Дормикум Индж Лёс 5 мг/5мл в/в в/м ректально 10 амп 5 мл

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Midazolamum (ut Midazolamum hydrochloridum, in situ gebildet).

Hilfsstoffe:

5 mg Natrii chloridum pro ml (5 mg/1 ml; 15 mg/3 ml; 50 mg/10 ml);

9 mg Natrii chloridum pro ml (5 mg/5 ml);

Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ampullen zu 1 ml (5 mg Midazolam), 3 ml (15 mg Midazolam), 5 ml (5 mg Midazolam) und 10 ml (50 mg Midazolam) mit klarer steriler Injektionslösung zur i.v., i.m. und rektalen Anwendung (frei von organischen Lösungsmitteln, spritzfertig).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene

Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. Verabreichung).

Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).

Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose. Als Induktionsmittel bei Inhalationsnarkosen oder als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen, einschliesslich der totalen intravenösen Anästhesie (i.v. Injektion, i.v. Infusion).

Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).

Kinder

Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v., i.m. und rektale Verabreichung).

Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. oder vor allem rektale Verabreichung).

Ataranalgesie in Kombination mit Ketamin bei Kindern (i.m. Verabreichung).

Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).

(Dosierungsempfehlungen für spezifische Altersbereiche siehe „Dosierung/Anwendung".)

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Midazolam ist ein potentes Sedativum, welches eine langsame Verabreichung und eine individualisierte Dosierung erfordert.

Die Dosis sollte individuell angepasst werden. Eine Dosistitration wird dringend empfohlen, damit der gewünschte Sedierungsgrad sicher und unter Berücksichtigung der klinischen Erfordernisse, des Allgemeinzustands, des Alters und der Begleitmedikation herbeigeführt werden kann.

Bei Patienten über 60 Jahren, Patienten die sich in kritischem Zustand befinden oder einer Risikogruppe angehören, sowie bei pädiatrischen Patienten ist vorsichtig und unter besonderer Berücksichtigung der speziellen Gegebenheiten des jeweiligen Patienten zu dosieren.

Bei der intravenösen Anwendung ist langsam (etwa 2,5 mg in zehn Sekunden zur Narkoseeinleitung und 1 mg in 30 Sekunden zur Basissedation) zu injizieren. Die Wirkung tritt etwa zwei Minuten nach Injektionsbeginn ein. Die maximale Wirkung wird nach ca. 5 bis 10 Minuten erreicht.

Die Standarddosierungen sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.

Tabelle 1: Standarddosierung

Sedation bei erhaltenem Bewusstsein

Für die Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen wird Dormicum i.v. verabreicht. Die Dosis muss individuell angepasst und durch Titration eingestellt werden; das Präparat sollte nicht mittels rascher oder Einzelbolusinjektion verabreicht werden. Der Beginn der Sedation kann in Abhängigkeit des Allgemeinzustands des Patienten und der genauen Verabreichungsbedingungen (z.B. Verabreichungsgeschwindigkeit, Höhe der Dosis) individuell variieren. Falls erforderlich, können weitere Dosen nach individuellem Bedarf verabreicht werden.

Besondere Vorsicht ist bei der Indikation «Sedation bei erhaltenem Bewusstsein» bei Patienten mit Atemwegsstörungen geboten; siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen".

Erwachsene

Die i.v. Injektion von Dormicum sollte langsam – mit einer Geschwindigkeit von zirka 1 mg über 30 Sekunden – erfolgen.

Für Erwachsene unter 60 Jahren beträgt die Initialdosis 2 bis 2,5 mg; diese wird 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen zu 1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Im Allgemeinen werden durchschnittliche Gesamtdosen von 3,5 bis 7,5 mg verabreicht. Eine Gesamtdosis von mehr als 5,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Bei Erwachsenen über 60 Jahren, Patienten in kritischem Zustand sowie Risikopatienten muss die Initialdosis auf 0,5–1,0 mg reduziert und 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Weitere Dosen zu 0,5–1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten unter Umständen weniger rasch erreicht wird, sollten zusätzliche Gaben von Dormicum sehr langsam und sorgfältig titriert werden.

Eine Gesamtdosis von mehr als 3,5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Kinder

I.v. Verabreichung

Dormicum sollte mittels langsamer Dosistitration verabreicht werden, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist. Die Initialdosis von Dormicum sollte über 2 bis 3 Minuten verabreicht werden. Es wird empfohlen, anschliessend weitere 2 bis 5 Minuten zuzuwarten, um die sedierende Wirkung genau einschätzen zu können, bevor mit dem Eingriff begonnen oder eine weitere Dosis verabreicht wird. Falls eine weitergehende Sedation erforderlich ist, die Dosistitration in kleinen Schritten weiterführen, bis sich der gewünschte Sedierungsgrad einstellt. Säuglinge und Kleinkinder unter 5 Jahren benötigen unter Umständen wesentlich höhere Dosen als ältere Kinder oder Jugendliche.

•Kinder im Alter von unter 6 Monaten: Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Dormicum zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen ist eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.

•Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

•Kinder im Alter von 6–12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

•Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.

Rektale Verabreichung (bei Kindern >6 Monaten)

Die Gesamtdosis von Dormicum bewegt sich zwischen 0,3 und 0,5 mg/kg.

Die Gesamtdosis sollte in einer einzigen Gabe verabreicht werden; wiederholte rektale Verabreichungen sind zu vermeiden. Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe nur beschränkte Daten vorliegen.

Für die rektale Verabreichung von Dormicum siehe „Sonstige Hinweise", „Hinweise für die Handhabung".

I.m. Verabreichung (Kinder von 1–15 Jahren)

Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg, und die Verabreichung sollte 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Eine Gesamtdosis von mehr als 10,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Applikationsweg sollte nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Verabreichung ist zu bevorzugen, da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können.

Es wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml an Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Prämedikation vor der Narkoseeinleitung

Eine kurz vor dem Eingriff verabreichte Prämedikation mit Dormicum bewirkt eine Sedation (mit Somnolenz und angstlösender Wirkung) und schränkt das präoperative Erinnerungsvermögen ein. Dormicum kann auch in Kombination mit Anticholinergika verabreicht werden. Für diese Indikation sollte Dormicum i.v. oder i.m. (tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse 20–60 Minuten vor der Narkoseeinleitung) oder – bei Kindern vorzugsweise – rektal verabreicht werden (siehe unten). Eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung ist unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Erwachsene

Für die präoperative Sedierung und zur Verminderung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene unter 60 Jahren mit ASA-Status I und II 1–2 mg i.v. (bei Bedarf wiederholte Verabreichung) oder 0,07–0,1 mg/kg i.m.

Die Dosis ist zu reduzieren und individuell anzupassen, wenn Dormicum an Erwachsene über 60 Jahren sowie an Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko verabreicht wird. Die empfohlene i.v. Initialdosis beträgt 0,5 mg und sollte nach Bedarf durch langsame Dosistitration erhöht werden. Anschliessend 2–3 Minuten warten, um die Wirkung der jeweiligen Dosiserhöhung genau abschätzen zu können. Eine i.m. Dosis von 0,025–0,05 mg/kg wird empfohlen, falls nicht gleichzeitig Narkotika verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt 2–3 mg.

Kinder

Rektale Verabreichung (Kinder >6 Monaten):

Die Gesamtdosis von Dormicum beträgt im Allgemeinen 0,4 mg/kg (Bereich: 0,3–0,5 mg/kg) und sollte 20–30 Minuten vor der Narkoseeinleitung verabreicht werden.

Für die rektale Verabreichung von Dormicum siehe „Sonstige Hinweise", „Hinweise für die Handhabung".

Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe nur beschränkte Daten vorliegen.

I.m. Verabreichung (Kinder von 1–15 Jahren):

Da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können, sollte dieser Applikationsweg nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Anwendung ist zu bevorzugen. Allerdings haben sich i.m. Dosen von Dormicum im Bereich von 0,08–0,2 mg/kg als wirksam und sicher erwiesen.

Bei Kindern von 1–15 Jahren sind im Verhältnis zum Körpergewicht höhere Dosen erforderlich als bei Erwachsenen. Es wird empfohlen, Dormicum 30–60 Minuten vor der Narkoseeinleitung durch tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse zu verabreichen.

Es wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml an Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Narkoseeinleitung

Erwachsene

Wird Dormicum vor der Verabreichung anderer Anästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte durch Titration stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung in Abhängigkeit des Alters und klinischen Zustands des Patienten erreicht ist. Wird Dormicum vor oder in Kombination mit anderen i.v. oder Inhalationspräparaten für die Narkoseeinleitung verwendet, kann die Initialdosis der einzelnen Präparate wesentlich tiefer angesetzt werden (manchmal reichen 25% ihrer üblichen Initialdosis aus).

Der gewünschte Anästhesiegrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung (Titration) erreicht. Die i.v. Initialdosis von Dormicum sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von nicht mehr als 5 mg sollte über einen Zeitraum von 20–30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.

Erwachsene unter 60 Jahren

•Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.

•Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3–0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25% der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.

Erwachsene über 60 Jahren und/oder Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko

•Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15–0,2 mg/kg empfohlen.

•Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05–0,15 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.

Kinder

Die Anwendung von Dormicum zur Narkoseeinleitung ist auf Erwachsene beschränkt, da die Erfahrungen bei Kindern sehr beschränkt sind.

Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen

Erwachsene

Als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen kann Dormicum in Form weiterer kleiner, intermittierender Dosen (im Bereich zwischen 0,03 und 0,1 mg/kg) oder als i.v. Dauertropfinfusion (Bereich: 0,03–0,1 mg/kg/h) – in der Regel in Kombination mit Analgetika – verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.

Bei Erwachsenen über 60 Jahren sowie bei Patienten in kritischem Zustand und/oder mit erhöhtem Risiko sind geringere Erhaltungsdosen erforderlich.

Kinder

Die Anwendung von Dormicum als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen ist auf Erwachsene beschränkt, da die Erfahrungen bei Kindern sehr beschränkt sind.

Sedation auf der Intensivpflegestation

Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Erhöhung der Dosis von Dormicum (Dosistitration) erreicht. Je nach klinischem Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation folgt anschliessend eine Dauertropfinfusion oder die intermittierende Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe „Interaktionen").

Erwachsene

Die i.v. Initialdosis (0,03–0,3 mg/kg) sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von 1–2,5 mg sollte über einen Zeitraum von 20–30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.

Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte bzw. keine Initialdosis verabreicht werden.

Wird Dormicum mit hoch wirksamen Analgetika kombiniert, sollten diese zuerst verabreicht werden, damit ersichtlich wird, in welchem Masse diese selber sedierend wirken. Der Sedierungsgrad des Patienten kann anschliessend durch Dosistitration von Dormicum risikolos erhöht werden.

I.v. Erhaltungsdosis: Die i.v. Erhaltungsdosis kann im Bereich zwischen 0,03 und 0,2 mg/kg/h liegen. Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis verabreicht werden. Falls der Zustand des Patienten es zulässt, sollte der Sedierungsgrad regelmässig überprüft werden. Bei der Langzeitsedation kann ein Wirkungsverlust eintreten, der eine Erhöhung der Dosis erforderlich machen kann.

Kinder

Bei neugeborenen Kindern (Früh- oder Termingeborene) sowie bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Kinder bis zum Alter von 6 Monaten

Dormicum sollte als i.v. Dauertropfinfusion verabreicht werden.

•Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).

•Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).

Es sollten keine intravenösen Initialdosen verabreicht werden. Stattdessen kann die Infusionsgeschwindigkeit während der ersten Stunden erhöht werden, bis sich therapeutische Plasmaspiegel einstellen. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte engmaschig überwacht werden – insbesondere nach den ersten 24 Stunden –, um sicherzustellen, dass die niedrigstmögliche wirksame Dosis verabreicht und das Risiko einer Kumulation so gering wie möglich gehalten wird.

Die Atemfrequenz und die Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

Kinder ab dem Alter von 6 Monaten

Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Dormicum darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) Dormicum. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25% der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Dormicum i.v. verabreicht werden.

Wird bei Patienten mit hämodynamischen Störungen eine Infusionsbehandlung mit Dormicum eingeleitet, sollte die übliche Initialdosis mittels Dosistitration in kleinen Schritten aufgebaut und der Patient auf hämodynamische Schwankungen hin überwacht werden (z.B. Auftreten von Hypotonie). Diese Patienten sind auch bezüglich einer durch Dormicum hervorgerufenen Atemdepression gefährdet; aus diesem Grund muss bei ihnen die Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung engmaschig überwacht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Dormicum mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, eventuell einschliesslich einer klinisch relevanten Atem- und kardiovaskulären Depression, einhergehen. Bei dieser Patientenpopulation sollte Dormicum daher vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Tabelle 2: Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam *

*Ref.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.

Leberfunktionsstörungen

Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam muss eventuell reduziert werden, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (Siehe „Dosierung/Anwendung" sowie „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

Kontraindikationen

Dormicum darf Patienten, die gegen Benzodiazepine oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung überempfindlich reagieren, nicht verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dormicum Ampullen dürfen nur verabreicht werden, wenn dem Alter und der Grösse des Patienten entsprechende Reanimationsmöglichkeiten vorhanden sind, da die intravenöse Verabreichung von Dormicum die Myokardkontraktilität beeinträchtigen und eine Apnoe verursachen kann. In seltenen Fällen kam es zu schwerwiegenden kardiorespiratorischen Ereignissen wie Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand und/oder Herzstillstand. Die Wahrscheinlichkeit, dass solche lebensbedrohenden Ereignisse auftreten, ist erhöht, wenn die Injektion zu rasch gegeben oder eine zu grosse Dosis verabreicht wird.

Benzodiazepine werden nicht zur primären Behandlung einer Psychose empfohlen.

Falls eine Sedation bei erhaltenem Bewusstsein von einem Nicht-Anästhesisten vorgenommen werden soll, wird dringend empfohlen, die aktuellen Praxisrichtlinien zu konsultieren.

Prämedikation

Bei der Anwendung von Midazolam zur Prämedikation ist eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Risikopatienten

Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Dormicum an Patienten geboten, die einer Gruppe mit erhöhtem Risiko angehören:

- Über 60-jährige Patienten.

- Patienten in kritischem Zustand.

- Patienten mit Organfunktionsstörungen:

- Atemwegsstörungen.

- Nierenfunktionsstörungen.

- Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).

- Herzfunktionsstörungen.

Bei diesen Patienten mit höherem Risiko ist eine niedrigere Dosierung (siehe „Dosierung/Anwendung") sowie laufende Überwachung notwendig, um allfällige Veränderungen ihrer Vitalfunktionen frühzeitig zu erfassen.

Kriterien für die Entlassung von Patienten

Patienten, denen Dormicum parenteral verabreicht wird, sollten frühestens drei Stunden nach der letzten Injektion und in Begleitung einer Aufsichtsperson entlassen werden. Sie sind darauf aufmerksam zu machen, dass sie während mindestens zwölf Stunden kein Fahrzeug lenken und keine Maschine bedienen dürfen.

Toleranz

Bei der Verwendung von Dormicum als Langzeitsedativum auf Intensivpflegeabteilungen (IPS) wurde ein gewisser Wirkungsverlust beobachtet.

Entzugssymptome

Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥ 2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.

Amnesie

Eine anterograde Amnesie kann bereits bei therapeutischer Dosierung auftreten, das Risiko steigt bei höherer Dosierung. Eine länger dauernde Amnesie kann bei ambulanten Patienten, die nach dem Eingriff nach Hause entlassen werden sollen, Probleme verursachen.

Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei älteren Personen gemeldet worden. Sollte dies der Fall sein, ist ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.

Veränderte Elimination von Midazolam

Die Elimination von Midazolam kann bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 wirken, verändert sein. Die Dosis von Midazolam muss eventuell entsprechend angepasst werden (siehe „Interaktionen").

Die Elimination von Midazolam kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen sowie bei Neugeborenen verzögert sein (siehe „Pharmakokinetik", „Kinetik spezieller Patientengruppen").

Schlafapnoe

Die Midazolam-Injektionslösung sollte bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom nur mit grösster Vorsicht angewendet werden und die Patienten sollten regelmässig überwacht werden.

Frühgeborene Kinder

Aufgrund der erhöhten Apnoegefahr ist bei der Sedierung frühgeborener Kinder, deren Schwangerschaftsalter weniger als 36 Wochen beträgt und die nicht endotracheal intubiert sind, äusserste Vorsicht geboten. Rasche Injektionen sind bei frühgeborenen Kindern, deren Schwangerschaftsalter unter 36 Wochen liegt, zu vermeiden. Die Atemfrequenz und die Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

Pädiatrische Patienten im Alter von unter 6 Monaten

Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch obenstehenden Abschnitt «Frühgeborene Kinder»).

Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol / ZNS-dämpfenden Substanzen

Die gleichzeitige Verwendung von Dormicum mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Dormicum wie möglicher schwerer Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann, sowie klinisch bedeutender respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).

Anamnese eines Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauchs

Dormicum sollte bei Patienten, deren Anamnese auf Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch hinweist, nicht eingesetzt werden.

Andere

Wie bei allen Substanzen mit zentral dämpfender und/oder muskelrelaxierender Wirkung, ist besondere Vorsicht geboten, wenn Dormicum Patienten mit Myasthenia gravis verabreicht wird.

Abhängigkeit

Bei der Anwendung von Dormicum zur Langzeitsedation kann es zu einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam kommen. Das Abhängigkeitsrisiko nimmt mit der Dosis und der Behandlungsdauer zu und ist ebenfalls erhöht bei Patienten mit bestehendem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese.

Interaktionen

Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen

Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A (CYP3A4, CYP3A5) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.

Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenn die Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.

Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine „mechanismusbasierte Inhibition von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine mechanismusbasierte Inhibition bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.

Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das Antimykotikum Ketoconazol – ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60% ab.

Der Verabreichungsweg von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert:

a. Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.

b. Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.

c. In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.

Die nachfolgenden Tabellen geben klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar. Die Angaben aus klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien für oral verabreichtes Midazolam sind nach den einzelnen Tabellen aufgeführt, falls keine gleichwertige Information über i.v. gegebenes Midazolam verfügbar ist. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.

Arzneimittel, die eine CYP3A-Hemmung bewirken

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren

1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; C_max: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t_1/2; Halbwertzeit

^a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)

^d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)

^c 90%-KI

^d 95%-KI

Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolams

Starke CYP3A-Inhibitoren

•Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.

•Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.

•Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.

Mittelstarke CYP3A-Inhibitoren

•Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50% erhöht, im Vergleich zu einem 4,4-fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30% lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].

•NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.

•Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die terminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41%.

Schwache CYP3A-Inhibitoren

•Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28%), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.

•Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (<2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.

•Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1'-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.

Arzneimittel, die eine CYP3A-Induktion bewirken

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren

1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; C_max: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t_1/2; Halbwertzeit

^a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)

^b geometrisches Mittel

^c Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)

^d 90%-KI

Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolam

Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80% verkleinert

- Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamezepin oder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90% und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60%.

- Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken des Midazolamspiegels. Die AUC oral verabreichten Midazolams war auf 5% bzw. 14% des normalen Werts abgesenkt.

Schwache CYP3A-Induktoren: Die AUC von Midazolam nahm um ≥20% bis <50% ab.

- Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.

- Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).

Pflanzliche Arzneimittel

- Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.

Akute Proteinverdrängung

Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freien Midazolams aufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen

Von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa oder Hypnotika – einschliesslich Alkohol – ist eine verstärkte sedierende bzw. schlafanstossende Wirkung zu erwarten. Beispiele von Substanzen: Opiate/Opioide (Anwendung als Analgetika, Antitussiva oder zur Substitutionstherapie), Neuroleptika, andere Benzodiazepine, die als Anxiolytika oder Hypnotika verwendet werden, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat, sedierende Antidepressiva, Antihistaminika sowie zentral wirksame Antihypertensiva. Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration von Inhalationsnarkotika.

Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Antidepressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).

Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daher in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oder Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.

Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie z.B. Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus in Verbindung mit Benzodiazepin-Verabreichung während der Schwangerschaft.

Dormicum sollte deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.

Inzwischen wird ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Benzodiazepinen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft vermutet.

Stillzeit

Midazolam tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Stillenden Müttern ist zu raten, nach der Verabreichung von Midazolam 24 Stunden lang nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Sedation, Amnesie, Konzentrationsschwäche sowie beeinträchtige Muskelfunktion wirken sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus. Vor der Verabreichung von Dormicum muss der Patient darauf hingewiesen werden, dass er bis zum vollständigen Abklingen der Wirkung des Arzneimittels, mindestens jedoch während 12 Stunden nach der letzten Injektion, weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen darf. Der Arzt sollte entscheiden, wann der Patient diese Tätigkeiten wieder aufnehmen darf.

Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit für eine reduzierte Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).

Unerwünschte Wirkungen

Nach Injektion von Midazolam wurde sehr selten über das Auftreten der folgenden Nebenwirkungen berichtet.

Immunsystem

Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.

Psychiatrische Störungen

Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit. Gelegentlich wurde über Veränderungen bei der Libido berichtet.

Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (wie tonische/klonische Bewegungen und Muskelzucken), Hyperaktivität, Nervosität, Feindseligkeit, Wutausbrüche, Aggressivität, Angst, Alpträume, auffällige Träume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregung und Angriffe wurden besonders bei Kindern und älteren Personen berichtet.

Abhängigkeit

Die Verwendung von Dormicum - auch in therapeutischen Dosierungen - kann zu körperlicher Abhängigkeit führen. Nach längerer intravenöser Verabreichung können nach dem Absetzen, besonders nach abruptem Absetzen des Präparates, Entzugserscheinungen einschliesslich Entzugskrämpfe auftreten.

Bei mehrfach Drogenabhängigen wurde über Fälle von Missbrauch berichtet.

Nervensystem

Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.

Bei Frühgeborenen und Neugeborenen wurde über Krämpfe berichtet.

Herz

Herzstillstand, Bradykardie.

In seltenen Fällen traten schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen auf. Diese umfassten Herzstillstand, Hypotonie, Bradykardie, und vasodilatatorische Wirkungen. Die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und Personen mit vorher bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion erhöht, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Atmungsorgane

Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schluckauf.

Gastrointestinale Störungen

Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.

Haut

Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.

Verletzungen, Vergiftungen und Komplikationen während der Verabreichung

Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.

Überdosierung

Symptome

Benzodiazepine verursachen im Allgemeinen Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Dormicum-Überdosis ist selten lebensbedrohlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wird, kann aber möglicherweise zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, kardiorespiratorischer Depression und in seltenen Fällen zum Koma führen. Falls ein Koma eintritt, dauert es in der Regel wenige Stunden, kann jedoch bei älteren Patienten verlängert und zyklisch sein. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit Atemwegserkrankungen schwerwiegender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer ZNS-dämpfender Substanzen einschliesslich Alkohol.

Behandlung

Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und unterstützende Massnahmen einleiten, falls durch den klinischen Zustand des Patienten angezeigt. Im Besonderen benötigen die Patienten möglicherweise eine symptomatische Behandlung der kardiorespiratorischen oder der zentralnervösen Wirkungen.

Bei oraler Einnahme sollte die weitere Resorption mittels geeigneter Methoden z.B. Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden vermieden werden. Bei Verwendung von Aktivkohle müssen die Atemwege von schläfrigen Patienten geschützt werden. Bei Mischintoxikationen ist eine Magenspülung in Betracht zu ziehen, jedoch nicht als Routinemassnahme.

Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate® (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate (Flumazenil).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05CD08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Dormicum hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Darüber hinaus wirkt es anxiolytisch, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Dormicum beeinträchtigt nach Einzel- oder Mehrfachgabe die psychomotorische Funktion, verursacht aber auch geringfügige hämodynamische Veränderungen.

Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischen transmembranalen Flux von Chloridionen kommt.

Chemisch handelt es sich bei Midazolam um ein Derivat der Imidazobenzodiazepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Löslichkeit in Wasser ist, kann der Wirkstoff von Dormicum aufgrund des basisch wirkenden Stickstoffs in Position 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze bilden. Dies und die rasche metabolische Umwandlung sind die Gründe für das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam einen breiten therapeutischen Bereich.

Nach intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung tritt eine anterograde Amnesie von kurzer Dauer ein (der Patient erinnert sich nicht an Ereignisse, die während der intensivsten Wirkung des Mittels eintreten).

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien an Patienten belegen die unter „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" aufgeführten Indikationen nach intravenöser und rektaler Verabreichung von Dormicum.

Pharmakokinetik

Absorption

Absorption nach intramuskulärer Injektion

Die Absorption von Midazolam aus dem Muskelgewebe ist rasch und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt über 90%.

Absorption nach rektaler Verabreichung

Nach rektaler Verabreichung wird Midazolam rasch absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ungefähr 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zirka 50%.

Distribution

Wird Dormicum intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.

Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6-1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.

Metabolismus

Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1'-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1'-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.

Elimination

Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80% der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1'-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei über 60-jährigen Personen kann die Eliminationshalbwertszeit bis auf das Vierfache verlängert sein.

Kinder

Die rektale Absorptionsrate ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen aber die Bioverfügbarkeit ist kleiner (5-18%). Die Eliminationshalbwertszeit (t_½) nach i.v. und rektaler Verabreichung dagegen ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1-1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.

Neugeborene

Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko dafür, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

Übergewichtige Patienten

Die durchschnittliche Halbwertszeit ist bei übergewichtigen Patienten höher als bei nicht übergewichtigen (8,4 gegenüber 2,7 Stunden). Dies rührt – auf das gesamte Körpergewicht bezogen – von einem um zirka 50% höheren Verteilungsvolumen her. Die Elimination ist bei übergewichtigen gegenüber nicht übergewichtigen Patienten nicht signifikant verändert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Clearance kann bei Zirrhosepatienten reduziert sein, und die Eliminationshalbwertszeit kann im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sein (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1'-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zum Errreichen des gewünschten Effekts titriert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz»).

Schwer kranke Patienten

Bei schwer kranken Patienten ist die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam verlängert.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

Präklinische Daten

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

In Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten traten Leber- bzw. Schilddrüsentumore auf. Nach vorherrschender Meinung ist eine Übertragbarkeit der Befunde auf den Menschen nicht gegeben.

Die Ergebnisse der In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass mutagene, klastogene oder aneugene Effekte bei der Anwendung von Midazolam nicht zu erwarten sind.

Reproduktionstoxikologie

Midazolam passiert wie alle Benzodiazepine die Plazenta.

Teratogenität

Midazolam zeigte bei Untersuchungen an Ratte und Maus keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.

Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von benzodiazepinexponierten Muttertieren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Midazolam fällt aus in Natriumbicarbonat.

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Infusionslösungen (siehe „Hinweise für die Handhabung") bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur (oder drei Tage bei 5 °C) physikalisch und chemisch stabil.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15-30 °C lagern. Nicht einfrieren. Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Kompatibilität mit Infusionslösungen: Die Ampullenlösung von Dormicum kann mit Natriumchlorid 0,9%, Glukose 5% und 10%, Lävulose 5%, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Diese Lösungen bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur (oder drei Tage bei 5 °C) physikalisch und chemisch stabil.

Die Dormicum Injektionslösung darf nicht mit 6% Dextran 70 in Dextrose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.

Dormicum Ampullen sind für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Überreste sind zu verwerfen.

Die Lösung muss vor der Anwendung visuell kontrolliert werden. Es darf nur eine klare Lösung ohne jegliche Partikel verwendet werden.

Rektale Verabreichung

Zur rektalen Verabreichung der Ampullenlösung wird ein Kunststoffapplikator (Rektalapplikator) auf das Spritzenende aufgesetzt. Falls das zu verabreichende Volumen zu gering ist, kann mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 10 ml aufgefüllt werden.

Zulassungsnummer

44448 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

Juli 2018

Composizione

Principio attivo:

Midazolamum (ut midazolamum hydrochloridum, formato in situ).

Sostanze ausiliarie:

5 mg di natrii chloridum per ml (5 mg/1 ml; 15 mg/3 ml, 50 mg/10 ml);

9 mg di natrii chloridum per ml (5 mg/5 ml);

Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Fiale da 1 ml (5 mg di midazolam), 3 ml (15 mg di midazolam), 5 ml (5 mg di midazolam) e 10 ml (50 mg di midazolam) con una soluzione limpida sterile iniettabile per uso iv, im e rettale (privo di solventi organici, pronto all'uso).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Adulti

Sedazione di base mantenendo lo stato di coscienza prima degli interventi diagnostici o chirurgici con o senza anestesia locale (somministrazione iv).

Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia (somministrazione im).

Induzione e mantenimento dell'anestesia. Come agente di induzione in caso di anestesie per inalazione o come componente sedativo in caso di anestesie combinate, compresa l'anestesia totalmente endovenosa (iniezione iv, infusione iv).

Sedazione a lungo termine in terapia intensiva (iniezione iv in bolo o infusione continua).

Bambini

Sedazione di base mantenendo lo stato di coscienza prima degli interventi diagnostici o chirurgici con o senza anestesia locale (somministrazione iv, im e rettale).

Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia (somministrazione im oppure soprattutto rettale).

Ataranalgesia in associazione con ketamina nei bambini (somministrazione im).

Sedazione a lungo termine in terapia intensiva (iniezione iv in bolo o infusione continua).

(Raccomandazioni posologiche per specifiche fasce di età, si veda «Posologia/impiego»).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Midazolam è un sedativo potente, che richiede una lenta somministrazione e una posologia personalizzata.

La dose dovrebbe essere regolata in modo individuale. La titolazione della dose è fortemente consigliata affinché sia possibile raggiungere il livello desiderato di sedazione in modo sicuro e tenendo conto dei requisiti clinici, della condizione generale, dell'età e della medicazione concomitante.

Nei pazienti oltre i 60 anni, nei pazienti che sono in condizioni critiche, o appartengono a un gruppo a rischio, così come nei pazienti pediatrici la posologia deve essere messa a punto con cautela e tenendo in considerazione soprattutto le circostanze speciali di ciascun paziente.

Nell'uso endovenoso, l'iniezione deve avvenire lentamente (circa 2,5 mg in dieci secondi per l'induzione dell'anestesia e 1 mg in 30 secondi per la sedazione di base). L'effetto subentra circa due minuti dopo l'inizio dell'iniezione. L'effetto massimo viene raggiunto dopo circa 5-10 minuti.

Le posologie standard sono riportate nella tabella qui sotto. Ulteriori dettagli sono inclusi nel testo sotto la tabella.

Tabella 1: Posologia standard

Sedazione mantenendo lo stato di coscienza

Per la sedazione di base mantenendo lo stato di coscienza, prima di interventi diagnostici o chirurgici, Dormicum viene somministrato iv. La dose deve essere adattata personalmente e regolata per titolazione; il preparato non dovrebbe essere somministrato tramite iniezione rapida o tramite un unico bolo. L'inizio della sedazione può variare individualmente, a seconda della condizione generale del paziente e delle condizioni precise di somministrazione (per esempio, velocità di somministrazione, entità della dose). Se necessario, ulteriori dosi possono essere somministrate in base alle esigenze individuali.

È necessaria particolare cautela per l'indicazione «Sedazione mantenendo lo stato di coscienza» nei pazienti con disturbi alle vie respiratorie; si veda «Avvertenze e misure precauzionali».

Adulti

L'iniezione iv di Dormicum dovrebbe avvenire lentamente – ad una velocità di circa 1 mg nell'arco di 30 secondi.

Per gli adulti al di sotto dei 60 anni, la dose iniziale è di 2-2,5 mg; questa viene somministrata 5-10 minuti prima dell'inizio dell'intervento. Se necessario, possono essere somministrate ulteriori dosi da 1 mg. In generale, vengono somministrate dosi complessive medie di 3,5-7,5 mg. Solitamente, non è necessaria una dose complessiva maggiore di 5,0 mg.

Negli adulti oltre i 60 anni, nei pazienti in condizioni critiche e nei pazienti a rischio, la dose iniziale deve essere ridotta a 0,5-1,0 mg e somministrata 5-10 minuti prima dell'inizio dell'intervento. Se necessario, possono essere somministrate ulteriori dosi da 0,5-1 mg. Dal momento che in questi pazienti il massimo effetto può essere raggiunto meno rapidamente, ulteriori somministrazioni di Dormicum dovrebbero essere titolate molto lentamente e con cura.

Solitamente, non è necessaria una dose complessiva maggiore di 3,5 mg.

Bambini

Somministrazione iv

Dormicum dovrebbe essere somministrato tramite lenta titolazione della dose, finché non sia raggiunto l'effetto clinico desiderato. La dose iniziale di Dormicum dovrebbe essere somministrata nell'arco di 2-3 minuti. Si raccomanda di attendere poi ulteriori 2-5 minuti, per valutare con precisione l'effetto sedativo prima di iniziare l'intervento o di somministrare un'altra dose. Se si rende necessaria un'ulteriore sedazione, continuare la titolazione della dose a piccoli incrementi fino a stabilire il livello di sedazione desiderato. Lattanti e bambini piccoli sotto i 5 anni richiedono eventualmente dosi sostanzialmente più elevate rispetto ai bambini di età superiore o agli adolescenti.

•Bambini di età inferiore ai 6 mesi: Nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, è particolarmente elevato il rischio di ostruzione delle vie respiratorie e di ipoventilazione. Per questo motivo, l'uso di Dormicum non è raccomandato per la sedazione mantenendo lo stato di coscienza nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, a meno che il beneficio non superi i rischi. In tali casi, sono essenziali una titolazione della dose a piccoli incrementi fino a stabilire il livello di sedazione desiderato e un attento monitoraggio.

•Bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni: dose iniziale: 0,05-0,1 mg/kg. Può essere necessaria una dose complessiva fino a 0,6 mg/kg per ottenere l'effetto desiderato; tuttavia, la dose complessiva non dovrebbe superare i 6 mg. Con la somministrazione di dosi più elevate, possono subentrare una sedazione prolungata ed il rischio di ipoventilazione (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

•Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni: dose iniziale: 0,025-0,05 mg/kg. Può essere necessaria una dose complessiva fino a 0,4 mg/kg (al massimo: 10 mg). Con la somministrazione di dosi più elevate, possono subentrare una sedazione prolungata ed il rischio di ipoventilazione (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

•Adolescenti di età compresa tra 13 e 16 anni: Stessa posologia degli adulti.

Somministrazione rettale (nei bambini di età superiore ai 6 mesi)

La dose complessiva di Dormicum oscilla tra 0,3 e 0,5 mg/kg.

La dose complessiva dovrebbe essere somministrata in una singola dose; devono essere evitate ripetute somministrazioni rettali. L'uso nei bambini sotto i 6 mesi non è raccomandato, in quanto per questo gruppo di pazienti sono disponibili solo dati limitati.

Per la somministrazione rettale di Dormicum, si veda “Altre informazioni”, «Indicazioni per la manipolazione».

Somministrazione im (bambini di 1-15 anni)

Il range posologico raccomandato è compreso tra 0,05 e 0,15 mg/kg, e la somministrazione deve avvenire 5-10 minuti prima dell'inizio dell'intervento. Solitamente, non è necessaria una dose complessiva maggiore di 10,0 mg. Questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale è preferibile, perché le iniezioni im possono essere dolorose.

Non è consigliabile somministrare soluzioni di midazolam in concentrazione superiore a 1 mg/ml a bambini di peso corporeo inferiore a 15 kg. Concentrazioni maggiori devono essere diluite a 1 mg/ml.

Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia

Una premedicazione con Dormicum somministrata poco prima dell'intervento provoca sedazione (con sonnolenza ed effetto ansiolitico) e limita la memoria preoperatoria. Dormicum può essere somministrato anche in associazione con anticolinergici. Per questa indicazione, Dormicum dovrebbe essere somministrato iv o im (iniezioni in profondità in un'ampia massa muscolare, 20-60 minuti prima dell'induzione dell'anestesia), oppure per via rettale – da preferirsi nei bambini (si veda più avanti). Un'attenta osservazione del paziente è essenziale dopo la somministrazione, dal momento che la risposta varia tra individui e possono insorgere sintomi di sovradosaggio.

Adulti

Per la sedazione preoperatoria e per ridurre la memoria degli eventi preoperatori, la posologia raccomandata per gli adulti al di sotto dei 60 anni con classe ASA I e II è di 1-2 mg iv (se necessario, somministrazione ripetuta), o di 0,07-0,1 mg/kg im.

La dose deve essere ridotta e personalizzata quando Dormicum viene somministrato ad adulti oltre i 60 anni nonché ai pazienti in condizioni critiche o ad alto rischio. La dose iniziale iv raccomandata è di 0,5 mg e dovrebbe essere aumentata attraverso lenta titolazione della dose, se necessario. Quindi, attendere 2-3 minuti per poter valutare con precisione l'effetto di ogni aumento della dose. Una dose im di 0,025-0,05 mg/kg è raccomandata se non vengono somministrati narcotici in concomitanza. La dose abituale è di 2-3 mg.

Bambini

Somministrazione rettale (nei bambini di età superiore ai 6 mesi):

La dose complessiva di Dormicum generalmente è di 0,4 mg/kg (range: 0,3-0,5 mg/kg) e deve essere somministrata 20-30 minuti prima dell'induzione dell'anestesia.

Per la somministrazione rettale di Dormicum, si veda “Altre informazioni”, «Indicazioni per la manipolazione».

L'uso nei bambini sotto i 6 mesi non è raccomandato, in quanto per questo gruppo di pazienti sono disponibili solo dati limitati.

Somministrazione im (bambini di 1-15 anni):

Dal momento che le iniezioni im possono essere dolorose, questa via di somministrazione dovrebbe essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale è preferibile. Tuttavia, le dosi im di Dormicum nel range 0,08-0,2 mg/kg hanno dimostrato di essere efficaci e sicure.

Nei bambini di 1-15 anni, sono necessarie dosi più elevate in relazione al peso corporeo rispetto che negli adulti. Si raccomanda di somministrare Dormicum 30-60 minuti prima dell'induzione dell'anestesia tramite iniezione profonda in un'ampia massa muscolare.

Non è consigliabile somministrare soluzioni di midazolam in concentrazione superiore a 1 mg/ml a bambini di peso corporeo inferiore a 15 kg. Concentrazioni maggiori devono essere diluite a 1 mg/ml.

Induzione dell'anestesia

Adulti

Se Dormicum viene utilizzato prima della somministrazione di altri anestetici per l'induzione dell'anestesia, la risposta individuale varia. La dose dovrebbe essere aumentata gradualmente mediante titolazione, fino a quando non viene raggiunto l'effetto desiderato, a seconda dell'età e delle condizioni cliniche del paziente. Se per l'induzione dell'anestesia Dormicum viene utilizzato prima o in associazione con altri preparati iv o per inalazione, la dose iniziale dei singoli preparati può essere impostata a livelli essenzialmente inferiori (talvolta è sufficiente il 25% della loro dose iniziale abituale).

Il livello desiderato di anestesia si ottiene mediante aumento graduale della dose (titolazione). La dose iniziale iv di Dormicum dovrebbe essere somministrata lentamente, aumentandola gradualmente. Il singolo aumento della dose di non più di 5 mg dovrebbe essere iniettato nell'arco di 20-30 secondi. Tra le iniezioni per la titolazione della dose dovrebbe essere inserita una pausa di 2 minuti.

Adulti di età inferiore ai 60 anni

•Una dose di 0,2 mg/kg, somministrata iv nell'arco di 20-30 secondi e seguita da una pausa di 2 minuti per valutarne l'effetto, è generalmente sufficiente.

•Nei pazienti che non ricevono premedicazione, possono essere richieste dosi maggiori (0,3-0,35 mg/kg); queste vengono somministrate iv nell'arco di 20-30 secondi, cui segue una pausa di 2 minuti per valutare l'effetto. Se necessario per completare l'induzione di anestesia, al paziente interessato possono essere applicati incrementi di dose di circa il 25% della dose iniziale. Per completare l'induzione dell'anestesia possono invece essere usati anche anestetici volatili per inalazione in forma liquida. In caso di risposta negativa del paziente, può essere usata una dose complessiva fino a 0,6 mg/kg per l'induzione dell'anestesia; tuttavia, tali dosi più elevate possono ritardare il risveglio.

Adulti oltre i 60 anni e/o pazienti in condizioni critiche o ad alto rischio

•Nei pazienti che non ricevono premedicazione, è raccomandata la dose iniziale più bassa di 0,15-0,2 mg/kg.

•Nei pazienti che ricevono una premedicazione, è generalmente sufficiente una dose di 0,05-0,15 mg/kg, somministrata iv nell'arco di 20-30 secondi, seguita da una pausa di 2 minuti per valutarne l'effetto.

Bambini

L'uso di Dormicum per l'induzione dell'anestesia è limitata agli adulti, perché le esperienze nei bambini sono molto limitate.

Componente sedativo in caso di anestesie combinate

Adulti

Come componente sedativo nelle anestesie combinate, Dormicum può essere somministrato sotto forma di ulteriori piccole dosi intermittenti (nel range 0,03-0,1 mg/kg) oppure come infusione endovenosa continua (range: 0,03-0,1 mg/kg/h) – generalmente in associazione con analgesici. La dose e l'intervallo posologico dipendono dalla risposta individuale del paziente.

Negli adulti sopra i 60 anni e nei pazienti in condizioni critiche e/o ad alto rischio, sono necessarie dosi di mantenimento più basse.

Bambini

L'uso di Dormicum come componente sedativo nelle anestesie combinate è limitato agli adulti, perché le esperienze nei bambini sono molto limitate.

Sedazione nel reparto di terapia intensiva

Il livello desiderato di sedazione si ottiene aumentando gradualmente la dose di Dormicum (titolazione della dose). Successivamente, a seconda della necessità clinica, delle condizioni generali, dell'età e del medicamento concomitante, segue un'infusione continua oppure la somministrazione intermittente di un'iniezione in bolo (si veda «Interazioni»).

Adulti

La dose iv iniziale (0,03-0,3 mg/kg) dovrebbe essere somministrata lentamente, aumentandola gradualmente. Il singolo aumento di dose di 1-2,5 mg dovrebbe essere iniettato in un arco di tempo di 20-30 secondi. Tra le iniezioni per la titolazione della dose dovrebbe essere inserita una pausa di 2 minuti.

Ai pazienti che presentano ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia dovrebbe essere somministrata una dose iniziale ridotta oppure non dovrebbe essere somministrata alcuna dose iniziale.

Se Dormicum viene associato ad analgesici altamente efficaci, questi dovrebbero essere somministrati per primi, in modo che risulti evidente in che misura essi abbiano un effetto sedativo. Il livello di sedazione del paziente può essere successivamente aumentato senza alcun rischio, attraverso titolazione della dose di Dormicum.

Dose iv di mantenimento: La dose iv di mantenimento può rientrare nel range 0,03-0,2 mg/kg/h. Ai pazienti che presentano ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia dovrebbe essere somministrata una dose ridotta di mantenimento. Se le condizioni del paziente lo consentono, il livello di sedazione dovrebbe essere controllato regolarmente. Nell'infusione a lungo termine, potrebbe verificarsi una perdita di efficacia, che può rendere necessario un aumento della dose.

Bambini

Nei neonati (prematuri o nati a termine), nonché nei bambini con un peso corporeo inferiore a 15 kg, non è raccomandato somministrare soluzioni di midazolam in concentrazioni superiori a 1 mg/ml. Concentrazioni maggiori devono essere diluite a 1 mg/ml.

Bambini fino all'età di 6 mesi

Dormicum dovrebbe essere somministrato iv come infusione continua.

•I neonati prematuri con età gestazionale ≤32 settimane: dose iniziale: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).

•Bambini con età gestazionale da >32 settimane a 6 mesi: dose iniziale: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).

Non dovrebbero essere somministrate dosi iniziali per via endovenosa. Invece, la velocità di infusione può essere aumentata durante le prime ore, finché non si stabiliscano i livelli plasmatici terapeutici. La velocità di infusione deve essere monitorata attentamente – soprattutto dopo le prime 24 ore – al fine di garantire che venga somministrata la dose efficace più bassa possibile e che venga mantenuto più basso possibile il rischio di accumulo.

La frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno devono essere attentamente monitorate.

Bambini a partire dall'età di 6 mesi

Nei pazienti intubati e ventilati meccanicamente dovrebbe essere somministrata lentamente una dose iniziale iv da 0,05-0,2 mg/kg nell'arco di almeno 2-3 minuti, per ottenere l'effetto desiderato. Dormicum non può essere somministrato rapidamente per via endovenosa. Alla dose iniziale, segue un'infusione continua iv di 0,06-0,12 mg/kg/h (1-2 µg/kg/min) di Dormicum. La velocità di infusione può essere aumentata o diminuita se necessario (in generale, del 25% della velocità di infusione iniziale o di quella successivamente selezionata); per rafforzare o mantenere l'effetto, possono essere somministrate iv anche ulteriori dosi di Dormicum.

Se nei pazienti con disturbi emodinamici viene avviato un trattamento in infusione con Dormicum, la dose iniziale abituale dovrebbe essere costituita mediante titolazione della dose, a piccoli passi, monitorando le fluttuazioni emodinamiche del paziente (ad esempio, l'insorgenza di ipotensione). Questi pazienti sono a rischio anche a causa della depressione respiratoria causata da Dormicum; per questo motivo, la loro frequenza respiratoria e saturazione di ossigeno devono essere attentamente monitorate.

Istruzioni posologiche speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale, Dormicum può essere accompagnato da una sedazione rafforzata e prolungata, eventualmente compresa una depressione respiratoria e cardiovascolare clinicamente rilevante. In questa popolazione di pazienti, Dormicum dovrebbe pertanto essere dosato con cautela e la dose dovrebbe essere titolata fino ad ottenere l'effetto desiderato. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la probabilità di effetti collaterali è maggiore (si veda «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Tabella 2: Tempo di risveglio (min) dopo l'arresto dell'infusione di midazolam *

*Rif.: M.P. Shelly, M.A. Sultan, A. Bodenham and G.R. Park, The intensive care unit, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.

Disturbi della funzionalità epatica

In caso di disturbi della funzionalità epatica, l'eliminazione di midazolam somministrato per via endovenosa viene ritardata, causando un aumento dell'emivita terminale. L'effetto clinico può essere per questo potenziato ed esteso. La dose necessaria di midazolam per ottenere l'effetto desiderato può avere bisogno di essere ridotta, e le funzioni vitali dovrebbero essere monitorate con cura (si veda «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Dormicum non può essere somministrato a pazienti con reazioni di ipersensibilità verso le benzodiazepine o una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Le fiale di Dormicum devono essere somministrate solo se sono disponibili possibilità di rianimazione adeguate all'età e alla corporatura del paziente, dal momento che la somministrazione endovenosa di Dormicum può compromettere la contrattilità miocardica e causare apnea. In rari casi, sono stati provocati gravi eventi cardiorespiratori come depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. La probabilità che si verifichino tali eventi potenzialmente letali aumenta se l'iniezione viene eseguita troppo rapidamente o se viene somministrata una dose troppo elevata.

Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario della psicosi.

Se la sedazione con il mantenimento della coscienza deve essere eseguita da un medico non anestesista, si consiglia vivamente di consultare le linee guida attuali.

Premedicazione

Nell'utilizzo di midazolam per la premedicazione, è essenziale un'accurata osservazione del paziente dopo la somministrazione, dal momento che la risposta varia tra individui e possono insorgere i sintomi di sovradosaggio.

Pazienti a rischio

È necessaria particolare cautela quando si somministra Dormicum a pazienti che appartengono a un gruppo a maggior rischio:

- pazienti oltre i 60 anni di età

- pazienti in condizioni critiche

- pazienti con disturbi delle funzioni organiche:

- disturbi delle vie respiratorie

- disturbi della funzionalità renale

- disturbi della funzionalità epatica (le benzodiazepine possono causare o rafforzare l'encefalopatia epatica).

- disfunzioni cardiache.

In questi pazienti con rischio più elevato, è necessaria una posologia più bassa (si veda «Posologia/impiego») nonché un costante monitoraggio per individuare in fase precoce eventuali alterazioni delle loro funzioni vitali.

Criteri per la dimissione dei pazienti

I pazienti ai quali è stato somministrato Dormicum per via parenterale, dovrebbero essere dimessi non prima di tre ore dopo l'ultima iniezione e affidati ad una persona di accompagnamento. Devono essere resi edotti del fatto che almeno nelle successive dodici ore non potranno guidare alcun veicolo, né utilizzare macchinari.

Tolleranza

Quando si utilizza Dormicum come sedativo a lungo termine nei reparti di terapia intensiva, è stata osservata una certa perdita di efficacia.

Sintomi da astinenza

Poiché il rischio di sintomi da astinenza aumenta in caso di brusca interruzione del trattamento – in particolare dopo sedazione a lungo termine di ≥ 2-3 giorni – si raccomanda una riduzione graduale della dose. Possono insorgere i seguenti sintomi da astinenza: cefalea, diarrea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, disturbi del sonno, agitazione, confusione, irritabilità, sbalzi d'umore, allucinazioni e convulsioni. Nei casi più gravi, possono insorgere i seguenti sintomi: depersonalizzazione, intorpidimento e formicolio alle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico.

Amnesia

Un'amnesia anterograda può insorgere anche con la posologia terapeutica, il rischio aumenta a dosaggi più alti. Un'amnesia prolungata può causare problemi nei pazienti ambulatoriali che dopo l'intervento devono essere dimessi.

Reazioni paradossali

Reazioni paradossali come irrequietezza, agitazione, irritabilità, movimenti involontari (come convulsioni tonico-cloniche e tremori muscolari), iperattività, ostilità, deliri, rabbia, aggressività, ansia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti avversi comportamentali, agitazione parossistica e atti di violenza, sono stati riportati in correlazione a midazolam. Tali reazioni possono insorgere con la somministrazione di dosi più elevate e/o a seguito di iniezione rapida. Una bassa predisposizione a tali reazioni è stata riportata nei bambini e dopo dosi iv più elevate nei pazienti più anziani. Se ciò accadesse, si dovrebbe considerare la sospensione del medicamento.

Eliminazione alterata di midazolam

L'eliminazione di midazolam può essere alterata nei pazienti che ricevono medicamenti che agiscono come inibitori o induttori del CYP3A4. Può essere necessario regolare la dose di midazolam in modo corrispondente (si veda «Interazioni»).

L'eliminazione di midazolam può inoltre essere ritardata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, gittata cardiaca bassa e nei neonati (si veda “Farmacocinetica”, «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Apnea da sonno

Nei pazienti con sindrome da apnea da sonno, la soluzione iniettabile di midazolam dovrebbe essere usata solo con la massima cautela ed i pazienti dovrebbero essere monitorati regolarmente.

Bambini prematuri

A causa del maggior rischio di apnea, nei bambini prematuri la cui età gestazionale è inferiore a 36 settimane e che non hanno intubazione endotracheale, si consiglia estrema cautela in caso di sedazione. L'iniezione rapida dovrebbe essere evitata nei neonati prematuri la cui età gestazionale è inferiore a 36 settimane. La frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno devono essere attentamente monitorate.

Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi

Nei pazienti pediatrici con meno di 6 mesi, il rischio di ostruzione delle vie respiratorie e di ipoventilazione è particolarmente elevato. Pertanto per loro è essenziale una titolazione della dose in piccoli passi fino al raggiungimento dell'effetto clinico nonché un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno (si veda anche il precedente paragrafo «Bambini prematuri»).

Utilizzo concomitante di alcool/deprimenti del SNC

L'uso concomitante di Dormicum con alcool e/o deprimenti del SNC dovrebbe essere evitato perché potrebbero essere causati un rafforzamento degli effetti clinici di Dormicum come una eventuale forte sedazione, che può portare al coma o alla morte, così come una depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente significativa (si veda «Interazioni»).

Storia di abuso di alcool, droghe o medicamenti

Dormicum non dovrebbe essere usato in pazienti con storia di abuso di alcool o medicamenti.

Altro

Come nel caso di tutte le sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale e/o con effetto miorilassante, particolare cura deve essere esercitata quando Dormicum viene somministrato a pazienti con miastenia gravis.

Dipendenza

Nell'uso di Dormicum per sedazione a lungo termine, può essere provocata una dipendenza fisica da midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento ed è aumentato anche nei pazienti con precedente storia di abuso di alcool o medicamenti.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche tra medicamenti

Midazolam viene metabolizzato quasi esclusivamente dal citocromo P450 3A (CYP3A4, CYP3A5). Gli inibitori e induttori del CYP3A possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche e di conseguenza gli effetti farmacodinamici di midazolam. Oltre alla modulazione dell'attività del CYP3A, non è stato dimostrato alcun altro meccanismo che possa causare interazioni farmacocinetiche tra medicamenti clinicamente rilevanti con midazolam. Non è nota un'alterazione della farmacocinetica di altri medicamenti da parte del midazolam.

In caso di assunzione concomitante di inibitori del CYP3A, l'effetto clinico di midazolam può essere rafforzato ed esteso, in modo da dover usare una dose più bassa. Viceversa, l'effetto di midazolam può essere attenuato e accorciato se l'uso avviene in associazione con un induttore del CYP3A, in modo da rendere necessaria una dose più elevata.

In caso di induzione del CYP3A e di inibizione irreversibile (cosiddetta inibizione basata sul meccanismo), l'effetto sulla farmacocinetica del midazolam dopo la somministrazione del modulatore del CYP3A può persistere per diversi giorni fino a diverse settimane. Tra i medicamenti che possono indurre una inibizione del CYP3A basata sul meccanismo sono compresi preparati antibatterici (quali claritromicina, eritromicina, isoniazide), medicamenti anti-retrovirali (ad esempio inibitori della proteasi dell'HIV come ritonavir, inclusi gli inibitori della proteasi potenziati con ritonavir e la delavirdina), i calcio-antagonisti (ad esempio verapamil, diltiazem), gli inibitori della tirosin chinasi (ad esempio, imatinib, lapatinib, idelalisib) o il raloxifene, modulatore del recettore degli estrogeni, e vari componenti vegetali (ad esempio, la bergamottina). Diversamente dalle altre sostanze che determinano un'inibizione basata sul meccanismo, l'uso di etinilestradiolo in associazione con norgestrel o gestodene, utilizzati per la contraccezione orale, e con succo di pompelmo (200 ml), non ha causato una variazione clinicamente significativa dell'esposizione al midazolam.

L'intensità dell'inibizione o induzione del CYP3A da parte di medicamenti varia considerevolmente. L'antimicotico ketoconazolo – un inibitore molto potente del CYP3A – ha provocato un aumento di circa cinque volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato iv. Il tubercolostatico rifampicina è uno dei più potenti induttori del CYP3A, e in caso di somministrazione concomitante con midazolam la concentrazione plasmatica del midazolam somministrato iv è diminuita di circa il 60%.

La via di somministrazione di midazolam ha anche un impatto sull'entità della variazione della propria farmacocinetica a causa della modulazione del CYP3A:

a.  La variazione della concentrazione plasmatica dovrebbe essere inferiore con la somministrazione endovenosa di midazolam rispetto alla somministrazione orale, dal momento che la modulazione del CYP3A non è limitata al fegato, ma si verifica anche nella parete intestinale, influenzando di conseguenza non solo la clearance sistemica, bensì anche la biodisponibilità del midazolam somministrato per via orale.

b. Non ci sono studi sugli effetti della modulazione del CYP3A sulla farmacocinetica di midazolam somministrato per via rettale o intramuscolare. Poiché in caso di uso rettale il medicamento bypassa parzialmente il fegato e l'espressione del CYP3A nel colon è inferiore rispetto a quanto non lo sia nel tratto gastrointestinale superiore, si prevede che la variazione della concentrazione plasmatica di midazolam a seguito della modulazione del CYP3A risulti inferiore con applicazione rettale rispetto alla somministrazione orale. Poiché il medicamento dopo iniezione intramuscolare passa direttamente nella circolazione sistemica, si prevede che la modulazione del CYP3A abbia effetti simili a quelli che si manifestano dopo somministrazione endovenosa di midazolam.

c.  Conformemente ai principi della farmacocinetica, studi clinici hanno mostrato che dopo la somministrazione di una singola dose iv di midazolam, la variazione dell'effetto clinico massimo a causa della modulazione del CYP3A risulta inferiore, mentre la durata d'azione può essere estesa. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam, in presenza di una inibizione del CYP3A, aumentano sia la portata che la durata dell'effetto.

Le seguenti tabelle forniscono esempi clinici di interazioni farmacocinetiche tra medicamenti con midazolam dopo somministrazione endovenosa. È importante notare che qualsiasi medicamento che abbia un effetto modulante sul CYP3A in vitro o in vivo, può in linea di principio variare la concentrazione plasmatica e quindi l'effetto di midazolam. I valori numerici indicati rappresentano il rapporto tra parametri misurati in presenza ed in assenza (controllo) del principio attivo con cui vi è interazione. Dopo ogni tabella, sono elencati i dati provenienti da studi clinici di interazione tra medicamenti per midazolam somministrato per via orale se non vi sono informazioni equivalenti relative a midazolam somministrato per via endovenosa. Come accennato in precedenza, la variazione della concentrazione plasmatica in caso di midazolam somministrato per via endovenosa dovrebbe risultare inferiore rispetto alla somministrazione orale.

Medicamenti che causano l'inibizione del CYP3A

Tabella 1: Interazioni tra midazolam somministrato per via endovenosa e inibitori del CYP3A

1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Area sotto la curva concentrazione-tempo; CL: Clearance; C_max: massima concentrazione; iv: endovenoso; mid: midazolam; t_1/2 emivita

^a Rapporto dei valori medi aritmetici (±SD)

^d Rapporto dei valori medi geometrici (GMR; Geometric Mean Ratio) o dei valori medi geometrici minimi quadrati (GLS; Geometric Least Square) (90%-IC)

^c 90%-IC

^d 95%-IC

Maggiori informazioni provenienti dall'uso di midazolam orale

Potenti inibitori del CYP3A

•Antibiotici macrolidici: La telitromicina ha aumentato di 6 volte il livello plasmatico di midazolam somministrato per via orale.

•Il nefazodone ha aumentato di 4,4 volte il livello plasmatico di midazolam somministrato per via orale, con un prolungamento dell'emivita terminale pari a 1,6 volte.

•Per gli inibitori della tirosin chinasi è stato dimostrato che essi inibiscono fortemente il CYP3A4 e le prove sono state ottenute in vitro (imatinib, lapatinib) o in vivo (idelalisib) dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione concomitante di idelalisib, l'esposizione rispetto al midazolam somministrato per via orale è aumentata in media di 5,4 volte.

Inibitori del CYP3A mediamente potenti

•Gli effetti della roxitromicina sulla farmacocinetica di midazolam sono inferiori a quelli di eritromicina e claritromicina. Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di midazolam è stata aumentata di circa il 50%, rispetto a un aumento di 4,4 volte causato dall'eritromicina e a un aumento di 2,6 volte causato dalla claritromicina. Il modesto prolungamento dell'emivita terminale di midazolam di circa il 30% fa piuttosto prevedere un esiguo effetto della roxitromicina sul midazolam somministrato per via endovenosa.

•Gli antagonisti del recettore NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) hanno aumentano la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale di circa 2,5-3,5 volte in modo dose-dipendente, e prolungato l'emivita terminale di circa 1,5-2 volte.

•Verapamil ha aumentato di 3 volte il livello plasmatico di midazolam somministrato per via orale. L'emivita terminale di midazolam si è prolungata del 41%.

Inibitori deboli del CYP3A

•La fluvoxamina ha determinato un leggero aumento della concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale (28%), mentre l'emivita terminale è raddoppiata.

•Per un certo numero di medicamenti e di medicinali di origine vegetale è stata osservata una debole interazione con l'eliminazione di midazolam con concomitante variazione dell'esposizione (variazione dell'AUC inferiore al doppio) (bicalutamide, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, che si trova anche nella curcuma). Dopo somministrazione iv è prevista un'ulteriore attenuazione delle interazioni deboli.

•Il clorzoxazone ha diminuito il rapporto del metabolita 1'-idrossimidazolam formato dal CYP3A (noto anche come α-idrossimidazolam) rispetto al midazolam, indicando un effetto inibitore nei confronti del CYP3A.

Medicamenti che causano un'induzione del CYP3A

Tabella 2: Interazioni tra midazolam somministrato per via endovenosa e medicamenti che inducono il CYP3A

1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Area sotto la curva concentrazione-tempo; CL: Clearance; C_max: massima concentrazione; iv: endovenoso; mid: midazolam; t_1/2 emivita

^a Rapporto dei valori medi aritmetici (±SD)

^b Media geometrica

^c Rapporto dei valori medi geometrici (GMR; Geometric Mean Ratio) o dei valori medi geometrici minimi quadrati (GLS; Geometric Least Square) (90%-IC)

^d 90%-IC

Maggiori informazioni provenienti dall'uso di midazolam orale

Potenti induttori del CYP3A: AUC di midazolam diminuito di ≥80%

- Carbamazepina / fenitoina: Somministrazioni ripetute di carbamazepina o fenitoina hanno provocato una diminuzione fino al 90% della concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale, e un accorciamento dell'emivita terminale di circa il 60%.

- La potentissima induzione del CYP3A4 che si manifesta dopo la somministrazione di mitotano o enzalutamide, nei pazienti con tumore ha provocato una diminuzione pronunciata e duratura del livello di midazolam. L'AUC di midazolam somministrato per via orale è stato ridotto al 5% e al 14% del valore normale.

Induttori deboli del CYP3A: L'AUC di midazolam è diminuita di ≥20% - <50%.

- Clobazam ed efavirenz sono induttori deboli del metabolismo del midazolam e riducono l'AUC di midazolam di circa il 30%. Ciò comporta un aumento di 4-5 volte del rapporto del metabolita attivo (α-idrossi-midazolam) rispetto alla sostanza di partenza, il cui significato clinico è tuttavia sconosciuto.

- Vemurafenib modula gli isoenzimi CYP e inibisce leggermente il CYP3A4: La somministrazione ripetuta provoca una diminuzione media dell'esposizione al midazolam orale del 39% (fino all'80% in singole persone).

Medicamenti di origine vegetale

- La quercetina (contenuta anche nel gingko biloba) e il Panax ginseng hanno un debole effetto di induzione degli enzimi e riducono del 20-30% l'esposizione al midazolam dopo una sua somministrazione per via orale.

Dislocamento proteico acuto

Acido valproico: non è possibile escludere un aumento della concentrazione di midazolam libero a causa del dislocamento dei siti di legame delle proteine plasmatiche da parte dell'acido valproico, ma non è noto il significato clinico di tale interazione.

Interazioni farmacodinamiche tra medicamenti

Dall'uso concomitante di midazolam con altri sedativi o ipnotici – tra cui l'alcool – si prevede un effetto sedativo e soporifero rafforzato. Esempi di sostanze: Oppiacei/oppioidi (usati come analgesici, sedativi della tosse o per terapia sostitutiva), neurolettici, altre benzodiazepine utilizzate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato, antidepressivi sedativi, antistaminici, nonché antipertensivi ad azione centrale. Midazolam riduce la concentrazione minima alveolare degli anestetici per inalazione.

Possono insorgere effetti collaterali rafforzati, come la sedazione e la depressione cardiorespiratoria, anche in caso di assunzione concomitante di midazolam con antidepressivi ad azione centrale, incluso l'alcool. Pertanto, dovrebbe essere eseguito un adeguato monitoraggio delle funzioni vitali. Dopo la somministrazione di midazolam, si dovrebbe evitare l'alcool (si veda «Sovradosaggio»).

È stato dimostrato che l'anestesia spinale può rafforzare l'effetto sedativo di midazolam somministrato per via endovenosa. La dose di midazolam deve pertanto essere ridotta in questi casi. In caso di somministrazione intramuscolare di lidocaina o bupivacaina, si riduce la dose di midazolam somministrato per via endovenosa richiesta per la sedazione.

I medicamenti che aumentano l'attenzione e la funzione di memoria, come ad esempio la fisostigmina, hanno soppresso l'effetto soporifero di midazolam. In modo analogo, 250 mg di caffeina hanno provocato una parziale soppressione dell'effetto sedativo di midazolam.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Vi sono chiare prove di rischi per il feto umano legati alla somministrazione di benzodiazepine durante la gravidanza.

Dormicum non dovrebbe pertanto essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario.

È necessario usare particolare cautela se le benzodiazepine vengono usate verso la fine della gravidanza e durante il parto, in quanto possono essere causate frequenza cardiaca irregolare e ipotensione nel feto e nel neonato eventualmente scarsa suzione, depressione respiratoria, diminuzione dell'attività, riduzione del tono muscolare («floppy infant syndrome») così come sintomi da astinenza e ipotermia.

Oggi, vi è il sospetto di un aumento del rischio di malformazioni congenite correlate all'uso di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza.

Allattamento

Midazolam passa in piccole quantità nel latte materno. Alle madri che allattano deve essere consigliato di non allattare al seno nelle 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sedazione, amnesia, carenza di concentrazione e funzione muscolare compromessa hanno un effetto negativo sulla capacità di guidare e usare macchinari. Prima della somministrazione di midazolam, il paziente deve essere avvisato che non potrà guidare veicoli né utilizzare macchinari fino alla completa scomparsa dell'effetto del medicamento, tuttavia per almeno 12 ore dopo l'ultima iniezione. Il medico dovrebbe decidere quando il paziente potrà riprendere tali attività.

Un deficit di sonno o il consumo di alcool possono aumentare la probabilità di una minore vigilanza (si veda «Interazioni»).

Effetti indesiderati

Dopo un'iniezione di midazolam, è stata segnalata molto raramente l'insorgenza dei seguenti effetti collaterali.

Sistema immunitario

Reazioni generali di ipersensibilità (reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari, broncospasmi), angioedema, shock anafilattico.

Disturbi psichiatrici

Confusione, disorientamento, fluttuazioni dell'umore o delle emozioni, riduzione dell'attenzione, affaticamento. Sono state occasionalmente riportate alterazioni della libido.

Reazioni paradossali come irrequietezza, agitazione, irritabilità, movimenti involontari (come movimenti tonici/clonici e contrazioni muscolari), iperattività, nervosismo, ostilità, esplosioni di rabbia, aggressività, ansia, incubi, sogni anomali, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti negativi del comportamento, eccitazione e attacchi parossistici sono stati particolarmente segnalati nei bambini e negli anziani.

Dipendenza

L'uso di Dormicum – anche con posologie terapeutiche – può portare alla dipendenza fisica. Dopo una prolungata somministrazione endovenosa, soprattutto dopo una brusca sospensione del preparato, possono insorgere sintomi da astinenza, tra cui convulsioni da astinenza.

Nel caso di politossicodipendenti, sono stati segnalati casi di abuso.

Sistema nervoso

Sedazione prolungata, diminuzione dell'attenzione, cefalea, vertigini, atassia, sedazione postoperatoria, amnesia anterograda, la cui durata è direttamente dipendente dalla dose somministrata. L'amnesia anterograda può essere ancora presente dopo la fine dell'intervento e in singoli casi è stata riportata un'amnesia di lunga durata.

Nei neonati e nei neonati prematuri sono stati riportati spasmi.

Cuore

Arresto cardiaco, bradicardia.

In rari casi, sono insorti effetti collaterali cardiorespiratori gravi. Tra questi, arresto cardiaco, ipotensione, bradicardia, ed effetti vasodilatatori. La probabilità di eventi potenzialmente letali è aumentata negli adulti di età superiore a 60 anni e nelle persone con insufficienza respiratoria preesistente o funzione cardiaca ridotta, in particolare se l'iniezione viene eseguita troppo rapidamente oppure se viene somministrata una dose elevata (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Apparato respiratorio

Effetti collaterali cardiorespiratori gravi sono insorti in rari casi. Questi comprendevano, depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea e laringospasmo. Eventi potenzialmente letali insorgono più negli adulti oltre i 60 anni e nei pazienti con precedenti danni respiratori nonché nei pazienti con insufficienza cardiaca, in particolare se l'iniezione viene eseguita troppo rapidamente oppure se viene somministrata una dose elevata (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»). Singhiozzo.

Disturbi gastrointestinali

Nausea, vomito, stipsi, secchezza delle fauci.

Cute

Eruzione cutanea, orticaria, prurito.

Reazioni nel sito di somministrazione

Eritema e dolore al sito di iniezione, tromboflebite, trombosi.

Lesioni, intossicazioni e complicazioni durante la somministrazione

Nei pazienti che ricevono benzodiazepine, sono state più frequentemente riportate cadute e fratture. Il rischio aumenta con l'uso concomitante o assunzione di sedativi (comprese le bevande alcoliche) nonché nei pazienti anziani.

Posologia eccessiva

Sintomi

Le benzodiazepine in genere causano stordimento, atassia, disartria e nistagmo. Un'overdose di Dormicum rappresenta raramente un pericolo mortale se il medicamento è assunto da solo, ma può eventualmente portare ad areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e in rari casi al coma. Qualora insorgesse il coma, esso dura generalmente poche ore, ma nei pazienti anziani può prolungarsi ed essere ciclico. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con malattie alle vie respiratorie.

Le benzodiazepine rafforzano l'effetto di altre sostanze depressive centrali, incluso l'alcool.

Trattamento

Monitorare le funzioni vitali del paziente e avviare misure di supporto se indicato dalla condizione clinica del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico di effetti sul sistema nervoso centrale o cardiorespiratori.

In caso di assunzione orale, dovrebbe essere evitato un ulteriore assorbimento utilizzando metodi adeguati, per esempio mediante trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. In caso di utilizzo di carbone attivo, le vie respiratorie dei pazienti con sonnolenza devono essere protette. In caso di intossicazioni miste, la lavanda gastrica è da considerarsi, ma non come misura di routine.

In caso di grave depressione del sistema nervoso centrale, deve essere preso in considerazione l'uso di Anexate® (principio attivo flumazenil), un antagonista della benzodiazepina. Questo deve essere somministrato solo sotto stretto monitoraggio. Poiché ha una breve emivita (circa 1 ora), i pazienti che ricevono flumazenil devono essere monitorati quando l'effetto svanisce. Il flumazenil deve essere utilizzato con estrema cautela insieme a medicamenti che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio, gli antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sul corretto utilizzo di questo medicamento, consultare l'informazione professionale per Anexate (flumazenil).

Proprietà/Effetti

Codice ATC: N05CD08.

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Dormicum ha effetti ipnotici e sedativi caratterizzati da rapida insorgenza e breve durata. Inoltre, ha un effetto ansiolitico, anticonvulsivante e miorilassante. Dormicum compromette la funzione psicomotoria dopo dose singola o multipla, ma causa anche lievi alterazioni emodinamiche.

Gli effetti centrali delle benzodiazepine sono mediati attraverso un rinforzo della neurotrasmissione GABAergica alle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l'affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore è aumentato da una modulazione allosterica positiva, motivo per cui, a causa dell'aumento del rilascio di GABA, viene causato un aumento del flusso transmembranale postsinaptico di ioni cloruro.

Chimicamente, midazolam è un derivato del gruppo delle imidazo-benzodiazepine. Sebbene la base libera sia una sostanza lipofila con bassa solubilità in acqua, il principio attivo di Dormicum può formare sali idrosolubili con acidi, grazie all'azoto con azione basica nella posizione 2 del sistema ad anello delle imidazo-benzodiazepine. Questo e la rapida conversione metabolica sono i motivi della rapida insorgenza e della breve durata dell'effetto. A causa della sua bassa tossicità, midazolam ha un vasto ambito terapeutico.

Dopo la somministrazione intramuscolare o endovenosa, insorge un'amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi che si sono verificati durante l'effetto più intenso del medicamento).

Efficacia clinica

Studi clinici nei pazienti documentano le indicazioni riportate al paragrafo “Indicazioni/possibilità d'impiego”, dopo somministrazione endovenosa e rettale di Dormicum.

Farmacocinetica

Assorbimento

Assorbimento dopo iniezione intramuscolare

L'assorbimento di midazolam dal tessuto muscolare è rapido e completo. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è superiore al 90%.

Assorbimento dopo somministrazione rettale

Dopo somministrazione rettale, midazolam viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo circa 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è del 50% circa.

Distribuzione

Se Dormicum viene iniettato per via endovenosa, la curva concentrazione plasmatica-tempo mostra una o due fasi distinte di distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) è 0,7-1,2 l/kg. Il midazolam è legato alle proteine plasmatiche per il 96-98%. Il legame avviene per la maggior parte con la proteina albumina. Vi è anche un passaggio lento e trascurabile nel liquor.

Nell'uomo, è stato dimostrato che il midazolam attraversa lentamente la barriera placentare ed entra nella circolazione fetale. Nell'arco di 30-60 minuti dopo la somministrazione di una dose orale di 15 mg, il rapporto tra la concentrazione sierica fetale (sangue del cordone ombelicale) e quella materna è stato 0,6-1,0. Nel neonato, l'emivita di eliminazione del midazolam e dei suoi metaboliti principali è di circa 6,3 ore. Nell'uomo, piccole quantità di midazolam sono state riscontrate anche nel latte materno. Il midazolam non è un substrato per trasportatori di principi attivi.

Metabolismo

Il midazolam viene di fatto interamente eliminato mediante biotrasformazione. Meno dell'1% della dose appare nell'urina come sostanza inalterata. Il midazolam è idrossilato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP3A4 e CYP3A5. Il metabolita principale nell'urina e nel plasma è 1'-idrossimidazolam (anche noto come α-idrossimidazolam). La concentrazione plasmatica di 1'-idrossimidazolam è pari al 12% di quella della sostanza madre. Il tasso di estrazione da parte del fegato è stato stimato al 30-60%. L'α-idrossimidazolam è farmacologicamente attivo, ma contribuisce solo in misura minima (circa il 10%) agli effetti di midazolam somministrato per via endovenosa.

Eliminazione

Nei soggetti sani giovani l'emivita di eliminazione di midazolam è compresa tra 1,5 e 2,5 ore. L'emivita di eliminazione del metabolita è meno di 1 ora. Pertanto, dopo la somministrazione di midazolam le concentrazioni della sostanza madre e del metabolita principale diminuiscono in parallelo. La clearance plasmatica di midazolam rientra nell'intervallo di 300-500 ml/min. Il 60-80% della dose viene glucuronidato ed escreto nell'urina sotto forma di coniugato di 1'-idrossimidazolam. Meno dell'1% della dose somministrata viene rinvenuto come medicamento immodificato nell'urina. Se midazolam viene somministrato per infusione endovenosa, la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella di un'iniezione in bolo. La somministrazione ripetuta di midazolam non induce gli enzimi farmaco-degradanti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Nelle persone di oltre 60 anni, l'emivita di eliminazione può essere fino a quattro volte più lunga.

Bambini

Il tasso di assorbimento rettale è simile nei bambini e negli adulti, ma la biodisponibilità è più bassa (5-18%). L'emivita di eliminazione (t½) dopo somministrazione iv e rettale, tuttavia, è più breve nei bambini di 3-10 anni rispetto agli adulti (1-1,5 ore). Questa differenza corrisponde ad una maggiore clearance metabolica nei bambini.

Neonati

Nei neonati prematuri e nei neonati, l'emivita di eliminazione è in media di 6-12 ore, probabilmente a causa dell'immaturità del fegato; la clearance è ridotta. Nei neonati con insufficienza epatica e renale legata ad asfissia, a causa di una clearance significativamente ridotta e fluttuante, vi è il rischio che si presentino concentrazioni sieriche di midazolam inaspettatamente elevate (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti obesi

L'emivita media nei pazienti obesi è più elevata rispetto ai non obesi (8,4 ore rispetto a 2,7). Ciò è dovuto – in base al peso corporeo totale – ad un volume di distribuzione maggiore di circa il 50%. L'eliminazione non è significativamente cambiata nei pazienti obesi rispetto ai non obesi.

Pazienti con ridotta funzionalità epatica

La clearance può essere ridotta nei pazienti con cirrosi, e l'emivita di eliminazione può essere prolungata rispetto ai soggetti sani (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con insufficienza renale

La farmacocinetica del midazolam non legato non cambia nei pazienti con grave insufficienza renale. Il metabolita principale del midazolam, farmacologicamente poco efficace, 1'-idrossimidazolam-glucuronide, che viene escreto per via renale, si accumula nei pazienti con insufficienza renale grave. A causa di tale accumulo, viene provocata una sedazione più prolungata. Il midazolam dovrebbe pertanto essere somministrato con la dovuta cautela e la dose dovrebbe essere titolata fino al raggiungimento dell'effetto desiderato (si veda «Avvertenze e misure precauzionali» e «Uso nei gruppi a rischio – insufficienza renale»).

Pazienti gravemente malati

Nei pazienti gravemente malati, l'emivita di eliminazione di midazolam è prolungata.

Pazienti con insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'emivita di eliminazione è più lunga rispetto ai volontari sani (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Potenziale mutageno e cancerogeno

In studi a lungo termine su topi e ratti, sono insorti tumori al fegato e alla tiroide. Secondo l'opinione prevalente, non è idonea una trasferibilità all'uomo dei risultati.

I risultati degli studi in vitro e in vivo sulla genotossicità mostrano che non sono previsti effetti mutageni, clastogenici o aneugenici nell'uso di midazolam.

Tossicità per la funzione riproduttiva

Come tutte le benzodiazepine, il midazolam attraversa la placenta.

Teratogenicità

Negli studi su ratti e topi, il midazolam non ha mostrato alcun segno di proprietà teratogene.

Vi sono indicazioni di disturbi comportamentali nella prole di madri esposte alle benzodiazepine.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Midazolam precipita in bicarbonato di sodio.

Il medicamento può essere mescolato esclusivamente con i medicamenti elencati al paragrafo «Istruzioni per l'uso e la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Le soluzioni per infusione (si veda «Indicazioni per la manipolazione») rimangono stabili fisicamente e chimicamente per 24 ore a temperatura ambiente (o per tre giorni a 5 °C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare tra 15 e 30 °C. Non congelare. Conservare le fiale nell'imballaggio esterno per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere il medicamento fuori della portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Compatibilità con soluzioni per infusione: La soluzione in fiale di Dormicum può essere diluita con cloruro di sodio allo 0,9%, glucosio al 5% e al 10%, levulosio al 5%, soluzione di Ringer e soluzione di Hartmann, ovvero in un rapporto di miscelazione di 15 mg di midazolam per 100-1000 ml di soluzione per infusione. Queste soluzioni rimangono fisicamente e chimicamente stabili per 24 ore a temperatura ambiente (oppure per tre giorni a 5 °C).

La soluzione iniettabile di Dormicum non deve essere diluita con destrano 70 al 6% in destrosio o miscelata con soluzioni alcaline per iniezione.

Le fiale di Dormicum sono destinate esclusivamente al monouso. I residui non utilizzati devono essere eliminati.

Prima della somministrazione, la soluzione deve essere controllata visivamente. Può essere utilizzata solo una soluzione limpida, senza particelle.

Somministrazione rettale

Per la somministrazione rettale della soluzione in fiale, viene posto un applicatore di plastica (applicatore rettale) sull'estremità della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, si può aggiungere acqua fino ad un volume totale di 10 ml.

Numero dell'omologazione

44448 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stato dell'informazione

Luglio 2018

Composition

Principe actif:

Midazolamum (ut Midazolamum hydrochloridum, formé in situ).

Excipients:

5 mg natrii chloridum pro ml (5 mg/1 ml; 15 mg/3 ml; 50 mg/10 ml);

9 mg natrii chloridum pro ml (5 mg/5 ml);

Aqua ad iniectabila.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Ampoules de 1 ml à 5 mg de midazolam, de 3 ml à 15 mg de midazolam, de 5 ml à 5 mg de midazolam et de 10 ml à 50 mg de midazolam contenant une solution injectable limpide et stérile pour administration i.v., i.m. et rectale (exempte de solvants organiques, prête à l'emploi).

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes

Sédation vigile avant une intervention diagnostique ou chirurgicale avec ou sans anesthésie locale (administration i.v.).

Prémédication avant l'induction de l'anesthésie (voie i.m.).

Induction et maintien de l'anesthésie. Comme moyen d'induction de l'anesthésie par inhalation ou en tant que composante sédative de l'anesthésie balancée, y compris lors d'anesthésie générale par voie intraveineuse (injection i.v., perfusion i.v.).

Sédation de longue durée en unité de soins intensifs (injection i.v. en bolus ou perfusion continue).

Enfants

Sédation vigile avant une intervention diagnostique ou chirurgicale avec ou sans anesthésie locale (administration i.v., i.m. ou rectale).

Prémédication avant l'induction de l'anesthésie (administration i.m. ou surtout rectale).

Ataralgésie en association avec la kétamine chez l'enfant (voie i.m.).

Sédation de longue durée en unité de soins intensifs (injection i.v. en bolus ou perfusion continue).

(Recommandations posologiques pour des tranches d'âge spécifiques: voir «Posologie/Mode d'emploi».)

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Le midazolam est un sédatif puissant qui nécessite une administration lente et une posologie individualisée.

La dose doit être adaptée à chaque cas. Une titration de la dose est impérativement recommandée afin de pouvoir induire en toute sécurité le degré de sédation souhaité en tenant compte des besoins cliniques, de l'état général, de l'âge et de la médication associée.

Chez les patients de plus de 60 ans, les patients se trouvant dans un état critique ou appartenant à un groupe à haut risque ainsi que chez les patients pédiatriques, la posologie doit être établie avec prudence en tenant soigneusement compte des particularités spécifiques de chaque patient.

L'injection par voie intraveineuse doit être effectuée lentement (environ 2,5 mg en dix secondes pour l'induction de l'anesthésie et 1 mg en 30 secondes pour la sédation vigile). L'effet intervient deux minutes environ après le début de l'injection. L'action maximale est atteinte au bout d'environ 5 à 10 minutes.

Les posologies standard sont répertoriées dans le tableau ci-dessous. Des détails supplémentaires sont donnés dans le texte figurant en dessous du tableau.

Tableau 1: Posologie standard

Sédation vigile

Dormicum est administré par voie i.v. pour la sédation vigile avant une intervention diagnostique ou chirurgicale. La dose doit être adaptée individuellement et ajustée par titration; le médicament ne doit pas être administré en injection rapide ou en injection bolus unique. Le début de la sédation peut varier selon les individus en fonction de l'état général du patient et des conditions exactes d'administration (p.ex. vitesse d'administration, importance de la dose). Si nécessaire, des doses supplémentaires peuvent être administrées selon les besoins individuels.

Une prudence particulière est de rigueur dans l'indication «Sédation vigile» chez les patients présentant des troubles respiratoires; voir «Mises en garde et précautions».

Adultes

L'injection i.v. de Dormicum doit être exécutée lentement – à une vitesse d'environ 1 mg en 30 secondes.

Chez les adultes de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg; celle-ci est administrée 5 à 10 minutes avant le début de l'intervention. Des doses supplémentaires de 1 mg peuvent être administrées en cas de besoin. Des doses totales moyennes de 3,5 à 7,5 mg sont généralement administrées. Une dose totale supérieure à 5,0 mg n'est en général pas nécessaire.

Chez les adultes de plus de 60 ans, les patients dans un état critique ou les patients à haut risque, la dose initiale doit être réduite à 0,5–1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début de l'intervention. Des doses supplémentaires de 0,5 à 1 mg peuvent être administrées en cas de besoin. Comme l'action maximale peut éventuellement s'obtenir moins rapidement chez ces patients, les doses supplémentaires de Dormicum doivent être titrées très lentement et soigneusement.

Une dose totale supérieure à 3,5 mg n'est en règle générale pas nécessaire.

Enfants

Administration i.v.

Dormicum doit être administré avec une titration lente de la dose jusqu'à l'obtention de l'action clinique souhaitée. La dose initiale de Dormicum doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il est recommandé d'attendre ensuite 2 à 5 minutes supplémentaires afin de pouvoir évaluer précisément l'action sédative avant de commencer l'intervention ou d'administrer une nouvelle dose. Si une sédation supplémentaire s'avère nécessaire, poursuivre la titration de la dose par petits paliers jusqu'à obtenir le degré de sédation souhaité. Dans certaines conditions, les nourrissons et les enfants de moins de 5 ans nécessitent des doses nettement plus élevées que les enfants plus âgés ou les adolescents.

•Enfants âgés de moins de 6 mois: Chez les enfants de moins de 6 mois, le risque d'obstruction des voies respiratoires et d'hypoventilation est particulièrement élevé. C'est pourquoi l'utilisation de Dormicum n'est pas recommandée pour la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois, sauf si le bénéfice est supérieur aux risques. Dans de tels cas, une titration de la dose par petits paliers et une surveillance étroite sont indispensables jusqu'à l'obtention de l'action clinique.

•Enfants âgés de 6 mois à 5 ans: Dose initiale: 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut s'avérer nécessaire pour obtenir l'action souhaitée; la dose totale ne doit cependant pas excéder 6 mg. En cas d'administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).

•Enfants âgés de 6 à 12 ans: Dose initiale: 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu'à 0,4 mg/kg (au maximum: 10 mg) peut s'avérer nécessaire. En cas d'administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d'hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).

•Adolescents âgés de 13 à 16 ans: Posologie identique à celle des adultes.

Administration rectale (chez les enfants >6 mois)

La dose totale de Dormicum se situe entre 0,3 et 0,5 mg/kg.

La dose totale doit être administrée en une fois; il faut éviter des administrations rectales répétées. L'utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée, car on ne dispose que de données limitées pour ce groupe de patients.

Pour l'administration rectale de Dormicum voir «Remarques particulières» et «Remarques concernant la manipulation».

Administration i.m. (enfants de 1 à 15 ans)

L'intervalle posologique recommandé se situe entre 0,05 et 0,15 mg/kg et l'administration doit se faire 5 à 10 minutes avant le début de l'intervention. Une dose totale supérieure à 10,0 mg n'est en général pas nécessaire. Cette voie d'administration ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. Il faut préférer l'administration rectale car les injections i.m. peuvent être douloureuses.

L'administration de solutions de midazolam ayant une concentration supérieure à 1 mg/ml à des enfants d'un poids corporel inférieur à 15 kg n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées doivent être diluées à 1 mg/ml.

Prémédication avant l'induction de l'anesthésie

Une prémédication par Dormicum, administrée juste avant l'intervention, provoque une sédation (avec somnolence et action anxiolytique) et diminue la capacité de mémorisation préopératoire. Dormicum peut aussi être administré en association avec des anticholinergiques. Pour cette indication, Dormicum doit être administré par voie i.v. ou i.m. (injection profonde dans une grande masse musculaire, 20 à 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie) ou, chez l'enfant de préférence, par voie rectale (voir plus bas). Une surveillance étroite du patient est indispensable après l'administration car la réponse varie selon les individus et des symptômes de surdosage peuvent apparaître.

Adultes

Pour la sédation préopératoire et pour diminuer la mémorisation des événements préopératoires, la posologie recommandée chez l'adulte de moins de 60 ans de statut ASA I et II est de 1–2 mg par voie i.v. (administration répétée si nécessaire) ou de 0,07–0,1 mg/kg par voie i.m.

La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque Dormicum est administré à des adultes de plus de 60 ans ou à des patients dans un état critique ou à haut risque. La dose i.v. initiale recommandée est de 0,5 mg et doit être augmentée, en cas de besoin, par titration lente de la dose. Attendre ensuite 2 à 3 minutes pour pouvoir évaluer précisément l'action de l'augmentation de la dose. Une dose i.m. de 0,025–0,05 mg/kg est recommandée en l'absence d'administration simultanée de narcotiques. La dose habituelle est de 2–3 mg.

Enfants

Administration rectale (enfants >6 mois):

La dose totale de Dormicum est généralement de 0,4 mg/kg (intervalle: 0,3–0,5 mg/kg) et doit être administrée 20 à 30 minutes avant l'induction de l'anesthésie.

Pour l'administration rectale de Dormicum voir «Remarques particulières» et «Remarques concernant la manipulation».

L'utilisation chez les enfants de moins de 6 mois n'est pas recommandée, car on ne dispose que de données limitées pour ce groupe de patients.

Administration i.m. (enfants de 1 à 15 ans):

Les injections i.m. pouvant être douloureuses, cette voie d'administration ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. Il faut préférer l'utilisation rectale. Des doses i.m. de Dormicum comprises entre 0,08 et 0,2 mg/kg se sont toutefois avérées efficaces et sûres.

En proportion au poids corporel, de plus fortes doses sont nécessaires chez l'enfant de 1 à 15 ans par rapport à l'adulte. Il est recommandé d'administrer Dormicum en injection profonde dans une grande masse musculaire 30 à 60 minutes avant l'induction de l'anesthésie.

L'administration de solutions de midazolam ayant une concentration supérieure à 1 mg/ml à des enfants d'un poids corporel inférieur à 15 kg n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées doivent être diluées à 1 mg/ml.

Induction de l'anesthésie

Adultes

Lorsque Dormicum est utilisé avant l'administration d'autres anesthésiques pour induire une anesthésie, la réponse individuelle est variable. La dose doit être augmentée progressivement par titration jusqu'à l'obtention de l'action souhaitée en fonction de l'âge et de l'état clinique du patient. Lorsque Dormicum est utilisé avant ou en association à d'autres médicaments i.v. ou inhalés pour induire une anesthésie, la posologie initiale des différents médicaments peut se trouver à un niveau beaucoup plus faible (parfois 25% de leur dose initiale habituelle suffit).

Le degré d'anesthésie souhaité est obtenu par augmentation progressive de la dose (titration). L'administration de la dose i.v. initiale de Dormicum doit être lente et progressivement croissante. Chaque augmentation de la dose, qui ne doit pas dépasser 5 mg, doit être injectée en 20 à 30 secondes. Une pause de 2 minutes doit être observée entre les injections pour titrer la dose.

Adultes de moins de 60 ans

•Une dose de 0,2 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20 à 30 secondes et suivie d'une pause de 2 minutes pour évaluer l'action est en général suffisante.

•Chez les patients ne recevant pas de prémédication, de plus fortes doses peuvent s'avérer nécessaires (0,3–0,35 mg/kg); celles-ci sont administrées par voie i.v. en 20 à 30 secondes et sont suivies d'une pause de 2 minutes pour évaluer l'action. Si cela s'avère nécessaire pour achever l'induction de l'anesthésie, des augmentations de la dose d'environ 25% de la dose initiale peuvent être administrées chez les patients concernés. Pour achever l'induction de l'anesthésie, l'inhalation d'anesthésiques volatils fluides peut aussi être utilisée comme alternative. En cas de mauvaise réponse du patient, une dose totale allant jusqu'à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour induire l'anesthésie; des doses aussi élevées peuvent toutefois retarder le réveil.

Adultes de plus de 60 ans et/ou patients dans un état critique ou à haut risque

•Chez les patients ne recevant pas de prémédication, la dose initiale la plus faible de 0,15–0,2 mg/kg est recommandée.

•Chez les patients recevant une prémédication, une dose de 0,05–0,15 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20–30 secondes et suivie d'une pause de 2 minutes pour évaluer l'action est en général suffisante.

Enfants

L'utilisation de Dormicum pour induire l'anesthésie est réservée aux adultes, car l'expérience chez l'enfant est très limitée.

Composante sédative de l'anesthésie balancée

Adultes

Utilisé comme composante sédative de l'anesthésie balancée, Dormicum peut être administré sous forme d'une série de petites doses intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) ou en perfusion i.v. continue (intervalle: 0,03–0,1 mg/kg/h), en général en association avec des analgésiques. La dose et l'intervalle posologique dépendent de la réponse individuelle du patient.

Chez l'adulte de plus de 60 ans ainsi que chez les patients dans un état critique et/ou à haut risque, de plus faibles doses d'entretien sont nécessaires.

Enfants

L'utilisation de Dormicum comme composante sédative de l'anesthésie balancée est réservée à l'adulte car l'expérience chez l'enfant est très limitée.

Sédation en unité de soins intensifs

Le degré de sédation souhaité est obtenu par augmentation progressive de la dose de Dormicum (titration de la dose). Selon les besoins cliniques, l'état général, l'âge et la médication associée, une perfusion continue ou l'administration intermittente d'injections en bolus sont ensuite effectuées (voir «Interactions»).

Adultes

L'administration de la dose i.v. initiale (0,03–0,3 mg/kg) doit être lente et progressivement croissante. Chaque augmentation de la dose de 1–2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes. Une pause de 2 minutes doit être observée entre les injections pour la titration de la dose.

La dose initiale doit être réduite voire supprimée chez les patients présentant une hypovolémie, une vasoconstriction ou une hypothermie.

Lorsque Dormicum est associé à des analgésiques très puissants, il faut tout d'abord administrer ceux-ci afin de déjà évaluer leur action sédative. Le degré de sédation du patient peut ensuite être augmenté sans risque par titration de la dose de Dormicum.

Dose i.v. d'entretien: La dose i.v. d'entretien peut se situer entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. La dose d'entretien doit être réduite chez les patients présentant une hypovolémie, une vasoconstriction ou une hypothermie. Si l'état du patient le permet, le degré de sédation doit être contrôlé régulièrement. En cas de sédation de longue durée, une perte d'effet nécessitant une augmentation de la dose peut survenir.

Enfants

L'administration de solutions de midazolam ayant une concentration supérieure à 1 mg/ml chez les nouveau-nés (prématurés ou nés à terme) ainsi que chez les enfants d'un poids corporel inférieur à 15 kg n'est pas recommandée. Des concentrations plus fortes doivent être diluées à 1 mg/ml.

Enfants de moins de 6 mois

Dormicum doit être administré en perfusion i.v. continue.

- Prématurés avec un âge gestationnel ≤32 semaines: dose initiale: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).

- Enfants entre un âge gestationnel >32 semaines et 6 mois: dose initiale: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).

Il ne faut pas administrer de doses intraveineuses initiales. On peut au lieu de cela augmenter la vitesse de la perfusion pendant les premières heures jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques thérapeutiques soient atteintes. La vitesse de perfusion doit être étroitement surveillée, en particulier après les 24 premières heures, pour garantir l'administration de la dose efficace la plus faible possible et pour maintenir le risque d'accumulation aussi faible que possible.

La fréquence respiratoire et la saturation en oxygène doivent être étroitement surveillées.

Enfants de plus de 6 mois

Chez les patients intubés et ventilés, une dose initiale de 0,05–0,2 mg/kg doit être administrée par voie i.v. lente en au moins 2 à 3 minutes pour obtenir l'effet souhaité. Dormicum ne doit pas être administré par voie i.v. rapide. La dose initiale est suivie d'une perfusion i.v. continue de 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) de Dormicum. La vitesse de la perfusion peut être augmentée ou diminuée selon les besoins (en général de 25% de la vitesse de perfusion initiale ou de la vitesse choisie immédiatement après); pour renforcer ou maintenir l'effet, des doses supplémentaires de Dormicum peuvent être administrées par voie i.v.

Lorsqu'un traitement par perfusion de Dormicum est instauré chez des patients présentant des troubles hémodynamiques, la dose initiale habituelle doit être instaurée en titrant la dose par petits paliers et le patient doit être surveillé quant aux fluctuations hémodynamiques (p.ex. survenue d'une hypotension). Ces patients présentent aussi un risque de dépression respiratoire provoquée par Dormicum; c'est pourquoi il faut étroitement surveiller leur fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.

Instructions spéciales pour le dosage

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux sévères, Dormicum peut provoquer une sédation plus prononcée et prolongée, s'accompagnant éventuellement d'une dépression respiratoire et circulatoire cliniquement significative. Dormicum doit donc être dosé très prudemment dans cette population de patients et la dose doit être augmentée progressivement jusqu'à l'obtention de l'effet souhaité. La probabilité d'effets indésirables est plus élevée chez les patients insuffisants rénaux sévères (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Tableau 2: Durée jusqu'au réveil (min) après la fin de la perfusion de midazolam *

*Réf.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination du midazolam administré par voie i.v. est ralentie ce qui entraîne une augmentation de la demi-vie terminale. L'action clinique peut en être renforcée et prolongée. La dose de midazolam nécessaire pour obtenir l'action souhaitée doit éventuellement être réduite et les fonctions vitales doivent être étroitement surveillées (Voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Dormicum ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Les ampoules de Dormicum ne doivent être utilisées que lorsque la possibilité de recourir à des techniques de réanimation adaptées à l'âge et à la taille du patient est garantie, étant donné que l'administration intraveineuse de Dormicum peut compromettre la contractilité myocardique et entraîner une apnée. De graves événements cardio-respiratoires tels que dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou cardiaque ont été observés dans de rares cas. La probabilité que surviennent de tels événements mettant en jeu le pronostic vital est accrue si le produit est injecté trop rapidement ou si une dose trop importante est administrée.

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement primaire d'une psychose.

Si une sédation vigile doit être effectuée par un médecin non-anesthésiste, il est impérativement conseillé de consulter les directives actuelles concernant la pratique dans ce domaine.

Prémédication

Lors de l'utilisation du midazolam pour la prémédication, une surveillance étroite du patient est indispensable après l'administration car la réponse varie d'un individu à l'autre et des symptômes de surdosage peuvent apparaître.

Patients à haut risque

La prudence est particulièrement de rigueur lors de l'administration de Dormicum à des patients faisant partie d'un groupe à haut risque:

- patients de plus de 60 ans;

- patients dans un état critique;

- patients présentant des troubles de la fonction de certains organes:

- troubles respiratoires;

- troubles de la fonction rénale;

- troubles de la fonction hépatique (les benzodiazépines peuvent déclencher ou aggraver une encéphalopathie hépatique);

- troubles de la fonction cardiaque.

Ces patients à haut risque doivent recevoir des doses plus faibles (voir «Posologie/Mode d'emploi») et rester constamment sous surveillance afin que d'éventuelles modifications de leurs fonctions vitales puissent être décelées le plus rapidement possible.

Critères pour la sortie des patients de l'hôpital

Les patients à qui l'on a administré Dormicum par voie parentérale ne doivent quitter l'hôpital que trois heures au plus tôt après la dernière injection et être accompagnés. Il faut attirer leur attention sur le fait qu'ils ne doivent ni conduire ni utiliser de machines pendant au moins douze heures.

Accoutumance

Une certaine perte d'efficacité a été observée lors de l'utilisation de Dormicum à titre de sédatif de longue durée en unité de soins intensifs (SI).

Symptômes de sevrage

Comme le risque de symptômes de sevrage est augmenté lors de l'arrêt brusque du traitement, en particulier après une sédation de longue durée de ≥ 2–3 jours, une réduction progressive de la dose est recommandée. Les symptômes de sevrage suivants peuvent survenir: céphalées, diarrhée, myalgies, anxiété extrême, tension, troubles du sommeil, agitation, confusion, irritabilité, fluctuations de l'humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir: dépersonnalisation, sensation d'engourdissement et de fourmillements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut déjà survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmente avec la dose. Une amnésie prolongée peut poser problème chez des patients ambulatoires qui doivent rentrer chez eux après l'intervention.

Réactions paradoxales

Des réactions paradoxales telles qu'inquiétude, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (par exemple convulsions tonico-cloniques et secousses musculaires), hyperactivité, animosité, idées délirantes, colère, agressivité, anxiété, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets indésirables comportementaux, excitation et actes de violence paroxysmiques, ont été rapportées en relation avec le midazolam. Ces réactions peuvent survenir après l'administration de fortes doses et/ou une injection rapide. Une faible susceptibilité à de telles réactions a été signalée chez les enfants et après de fortes doses i.v. chez les personnes âgées. Si cela est le cas, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Modification de l'élimination du midazolam

L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4. La dose de midazolam doit éventuellement être adaptée en conséquence (voir «Interactions»).

L'élimination du midazolam peut en outre être retardée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, un débit cardiaque faible ainsi que chez les nouveau-nés (voir «Pharmacocinétique» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Apnée du sommeil

La solution injectable de midazolam ne doit être utilisée qu'avec une extrême prudence chez les patients souffrant d'un syndrome d'apnée du sommeil et ces patients doivent être régulièrement surveillés.

Enfants prématurés

En raison du risque accru d'apnée, une prudence extrême est de rigueur lors de la sédation d'enfants prématurés d'un âge gestationnel inférieur à 36 semaines qui ne sont pas intubés par voie endotrachéale. Il faut éviter toute injection rapide chez les enfants prématurés d'un âge gestationnel inférieur à 36 semaines. La fréquence respiratoire et la saturation en oxygène doivent être étroitement surveillées.

Enfants de moins de 6 mois

Chez les enfants de moins de 6 mois, le risque d'une obstruction des voies respiratoires et d'une hypoventilation est particulièrement élevé. Une titration de la dose par petits paliers jusqu'à obtention de l'action clinique ainsi qu'une surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont donc indispensables (voir aussi le paragraphe «Enfants prématurés» ci-dessus).

Utilisation simultanée avec de l'alcool / des dépresseurs du SNC

Il faut éviter l'utilisation simultanée de Dormicum et d'alcool et / ou de dépresseurs du SNC, en raison du risque d'accentuation de l'action clinique de Dormicum, d'une sédation éventuellement sévère pouvant entraîner un coma ou le décès et d'une dépression respiratoire et / ou cardiovasculaire cliniquement significative (voir «Interactions»).

Antécédents d'abus d'alcool, de drogues ou de médicaments

Dormicum ne doit pas être utilisé chez les patients dont l'anamnèse évoque un abus d'alcool ou de médicaments.

Autres

Comme avec toutes les substances exerçant une action dépressive centrale et / ou myorelaxante, une prudence particulière est de rigueur lorsque Dormicum est administré à des patients atteints de myasthénie grave.

Dépendance

Une dépendance physique au midazolam peut survenir lors de l'utilisation de Dormicum pour une sédation de longue durée. Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement et est également accru chez les patients ayant des antécédents d'abus d'alcool ou de médicaments.

Interactions

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques

Le midazolam est presque exclusivement métabolisé par le cytochrome P450 3A (CYP3A4, CYP3A5). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques et, en conséquence, les effets pharmacodynamiques du midazolam. En dehors de la modulation de l'activité du CYP3A, aucun autre mécanisme susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam n'a été démontré. Aucune modification de la pharmacocinétique d'autres médicaments provoquée par le midazolam n'est connue.

En cas de prise simultanée d'inhibiteurs du CYP3A, l'action clinique du midazolam peut être renforcée et prolongée, imposant l'utilisation d'une dose plus faible. Inversement, en cas d'association avec un inducteur du CYP3A, l'action du midazolam peut être affaiblie et raccourcie, imposant l'utilisation d'une dose plus élevée.

En cas d'induction du CYP3A et d'inhibition irréversible (inhibition dite liée au mécanisme), l'effet sur la pharmacocinétique du midazolam résultant de l'administration du modulateur du CYP3A peut persister pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les médicaments susceptibles de provoquer une inhibition du CYP3A liée au mécanisme comprennent: médicaments antibactériens (p.ex. clarithromycine, érythromycine, isoniazide), médicaments antirétroviraux (p.ex. inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir (y compris inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir et délavirdine), inhibiteurs des canaux calciques (p.ex. vérapamil, diltiazem), inhibiteurs de la tyrosine kinase (p.ex. imatinib, lapatinib, idélalisib) ou raloxifène, un modulateur des récepteurs des estrogènes, ainsi que différents composants végétaux (p.ex. bergamottine). Contrairement aux autres substances provoquant une inhibition liée au mécanisme, l'utilisation d'éthinylestradiol en association au norgestrel ou au gestodène, utilisés pour la contraception orale, et au jus de pamplemousse (200 ml) n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de l'exposition au midazolam.

L'intensité de l'inhibition ou de l'induction du CYP3A par des médicaments est très variable. L'antimycosique kétoconazole, un inhibiteur très puissant du CYP3A, a multiplié par cinq environ la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. Le tuberculostatique rifampicine est l'un des inducteurs du CYP3A les plus puissants et, lors d'une administration simultanée avec le midazolam, la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. a diminué d'environ 60%.

La voie d'administration du midazolam a également une influence sur l'intensité de la modification de sa pharmacocinétique liée à la modulation du CYP3A:

a.La modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible lors d'une administration intraveineuse de midazolam que lors d'une prise orale, car la modulation du CYP3A ne se limite pas au foie, mais se produit aussi dans la paroi intestinale et a donc une incidence non seulement sur la clairance systémique, mais aussi sur la biodisponibilité du midazolam administré par voie orale.

b.Il n'existe pas d'études portant sur les effets de la modulation du CYP3A sur la pharmacocinétique du midazolam administré par voie rectale ou intramusculaire. Comme le médicament court-circuite en partie le foie en cas d'utilisation rectale et comme l'expression du CYP3A est plus faible dans le colon que dans le tractus gastro-intestinal supérieur, on peut s'attendre à ce que la concentration plasmatique du midazolam soit plus faiblement modifiée par la modulation du CYP3A en cas d'administration rectale qu'en cas de prise orale. Comme le médicament parvient directement dans la circulation corporelle après injection intramusculaire, on peut s'attendre à ce que la modulation du CYP3A résulte en un effet correspondant à l'administration intraveineuse de midazolam.

c.En accord avec les principes pharmacocinétiques, les études cliniques ont montré qu'après administration d'une dose i.v. unique de midazolam, la modification de l'action clinique maximale secondaire à la modulation du CYP3A est plus faible tandis que la durée d'action peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, aussi bien l'intensité que la durée de l'action sont augmentées en présence d'une inhibition du CYP3A.

Les tableaux suivants fournissent des exemples cliniques d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam après administration intraveineuse. Il est important de noter que chaque médicament possédant une action modulatrice du CYP3A in vitro ou in vivo peut en principe modifier la concentration plasmatique et ainsi l'action du midazolam. Les valeurs numériques indiquées représentent le rapport des paramètres mesurés en présence et en absence (témoin) du principe actif pour lequel existe l'interaction. Pour les cas où l'on ne dispose d'aucune information équivalente sur le midazolam administré par voie intraveineuse, les données provenant d'études cliniques portant sur les interactions médicamenteuses avec le midazolam administré par voie orale sont indiquées dans les différents tableaux. Comme mentionné ci-dessus, la modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible avec le midazolam administré par voie i.v. qu'en cas de prise orale.

Médicaments inhibiteurs du CYP3A

Tableau 1: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inhibiteurs du CYP3A

1'-OH: 1'-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; C_max: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; t_1/2: demi-vie

^a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)

^d Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)

^c IC à 90%

^d IC à 95%

Autres informations provenant de l'utilisation du midazolam administré par voie orale

Inhibiteurs puissants du CYP3A

•Antibiotiques du groupe des macrolides: la télithromycine a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 6.

•La néfazodone a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 4,4 et sa demi-vie terminale par 1,6.

•Il est apparu que les inhibiteurs de la tyrosine kinase inhibent fortement le CYP3A4, aucune preuve n'ayant toutefois été apportée, que ce soit in vitro (imatinib, lapatinib) ou après administration orale in vivo (idélalisib) Après l'administration concomitante d'idélalisib, l'exposition au midazolam administré par voie orale était multipliée en moyenne par 5,4.

Inhibiteurs modérés du CYP3A

•Les effets de la roxithromycine sur la pharmacocinétique du midazolam sont plus faibles que ceux de l'érythromycine et de la clarithromycine. Après administration orale, la concentration plasmatique du midazolam a augmenté d'environ 50% tandis que l'érythromycine et la clarithromycine l'ont multiplié respectivement par 4,4 et 2,6. Le faible allongement de la demi-vie terminale du midazolam, d'environ 30%, indique que la roxithromycine devrait avoir un effet plutôt faible sur le midazolam administré par voie intraveineuse.

•Les antagonistes des récepteurs de la NK1 (aprépitant, nétupitant, casoprépitant) ont multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par environ 2,5 à 3,5, de manière dose-dépendante, et la demi-vie terminale par environ 1,5 à 2.

•Le vérapamil a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 3. La demi-vie terminale du midazolam a augmenté de 41%.

Inhibiteurs faibles du CYP3A

•La fluvoxamine a entraîné une légère augmentation de la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale (28%) et a multiplié par deux sa demi-vie terminale.

•Pour plusieurs médicaments et phytomédicaments, une faible interaction avec l'élimination du midazolam, s'accompagnant d'une modification concomitante de l'exposition, a été observée (multiplication par <2 de l'AUC) (bicalutamide[, évérolimus, cyclosporine, siméprévir, propivérine, berbérine présente aussi dans le curcuma). Après administration i.v., une atténuation supplémentaire des faibles interactions est probable.

•La chlorzoxazone a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, le 1'-hydroxymidazolam (appelé aussi α-hydroxymidazolam), et le midazolam, ce qui indique que la chlorzoxazone a un effet inhibiteur sur le CYP3A.

Médicaments inducteurs du CYP3A

Tableau 2: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inducteurs du CYP3A

1'-OH: 1'-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; C_max: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; t_1/2: demi-vie

^a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)

^b Moyenne géométrique

^c Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)

^d IC à 90%

Autres informations provenant de l'utilisation du midazolam administré par voie orale

Inducteurs puissants du CYP3A: diminution de l'AUC du midazolam de ≥80%

- Carbamazépine / phénytoïne: des doses répétées de carbamazépine ou de phénytoïne ont provoqué une baisse de la concentration plasmatique de midazolam administré par voie orale allant jusqu'à 90% et une diminution de la demi-vie terminale d'environ 60%.

- La très forte induction du CYP3A4 observée après administration de mitotane ou d'enzalutamide, a entraîné une diminution importante et prolongée de la concentration de midazolam chez les patients cancéreux. L'AUC du midazolam administré par voie orale a été réduite à 5% et 14% de la valeur normale.

Inducteurs faibles du CYP3A: l'AUC du midazolam a diminué de ≥20% à <50%.

- Le clobazam et l'éfavirenz sont des inducteurs faibles du métabolisme du midazolam et ils diminuent l'AUC du midazolam d'environ 30%. Il en résulte une multiplication par 4-5 du rapport entre le métabolite actif (α-hydroxymidazolam) et la substance mère, dont la pertinence clinique est encore inconnue.

- Le vémurafénib module les isoenzymes du CYP et inhibe légèrement le CYP3A4: l'administration répétée entraîne une diminution moyenne de l'exposition au midazolam administré par voie orale de 39% (jusqu'à 80% chez certaines personnes).

Phytomédicaments

- La quercétine (également présente dans le Gingko biloba) et Panax ginseng sont tous deux de faibles inducteurs enzymatiques et diminuent l'exposition au midazolam de 20-30% après l'administration par voie orale.

Déplacement aigu du site de liaison aux protéines plasmatiques

- Acide valproïque: une augmentation de la concentration de midazolam libre due à l'éviction de son site de liaison aux protéines plasmatiques par l'acide valproïque ne peut pas être exclue, mais la pertinence clinique d'une telle interaction est inconnue.

Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques

En cas d'utilisation simultanée de midazolam et d'autres sédatifs ou hypnotiques (y compris l'alcool), il y a lieu de s'attendre à une action sédative ou hypnoinductrice renforcée. Exemples de substances: opiacés / opioïdes (utilisation comme analgésiques, antitussifs ou en traitement de substitution), neuroleptiques, autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques et antihypertenseurs d'action centrale. Le midazolam diminue la concentration minimale alvéolaire des anesthésiques inhalés.

Une accentuation des effets indésirables, tels qu'une sédation et une dépression cardio-respiratoire peut également survenir en cas d'administration simultanée de midazolam et d'antidépresseurs d'action centrale, y compris l'alcool. C'est pourquoi une surveillance adéquate des fonctions vitales devra être effectuée. Il faut renoncer à toute prise d'alcool après l'administration de midazolam (voir «Surdosage»).

On a montré qu'une rachianesthésie peut renforcer l'action sédative du midazolam administré par voie i.v. La dose de midazolam doit donc être réduite dans de tels cas. La dose de midazolam administré par voie i.v. nécessaire à la sédation diminue lors de l'administration intramusculaire de lidocaïne ou de bupivacaïne.

Les médicaments renforçant l'attention et la mémoire, comme la physostigmine, suppriment l'effet hypnoinducteur du midazolam. De la même façon, 250 mg de caféine provoquent aussi une levée partielle de l'effet sédatif du midazolam.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des indices clairs montrent qu'il existe, pour le fœtus humain, un risque lié à l'administration de benzodiazépines pendant la grossesse.

Dormicum ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

La prudence est de rigueur lors de l'administration de benzodiazépines vers la fin de la grossesse et au moment de la naissance, étant donné que des irrégularités de la fréquence cardiaque et une hypotension peuvent se produire chez le fœtus, de même que, chez le nouveau-né, une envie moindre de téter, une dépression respiratoire, une baisse de l'activité, une diminution de la tonicité musculaire («floppy infant syndrome») ainsi que des symptômes de sevrage et une hypothermie peuvent survenir.

Un risque accru de malformations congénitales associé à l'utilisation de benzodiazépines pendant le premier trimestre de la grossesse est aujourd'hui suspecté.

Allaitement

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Il faut conseiller aux mères de ne pas allaiter pendant les 24 heures suivant l'administration du midazolam.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La sédation, l'amnésie, les difficultés de concentration et la perturbation de la fonction musculaire ont des effets défavorables sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Avant d'administrer Dormicum, il faut indiquer au patient de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines jusqu'à la disparition complète de l'action du médicament, mais au moins pendant les 12 heures suivant la dernière injection. Le médecin doit décider quand le patient peut reprendre ces activités.

Une baisse de la vigilance est plus probable en cas de manque de sommeil ou de consommation d'alcool (voir «Interactions»).

Effets indésirables

Les effets indésirables ci-après ont été observés dans de très rares cas après l'injection du midazolam.

Troubles du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité générales (réactions cutanées, réactions cardiovasculaires, bronchospasmes), angiœdème, choc anaphylactique.

Troubles psychiatriques

Confusion mentale, désorientation, fluctuations de l'humeur et instabilité émotionnelle, réduction de l'attention, fatigue. Des modifications de la libido ont occasionnellement été rapportées.

Des réactions paradoxales telles qu'inquiétude, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (tels que mouvements tonico-cloniques et secousses musculaires), hyperactivité, nervosité, animosité, accès de colère, agressivité, anxiété, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets indésirables comportementaux, excitation et actes de violence paroxysmiques ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les personnes âgées.

Dépendance

Même à doses thérapeutiques, l'utilisation de Dormicum peut entraîner une dépendance physique. Après une administration intraveineuse prolongée, des manifestations de sevrage, dont des convulsions par sevrage, peuvent apparaître après l'arrêt du médicament, en particulier si cet arrêt est brusque.

Des cas d'abus ont été rapportés chez des polytoxicomanes.

Troubles du système nerveux

Sédation prolongée, diminution de l'attention, céphalées, vertiges, ataxie, sédation postopératoire, amnésie antérograde dont la durée dépend directement de la dose administrée. L'amnésie antérograde peut encore persister après la fin de l'intervention et une amnésie prolongée a été rapportée dans des cas isolés.

Des convulsions ont été rapportées chez le prématuré et le nouveau-né.

Troubles cardiaques

Arrêt cardiaque, bradycardie.

Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus dans de rares cas. Ceux-ci ont compris: arrêt cardiaque, hypotension, bradycardie et effets vasodilatateurs. La probabilité d'événements menaçant le pronostic vital est accrue chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes atteintes d'une insuffisance respiratoire ou cardiaque préexistante, surtout lorsque l'injection est trop rapide ou qu'une forte dose est administrée (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles respiratoires

Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus dans de rares cas. Ceux-ci ont compris: dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire, dyspnée et laryngospasme. Des événements menaçant le pronostic vital surviennent plutôt chez les adultes de plus de 60 ans, chez les patients ayant une pathologie respiratoire préexistante ainsi que chez les insuffisants cardiaques, surtout lorsque l'injection est trop rapide ou qu'une forte dose est administrée (voir «Mises en garde et précautions»). Hoquet.

Troubles gastro-intestinaux

Nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale.

Troubles cutanés

Eruptions cutanées, urticaire, prurit.

Réactions au point d'injection

Erythème et douleurs au point d'injection, thrombophlébite, thromboses.

Blessures, intoxications et complications pendant l'administration

L'incidence des chutes et des fractures semble plus élevée chez les patients prenant des benzodiazépines. Le risque est augmenté chez les patients âgés et/ou en cas de prise concomitante de sédatifs (y compris les boissons alcooliques).

Surdosage

Symptômes

Les benzodiazépines provoquent généralement obnubilation, ataxie, dysarthrie et nystagmus. Une dose excessive de Dormicum menace rarement le pronostic vital si le médicament est pris seul, mais peut éventuellement entraîner aréflexie, apnées, hypotension, dépression cardio-respiratoire et dans de rares cas, coma. Si un coma survient, il dure en général quelques heures mais peut être prolongé et cyclique chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus sévères chez les patients atteints d'affections respiratoires.

Les benzodiazépines renforcent l'action des dépresseurs du SNC, y compris l'alcool.

Traitement

Surveiller les fonctions vitales du patient et instaurer des mesures d'appoint si l'état clinique du patient le justifie. Il se peut en particulier que les patients nécessitent un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires et nerveux centraux.

En cas de prise orale, il faut éviter une poursuite de l'absorption par des méthodes appropriées telles qu'un traitement par le charbon actif à effectuer dans les 1 à 2 heures. En cas d'utilisation de charbon actif, il faut protéger les voies respiratoires des patients somnolents. Il faut envisager un lavage gastrique en cas d'intoxications mixtes, mais pas comme moyen de routine.

En cas de dépression nerveuse centrale sévère, il faut envisager l'utilisation d'Anexate® (principe actif flumazénil), un antagoniste des benzodiazépines. Celui-ci ne doit être administré que sous une surveillance étroite. Comme sa demi-vie est courte (environ 1 heure), les patients recevant du flumazénil doivent être surveillés quand l'action diminue. Le flumazénil doit être utilisé avec une prudence extrême en conjonction avec des médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations sur l'utilisation correcte de ce médicament, consulter l'information professionnelle au sujet d'Anexate (flumazénil).

Propriétés/Effets

Code ATC: N05CD08.

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Dormicum a des effets hypnotiques et sédatifs, caractérisés par leur apparition rapide et leur courte durée. Il exerce également un effet anxiolytique, anticonvulsivant et myorelaxant. Dormicum altère les fonctions psychomotrices après une administration unique ou répétée, mais ne provoque que des modifications hémodynamiques minimes.

Les effets centraux des benzodiazépines sont médiés par une augmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau de synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l'affinité du récepteur du GABA pour le neurotransmetteur est renforcée par une modulation allostérique positive, entraînant une augmentation du flux transmembranaire postsynaptique des ions chlore, due à l'augmentation de la libération de GABA.

Sur le plan chimique, le midazolam est un dérivé de la série des imidazo-benzodiazépines. Bien que la base libre soit une substance lipophile faiblement hydrosoluble, le principe actif de Dormicum peut, grâce à l'azote basique qui se trouve en position 2 du système cyclique de l'imidazo-benzodiazépine, former des sels hydrosolubles avec les acides. Ceci ainsi que la transformation métabolique rapide expliquent l'apparition rapide et la courte durée des effets. En raison de sa faible toxicité, le midazolam a une large marge thérapeutique.

Une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient pas des événements qui surviennent pendant la phase d'action la plus intense du médicament) se manifeste après l'administration intramusculaire ou intraveineuse.

Efficacité clinique

Les études cliniques menées chez les patients attestent les indications de l'administration intraveineuse et rectale de Dormicum mentionnées sous «Indications / Possibilités d'emploi».

Pharmacocinétique

Absorption

Absorption après injection intramusculaire

L'absorption du midazolam à partir du tissu musculaire est rapide et totale. La concentration plasmatique maximale est atteinte en l'espace de 30 minutes. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90%.

Absorption après administration rectale

L'absorption du midazolam après administration rectale est rapide. La concentration plasmatique maximale est atteinte après 30 minutes environ. La biodisponibilité absolue est de 50% environ.

Distribution

Lorsque Dormicum est administré par voie intraveineuse, la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps présente une ou deux phases marquées de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (steady state) est de 0,7-1,2 l/kg. Le midazolam est lié à 96-98% aux protéines plasmatiques, en majorité à l'albumine. Par ailleurs, la substance passe lentement mais en quantité négligeable dans le liquide céphalo-rachidien.

Il a été prouvé que, chez l'être humain, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu'il parvient dans la circulation fœtale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d'une dose de 15 mg, le rapport entre la concentration sérique fœtale (sang du cordon) et la concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demi-vie d'élimination du midazolam et de ses principaux métabolites chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l'organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel. Le midazolam n'est pas un substrat pour les transporteurs de principes actifs.

Métabolisme

Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l'urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l'urine et dans le plasma est le 1'-hydroxymidazolam (appelé aussi α-hydroxymidazolam). La concentration plasmatique du 1'-hydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d'extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d'élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. L' α-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ).

Elimination

Chez le sujet jeune sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre une heure et demie et deux heures et demie. La demi-vie d'élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. Par conséquent, après l'administration du midazolam, les concentrations de la substance mère et du métabolite principal diminuent en parallèle. La clairance plasmatique du midazolam est de l'ordre de 300-500 ml/min. 60-80% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme d'1-hydroxymidazolam glucuronoconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme inchangée. Lorsque le midazolam est administré en perfusion i.v., sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle observée après injection en bolus. L'administration répétée de midazolam n'induit pas les enzymes du métabolisme des médicaments.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Chez les personnes de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être quadruplée.

Enfants

Chez l'enfant, le taux d'absorption du midazolam administré par voie rectale est semblable à celui chez l'adulte mais la biodisponibilité est plus faible (5-18%). En revanche, la demi-vie d'élimination (t½) après administrations i.v. et rectale chez l'enfant de 3-10 ans est plus courte que chez l'adulte (1 – 1,5 h). Cette différence correspond à une clairance métabolique accrue chez l'enfant.

Nouveau-nés

Chez le prématuré et le nouveau-né, la demi-vie d'élimination est de 6-12 heures en moyenne, vraisemblablement par suite de l'immaturité du foie; la clairance est diminuée. Les nouveau-nés présentant une insuffisance hépatique et rénale liée à une asphyxie présentent un risque de concentrations sériques de midazolam exceptionnellement élevées, dues à une clairance significativement réduite et variable (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant un excès pondéral

La demi-vie moyenne est plus élevée chez les patients présentant un excès pondéral que chez ceux de poids normal (8,4 contre 2,7 heures). Ceci est dû à un volume de distribution rapporté au poids corporel total plus élevé d'environ 50%. L'élimination n'est pas significativement modifiée chez les patients présentant un excès pondéral par rapport à ceux de poids normal.

Insuffisants hépatiques

La clairance peut être réduite chez le patient cirrhotique et la demi-vie d'élimination peut être plus longue que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du midazolam libre n'est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux sévères. Le principal métabolite pharmacologiquement peu actif du midazolam, le 1'-hydroxymidazolam glucuronide, qui est éliminé par les reins, s'accumule chez les patients insuffisants rénaux sévères. Cette accumulation provoque une sédation prolongée. Le midazolam devra donc être utilisé avec une grande prudence et la dose devra être augmentée progressivement jusqu'à l'obtention de l'action souhaitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Utilisation chez les groupes à haut risque – Insuffisance rénale»).

Patients gravement malades

Chez les patients gravement malades, la demi-vie d'élimination du midazolam est prolongée.

Insuffisants cardiaques

Chez l'insuffisant cardiaque, la demi-vie d'élimination est plus longue que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Potentiel mutagène et cancérogène

Dans le cadre d'études à long terme chez la souris et le rat, des tumeurs du foie et de la thyroïde ont été observées. De l'avis général, il n'est toutefois pas possible d'extrapoler ces données à l'être humain.

Les résultats des études de génotoxicité in vitro et in vivo montrent qu'il ne faut pas s'attendre à des effets mutagènes, clastogènes ou aneugènes lors de l'utilisation du midazolam.

Toxicologie de la reproduction

Comme toutes les benzodiazépines, le midazolam passe la barrière placentaire.

Tératogénicité

Lors d'études chez le rat et la souris, aucun indice de propriétés tératogènes du midazolam n'a été relevé.

En revanche, des signes de troubles comportementaux ont été constatés chez la descendance de femelles exposées à des benzodiazépines.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le midazolam précipite dans une solution de bicarbonate de sodium.

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Les solutions pour perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation») demeurent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante (ou pendant trois jours à 5 °C).

Remarques concernant le stockage

Conserver à 15-30 °C. Ne pas congeler. Conserver les ampoules dans le carton pour les protéger de la lumière. Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Compatibilité avec les solutions pour perfusion: la solution de Dormicum peut être diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%, du glucose à 5% et à 10%, du lévulose à 5%, dans une solution de Ringer et dans une solution de Hartmann dans une proportion de 15 mg de midazolam pour 100-1000 ml de solution pour perfusion. Ces solutions restent physiquement et chimiquement stables pendant 24 heures à température ambiante (ou pendant trois jours à 5 °C).

La solution injectable de Dormicum ne doit pas être diluée avec du dextran 70 à 6% dans du dextrose, ni être mélangée à des solutions injectables alcalines.

Les ampoules Dormicum sont à usage unique. Eliminer tout reste non utilisé.

Contrôler visuellement la solution avant son utilisation. N'utiliser qu'une solution limpide dépourvue de toute particule.

Administration rectale

Pour l'administration rectale de la solution des ampoules, un applicateur en plastique (applicateur rectal) est placé à l'extrémité de la seringue. Si le volume à administrer est trop faible, il est possible d'ajouter de l'eau jusqu'à ce que l'on obtienne un volume total de 10 ml.

Numéro d’autorisation

44448 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.