholestérol HDL. Tout comme le cholestérol LDL, les lipoprotéines, qui sont riches en cholestérol et en triglycérides, parmi elles également les VLDL (very low density lipoproteins), les IDL (intermediate density lipoproteins) et les remnants, peuvent favoriser une athérosclérose. Il n'existe à ce jour aucune étude clinique au long cours sur l'effet de l'ézétimibe sur la mortalité et la morbidité.

La sélectivité de l'ézétimibe pour l'inhibition de l'absorption du cholestérol a été étudiée dans une série d'études précliniques. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [¹⁴C]-cholestérol sans agir sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.

Efficacité clinique

Rosuvastatine

La rosuvastatine réduit les taux accrus de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides, et augmente le taux de HDL-cholestérol. Il réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente le taux d'ApoA-I (voir Tableaux 2 et 3).

La rosuvastatine réduit également les ratios LDL-C/HDL-C, cholestérol total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C et ApoB/ApoA-I.

Un effet thérapeutique de la rosuvastatine est obtenu durant la première semaine de traitement et 90% de la réponse maximale sont normalement observés après 2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et persiste par la suite.

Tableau 2: Effet dose-dépendant chez les patients avec hypercholestérolémie primaire (types IIa et IIb) (moyenne ajustée en % par rapport à la valeur initiale)

Tableau 3: Effet dose-dépendant chez les patients avec hypertriglycéridémie primaire (types IIb et IV) (moyenne en % par rapport à la valeur initiale)

Les données indiquées dans les tableaux 2 et 3 ont été confirmées lors d'un vaste programme clinique incluant plus de 5300 patients traités par rosuvastatine.

Utilisation concomitante de rosuvastatine et d'ézétimibe

Efficacité clinique

Une étude clinique randomisée de 6 semaines, menée en double aveugle avec groupes parallèles, a évalué la sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe (10 mg) associé à un traitement fixe par rosuvastatine versus une augmentation de la posologie de rosuvastatine de 5 à 10 mg ou de 10 à 20 mg (n=440). Les données groupées ont montré que l'ézétimibe associé à une posologie fixe de rosuvastatine de 5 mg ou 10 mg réduisait le cholestérol LDL de 21%. Par ailleurs, un doublement de la dose de rosuvastatine jusqu'à 10 mg ou 20 mg a permis de réduire le cholestérol LDL de 5,7% (différence entre les groupes de 15,2%, p <0,001). Individuellement, l'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 5 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 10 mg (différence de 12,3%, p <0,001), et l'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 10 mg a réduit davantage le cholestérol LDL que la rosuvastatine à 20 mg (différence de 17,5%, p <0,001).

Pharmacocinétique

Absorption

Rosuvastatine

La rosuvastatine est administrée sous forme active par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 5 heures après la prise. L'absorption augmente de manière linéaire avec la dose dans l'intervalle posologique. Le métabolisme de la rosuvastatine a lieu dans le foie, l'organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance des LDL-C. La biodisponibilité absolue est de 20%. Une accumulation minime s'observe après administration répétée de la dose unitaire journalière.

Ézétimibe

Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d'ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (C_max) est atteinte en 1-2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4-12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminée, étant donné que la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses convenant aux injections.

Une ingestion concomitante de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n'avait aucune influence sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés d'ézétimibe 10 mg.

Distribution

Rosuvastatine

Approximativement 90% de rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement à l'albumine.

Ézétimibe

Chez l'homme, l'ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d'ézétimibe à hauteur de 88-92%.

Métabolisme

Rosuvastatine

La rosuvastatine subit un métabolisme limité de 10% environ, principalement en dérivé N-desméthylé. La molécule mère est responsable de plus de 90% de l'activité de la forme circulante active inhibitrice sur l'HMG-CoA réductase.

Ézétimibe

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) et éliminé ensuite par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe laissant clairement supposer l'existence d'un cycle entéro-hépatique. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'env. 22 heures.

Élimination

Rosuvastatine

La demi-vie d'élimination de la rosuvastatine s'élève à 19 heures et n'augmente pas avec l'augmentation des doses. 90% sont excrétés sous forme inchangée dans les selles, le reste étant excrété dans les urines.

Ézétimibe

Après administration orale d'une dose marquée radioactivement de 20 mg de [¹⁴C]-ézétimibe à des volontaires sains, env. 93% de la radioactivité totale plasmatique était à mettre sur le compte de l'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, env. 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.

Traitement par association de rosuvastatine et d'ézétimibe

L'utilisation concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une augmentation 1,2 fois supérieure des valeurs de l'ASC de la rosuvastatine chez des sujets hypercholestérolémiques. Une interaction pharmacodynamique en matière d'effets indésirables entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge et sexe des patients

Rosuvastatine

Aucun effet cliniquement pertinent de l'âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine n'a été mis en évidence chez les adultes. La pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les enfants et les adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été comparable à celle observée chez des volontaires sains adultes (voir ci-dessous).

Ézétimibe

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (à partir de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes traités par l'ézétimibe. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients plus âgés; toutefois, aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

La concentration plasmatique de l'ézétimibe total est légèrement plus élevée chez les femmes que chez les hommes (<20%). La diminution du taux de cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

Appartenance ethnique

Rosuvastatine

Les études de pharmacocinétique menées en Asie montrent une multiplication par 2 de l'ASC moyenne chez les sujets asiatiques par rapport aux sujets caucasiens vivant en Asie ou en Europe. L'influence des facteurs environnementaux et génétiques sur ces différences observées n'a pas été étudiée. Une analyse de pharmacocinétique n'a mis en évidence aucune différence cliniquement pertinente entre les populations caucasiennes, hispaniques et noires ou les personnes d'origine afro-caribéenne.

Ézétimibe

La méta-analyse des études de pharmacocinétique n'a pas montré de différence en termes de pharmacocinétique entre les sujets noirs et les sujets caucasiens.

Troubles de la fonction hépatique

Rosuvastatine

Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance hépatique, aucun indice parlant d'une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine n'a été mis en évidence, sauf pour deux personnes présentant une affection hépatique très sévère (score de Child-Pugh de 8 et 9). Chez ces patients, une augmentation de l'exposition systémique au moins deux fois supérieure à celle observée chez des volontaires avec un score de Child-Pugh inférieur a été notée.

Ézétimibe

Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'ASC pour l'ézétimibe total était env. 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total au 1^er et au 14^e jour était env. 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale

Rosuvastatine

Dans une étude incluant des volontaires avec différents degrés d'insuffisance rénale, une affection rénale légère à modérée a marginalement influencé les concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Cependant, une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) a entraîné une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques par rapport aux valeurs observées chez les volontaires sains (voir «Contre-indications»). En conséquence, l'utilisation de la rosuvastatine est contre-indiquée dans ce groupe de patients.

Ézétimibe

Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine moyenne ≤30 ml/min), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois par comparaison avec celle chez des volontaires sains (n=9).

Un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) dans cette étude a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.

Polymorphismes génétiques

Rosuvastatine:

La disponibilité des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase tels que la rosuvastatine dépend entre autres des protéines de transport OATP1B1 et BCRP. Les patients présentant une variation particulière de la séquence du gène SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou du gène ABCG2 (BCRP) présentent un risque d'exposition accrue à la rosuvastatine. Les variantes de génotypes SLCO1B1 c.521CC ou ABCG2 c.421AA sont associées à des expositions 1,7 fois supérieures (ASC) ou 2,4 fois supérieures à la rosuvastatine que les variantes SLCO1B1 c.521TT et ABCG2 c.421CC.

Données précliniques

Rosuvastatine

Les données précliniques basées sur les études conventionnelles (de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicologie de reproduction) n'ont pas mis en évidence de risques particuliers pour l'être humain.

Ézétimibe

L'ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Dans les études au long cours avec des posologies pouvant aller jusqu'à 1500 mg/kg chez les rats et 500 mg/kg chez les rates, jusqu'à 500 mg/kg chez les souris et jusqu'à 300 mg/kg chez les chiens, aucune organotoxicité spécifique n'a été retrouvée. Chez des chiens traités par l'ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l'administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d'un an à des chiens n'a pas entraîné de lithiase biliaire ni d'autres effets hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l'ézétimibe (0,3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l'homme n'est pas connue.

L'ézétimibe n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats ou rates, n'a pas eu d'effet tératogène chez les rates ou les lapines et n'a pas influencé le développement prénatal ou post-natal.

L'ézétimibe n'a montré aucun potentiel de génotoxicité dans une série d'études menées in vivo et in vitro. L'ézétimibe ne s'est pas avéré être cancérigène dans des études de deux ans menées chez des souris et des rats.

L'innocuité de l'association d'ézétimibe et de statines ainsi que d'ézétimibe et de fénofibrate a été étudiée chez des rats et des chiens. Lors d'associations d'ézétimibe avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate sur trois mois, les données toxicologiques correspondaient aux données observées sous des monothérapies de statines ou de fénofibrate. Dans une série d'essais in vivo et in vitro, l'ézétimibe en association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate n'a pas montré de potentiel génotoxique.

L'administration concomitante d'ézétimibe et de statines n'est pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (vertèbres soudées au niveau thoracique et caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées par l'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour sur la base de l'ASC_{0-24 h} pour l'ézétimibe total) et par la lovastatine (2,5 mg/kg et 25 mg/kg), par la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg), par la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou par l'atorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active des statines à une posologie de 10 mg/jour (simvastatine ou atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) était équivalente à 1,4 fois (atorvastatine) jusqu'à 547 fois (lovastatine) l'exposition thérapeutique humaine sur la base de l'ASC_{0-24 h}.

L'administration concomitante d'ézétimibe (1000 mg/kg) et de fénofibrate (150 mg/kg chez des rats ou 100 mg/kg chez des lapins) ne s'est pas avérée tératogène. L'exposition totale d'ézétimibe correspondait à 5 fois (rats) ou 91 fois (lapins) l'exposition chez l'être humain sous la dose journalière de 10 mg, mesurée sur la base de l'ASC_{0-24 h}. L'exposition au fénofibrate correspondait à 38 fois (rats) et à 32 fois (lapins) l'exposition chez l'être humain mesurée sur la base de l'ASC_{0-24 h.}

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver à plus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68069 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Mise à jour de l’information

Janvier 2021.