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Methotrexat - Retinoide

Möglicherweise handelt es sich um einen additiven Effekt, denn sowohl Methotrexat als auch Retinoide können in seltenen Fällen eine Hepatitis auslösen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Etretinat wurden im Schnitt um 38 % erhöhte Plasmakonzentrationen an Methotrexat gemessen. Ob diese Erhöhung jedoch die (einzige) Ursache der Hepatitiden ist, bleibt unklar. In Fallberichten wurden sowohl von toxischen Hepatitiden als auch von erfolgreichen und sicheren Therapien mit Etretinat und Methotrexat berichtet. Acitretin ist ein Metabolit von Etretinat.

Erhöhtes Risiko einer lebensbedrohenden Hepatitis

Bei der Kombinationsbehandlung einer sonst therapieresistenten Psoriasis mit Methotrexat und dem Retinoid Etretinat sind in Einzelfällen nach mehreren Wochen bzw. Monaten schwere lebensbedrohende, jedoch reversible Hepatitiden mit Ikterus und erhöhten Leberwerten (AST, AP, Bilirubin) aufgetreten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat ist nach Angaben des Herstellers von Acitretin kontraindiziert. Dagegen wird bei Methotrexat eine sorgfältige Überwachung der Leberfunktion während der Kombinationsbehandlung mit Acitretin empfohlen: Bei Zeichen einer Leberschädigung sollen beide Arzneimittel abgesetzt werden. In den beschriebenen Fällen war die Hepatitis nach Absetzen der Kombinationstherapie innerhalb von 2 Monaten reversibel.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Lebend-Impfstoffe - Immunsuppressiva

Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunantwort beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.

Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich

Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunantwort durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.

Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunantwort kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffe (Typhus) oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Natalizumab, Ocrelizumab - Immunsuppressiva und Immunmodulatoren

Additive immunsuppressive Effekte. Das Risiko, unter der Therapie mit Natalizumab eine PML zu erleiden, lag in einer schwedischen Untersuchung von etwa 100 000 Patienten in der Grössenordnung von 1 bis 5 Promille und stieg mit der Dauer der Behandlung. Bei Vorbehandlung mit Immunsuppressiva wie Azathioprin, Mitoxantron oder Methotrexat war das Risiko zwei- bis dreimal höher.

Schwere, anhaltende Immunsuppression möglich

Bei Patienten, die vor oder während der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren (Interferon) erhalten, kann eine starke, anhaltende Immunsuppression auftreten, die mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, auch für opportunistische, teils lebensbedrohliche Infektionen verbunden ist. Eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), eine Virusinfektion des ZNS, kann sich entwickeln. Eine PML führt in der Regel zu schwerer Behinderung oder zum Tod. Bei gleichzeitiger Langzeit-Therapie mit hochdosierten systemischen Glukokortikoiden ist das Risiko für schwere Infektionen erhöht.

Bei Patienten, die zuvor mit Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren behandelt wurden, soll vor der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab sicher gestellt sein, dass sie nicht mehr immungeschwächt sind. Die gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva ist kontraindiziert. Nach dem Absetzen von Natalizumab bleiben immunsuppressive Wirkungen noch etwa 12 Wochen bestehen. Eine akute Kurzzeit-Therapie mit systemischen Glukokortikoiden während der Behandlung mit Natalizumab bzw. Ocrelizumab ist möglich. Als Vorbehandlung gegen infusionsbedingte Reaktionen von Ocrelizumab wird Methylprednisolon empfohlen.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Clozapin - Zytostatika

Von einer additiven Wirkung auf das Knochenmark ist auszugehen. Eine retrospektive Studie in Finnland zeigte, dass ca. 40 % aller Patienten, die unter Clozapin eine Agranulozytose entwickelten, weitere Arzneistoffe erhielten, die Agranulozytosen auslösen können. Stoffe mit dieser Nebenwirkung sind nur schwer zu benennen, da meist nur Fallberichte vorliegen. Es handelt sich um sehr viele Stoffe aus sehr unterschiedlichen Stoffgruppen.

Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und weiteren myelosuppressiven Arzneistoffen, die Agranulozytosen hervorrufen können, ist eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen zu befürchten. Eine Agranulozytose tritt meist zu Beginn der Behandlung mit Clozapin auf, kann aber auch zu jedem späteren Zeitpunkt ausgelöst werden (siehe Kommentar).

Den Produktinformationen von Clozapin zufolge darf dieses nicht gleichzeitig mit anderen Stoffen angewandt werden, die Agranulozytosen induzieren können (Kontraindikation). Agranulozytosen sind eine schwere, aber seltene Nebenwirkung vieler lebenswichtiger Arzneistoffe. Daher können Fälle eintreten, in denen die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und einem dieser Arzneistoffe unumgänglich wird. In einem solchen Fall muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Cladribin - Immunsuppressiva und Immunmodulatoren

Additive immunsuppressive Effekte.

Schwere, anhaltende Immunsuppression möglich

Bei Patienten, die vor oder während der Behandlung mit Cladribin Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren (Interferon) erhalten, kann eine schwerwiegende hämatologische Toxizität bzw. eine starke, anhaltende Immunsuppression auftreten, die mit einem erhöhten Risiko für Infektionen, auch für opportunistische, teils lebensbedrohliche Infektionen verbunden ist. Bei gleichzeitiger Langzeit-Therapie mit hochdosierten systemischen Glukokortikoiden ist das Risiko für schwere Infektionen erhöht.

Die gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva ist kontraindiziert. Bei Patienten, die zuvor mit Immunsuppressiva bzw. Immunmodulatoren behandelt wurden, soll vor der Behandlung mit Cladribin sicher gestellt sein, dass sie nicht mehr immungeschwächt sind. Eine akute Kurzzeit-Therapie mit systemischen Glukokortikoiden während der Behandlung mit Cladribin ist möglich.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Varizellen-Lebend-Impfstoff - Immunsuppressiva

Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunantowort beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.

Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich

Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunantwort durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.

Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunantwort kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot-Impfstoffe oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden.Seronegative Leukämie-Patienten sollen nur in der vollständigen hämatologischen Remission und nach Abschluss der immunsuppressiven Therapie geimpft werden.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

BCG bei Blasenkarzinom - Immunsuppressiva

Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunreaktion beim Kontakt mit Krankheitserregern. Die Dissemination von Impfkeimen wird dadurch begünstigt und die Serokonversion beeinträchtigt. Auch abgeschwächte Keime können eine manifeste Infektion hervorrufen. Einzelne Infektionen durch Lebend-Impfstoffe unter immunsuppressiver Therapie wurden berichtet.

Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich

Patienten, die mit Lebend-Impfstoffen geimpft werden, während ihre Immunreaktion durch Immunsuppressiva unterdrückt ist, können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Ausserdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.

Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunreaktion kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten.Die BCG-Therapie des Blasenkarzinoms darf nicht während einer Immunsuppression vorgenommen werden.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Methotrexat - Alkoholhaltige Arzneimittel

Die Wechselwirkung ist kaum untersucht; es wird angenommen, dass sich die hepatotoxischen Effekte beider Stoffe addieren oder potenzieren. In einer grossen retrospektiven Studie mit Rheumapatienten unter Methotrexat-Therapie erhöhte ein Alkoholkonsum ab ca. 140 ml wöchentlich das Risiko einer Transaminasen-Erhöhung auf das 1,3-Fache bzw. ab einem Alkoholkonsum ab ca. 210 ml wöchentlich auf das 1,6-Fache. Die Transaminasen-Erhöhung war als ein mehr als dreifacher Anstieg der Alanin- oder Aspartat-Transaminase definiert.

Verstärkte Hepatotoxizität möglich

Alkohol - auch in Arzneimitteln - kann vermutlich die Hepatotoxizität (Leberzirrhose, Leberfibrose) von Methotrexat erhöhen.

Während einer Methotrexat-Behandlung, besonders über längere Zeit, soll auf Alkohol verzichtet werden; dabei ist an alkoholhaltige Arzneimittel zu denken. Eine alkoholfreie Alternative für das alkoholhaltige Arzneimittel ist zu erwägen. Bei "erhöhtem" Alkoholkonsum ist Methotrexat nach Angaben der Fachinformationen kontraindiziert.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Brivudin - Immunsuppressiva

Die Wirksamkeit von Brivudin in der Dosierung von 125 mg einmal täglich über sieben Tage wurde nur bei immunkompetenten Patienten untersucht. Für die Wirksamkeit bei immunsupprimierten Patienten gibt es keine klinischen Belege.

Möglicherweise verminderte virustatische Wirksamkeit von Brivudin

Bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie ist die virustatische Wirksamkeit von Brivudin gegen Herpes zoster unsicher. Ausserdem sind Patienten mit Immunschwäche durch eine Infektion mit Herpes zoster besonders gefährdet.

Eine Infektion mit Herpes zoster bei immungeschwächten Patienten soll nicht mit Brivudin behandelt werden. Da diese Patienten durch eine Herpes-zoster-Infektion besonders gefährdet sind, sollen sie umgehend ein Virustatikum erhalten, dessen Wirksamkeit auch bei immungeschwächten Patienten belegt ist, z. B. Aciclovir.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Saccharomyces cerevisiae (boulardii) - Immunsuppressiva

Immunsuppressiv wirkende Arzneistoffe unterdrücken die Immunreaktion beim Kontakt mit Krankheitserregern. Saccharomyces-Infektionen werden dadurch begünstigt. Saccharomyces ist ein lebender Mikroorganismus, der bei abwehrgeschwächten Patienten durch Migration aus dem Magen-Darm-Trakt in den Blutkreislauf oder durch äussere Verunreinigung von Zentralvenenkathetern generalisierte Hefeinfektionen hervorrufen kann.

In Einzelfällen: Fungämien und generalisierte Hefeinfektionen

Patienten, die während einer immunsuppressiven Behandlung Hefepräparate (Saccharomyces cerevisiae bzw. boulardii) erhielten, erkrankten in Einzelfällen an Fungämien und Hefeinfektionen innerer Organe. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, viele monoklonale Antikörper, Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Multipler Sklerose sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung.

Patienten mit geschwächter Immunabwehr infolge immunsuppressiver Behandlung dürfen keine Arzneimittel mit Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae (boulardii) erhalten.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Methotrexat - Metamizol

Es wird befürchtet, dass sich die hämatotoxischen Eigenschaften beider Arzneistoffe additiv verstärken. Von 77 Fallberichten über hämatologische Ereignisse bei Metamizol-Anwendung in der Schweiz zwischen 2006 und 2012 waren 4 mit Methotrexat assoziiert, die alle tödlich waren. Ein Fallbericht weist zudem darauf hin, dass Metamizol die Bioverfügbarkeit von Methotrexat erhöhen könnte.

Einzelfälle: Verstärkte Hämatotoxizität möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und Metamizol kann eine verstärkte Hämatotoxizität bewirken, besonders bei älteren Patienten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und Metamizol soll vermieden werden. Als alternatives Analgetikum kann Paracetamol in Frage kommen. Nicht-steroidale Antiphlogistika und Salicylate können die Toxizität von Methotrexat ebenfalls verstärken.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Allergenextrakte - Immunsuppressiva

Die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie setzt vermutlich ein funktionierendes Immunsystem voraus. Untersuchungen zum Einfluss einer immunsuppressiven Therapie auf die Effektivität einer Hyposensibilisierung liegen aber nicht vor.

Verminderte Wirksamkeit der Hyposensibilisierung möglich

Es wird erwartet, dass die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie durch die Behandlung mit Immunsuppressiva beeinträchtigt wird.

Solange eine Immunsuppression durch immunsuppressiv wirkende Arzneimittel anhält, soll keine Hyposensibilisierung begonnen werden.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Fluorouracil als topisches Zytostatikum - Methotrexat

Zwei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die seit mehreren Monaten mit niedrig dosiertem Methotrexat behandelt wurden, erhielten 2-prozentige Fluorouracil-Creme zur Behandlung einer aktinischen Keratose. Innerhalb von 2-3 Tagen entwickelten beide ein Erythem mit Blasenbildung und Nekrosen, die sich nach dem Absetzen der Creme innerhalb von 2-3 Wochen zurückbildeten. Da Fluorouracil und Methotrexat über verschiedene Mechanismen die Pyrimidin-Synthese beeinträchtigen, vermuteten die Autoren hier einen synergistischen Effekt.

Möglicherweise vermehrt schwere Hautreaktionen

Es ist nicht auszuschliessen, dass Methotrexat die unerwünschten Hautraktionen von topischem Fluorouracil (Reizung, Erythem, Schwellung, Schmerzen, Pruritus, Urtikaria, Dermatitis, Blasen, Narbenbildung, Exfoliation) vermehrt bzw. verstärkt.

Dem Hersteller zufolge soll Fluorouracil als topisches Zytostatikum (Efudix) nicht bei Patienten eingesetzt werden, die Methotrexat erhalten.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Clofarabin - Nephrotoxische Stoffe

Clofarabin wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden und wahrscheinlich tubulär sezerniert; daher wird erwartet, dass nephrotoxische Arzneimittel die Bioverfügbarkeit erhöhen. Ausserdem ist eine additive Nephrotoxizität möglich.

Verstärkte Toxizität von Clofarabin

Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln oder Arzneimitteln, die tubulär sezerniert werden, wie nicht-steroidale Antiphlogistika, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Platin-Komplexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, (Val)Aciclovir und (Val)Ganciclovir, kann besonders während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung die Nephrotoxizität verstärken.

Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneistoffen oder Arzneistoffen, die tubulär sezerniert werden, soll besonders während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung vermieden werden. Vorzugsweise sind Arzneimittel anzuwenden, die nicht für ihre Nephrotoxizität bekannt sind.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Folsäure-Antagonisten - Probenecid

Probenecid hemmt die renale Ausscheidung der genannten Folsäure-Antagonisten, wahrscheinlich durch Konkurrenz um einen Anionentransporter (OAT3). Die dadurch verzögerte Elimination führt zu längeren Halbwertszeiten und höheren Plasmakonzentrationen. Drei- bis vierfach erhöhte Plasmakonzentrationen von Methotrexat wurden gefunden. Erhöhte Plasmakonzentrationen der Folsäure-Antagonisten können Nierenfunktionsstörungen hervorrufen, die ihre Elimination weiter beeinträchtigen.

Gefahr einer Intoxikation mit Folsäure-Antagonisten

Die Wirkungen von Methotrexat und Pemetrexed können durch Probenecid verstärkt werden: Fieber, Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis), Knochenmarksdepression mit Blutbildschäden, Nephro - oder Hepatotoxizität können auftreten.

Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Probenecid und den betroffenen Folsäure-Antagonisten nicht zu vermeiden ist, soll besonders sorgfältig auf Zeichen einer Überdosierung geachtet und bei Bedarf die Dosierung des Folsäure-Antagonisten vermindert werden. Die Überwachung der Kreatinin-Clearance sowie der Plasmakonzentrationen der Folsäure-Antagonisten kann sinnvoll sein. Bei Überdosierung mit Folsäure-Antagonisten ist als Antidot Folinsäure/Calciumfolinat angezeigt.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Folsäure-Antagonisten - Antiphlogistika, nicht steroidale

Einige nicht-steroidale Antiphlogistika hemmen die tubuläre Sekretion von Methotrexat und Pemetrexed und können dadurch deren Plasmakonzentrationen erhöhen. Obwohl in klinischen Studien häufig keine pharmakokinetische Wechselwirkung gefunden wurde, wurden Einzelfälle von teils lebensbedrohlichen Intoxikationen berichtet, auch bei niedrig dosierter Methotrexat-Therapie.

Gefahr einer Intoxikation mit Folsäure-Antagonisten

Nicht-steroidale Antiphlogistika können die unerwünschten Wirkungen von Folsäure-Antagonisten (Methotrexat, Pemetrexed) verstärken, z. B. Fieber, Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis), Knochenmarksdepression mit Blutbildschäden, Nephro- oder Hepatotoxizität.

- Methotrexat, bis etwa 30 mg/Woche: Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSA) können gleichzeitig eingesetzt werden, wenn die vorgesehene Indikation das Risiko rechtfertigt. Auf unerwünschte Wirkungen von Methotrexat ist dabei besonders zu achten; Plasmakonzentrationsbestimmungen können nützlich sein. Bei Bedarf soll die Methotrexat-Dosis reduziert werden. - Methotrexat, höher dosiert: NSA dürfen nur mit Vorsicht angewandt werden. Wenn möglich, sollen alternative Analgetika (Paracetamol, Opioide) eingesetzt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, muss die Methotrexat-Plasmakonzentration sorgfältig überwacht, auf Intoxikationssymptome geachtet und bei Bedarf die Methotrexat-Dosis reduziert werden. NSA sollen nicht innerhalb von 24 h vor oder nach Methotrexat gegeben werden. COX-2-Hemmer haben nur wenig Einfluss auf die Methotrexat-Kinetik; dennoch sollen auch diese Patienten sorgfältig überwacht werden. - Pemetrexed - Bei normaler Nierenfunktion ist bei gleichzeitiger Behandlung mit Pemetrexed und NSA, besonders bei hoher Dosierung, Vorsicht geboten. - Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz müssen NSA für mindestens 2 Tage vor und 2 Tage nach Pemetrexed vermieden werden. - Da zum Interaktionspotential von NSA mit langer Halbwertzeit (Piroxicam) keine Daten vorliegen, müssen diese für mindestens 5 Tage vor und mindestens 2 Tage nach Pemetrexed vermieden werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Folsäure-Antagonisten - Sulfonamide, Trimethoprim

Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Sulfonamide verringern vermutlich die renale Clearance von Methotrexat bzw. Pemetrexed. Cotrimoxazol und Trimethoprim können darüber hinaus die Dihydrofolsäure-Reduktase zusätzlich hemmen und so die Folsäure-antagonistischen Effekte von Methotrexat bzw. Pemetrexed verstärken. Schliesslich können Sulfonamide ebenso wie Methotrexat bzw. Pemetrexed Blutbildschäden hervorrufen, so dass das Risiko für derartige unerwünschte Wirkungen bei gleichzeitiger Behandlung erhöht ist. Das Risiko für Symptome einer Methotrexat-Intoxikation ist ebenfalls erhöht, wenn Methotrexat intrathekal in die Zerebrospinalflüssigkeit appliziert wird.

Gefahr einer Methotrexat-Intoxikation

Die gleichzeitige Behandlung mit Sulfonamiden bzw. Trimethoprim (Co-trimoxazol, Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Sulfametrol) kann die Wirkungen von Folsäure-Antagonisten (Methotrexat, Pemetrexed) im Verlauf von 1-2 Wochen verstärken. Fieber, Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis), Knochenmarksdepression mit Blutbildschäden, Nephro- oder Hepatotoxizität. können auftreten. Todesfälle infolge Myelosuppression sind vorgekommen.

Während einer Therapie mit Folsäure-Antagonisten sollen alternative Antibiotika bevorzugt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat bzw. Pemetrexed und Sulfonamiden und/oder Trimethoprim nötig, muss sorgfältig auf Zeichen der Toxizität der Folsäure-Antagonisten geachtet und besonders das Blutbild engmaschig überwacht sowie die Dosierung bedarfsgerecht angepasst werden. Dies gilt auch für niedrig dosiertes Methotrexat zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis oder der Psoriasis.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Folsäure-Antagonisten - Salicylate

Salicylate hemmen dosisabhängig die renale Elimination von Methotrexat durch Hemmung des Anionentransporters HOAT3. Eine verminderte renale Clearance und erhöhte Plasmakonzentrationen von Methotrexat wurden gefunden. Eine vorbestehende oder durch eines der Arzneimittel hervorgerufene Nierenfunktionsstörung kann die renale Elimination der Folsäure-Antagonisten weiter beeinträchtigen.

Gefahr einer Intoxikation mit Folsäure-Antagonisten

Salicylate, vor allem in hoher, antirheumatischer Dosis, können die Wirkungen von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat verstärken. Toxische Wirkungen der Folsäure-Antagonisten wie z.B. Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis u.a.), Knochenmarksdepression, Nephro - oder Hepatotoxizität können vermehrt auftreten.

Das Risiko schwerer Toxizität steigt mit den Dosierungen von Methotrexat und des Salicylats. Wann immer eine gleichzeitige Behandlung mit Salicylaten für unumgänglich gehalten wird, ist auf unerwünschte Wirkungen von Methotrexat bzw. Pemetrexed besonders zu achten, die Plasmakonzentration sorgfältig zu überwachen und die Dosis nach Bedarf zu senken. ln den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sollte das Blutbild wöchentlich kontrolliert werden. Wenn möglich, soll auf alternative Analgetika wie Paracetamol oder Codein ausgewichen werden. Den Produktinformationen ASS-haltiger Arzneimittel zufolge ist die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat in einer Dosierung von 15 mg oder mehr pro Woche kontraindiziert, während die Methotrexat-Produktinformationen nur besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Behandlung empfehlen. Pemetrexed: Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz muss Acetylsalicylsäure in hoher Dosierung für mindestens 2 Tage vor der Therapie, am Tag der Therapie und mindestens 2 Tage nach der Therapie mit Pemetrexed vermieden werden. Bei Überdosierung mit Folsäure-Antagonisten ist als Antidot Folinsäure/Calciumfolinat angezeigt. Salicylsäure-Präparate zur äusserlichen Anwendung werden vermutlich nicht in einem Ausmass absorbiert, das die Elimination der Folsäure-Antagonisten beeinflusst.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Folsäure-Antagonisten - Penicilline

Vermutlich konkurrieren die betreffenden Penicilline als schwache Säuren mit den Folsäure-Antagonisten um die tubuläre Sekretion (das Anionentransportprotein OAT3). Die dadurch erhöhten Plasmakonzentrationen können Nierenfunktionsstörungen hervorrufen, die die renale Ausscheidung der Folsäure-Antagonisten weiter beeinträchtigen. Die Wechselwirkung wurde nur in Einzelfällen berichtet. In einer Studie an 10 Rheuma-Patienten fand sich kein Effekt von Flucloxacillin auf die Bioverfügbarkeit vom Methotrexat.

Verstärkte Toxizität der Folsäure-Antagonisten möglich

Penicilline können die Toxizität der Folsäure-Antagonisten Methotrexat und Pemetrexed möglicherweise verstärken. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einigen Penicillinen sind selten erhöhte bzw. toxische Methotrexat-Plasmakonzentrationen aufgetreten. In mehreren Fällen kam es dabei zu einer akuten Methotrexat-Intoxikation. Symptome einer Methotrexat-Intoxikation sind Fieber, Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis u.a.), Knochenmarksdepression, Nephro - oder Hepatotoxizität.

Andere Antibiotika sollen möglichst bevorzugt werden. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Penicillinen unumgänglich, soll besonders sorgfältig auf Zeichen einer Überdosierung geachtet sowie vorsichtshalber die Kreatinin-Clearance und eventuell auch die Plasmakonzentrationen der Folsäure-Antagonisten kontrolliert werden. Bei Bedarf muss die Dosierung des Folsäure-Antagonisten verringert werden. Bei Überdosierung mit Folsäure-Antagonisten ist als Antidot Folinsäure/Calciumfolinat angezeigt.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methotrexat - Leflunomid

Beide Arzneistoffe können Leber- und Blutbildschäden hervorrufen, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit additiven Effekten zu rechnen ist. Nach Herstellerangaben könnte auch eine Hemmung der Transportproteine OAT3 oder BCRP durch Leflunomid in Frage kommen. In einer Studie wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit Leflunomid (10-20 mg/Tag) und Methotrexat (10-25 mg/Woche) in 5 von 30 Fällen ein 2- bis 3-facher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Die erhöhten Enzymwerte normalisierten sich in 2 Fällen unter fortgesetzter Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. In mehreren Fällen wird über ein vermehrtes Auftreten von Panzytopenien unter der Therapie mit Methotrexat und Leflunomid, auch mit Todesfolge, berichtet.

Verstärkte Hepatotoxizität und Hämatotoxizität möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Leflunomid und Methotrexat ist mit verstärkter Hepatotoxizität und Hämatotoxizität (Panzytopenien) zu rechnen.

Methotrexat und Leflunomid sollen in der Rheumatherapie nur unter sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung kombiniert werden. Die Patienten sollen dabei engmaschig überwacht werden. Der aktive Metabolit von Leflunomid hat eine lange Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen. Unerwünschte Wirkungen können daher auch nach Behandlungsende noch auftreten. Wenn von Leflunomid auf Methotrexat gewechselt wird, wird zuvor ein Auswaschverfahren empfohlen: 8 g Colestyramin dreimal täglich oder 50 g Aktivkohle viermal täglich über 11 Tage.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methotrexat - Protonenpumpenblocker

Vermutlich liegt der Interaktion eine Konkurrenz um Anionentransportproteine (OAT) zu Grunde. Eine verminderte Clearance von Methotrexat wurde in Einzelfällen bei gleichzeitiger Behandlung mit Lansoprazol, Omeprazol bzw. Pantoprazol gemessen. Mehrere Studien konnten keine Wechselwirkung zeigen.

Einzelfälle: Verstärkte Toxizität von Methotrexat möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpenblockern kann die Wirkungen von Methotrexat in Einzelfällen verstärken. Unerwünschte Effekte von Methotrexat, wie z.B. Fieber, Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis), Knochenmarksdepression mit Blutbildschäden, Nephro- oder Hepatotoxizität, können verstärkt auftreten.

Protonenpumpenblocker sollten (vorübergehend) durch ein anderes Ulkustherapeutikum (z. B. Ranitidin) ersetzt werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Protonenpumpenblockern soll vorsichtshalber auf eine verstärkte Methotrexat-Toxizität geachtet werden, besonders, wenn Methotrexat in hoher Dosierung gegeben wird.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methotrexat - Ciprofloxacin

Die tubuläre Sekretion von Methotrexat in der Niere wird durch Ciprofloxacin offenbar verringert.

Verstärkte Methotrexat-Toxizität möglich

In mehreren Einzelfällen traten bei gleichzeitiger Behandlung sowohl mit hoch als auch mit niedrig dosiertem Methotrexat und Ciprofloxacin erhöhte Methotrexat-Plasmakonzentrationen mit Zeichen erhöhter Toxizität auf: Fieber, Übelkeit, Diarrhoe, Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis), Dermatitiden, Blutbildveränderungen, Knochenmarksdepression, Nephro- oder Hepatotoxizität.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciprofloxacin sollen die Patienten auf verstärkte Wirkungen und erhöhte Plasmakonzentrationen von Methotrexat sehr sorgfältig überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

BCRP-Substrate - BCRP-Inhibitoren

Inhibitoren des Efflux-Transporters BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) können möglicherweise die Elimination von BCRP-Substraten hemmen und damit deren Wirkungen verstärken. Eine Einzeldosis Rolapitant 180 mg verdoppelte etwa die Cmax und AUC von Sulfasalazin.

Verstärkte Wirkungen der BCRP-Substrate möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit BCRP-Inhibitoren (Afatinib, Alectinib, Dasabuvir, Ketoconazol, Lapatinib, Olaparib, Osimertinib, Paritaprevir, Regorafenib, Ritonavir, Rolapitant, Safinamid, Tafamidis, Tedizolid, Vemurafenib, Vismodegib) kann die Wirkungen von BCRP-Substraten möglicherweise verstärken.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten BCRP-Inhibitoren und BCRP-Substraten (Daunorubicin, Doxorubicin, Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin) sollen die Patienten klinisch überwacht werden. Die Dosierung der BCRP-Substrate ist nach Bedarf zu reduzieren.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methotrexat - Barbiturate

Die befürchtete erhöhte Methotrexat-Toxizität wird mit einer Verdrängung aus der Plasmaalbuminbindung erklärt. Diese kommt aber nur unter bestimmten Konstellationen als Interaktionsmechanismus zum Tragen. Plausibler ist eine Wirkungsverminderung von Methotrexat zu erklären, denn Barbiturate induzieren verschiedene Proteine, die an der Pharmakokinetik von Methotrexat beteiligt sind.

Erhöhte Toxizität/verminderte Wirksamkeit von Methotrexat

Die Hersteller sowohl von Methotrexat-haltigen als auch von Phenobarbital-, Thiopental- und Methohexital-haltigen Arzneimitteln geben an, dass die gleichzeitige Behandlung die Methotrexat-Toxizität verstärken könne. Neuere Daten deuten eher auf eine verminderte Wirksamkeit von Methotrexat bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenobarbital hin.

Ist eine Behandlung mit Methotrexat erforderlich, sollen anstelle von Phenobarbital bzw. Primidon geeignete, nicht enzyminduzierende Antiepileptika eingesetzt werden, z. B. Valproinsäure, Lamotrigin oder Topiramat. Ebenso empfiehlt sich anstelle von Thiopental bzw. Methohexital die Verwendung alternativer Injektionsnarkotika.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methotrexat - Levetiracetam

Der Mechanismus der pharmakokinetischen Interaktion ist nicht bekannt.

Verstärkte Methotrexat-Toxizität möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Levetiracetam wurde in zwei Fällen bei hochdosierter Methotrexat-Therapie eine verminderte Methotrexat-Clearance mit erhöhten Plasmakonzentrationen bis in den potentiell toxischen Bereich berichtet. In einem der Fälle kam es zu starkem Erbrechen, Blutdruckanstieg und Nierenversagen. Weitere unerwünschte Wirkungen von Methotrexat sind Fieber, Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis), Knochenmarksdepression oder Hepatotoxizität.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Levetiracetam sollen die Patienten sorgfältig auf eine verstärkte Methotrexat-Toxizität überwacht werden. Die Plasmakonzentrationen von Methotrexat sollen sorgfältig überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methotrexat - Lachgas

Additive Effekte auf den Folsäure-Metabolismus werden vermutet. Methotrexat hemmt die Dihydrofolsäure-Reduktase und verhindert so die Bildung von Tetrahydrofolsäure, während Lachgas Vitamin B12 bindet und im Folsäure-Stoffwechsel die Bildung von Methionin und Tetrahydrofolsäure verhindert.

Verstärkte Methotrexat-Toxizität

Durch die gleichzeitige oder kurz vorherige Behandlung mit Lachgas (Distickstoffmonoxid) können verstärkte Wirkungen von Methotrexat auftreten, z. B. Fieber, Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis), Knochenmarksdepression mit Blutbildschäden, Nephro- oder Hepatotoxizität.

Die gleichzeitige Anwendung von Distickstoffmonoxid und Methotrexat sollte vermieden werden. Ist die gleichzeitige bzw. kurz aufeinander folgende Behandlung mit Methotrexat und Lachgas nötig, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Methotrexat-Wirkungen überwacht und gegebenenfalls mit Calciumfolinat behandelt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methotrexat - Folate

Fol- bzw. Folinsäure vermindert sowohl die Wirksamkeit als auch die vom Folat-Antagonismus abhängigen unerwünschten Wirkungen des Folsäure-Antagonisten Methotrexat.

Verminderte Wirksamkeit von Methotrexat

Folsäure bzw. Folinsäure kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten Methotrexat beeinträchtigen aber auch die unerwünschten (gastrotintestinalen, hepatischen) Wirkungen von Methotrexat abschwächen; andererseits kann ein Folsäuremangel die Toxizität von Methotrexat verstärken.

Während einer Behandlung mit Methotrexat muss die Folsäure-Versorgung besonders beachtet werden. Ein Folsäuremangel soll ausgeglichen, Folsäure aber nicht unkontrolliert zugeführt werden. Um die schweren unerwünschten Wirkungen von Methotrexat einzudämmen, dessen Wirksamkeit aber nicht zu beeinträchtigen, wird in zeitlichem Abstand nach der Methotrexat-Applikation die Gabe von Fol- bzw. Folinsäure empfohlen: - niedrig-dosiertes Methotrexat (Einzeldosen < 100 mg/m2): Bei Intoxikationserscheinungen wird die sofortige Gabe von 6-12 mg Folsäure empfohlen. Danach sollte die Dosis im Abstand von 3-6 Stunden wiederholt gegeben werden. - hoch-dosiertes Methotrexat (ab Einzeldosen von ca. 100 mg/m2): Je nach Höhe der Methotrexat-Dosis und Infusionsdauer muss der Patient innerhalb von 12-24 h 15 mg ( 6-12 mg/m2) Folinat als Rescuebehandlung erhalten. Die gleiche Dosis soll während der nächsten 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Substrate von Transportproteinen - Ribociclib

In vitro hemmte Ribociclib in klinisch relevanten Konzentrationen die Aktivität der Transportproteine P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP.

Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich

Die Behandlung mit Ribociclib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP. Substanzspezifische unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Ribociclib und die genannten sensitiven Substrate dieser Transporter (Digoxin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Metformin) sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der Toxizität gleichzeitig angewandt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Tot- und Toxoid-Impfstoffe - Immunsuppressiva

Die Serokonversion kann durch eine immunsuppressive Therapie beeinträchtigt werden. Die Studienlage ist sehr diskrepant. Studien zur Gabe von Influenza-Impfstoffen bei Patienten, die nach einer Organtransplantation mit Immunsuppressiva behandelt werden, zeigten entweder eine effektive Immunantwort oder deutlich verringerte Antikörperspiegel. So verringerte Ciclosporin (Antikörper-Titer ca. 57 % im Vergleich zu gesunden Probanden), aber nicht Azathioprin (ca. 81 %), in einer Studie das Ansprechen auf eine Influenza (H3N2)-Impfung. In einer weiteren Studie entwickelten 66 % der Patienten, die eine Triple-Therapie (Ciclosporin, Steroide, Azathioprin), 84 % Patienten mit einer Doppel-Therapie (Ciclosporin, Steroide) und 100 % Patienten mit einer Ciclosporin-Monotherapie eine positive Immunantwort auf eine Hepatitis-B-Impfung. Methotrexat verringerte die Immunantwort auf eine Pneumokokken-Impfung signifikant, während die Antikörper-Spiegel auch in Patienten, die TNFalpha-Blocker erhielten, verringert waren, dabei aber keine Signifikanz erreicht wurde. Die Immunantwort auf eine Influenza-Impfung wurde weder durch Methotrexat noch durch TNFalpha-Blocker verändert.

Mangelhafter Impfschutz möglich

Die Immunantwort auf Impfungen mit Tot- oder Toxoid-Impfstoffen kann durch eine immunsuppressive Therapie beeinträchtigt werden. Immunsuppressiv wirken die meisten Zytostatika, viele monoklonale Antikörper, die in der Onkologie eingesetzt werden, sowie Stoffe zur Verhinderung der Transplantatabstossung wie Ciclosporin.

Wenn möglich, soll vor Beginn der immunsuppressiven Behandlung oder in einem behandlungsfreien Intervall geimpft werden. Impfungen mit Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffen, z. B. die parenterale Polio-Impfung, Hepatitis-Impfungen, die Grippe-Impfung und die Pneumokokken-Impfung können indiziert sein, weil die immunsupprimierten Patienten durch eine Infektion stärker gefährdert sind. Die Immunreaktion kann aber in Abhängigkeit von der Intensität der Immunsuppression noch bis zu einem Jahr nach Absetzen unterdrückt sein.

In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

Methotrexat - 4-Aminobenzoesäure

4-Aminobenzoesäure soll Methotrexat aus seinen Plasmaproteinbindungsstellen verdrängen und so die freie Plasmakonzentration von Methotrexat erhöhen.

Verstärkte Methotrexat-Toxizität möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit 4-Aminobenzoesäure können verstärkte Wirkungen von Methotrexat auftreten, z. B. Fieber, Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis), Knochenmarksdepression mit Blutbildschäden, Nephro- oder Hepatotoxizität.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit 4-Aminobenzoesäure sollen die Patienten besonders sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen von Methotrexat überwacht werden. Dies gilt sowohl für die hochdosierte als auch für die niedrig dosierte Methotrexat-Behandlung.

Vorsichtshalber überwachen

Methotrexat - Tetracycline

Die Ursache dieser möglichen Wechselwirkung ist unklar. In einem der beiden Fälle wurden erhöhte Methotrexat-Plasmakonzentrationen gemessen und eine Verdrängung von Methotrexat aus seiner Plasmaproteinbindung vermutet. In einer Untersuchung der Kombinationstherapie von Methotrexat, 7,5-17,5 mg/Woche, und Doxycyclin, 40 mg täglich bzw. 200 mg täglich, bei Rheumapatienten ist keine erhöhte Toxizität aufgefallen. Nach Herstellerangaben erhöht auch Minocyclin die Methotrexat-Toxizität, während sich für Tigecyclin keine Angaben finden lassen.

Einzelfälle: Verstärkte Methotrexat-Toxizität möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetracyclinen kann die Wirkung von Methotrexat verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetracyclin bzw. Doxycyclin traten in 2 Einzelfällen nach kurzer Zeit verstärkte unerwünschte Methotrexat-Wirkungen auf: Übelkeit, Diarrhoe, Schleimhautentzündungen (Stomatitis), Blutbildveränderungen und Fieber.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetracyclinen sollen die Patienten sorgfältig auf Zeichen einer erhöhten Methotrexat-Toxizität, insbesondere Blutbildveränderungen, überwacht werden.

Vorsichtshalber überwachen

Pyrimethamin - Folsäure-Antagonisten

Sowohl Pyrimethamin als auch Folsäure-Antagonisten hemmen die Dihydrofolsäure-Reduktase, so dass bei gleichzeitiger Behandlung die Beeinträchtigung des Folsäure-Metabolismus und dadurch entsprechende unerwünschte Wirkungen verstärkt werden.

Vermehrt Blutbildstörungen möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Pyrimethamin und Folsäure-Antagonisten (Methotrexat, Pemetrexed, Proguanil, Trimethoprim) kann den Folsäuremangel und die Myelosuppression verstärken, so dass Blutbildveränderungen wie die megaloblastäre Anämie und Panzytopenien möglicherweise häufiger auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pyrimethamin und Folsäure-Antagonisten soll das Blutbild besonders sorgfältig kontrolliert werden und die Supplementierung mit Fol- oder Folinsäure in Betracht gezogen werden.

Vorsichtshalber überwachen

Sapropterin - Folsäure-Antagonisten

Folsäure-Antagonisten können möglicherweise den BH4-Metabolismus beeinflussen. Sie hemmen die Dihydropteridin-Reduktase und damit die Regeneration von Tetrahydrobiopterin aus Dihydrobiopterin.

Verringerte Wirksamkeit von Sapropterin nicht auszuschliessen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sapropterin (Tetrahydrobiopterin, BH4) und Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat werden verringerte Sapropterin-Plasmakonzentrationen erwartet.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Sapropterin und Folsäure-Antagonisten ist Vorsicht geboten.

Vorsichtshalber überwachen

Methotrexat - Eltrombopag

Eltrombopag hemmt das Transportprotein OATP1B1, das die Sekretion von OATP1B1-Substraten wie Methotrexat in den Extrazellularraum bewerkstelligt.

Verstärkte Wirkungen von Methotrexat möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Eltrombopag können verstärkte Wirkungen von OATP1B1-Substraten wie Methotrexat auftreten, wie z.B. Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis u.a.), Knochenmarksdepression, Nephro - oder Hepatotoxizität.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und Eltrombopag erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf eventuell verstärkte Wirkungen überwacht werden. Möglicherweise muss die Methotrexat-Dosis gesenkt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Methotrexat - Teriflunomid

Vermutlich hemmt Teriflunomid die Transportproteine OAT3 und BCRP und damit den Efflux der betroffenen Substrate, darunter Methotrexat. Wiederholte Gaben von Teriflunomid erhöhten die mittlere Bioverfügbarkeit des OAT-Substrats Cefaclor ca. 1,54-fach und die Bioverfügbarkeit des BCRP-Substrats Rosuvastatin um ca. das 2,51-Fache.

Verstärkte Wirkungen von Methotrexat möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Teriflunomid kann möglicherweise die Wirkungen von Methotrexat verstärken. Es können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Methotrexat auftreten, z. B. Fieber, Schleimhautentzündungen (Stomatitis, Ösophagitis), Knochenmarksdepression mit Blutbildschäden, Nephro- oder Hepatotoxizität.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Methotrexat und Teriflunomid wird Vorsicht empfohlen.

Vorsichtshalber überwachen

Substrate von Transportproteinen - Encorafenib

Basierend auf In-vitro-Studien kann Encorafenib möglicherweise die renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3 und die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen. Zusätzlich kann Encorafenib P-Glycoprotein im Darm und BCRP hemmen.

Verstärkte Wirkungen der betroffenen Arzneistoffe möglich

Die Behandlung mit Encorafenib kann möglicherweise die Wirkungen von Arzneistoffen verstärken, die Substrate folgender Transportproteine sind: P-Glycoprotein, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2. Unerwünschte Wirkungen könnten vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Encorafenib und die sensitiven Substrate der genannten Transporter sollen nur mit Vorsicht und unter Beobachtung der unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen