Fluorouracil Accord Injektionslösung 5000mg/100ml 100ml

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluorouracil.

Hilfsstoff: Natriumhydroxid (pH-Einstellung), Salzsäure (pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur Injektion/Infusion i.v. 50 mg/ml:

Durchstechflaschen zu 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 2500 mg/50 ml, 5000 mg/100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung maligner Tumoren des Rektums, des Kolons, der Mamma, des Magens, des Pankreas, der Leber, des Uterus, der Zervix, des Ovars und der Blase.

Dosierung/Anwendung

Fluorouracil Accord 5000 mg (Durchstechflasche zu 100 ml) ist ausschliesslich für die zentrale Zytostatikaherstellung im Spital bestimmt und darf nicht als solches einem Patienten verabreicht werden.

Übliche Dosierung

Fluorouracil wird als Mono- oder Kombinationstherapie in Dosen von 300-600 mg/m² Körperoberfläche pro Tag i.v. unverdünnt als langsame Bolusinjektion oder verdünnt als Dauerinfusion über 24 Stunden verabreicht. Die Tageshöchstdosis sollte 1 g nicht überschreiten.

Die Details sind der Literatur zu entnehmen.

In Kombination mit Folinsäure-Präparaten werden niedrigere Dosen verwendet.

Herstellung der Infusionslösung und Haltbarkeit: siehe unter «Sonstige Hinweise».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei beeinträchtigter Knochenmarksfunktion (Leukozyten unter 4000/mm³, Thrombozyten unter 100'000/mm³), bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, bei schlechtem Ernährungszustand, bis 30 Tage nach einem grösseren chirurgischen Eingriff sowie nach grösserem Gewichtsverlust muss die Dosierung im nächsten Zyklus um ein Drittel bis um die Hälfte reduziert oder das therapiefreie Intervall verlängert werden.

Bei adipösen Patienten oder falls Ödeme, Aszites oder anderweitige Flüssigkeitsretentionen zu Gewichtszunahme geführt haben, ist bei der Dosierung vom Sollgewicht oder von der Solloberfläche auszugehen.

Die Verabreichung von Fluorouracil Accord muss sofort abgebrochen werden, sobald eines der folgenden Symptome auftritt:

Gastrointestinale Nebenwirkungen: Stomatitis, Mukositis, schwere Diarrhö, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen;

Hämatologische Nebenwirkungen: Leukozytenzahl unter 3000/mm³, Thrombozytenzahl unter 80'000/mm³;

Nebenwirkungen auf das zentrale oder periphere Nervensystem: Ataxie, Tremor, Verwirrtheit, Desorientiertheit;

Kardiale Nebenwirkungen: Dysrhythmien, Ischämie und Herzversagen, Herzinfarkt.

Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden, bevor die Nebenwirkungen abgeklungen sind. Im Allgemeinen hängt die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Therapie vom Grad der Erholung von den Nebenwirkungen und vom Zustand des einzelnen Patienten ab.

In Fällen von schweren gastrointestinalen, kardialen oder neurologischen Nebenwirkungen ist von einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Fluorouracil im Allgemeinen abzuraten.

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Therapiedauer

Die Dauer der Behandlung muss entsprechend der Art und dem Verlauf der Krankheit durch einen Spezialisten bestimmt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Fluorouracil darf nicht bei Myelosuppression, schweren Blutbildveränderungen oder schweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden.

Fluorouracil darf nicht bei schweren Infektionen angewendet werden. Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.

Fluorouracil Accord darf nicht zusammen mit Brivudin angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil Accord muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Bei Patienten mit bekanntem vollständigem Fehlen von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») soll Fluorouracil nicht angwendet werden, da ein gehäuftes Auftreten von unerwünschten Wirkungen beobachtet wurde.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Untersuchungen

Vor und während der Behandlung mit Fluorouracil werden folgende Untersuchungen empfohlen:

• Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens im Hinblick auf Schleimhautveränderungen,
• Blutbild, einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozyten vor jeder Verabreichung von Fluorouracil,
• Retentionswerte,
• Leberwerte.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluorouracil und oralen Antikoagulanzien ist der Quick-Wert genau zu überwachen.

Hämatologische, kardiale, gastrointestinale oder neurologische Nebenwirkungen

Die Patienten sollten über das mögliche Auftreten von Stomatitis/Mukositis, Durchfall und Blutungen (insbesondere aus dem Magen-Darm-Trakt) aufgeklärt werden. Patienten sollten angewiesen werden, den behandelnden Arzt zu konsultieren, wenn erste Anzeichen auftreten.

Eine Beschädigung der Darmwand erfordert eine symptomatische Behandlung entsprechend dem Schweregrad, z.B. mit Flüssigkeitssubstitution. Leichte Diarrhö kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei mittelschwerem bis schwerem Durchfall reichen sie jedoch nicht aus.

Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen (z.B. Stomatitis/Mukositis, Durchfall und Blutungen) oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».

Kardiotoxizität

Die Fluorpyrimidin-Therapie wurde mit Kardiotoxizität in Verbindung gebracht, darunter auch mit Myokardinfarkt, Angina, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod und elektrokardiografischen Veränderungen (einschliesslich sehr seltener Fälle der Verlängerung des QT-Intervalls). Diese unerwünschten Ereignisse treten bei Patienten, die eine kontinuierliche 5-Fluorouracil-Infusion erhalten, häufiger auf als bei Bolusinjektion. Eine koronare Herzerkrankung in der Vorgeschichte kann einen Risikofaktor für unerwünschte Herzereignisse darstellen. Bei der Behandlung von Patienten mit Brustkorbschmerz während der Behandlungszyklen oder von Patienten mit einer Herzkrankheit in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten. Die Herzfunktion muss während der Behandlung mit Fluorouracil regelmässig überwacht werden. Im Fall von schwerer Kardiotoxizität muss die Behandlung abgesetzt werden.

Enzephalopathie

Post-marketing wurde von Enzephalopathie-Fällen (darunter auch hyperammonämische Enzephalopathie, Leukoenzephalopathie) in Verbindung mit einer 5-Fluorouracil-Behandlung berichtet. Anzeichen oder Symptome einer Enzephalopathie sind Veränderung des Gemütszustands, Verwirrtheit, Orientierungsstörung, Koma oder Ataxie. Treten bei einem Patienten derartige Symptome auf, ist die Behandlung abzubrechen und unmittelbar eine Bestimmung des Ammoniakspiegels im Serum vorzunehmen. Bei erhöhtem Ammoniakspiegel im Serum ist eine Therapie zur Senkung des Ammoniaks einzuleiten.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Fluorouracil Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion verabreicht wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperammonämie und hyperammonämischer Enzephalopathie bestehen.

Brivudin

Brivudin darf nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Für den Fall einer versehentlichen Gabe von Brivudin bei Patienten, die mit Fluorouracil behandelt werden, müssen beide Substanzen abgesetzt werden und wirksame Massnahmen ergriffen werden, um die Toxizität von Fluorouracil zu reduzieren. Eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus wird empfohlen. Es sollten alle Massnahmen ergriffen werden, um systemischen Infektionen und einer Dehydrierung vorzubeugen. Anzeichen einer 5-Fluorouracil-Toxizität sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und in schweren Fällen Stomatitis, Mukositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarksdepression.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel

Seltene Fälle einer unerwarteten schweren Toxizität im Zusammenhang mit 5-Fluorouracil (z.B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität) wurden einem Mangel an DPD-Aktivität zugeschrieben.

Patienten mit geringer oder fehlender DPD-Aktivität, einem am Abbau von Fluorouracil beteiligtem Enzym, tragen ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende, durch Fluorouracil verursachte unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Auch wenn DPD-Mangel nicht präzise definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten gemischt-heterozygoten Mutationen am DPYD-Genlocus (z.B. die Varianten DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3), die ein vollständiges oder fast vollständiges Fehlen der Aktivität des DPD-Enzyms verursachen können (wie Labortests gezeigt haben), das höchste Risiko einer lebensbedrohlichen oder tödlichen Toxizität tragen und nicht mit 5-Fluorouracil behandelt werden dürfen (siehe unter «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit vollständig fehlender DPD-Aktivität hat sich keine Dosis als sicher erwiesen.

Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (darunter die Varianten DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) weisen ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizität auf, wenn sie mit Fluorpyrimidinen behandelt werden.

Die Häufigkeit des heterozygoten Genotyps DPYD*2A im DPYD-Gen von kaukasischen Patienten liegt bei ungefähr 1%, bei 1,1% für die Variante c.2846A>T, bei 2,6%‒6,3% für die Variante c.1236G>A/HapB3 und bei 0,07% bis 0,1% für c.1679T>G. Die Genotypisierung auf diese Allele wird empfohlen, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für schwere Toxizität zu identifizieren. Es liegen nur wenige Daten zur Häufigkeit dieser DPYD-Varianten in anderen nicht kaukasischen Bevölkerungsgruppen vor. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass andere seltene Varianten möglicherweise ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere Toxizität verbunden sind.

Patienten mit partiellem DPD-Mangel (zum Beispiel Patienten mit heterozygoten Mutationen im DPYD-Gen), bei denen der Nutzen von 5-Fluorouracil gegenüber den Risiken überwiegt (unter Berücksichtigung der Eignung einer alternativen chemotherapeutischen Behandlung ohne Fluoropyrimidin), müssen mit höchster Vorsicht behandelt werden. Häufige Kontrollen mit Anpassung der Dosis je nach Toxizität sind erforderlich. Eine Senkung der Anfangsdosis kann bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden, um schwere Toxizität zu verhindern. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um für Patienten mit partieller DPD-Aktivität nach Messung mit spezifischen Tests eine konkrete Dosis zu empfehlen. Berichten zufolge führen die Varianten DPYD*2A und c.1679T>G zu einer ausgeprägteren Verringerung der enzymatischen Aktivität als andere Varianten, was mit einem höherem Risiko für Nebenwirkungen verbunden ist. Die Folgen einer reduzierten Dosis auf die Wirksamkeit sind gegenwärtig ungewiss. Deshalb kann die Dosis bei Abwesenheit einer schweren Toxizität erhöht werden, während der Patient sorgfältig überwacht wird.

Bei Patienten, die auf die oben genannten Allele negativ getestet wurden, kann immer noch das Risiko von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bestehen.

Bei Patienten mit unerkanntem DPD-Mangel, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, sowie bei Patienten, die negativ auf spezifische DPYD-Variationen getestet wurden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich in Form einer akuten Überdosierung manifestieren (siehe unter «Überdosierung»). Im Fall einer akuten Toxizität Grad 2‒4 muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Ein dauerhafter Abbruch der Behandlung ist auf der Grundlage der klinischen Beurteilung von Beginn, Dauer und Schwere der beobachteten Toxizitäten in Betracht zu ziehen.

Polymorphismus der Thymidylatsynthase

Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3‒4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozygoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.

Pädiatrie

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fluorouracil bei Kindern vor.

Interaktionen

Interaktionen, die zu einer Potenzierung der Toxizität führen, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluorouracil und Interferon, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Cisplatin, Cimetidin, Metronidazol und Doxorubicin beobachtet.

Alle therapeutischen Massnahmen, die den körperlichen Zustand des Patienten verschlechtern oder die myeloischen Funktionen beeinträchtigen (z.B. andere Zytostatika), können die Toxizität von Fluorouracil erhöhen.

Fluorouracil kann die kutane Toxizität von Strahlentherapien potenzieren.

Nach langfristiger Anwendung von Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin wurde über das Auftreten eines hämolytisch-urämischen Syndroms berichtet.

In Kombination mit Folinsäure-Präparaten kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung von Fluorouracil und höherer Toxizität. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung kann schwerer, teilweise tödlicher Durchfall auftreten. Die Anhäufung solcher Todesfälle wurde insbesondere im Zusammenhang mit einem Verabreichungsschema einer einmal wöchentlichen i.v. Bolusinjektion von 600 mg/m² Fluorouracil in Kombination mit Calciumfolinat beobachtet.

Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer irreversiblen Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Fluorouracil begonnen werden kann. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit Fluorouracil begonnen wird (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und systemischem Fluorouracil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führte.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Fluorouracil sollte regelmässig der Phenytoin-Plasmaspiegel überprüft werden.

Bei Patienten, die zusätzlich zu Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil ein Diuretikum vom Thiazid-Typ erhielten, war die Granulozytenzahl stärker verringert als nach gleichen Zytostatika-Zyklen ohne Thiazid.

Bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden und zusätzlich Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhielten, wurden vereinzelt Fälle einer Abnahme des Quick-Wertes beobachtet.

Während der Behandlung mit Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen (Anstieg der alkalischen Phosphatase, der Transaminasen oder des Bilirubins) beobachtet. Patienten mit Mammakarzinom, die eine Kombinationsbehandlung mit Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil und Tamoxifen erhielten, zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und Fluorouracil/Folinsäure kann es zu einer schweren Mukositis mit Todesfolge kommen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe unter «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil beim Menschen durch die Plazenta gelangt. Demnach ist Fluorouracil während der gesamten Schwangerschaft streng kontraindiziert.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Therapiebeginn eine Gravidität unbedingt auszuschliessen und während der Therapie und 6 Monate danach sind kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übertritt. Frauen, die das Präparat erhalten, sollen nicht stillen.

Fertilität

Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männer, die mit Fluorouracil behandelt werden, sollten daher während der Behandlung sowie bis zu 6 Monaten danach kein Kind zeugen.

Die Konservierung von Spermien sollte vor der Behandlung mit Fluorouracil in Betracht gezogen werden, da die Möglichkeit schwerwiegender Störungen der Spermatogenese besteht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Fluorouracil kann Übelkeit und Erbrechen verursachen und somit indirekt zu einer Einschränkung der Fahrtüchtigkeit oder beim Bedienen von Maschinen führen. Aus diesem Grund sollte während der Behandlung mit Fluorouracil auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die Toxizität von Fluorouracil hängt von der Dosis, der Art der Applikation (Bolusinjektion oder Dauerinfusion) und dem Allgemeinzustand ab.

Häufige Nebenwirkungen sind unerwünschte Wirkungen des Gastrointestinaltrakts (Übelkeit, Erbrechen, Mukositis, Diarrhö, Stomatitis, Anorexie), Knochenmarksdepression und unerwünschte Wirkungen der Haut (Alopezie, palmar-plantares Erythem). Diese können dosislimitierend sein.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen.

Gelegentlich: Schwere Infektionen (aufgrund der Immunsuppression).

Selten: Sepsis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Myelosuppression, Leukopenie, (febrile) Neutropenie, Anämie (Grad 3‒4).

Selten: Agranulozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock.

Endokrine Erkrankungen

Unbekannt: Anstieg des Gesamtthyroxins (T₄) und des gesamten Trijodthyronins (T₃) im Serum ohne Erhöhung von freiem T₄ und TSH und ohne klinische Anzeichen einer Hyperthyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperurikämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Desorientiertheit, Euphorie.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Periphere Neuropathie (in Kombination mit Radiotherapie), Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, parkinsonartige Symptome.

Sehr selten: Dysgeusie, Leukoenzephalopathie mit Symptomen wie akutes Kleinhirnsyndrom, Verwirrtheit, Myasthenie, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.

Unbekannt: Hyperammonämische Enzephalopathie.

Augenerkrankungen

Selten: Tränenfluss als erstes Zeichen einer Tränenkanalstenose, Sehstörungen, Motilitätsstörungen des Auges, Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis, Blepharitis, Ektropium durch Narben, Lacrimafibrose.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Ischämie typische EKG-Veränderungen.

Häufig: Angina pectoris-artiger Brustschmerz.

Gelegentlich: Arrhythmie, Myokardinfarkt, Myokardischämie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, dilatative Kardiomyopathie, kardiogener Schock.

Sehr selten: Herzstillstand, plötzlicher Herztod.

Unbekannt: Perikarditis.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypotonie.

Selten: Thrombophlebitis.

Unbekannt: Zerebrale, intestinale und periphere Ischämie, Raynaud-Syndrom, Thromboembolie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchospasmen, Epistaxis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Hämorrhagische Diarrhö, wässrige Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Pharyngitis, Ösophagitis, Proktitis, Übelkeit, Anorexie (Grad 3‒4).

Selten: Dehydratation, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Verschorfung, Abdominalschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatozelluläre Schäden, steinlose Choletystopathie.

Sehr selten: teilweise letale Lebernekrosen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Palmar-plantares Erythem verbunden mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen.

Häufig: Alopezie.

Selten: Dermatitis, Hyperpigmentation, Photosensibilität, Hautausschlag, Urtikaria.

Sehr selten: Veränderung der Nägel, Nagelverlust, bräunliche Verfärbung der Haut entlang von Venen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Verzögerte Wundheilung, Erschöpfung, allgemeine Asthenie, Müdigkeit, Antriebslosigkeit, Fieber.

Bei anaphylaktischem Schock sind die üblichen Gegenmassnahmen zu ergreifen.

Diarrhö spricht in der Regel auf Antidiarrhoika an.

Übelkeit und Erbrechen können mit Antiemetika positiv beeinflusst werden.

Wird die Therapie mit Fluorouracil unterbrochen, erfolgt innert 5 bis 7 Tagen allmähliche Rückbildung des palmar-plantaren Erythems. Das palmar-plantare Syndrom lässt sich indessen auch mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Pyridoxin in Dosen von 100 bis 150 mg pro Tag behandeln.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Der Grad (NCI-Grad I-IV) der Myelosuppression hängt von der Verabreichungsart (i.v. Bolusinjektion oder i.v. kontinuierliche Infusion) und der Dosis ab.

Eine Neutropenie tritt nach jedem Therapiezyklus mit i.v. Bolusinjektion bei ausreichender Dosis auf. Der Nadir wird in der Regel zwischen dem 9. und 14. Behandlungstag erreicht, manchmal auch erst beim 20. Behandlungstag; Normalwerte werden in der Regel nach dem 30. Tag erreicht.

Herzerkrankungen

Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder einige Stunden nach dem ersten Therapiezyklus auf.

Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder Kardiomyopathie haben ein erhöhtes Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Die Schwere (NCI-Grad I-IV) der gastrointestinalen Nebenwirkungen hängt von der Dosis und der Art der Verabreichung ab. Bei der kontinuierlichen i.v. Infusion, erweist sich Stomatitis eher als doselimitierend als Myelosuppression.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom, das mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerz und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen verbunden ist, ist nach kontinuierlicher i.v. Infusion sehr häufig und nach i.v. Bolusinjektion häufig.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, schwere Mukositis, Ulzerationen und Blutungen (insbesondere im Magen-Darm-Trakt), Myelosuppression (Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose).

Behandlung

Geeignete Gegenmassnahmen sind Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektiöse Therapie.

Die hämatologische Überwachung sollte bis zu 4 Wochen nach der Überdosierung erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01BC02

Wirkungsmechanismus

Fluorouracil (5-FU), ein fluoriertes Pyrimidin, hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNA-Synthese (über eine Hemmung der Thymidylat-Synthetase) und durch Bildung von fehlerhaft strukturierter RNA (Einbau von Fluorouracil).

Pharmakodynamik

5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) in das deutlich weniger toxische Dihydro-5-Fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Die Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring, um 5-Fluoro-ureidopropionsäure (FUPA) zu erhalten. Zuletzt spaltet β-Ureidopropionase FUPA in ein α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das über den Urin ausgeschieden wird. Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein DPD-Mangel kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe unter «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Klinische Wirksamkeit

Beim Tier wurde eine deutliche Hemmwirkung auf das Wachstum einer Reihe von transplantablen Tumoren nachgewiesen. Klinisch lassen sich bei einzelnen Tumorarten temporäre und meist partielle Remissionen erzielen, welche mit subjektiver Erleichterung und Schmerzlinderung einhergehen können.

Pharmakokinetik

Absorption

Keine Angaben.

Distribution

Das Verteilungsvolumen bewegt sich zwischen 0,2 und 0,5 l/kg.

10% von Fluorouracil werden an Plasmaproteine gebunden.

Nach i.v. Injektion verteilt sich Fluorouracil in Tumoren, Darmschleimhaut, Knochenmark und Leber sowie in andere Gewebe des ganzen Körpers. Trotz seiner beschränkten Fettlöslichkeit durchdringt es leicht die Blut-Hirn-Schranke und verteilt sich in den Liquor und das Gehirngewebe.

Die Konzentrationen im tumorös veränderten Gewebe sowie im Liquor sind unter Umständen höher als im Plasma.

Metabolismus

Fluorouracil wird hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Produkten metabolisiert, unter anderem zu Kohlendioxid, Harnstoff und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL).

Am Metabolismus beteiligt ist die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), für welche ein genetischer Polymorphismus bekannt ist.

Die Metabolisierung von Fluorouracil ist bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Insuffizienz verlangsamt.

Elimination

60–90% des radioaktiv markierten Fluorouracil werden als CO₂ ausgeatmet. Weniger als 15% einer Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertzeit von Fluorouracil beträgt 5–20 Minuten und ist dosisabhängig.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pharmakokinetische Studien bei Nieren- und Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Fluorouracil ist im Tier, wie die meisten Zytostatika hämatotoxisch, schleimhautschädigend, teratogen, immunotoxisch und embryotoxisch.

Untersuchungen in vitro und in vivo beschreiben ein mutagenes Potential von Fluorouracil.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Nachweismethoden für Bilirubin (ikterische Indizes) und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin können erhöhte oder falsch-positive Werte ergeben.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Fluorouracil Accord soll bei Raumtemperatur (15-25 °C) gelagert werden (nicht im Kühlschrank aufbewahren, nicht einfrieren). Durchstechflasche im Aussenkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Nach Anbruch der Durchstechflasche soll aus mikrobiologischer Sicht die Lösung sofort verwendet werden.

Die chemische und physikalische in-use-Stabilität der verdünnten Lösungen wurde für 24 Stunden bei 15-25 °C mit Glucose 5% bzw. Natriumchlorid-Injektionslösung 0,9% bei einer Fluorouracil-Konzentration von 0,98 mg/ml nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht und in Anbetracht der langen Verabreichungsdauer sind sie jedoch sofort zu verwenden.

Hinweise für die Handhabung

Bei Lagerungstemperaturen unter 15 °C kann es zu kristallinen Ausfällungen des Wirkstoffes kommen.

Vor der Verwendung der Lösungen muss sichergestellt werden, dass sowohl die unverdünnten als auch die verdünnten Lösungen keine Partikel enthalten. Durchstechflaschen mit unverdünnten Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, können vorsichtig auf 60 °C erwärmt werden. Lösen sich die Partikel innert kurzer Zeit auf, kann die Lösung nach Abkühlung auf Körpertemperatur verwendet werden. Verdünnte Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet und müssen vorschriftgemäss entsorgt werden.

5-Fluorouracil darf nicht mit Calciumfolinat in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml mit oder ohne Dextrose 5% in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.

Herstellung der Infusionslösung

Die benötigte Menge von Fluorouracil Accord wird mit 250 ml NaCl 0,9% oder Glukose 5% gemischt.

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Fluorouracil Accord, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Aufgrund der potenziell mutagenen und krebserzeugenden Wirkung, gelten erhöhte Sicherheitsvorschriften für das Pflegepersonal und die Ärzte. Beim Umgang mit Fluorouracil ist jeglicher Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Die Vorbereitung muss mittels aseptischer Technik durchgeführt werden (der Gebrauch einer Laminar Air Flow (LAF) Werkbank wird empfohlen). Beim Umgang mit Fluorouracil muss Schutzkleidung getragen werden und schwangeres Personal ist vom Umgang mit Fluorouracil auszuschliessen.

Fluorouracil Accord bewirkt Reizungen: Der Kontakt mit Haut und Schleimhäuten sollte vermieden werden.

Zulassungsnummer

66825 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Juli 2020.

Composition

Principe actif: Fluorouracilum.

Excipient: natrii hydroxidum (ajustement du pH), acidum hydrochloricum (ajustement du pH), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection/perfusion i.v. 50 mg/ml:

Flacon à 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 2500 mg/50 ml, 5000 mg/100 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des tumeurs malignes du rectum, du côlon, du sein, de l'estomac, du pancréas, du foie, de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires et de la vessie.

Posologie/Mode d’emploi

Fluorouracil Accord 5000 mg (flacon de 100 ml) est exclusivement destiné à la production centrale de cytostatique en milieu hospitalier et ne doit pas être administré tel quel au patient.

Posologie usuelle

Fluorouracil Accord est administré en monothérapie ou associé à d'autres traitements en doses de 300 à 600 mg/m² de surface corporelle par jour par voie i.v., non dilué en injection lente ou dilué en perfusion sur 24 heures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 1 g.

Vous trouverez plus de détails dans la littérature spécialisée.

En association à des préparations à base d'acide folinique, des doses plus faibles sont utilisées.

Préparation de la solution pour perfusion et durée de conservation: voir ci-dessous «Remarques particulières».

Instructions posologiques particulières

Si les fonctions de la moelle osseuse sont touchées (numération leucocytaire inférieure à 4000/mm³ et numération thrombocytaire inférieure à 100'000/mm³), en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, en cas de malnutrition, dans les 30 jours suivant une intervention chirurgicale lourde ou une perte de poids importante, le dosage du cycle suivant doit être réduit d'un tiers, voire de moitié, ou l'intervalle sans traitement doit être prolongé.

Chez les patients adipeux ou si un oedème, une ascite ou tout autre type de rétention de liquide ont provoqué une prise de poids, il convient de déduire le dosage du poids théorique ou de la surface théorique.

Il convient d'interrompre immédiatement le traitement au Fluorouracil Accord si l'un des symptômes suivants apparaît:

Effets secondaires gastro-intestinaux: stomatites, mucosites, diarrhées sévères, vomissements, ulcères ou hémorragies gastro-intestinaux;

Effets secondaires hématologiques: numération leucocytaire inférieure à 3000/mm³, numération thrombocytaire inférieure à 80'000/mm³;

Effets secondaires sur le système nerveux central et périphérique: ataxie, tremblements, confusion, désorientation;

Effets secondaires cardiaques: dysrythmie, ischémie ou défaillance cardiaque, infarctus.

Il convient de ne pas reprendre le traitement avant disparition des effets secondaires. En général, la décision de reprendre le traitement dépend du degré de guérison des effets secondaires et de l'état de chaque patient.

En cas d'effets secondaires gastro-intestinaux, cardiaques ou neurologiques graves, il est généralement déconseillé de reprendre le traitement au Fluorouracil Accord.

Enfants et adolescents

Il n'existe aucune étude clinique d'efficacité et de sécurité chez les enfants et les adolescents.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être définie par un spécialiste en fonction du type de maladie et de son évolution.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas de myélosuppression, de modifications sévères de l'hémogramme ou de troubles sévères de la fonction hépatique.

Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le fluorouracile, des vaccinations actives ne doivent pas être effectuées. Le contact avec des personnes vaccinées contre la polio doit être évité.

Fluorouracil Accord ne doit pas être administré en association avec la brivudine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracil Accord.

Grossesse et allaitement.

Chez les patients présentant un déficit complet connu en activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»), le fluorouracile ne doit pas être utilisé, une survenue plus fréquente d'effets indésirables ayant été observée.

Mises en garde et précautions

Investigations

Les investigations suivantes sont recommandées avant et pendant le traitement par le fluorouracile:

• inspection quotidienne de la cavité buccale et de la gorge en ce qui concerne des modifications des muqueuses,
• hémogramme, y compris hémogramme différentiel et thrombocytes avant chaque administration de fluorouracile,
• valeurs de rétention,
• valeurs hépatiques.

Dans le cas de l'utilisation concomitante de fluorouracile et d'anticoagulants oraux, le taux de prothrombine (temps de Quick) doit être surveillé de près.

Effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux ou neurologiques

Les patients doivent être informés de la survenue éventuelle de stomatite/mucite, de diarrhée et de saignements (notamment du tractus gastro-intestinal). Les patients doivent être instruits du fait qu'ils doivent consulter le médecin traitant dès l'apparition des premiers signes.

Une lésion de la paroi intestinale requiert un traitement symptomatique qui dépend du degré de gravité, p.ex. par une substitution de liquide. Une légère diarrhée peut répondre à des antidiarrhéiques. Cependant, ceux-ci ne sont pas suffisants en cas de diarrhée modérée à sévère.

En cas de la survenue d'effets secondaires hématologiques, cardiaques, gastro-intestinaux (p.ex. stomatite/mucite, diarrhée et saignements) ou neurologiques, voir «Instructions spéciales pour le dosage».

Cardiotoxicité

Le traitement par la fluoropyrimidine a été associé à une cardiotoxicité, notamment l'infarctus du myocarde, l'angine, les arythmies, la myocardite, le choc cardiogénique, le décès soudain et les modifications électrocardiographiques (y compris des cas très rares d'allongement de l'intervalle QT). Ces événements indésirables surviennent plus fréquemment chez les patients qui reçoivent une perfusion continue de 5-fluorouracile, que lors d'une injection à la seringue. Des antécédents de maladie cardiaque coronarienne peuvent constituer un facteur de risque d'événements cardiaques indésirables. Une prudence particulière est de mise lors du traitement de patients présentant des douleurs thoraciques pendant les cycles de traitement ou de patients avec des antécédents de cardiopathie. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par le fluorouracile. En cas de grave cardiotoxicité, le traitement doit être arrêté.

Encéphalopathie

Des cas d'encéphalopathie (dont également encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie) ont été rapportés en association avec un traitement par le 5-fluorouracile au cours de la post-commercialisation. Les signes ou symptômes d'une encéphalopathie sont une modification de l'état émotif, une confusion, des troubles de l'orientation, le coma ou l'ataxie. Si de tels symptômes se présentent chez un patient, le traitement doit être arrêté et il convient de procéder immédiatement à une détermination du taux d'ammoniac dans le sérum. En cas de taux élevé d'ammoniac dans le sérum, un traitement destiné à diminuer l'ammoniac doit être initié.

Une prudence particulière est de mise lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Un risque élevé d'hyperammoniémie et d'encéphalopathie hyperammoniémique peut exister pour ces patients.

Brivudine

La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec le fluorouracile. Des cas d'issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été traités préalablement par la brivudine avant de commencer le traitement avec un médicament contenant de la 5-fluoropyrimidine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

En cas d'administration simultanée par mégarde de brivudine chez les patients traités par le fluorouracile, les deux médicaments doivent être arrêtés et des mesures efficaces pour diminuer la toxicité du fluorouracile doivent être prises. L'hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures de prévention d'infections systémiques et de déshydratation doivent être mises en œuvre. Les symptômes d'une intoxication au 5-fluorouracile sont les suivants: nausées, vomissements, diarrhées, et dans les cas graves, stomatite, mucosite, nécrolyse épidermique toxique, neutropénie et dépression médullaire.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

De rares cas de toxicité grave inattendue liée au 5-fluorouracile (p.ex. stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) ont été attribués à un déficit en activité de la DPD.

Les patients dont l'activité de la DPD, une enzyme participant à la dégradation du fluorouracile, est faible ou inexistante présentent un risque élevé d'effets indésirables liés au traitement, engendrés par le fluorouracile, pouvant être graves, mettre le pronostic vital en jeu ou être fatals. Même si le déficit en DPD ne peut pas être précisément défini, il est connu que les patients portant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes mixtes sur le locus DPYD (p.ex. les variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent engendrer un déficit complet ou presque complet en activité de l'enzyme DPD (comme l'ont montré les tests en laboratoire), portent le risque le plus élevé de toxicité mettant le pronostic vital en jeu ou fatale et ne doivent pas être traités par le 5-fluorouracile (voir la rubrique «Contre-indications»).

Chez les patients avec un déficit complet en activité de la DPD, aucune dose ne s'est révélée sûre.

Les patients portant certains variants hétérozygotes DPYD (dont les variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque élevé de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD des patients caucasiens se situe à environ 1%, à 1,1% pour le variant c.2846A>T, à 2,6%‒6,3% pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07% à 0,1% pour c.1679T>G. Le génotypage de ces allèles est recommandé pour identifier les patients présentant un risque élevé de toxicité grave. On ne dispose que de peu de données sur la fréquence de ces variants DPYD dans d'autres groupes de population que la population caucasienne. Il n'est pas exclu que d'autres variants rares soient éventuellement aussi liés à un risque élevé de toxicité grave.

Les patients présentant un déficit partiel en DPD (p. ex., les patients avec mutations hétérozygotes du gène DPYD) chez lesquels le bénéfice du 5-fluorouracile l'emporte sur les risques (en tenant compte de l'aptitude d'une chimiothérapie alternative sans fluoropyrimidine) doivent être traités avec la plus grande prudence. Des contrôles fréquents avec adaptation de la dose en fonction de la toxicité sont nécessaires. Une réduction de la dose initiale peut être envisagée chez ces patients pour éviter une toxicité grave. On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une dose concrète aux patients avec activité DPD partielle après mesure au moyen de tests spécifiques. Les rapports montrent que les variants DPYD*2A et c.1679T>G entraînent une réduction plus marquée de l'activité enzymatique que d'autres variants, ce qui est associé à un risque plus élevé d'effets indésirables. Les conséquences d'une dose réduite sur l'efficacité sont actuellement inconnues. Par conséquent, la dose peut être augmentée en l'absence de toxicité grave, le patient restant sous surveillance étroite.

Chez les patients pour lesquels le test des allèles mentionnés ci-dessus s'est révélé négatif, le risque d'événements indésirables graves peut encore exister.

Chez les patients avec un déficit en DPD inconnu qui sont traités par le 5-fluorouracile, ainsi que chez les patients qui sont négatifs pour les variations DPYD spécifiques, des toxicités mettant le pronostic vital en jeu peuvent survenir, lesquelles se manifestent sous forme d'un surdosage aigu (voir la rubrique «Surdosage»). Dans le cas d'une toxicité aigüe de grade 2 à 4, le traitement doit être immédiatement arrêté. Une interruption durable du traitement doit être envisagée sur la base de l'évaluation clinique du début, de la durée et de la gravité des toxicités observées.

Polymorphisme du thymidylate synthase

Par ailleurs, il existe un lien entre la toxicité du fluorouracile et le polymorphisme du thymidylate synthase (TS). L'expression du TS est due au promoteur du gène du TS. Il existe plusieurs variantes avec une duplication (2R), une triplication (3R) ou une multiplication d'une sous unité de la paire basique 28 dans la région du promoteur. La toxicité du fluorouracile est inversement proportionnelle au nombre de réplications (R). Chez les patients au génotype homozygote 2R/2R, le risque de toxicité stade 3‒4 est 20 fois plus élevé, et chez les patients au génotype hétérozygote 2R/3R, 6 fois plus élevé que chez les patients au génotype 3R/3R.

Pédiatrie

Il n'existe aucune étude clinique d'efficacité et de sécurité chez les enfants.

Interactions

Les interactions, qui conduisent à la potentialisation de la toxicité du médicament ont été observées en cas d'administration simultanée de fluorouracile et d'interféron, de cyclophosphamide, de vincristine, de méthotrexate, de cisplatine, de cimétidine, de métronidazole et de doxorubicine.

Toutes les mesures thérapeutiques qui aggravent l'état physique du patient ou qui affectent les fonctions myéloïques (p.ex. autres cytostatiques) peuvent augmenter la toxicité du fluorouracile.

Le fluorouracile peut accroître la toxicité cutanée de la radiothérapie.

L'apparition d'un syndrome hémolytique urémique a été rapportée avec l'utilisation prolongée du fluorouracile associé à la mitomycine.

L'association à des préparations à base d'acide folinique provoque une potentialisation des effets du fluorouracile, comme de sa toxicité. En tant que conséquence clinique de cette interaction, une diarrhée sévère, dans certains cas mortelle, peut survenir. L'accumulation de tels cas de décès a notamment été observée en relation avec un schéma d'administration d'une injection i.v. en bolus de 600 mg/m² de fluorouracile une fois par semaine en association avec du folinate de calcium.

Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (p.ex. capécitabine, 5-fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition irréversible de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que le fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par le fluorouracile. A titre de précaution supplémentaire, l'activité enzymatique de la DPD doit être déterminée chez les patients qui ont été récemment traités par la brivudine avant de commencer le traitement par fluorouracile (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de fluorouracile.

En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de fluorouracile par voie systémique, une augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée, celle-ci a provoqué une intoxication à la phénytoïne.

En cas d'administration simultanée de phénytoïne et de Fluorouracil Accord, il convient de contrôler régulièrement la concentration plasmatique de phénytoïne.

Chez les patients ayant reçu un diurétique de type thiazide en plus du cyclophosphamide, du méthotrexate et du fluorouracile, le nombre de granulocytes était plus fortement réduit qu'après le même nombre de cycles de cytostatiques sans thiazide.

Chez les patients traités par la warfarine et ayant reçu en plus du fluorouracile seul ou en association avec le lévamisole, des cas isolés d'une réduction du taux de prothrombine ont été observés.

Pendant le traitement par le fluorouracile et le lévamisol, des effets hépatotoxiques (augmentation de la phosphatase alcaline, des transaminases ou de la bilirubine) sont souvent observés. Les patients atteint d'un cancer du sein ayant reçu un traitement d'association avec du cyclophosphamide, du méthotrexate, du fluorouracile et du tamoxifène ont montré un risque accru d'apparition d'événements thromboemboliques.

En cas d'utilisation concomitante de vinorelbine et de fluorouracile/d'acide folique, une mucite sévère à l'issue mortelle peut se produire.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Les modalités de passage du fluorouracile par le placenta humain ne sont pas connues. Par conséquent, le fluorouracile est strictement contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.

Il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et d'utiliser un moyen contraceptif pendant toute la durée du traitement, ainsi que pendant les 6 mois qui suivent celui-ci.

Allaitement

Les modalités de passage du fluorouracile dans le lait maternel ne sont pas connues. Les femmes recevant cette préparation ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Le fluorouracile peut avoir un effet mutagène. Les hommes traités par le fluorouracile doivent donc absolument éviter d'engendrer un enfant pendant le traitement ainsi qu'au cours des 6 mois qui suivent celui-ci.

En raison de la possibilité de troubles sévères de la spermatogenèse, la conservation de spermatozoïdes doit être envisagée avant le traitement par le fluorouracile.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le fluorouracile peut engendrer nausées et vomissements, il peut ainsi indirectement entraîner une restriction de l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Pour cette raison, il convient de renoncer à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines pendant le traitement par le fluorouracile.

Effets indésirables

La toxicité du fluorouracile dépend de la dose, du mode d'administration (injection ou perfusion) et de l'état général du patient.

Les effets secondaires les plus fréquents sont gastro-intestinaux (nausées, vomissements, mucosites, diarrhées, stomatites, anorexie), dépression médullaire et effets secondaires cutanés (alopécie, érythèmes palmoplantaires). Ces effets peuvent conduire à une limitation de la dose prescrite.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnus» (non évaluable sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquents: infections.

Occasionnels: infections sévères (en raison de l'immunosuppression).

Rares: sepsis.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: myélosuppression, leucopénie, neutropénie (fébrile), anémie (stade 3‒4).

Rares: agranulocytose, anémie hémolytique, pancytopénie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions allergiques généralisées jusqu'au choc anaphylactique.

Affections endocriniennes

Inconnus: élévation de la thyroxine totale (T₄) et de la triiodothyronine totale (T₃) dans le sérum sans élévation de la T₄ libre et de la TSH et sans signes cliniques d'une hyperthyréose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hyperuricémie.

Affections psychiatriques

Rares: désorientation, euphorie.

Affections du système nerveux

Rares: neuropathie périphérique (en association avec la radiothérapie), ataxie, dysarthrie, nystagmus, céphalées, vertiges, symptômes parkinsoniens.

Très rares: dysgeusie, leucoencéphalopatie avec symptômes tel un syndrome cérébelleux aigu, confusion, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma, troubles fonctionnels cérébelleux extrapyramidaux ou corticaux partiellement irréversibles.

Inconnus: encéphalopathie hyperammoniémique.

Affections oculaires

Rares: l'hypersécrétion lacrymale est le premier signe d'une sténose du canal lacrymal, troubles de la vue, troubles de la mobilité oculaire, névrite optique, diplopie, réduction de la vision, photophobie, conjonctivite, blépharite, ectropion cicatriciel, fibrose lacrymale.

Affections cardiaques

Très fréquents: modifications de l'ECG de type ischémie.

Fréquents: douleurs thoraciques de type angine de poitrine.

Occasionnels: arythmie, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiogène.

Très rares: arrêt cardiaque, mort subite par arrêt cardiaque.

Inconnus: péricardite.

Affections vasculaires

Occasionnels: hypotension.

Rares: thrombophlébite.

Inconnus: ischémie cérébrale, intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thromboembolie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: bronchospasmes, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhées hémorragiques, diarrhées aqueuses, vomissements, mucite, stomatite, pharyngite, œsophagite, proctite, nausées, anorexie (stade 3‒4).

Rares: déshydratation, ulcérations et saignements du tractus gastro-intestinal, plaies, douleurs abdominales.

Affections hépatobiliaires

Rares: lésions hépatocellulaires, cholécystite non lithiasique.

Très rares: nécrose hépatique pouvant être mortelle.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: erythème palmoplantaire lié à une dysesthésie ainsi que des rougeurs, gonflements, douleurs et desquamation de la paume des mains et de la plante des pieds.

Fréquents: alopécie.

Rares: dermatite, hyperpigmentation, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire.

Très rares: modifications des ongles, chute des ongles, coloration brunâtre du trajet veineux.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: retard de la cicatrisation, épuisement, asthénie généralisée, fatigue, manque d'énergie, fièvre.

En cas de choc anaphylactique, il convient de prendre les mesures symptomatiques habituelles.

La diarrhée répond généralement aux anti-diarrhéiques.

Il est possible d'améliorer la nausée et les vomissements par l'administration d'anti-émétiques.

Lorsque le traitement au fluorouracile est interrompu, l'érythème palmoplantaire se résorbe progressivement en 5 à 7 jours. Le syndrome mains-pieds peut également être traité par l'administration simultanée de pyroxidine par voie orale à une posologie de 100 à 150 mg par jour.

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

La myélosuppression est un des effets secondaires limitant la dose (voir «Mises en garde et précautions»).

Le grade (NCI-Grad I-IV) de myélosuppression dépend de la nature de l'administration (injection i.v. en bolus ou perfusion i.v. en continu) et de la dose.

Une neutropénie survient après chaque cycle de traitement avec une injection i.v. en bolus en cas d'une dose suffisante. Le nadir est généralement obtenu entre le 9^e et le 14^e jour de traitement, parfois aussi seulement au bout du 20^e jour de traitement; des valeurs normales sont généralement obtenues après le 30^e jour.

Affections cardiaques

Des effets secondaires cardiotoxiques surviennent la plupart du temps pendant ou quelques heures après le premier cycle de traitement.

Les patients souffrant d'une maladie cardiaque coronarienne ou de cardiomyopathie préexistante ont un risque accru de développer des effets secondaires cardiotoxiques.

Affections gastro-intestinales

La sévérité (NCI-Grad I-IV) des effets secondaires gastro-intestinaux dépend de la dose et de la nature de l'administration. Dans le cas de la perfusion i.v. en continu, la stomatite s'avère être davantage un facteur limitant de la dose que la myélosuppression.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Le syndrome appelé syndrome main-pied qui est associé à une dysesthésie ainsi qu'à une rougeur, un gonflement, une douleur et une desquamation de la peau des paumes et de la plante du pied est très fréquent après une perfusion i.v. en continu et fréquent après une injection i.v. en bolus.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Les principaux symptômes survenant en cas de surdosage sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, la mucite grave, des ulcérations et hémorragies (en particulier, du tractus gastro-intestinal), la myélosuppression (thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose).

Traitement

Les mesures thérapeutiques à envisager sont l'interruption du traitement ou la réduction de la dose, et, selon les symptômes une transfusion sanguine, une transfusion de leucocytes ou de thrombocytes ainsi qu'un traitement anti-infectieux.

La surveillance hématologique doit être effectuée jusqu'à 4 semaines après le surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BC02

Mécanisme d'action

Le fluorouracile (5-FU), pyrimidine fluorée, inhibe la division cellulaire par le blocage de la synthèse de l'ADN (par l'inhibition de la thymidylate-synthétase) et par la formation d'un ARN défectueux (introduction de fluorouracile).

Pharmacodynamique

Le 5-fluorouracile est catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2) nettement moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour obtenir l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Enfin, la β uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL), qui est éliminée via les urines. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l'étape déterminant la vitesse de la réaction. Un déficit en DPD peut entraîner une élévation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Efficacité clinique

Les études animales ont montré un effet cytostatique clair sur la croissance d'une série de tumeurs transplantables. Cliniquement, on observe sur certaines tumeurs, une rémission temporaire, souvent partielle, qui peut être accompagnée d'un soulagement et d'une diminution de la douleur.

Pharmacocinétique

Absorption

Aucune information.

Distribution

Le volume de distribution se situe entre 0,2 et 0,5 l/kg.

10% du fluorouracile se lie aux protéines plasmatiques.

Après injection i.v., le fluorouracile se répartit sur les tumeurs, la muqueuse intestinale, la moelle osseuse et le foie ainsi que sur d'autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.

Les concentrations dans les tissus tumoraux et dans le liquide céphalo-rachidien sont éventuellement plus élevées que dans le plasma.

Métabolisme

Le fluorouracile est essentiellement métabolisé dans le foie en produits inactivés dont le dioxyde de carbone, l'urée et l'α-fluoro-β-alanine (FBAL).

La dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) participe au métabolisme pour lequel un polymorphisme génétique est connu.

La métabolisation du fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD).

Élimination

60 à 90% du fluorouracile marqués par radioactivité sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO₂. Moins de 15% d'une dose sont éliminés inchangés dans les urines.

La demi-vie d'élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose dépendante.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Comme la plupart des médicaments cytostatiques, chez les animaux, le fluorouracile est hématotoxique, et provoque des lésions des muqueuses, il est tératogène immunotoxique et embryotoxique.

Des études effectuées in vitro et in vivo décrivent un potentiel mutagène du fluorouracile.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit être mélangé qu'avec les médicaments indiqués dans le paragraphe «Remarques concernant la manipulation».

Influence sur les méthodes de diagnostic

Les méthodes de contrôle de la bilirubine (indice ictérique) et de l'acide 5-hydroxy-indol-acétique dans l'urine peuvent présenter des résultats anormalement élevés ou des faux positifs.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) (ne pas conserver au réfrigérateur ou congélateur). Conserver le flacon dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.

A tenir hors de portée des enfants.

Après ouverture du flacon, d'un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement.

Les solutions mélangées au NaCI à 0,9% ou au glucose à 5% à une concentration de 0,98 mg/ml de fluorouracile sont physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à une température ambiante de 15 à 25 °C. D'un point de vue microbiologique et en raison de la durée d'administration, il convient toutefois de les utiliser immédiatement.

Remarques concernant la manipulation

A des températures de stockage inférieures à 15 °C, des dépôts cristallins du principe actif peuvent se former.

Avant l'utilisation de la solution, il convient de vérifier que la solution non diluée comme la solution diluée ne contiennent aucune particule. Les flacons de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à maximum 60 °C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.

Le 5-fluorouracile ne doit pas être mélangé au folinate de calcium dans la même perfusion, un précipité pourrait se former. Il a été montré que le 5-fluorouracile à 50 mg/ml est incompatible avec le folinate de calcium à 20 mg/ml avec ou sans dextrose à 5% dans de l'eau lorsqu'ils ont été mélangés en différentes quantités et conservés dans des récipients en poly(chlorure de vinyle) à 4 °C, 23 °C ou 32 °C.

Préparation de la solution pour perfusion

La quantité nécessaire de Fluorouracil Accord est mélangée à 250 ml de NaCl à 0,9% ou glucose à 5%.

Manipulation des cytostatiques

Lors de la manipulation du Fluorouracil Accord, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.

En raison de l'effet mutagène et cancérigène potentiel, des consignes de sécurité plus élevées sont applicables au personnel soignant et aux médecins. Lors de la manipulation du fluorouracile, tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité. La préparation doit être réalisée au moyen d'une technique aseptique (l'utilisation d'un banc avec hotte à flux laminaire (LAF) est recommandée). Lors de la manipulation du fluorouracile, un équipement de protection doit être porté et la manipulation est interdite au personnel féminin enceinte.

Fluorouracil Accord est irritant: éviter tout contact avec la peau et les muqueuses.

Numéro d’autorisation

66825 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.