ДУЛОКСЕТИН Мефа Капс 30 мг

Qu’est-ce que Duloxetin-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Duloxetin-Mepha est un médicament dont le principe actif est la duloxétine. Il vous a été prescrit pour traiter une dépression, un trouble de l'anxiété généralisée ou les douleurs provoquées par une affection appelée neuropathie diabétique.

Traitement d'une dépression ou d'un trouble de l'anxiété généralisée

Il est possible que votre médecin continue à vous prescrire Duloxetin-Mepha même lorsque votre dépression ou votre trouble de l'anxiété généralisée s'est amélioré, ceci pour vous éviter une rechute dans la dépression ou la détérioration des symptômes de l'anxiété généralisée.

Chez la plupart des patients, Duloxetin-Mepha commence à faire son effet dans les deux semaines qui suivent le début du traitement.

Traitement des douleurs dues à une neuropathie diabétique

La douleur neuropathique est couramment décrite comme une sensation de brûlure, de coups de couteau ou de picotements. Il peut y avoir une perte de sensibilité de la zone touchée, ou une réaction de douleur au toucher, à la chaleur, au froid ou à la pression.

Duloxetin-Mepha commence à agir en l'espace de 1 semaine après le début du traitement chez la plupart des patients souffrant de douleurs neuropathiques diabétiques.

Vous obtenez Duloxetin-Mepha sur prescription du médecin.

Quand Duloxetin-Mepha ne doit-il pas être pris?

Duloxetin-Mepha ne doit pas être pris

• si vous êtes allergique (hypersensible) à la duloxétine ou à l'un des autres composants de Duloxetin-Mepha;
• si vous prenez, ou avez pris au cours des 14 derniers jours, une substance qu'on appelle un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (voir aussi plus loin, au paragraphe «Interactions avec d'autres médicaments»);
• si vous souffrez d'une affection du foie;
• si vous souffrez d'une maladie rénale grave;
• si vous présentez une tension artérielle élevée non contrôlée;
• si vous prenez de la fluvoxamine, de la ciprofloxacine ou de l'énoxacine;
• si vous prenez d'autres médicaments qui contiennent la duloxétine comme principe actif.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Duloxetin-Mepha?

Duloxetin-Mepha pourrait ne pas vous convenir pour l'une des raisons suivantes. Si l'une ou l'autre de ces raisons s'applique à vous, veuillez en parler à votre médecin avant de prendre le médicament:

• si vous prenez un médicament contre la dépression;
• si vous souffrez d'une maladie rénale;
• si vous souffrez de crises convulsives (épilepsie);
• si vous souffrez, ou avez souffert, d'un trouble qui se manifeste d'une part par une sensation d'euphorie ou d'autre part par une alternance entre euphorie et abattement;
• si vous avez des problèmes aux yeux comme certains types de glaucome (pression intraoculaire élevée);
• si vous avez des problèmes de saignement (tendance à la formation d'hématomes).
• si vous avez moins de 18 ans;
• si vous avez des problèmes cardiaques ou si vous avez une tension artérielle élevée;
• si vous avez un risque augmenté d'avoir un bas taux de sodium dans le sang (p.ex. si vous prenez des diurétiques, particulièrement si vous êtes âgé).

Comme avec d'autres médicaments ayant un mécanisme d'action semblable (médicaments antidépresseurs), des idées suicidaires et un comportement suicidaire ont été signalés dans des cas isolés pendant un traitement par duloxétine ou peu de temps après l'arrêt du traitement. Veuillez informer sans tarder votre médecin si vous développez à un moment quelconque des pensées ou des sentiments dépressifs.

Duloxetin-Mepha peut provoquer une sensation d'agitation ou une incapacité à rester tranquille en position assise ou debout. Prévenez votre médecin en cas d'apparition de tels symptômes.

Suicidalité chez les patients de moins de 25 ans

Prenez en compte que les patients de moins de 25 ans présentent un risque plus élevé de survenue d'effets secondaires comme des idées suicidaires et un comportement suicidaire lorsqu'ils prennent des médicaments de cette classe thérapeutique.

Prise de Duloxetin-Mepha avec de la nourriture et des boissons

Duloxetin-Mepha peut être pris pendant ou en dehors des repas. La prudence est recommandée lors de la prise de Duloxetin-Mepha avec de l'alcool.

Interactions avec d'autres médicaments

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez d'autres médicaments, ou si vous en avez pris récemment, même s'il s'agit de médicaments qui ne sont pas soumis à ordonnance.

C'est à votre médecin de décider si vous pouvez prendre Duloxetin-Mepha avec d'autres médicaments. Ne commencez pas ou n'interrompez pas la prise d'autres médicaments, y compris tous les médicaments en vente libre et ceux à base de plantes médicinales, avant d'en avoir parlé avec votre médecin.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO): vous ne devez pas prendre Duloxetin-Mepha avec un IMAO, ni dans les 14 jours qui suivent l'arrêt d'un IMAO. L'association d'un IMAO avec de nombreux médicaments sur ordonnance, y compris Duloxetin-Mepha, peut provoquer des effets secondaires graves, voire mettre la vie en danger. Vous devez attendre au minimum 14 jours après avoir arrêté un IMAO avant de pouvoir prendre Duloxetin-Mepha. De même, vous devrez attendre 5 jours au moins après l'arrêt de Duloxetin-Mepha avant de prendre un IMAO.

En cas de prise concomitante de Duloxetin-Mepha et de médicaments destinés à diluer le sang (anticoagulants) et/ou de médicaments connus pour allonger le temps de saignement, ou influencer la fonction plaquettaire (p.ex. acide acétylsalicylique, anti-inflammatoires non-stéroïdiens), la prudence est particulièrement de mise car le risque de saignement est augmenté.

Médicaments agissant sur le SNC: la prudence est de mise si vous prenez Duloxetin-Mepha en association avec d'autres médicaments ou substances agissant sur le système nerveux central, comme l'alcool et les tranquillisants (benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs). Veuillez informer votre médecin si vous prenez l'un ou l'autre de ces médicaments.

Vous devez informer votre médecin si vous prenez des médicaments qui fluidifient le sang.

Syndrome sérotoninergique: vous devez informer votre médecin si vous prenez des médicaments dont l'effet est semblable à celui de Duloxetin-Mepha. Ces médicaments peuvent être par exemple les triptans, le tramadol, le tryptophane, le lithium, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) comme la paroxétine et la fluoxétine, les antidépresseurs tricycliques (comme la clomipramine et l'amitriptyline), le millepertuis, la venlafaxine et le linézolide (un antibiotique). Ces médicaments augmentent le risque de survenue d'effets secondaires. Si vous présentez un symptôme inhabituel en prenant l'un de ces médicaments en même temps que Duloxetin-Mepha, vous devez consulter votre médecin.

Dysfonction sexuelle: Duloxetin-Mepha fait partie des médicaments appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), qui peuvent causer une dysfonction sexuelle. Des cas de dysfonction sexuelle de longue durée, dont les symptômes ont persisté malgré l'arrêt du traitement par les ISRS/IRSN, ont été rapportés.

Conduite d'un véhicule ou utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Excipients

Intolérance aux sucres: Duloxetin-Mepha contient du saccharose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Duloxetin-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Duloxetin-Mepha ne doit pas être pris pendant la grossesse, sauf si votre médecin vous l'a expressément prescrit.

Assurez-vous que votre médecin et votre obstétricien (sage-femme) sont informés que vous prenez Duloxetin-Mepha. Lorsqu'ils sont pris au cours de la grossesse, ce type de médicaments (ISRS) peut augmenter le risque d'une maladie grave chez les bébés, appelée hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN) provoquant une respiration plus rapide et un teint bleuâtre chez le nouveau-né. Ces symptômes apparaissent généralement durant les premières 24 heures après la naissance du bébé. Si cela survient chez votre bébé, vous devez immédiatement contacter votre médecin.

Si vous prenez Duloxetin-Mepha en fin de grossesse, votre bébé pourrait avoir quelques symptômes dès la naissance. Ces symptômes commencent généralement à la naissance ou dans les jours qui suivent la naissance de votre bébé. Ces symptômes peuvent inclure des muscles flasques, des tremblements, une nervosité, une difficulté à s'alimenter, une respiration difficile et des convulsions. Si votre bébé présente un de ces symptômes à la naissance ou si vous êtes inquiet à propos de la santé de votre bébé, contactez votre médecin qui vous conseillera.

Si vous prenez Duloxetin-Mepha dans les jours précédant la naissance, des saignements peuvent survenir après la naissance (hémorragie postpartum). Dans ce cas, contactez immédiatement votre médecin.

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou souhaitez l'être durant la prise de Duloxetin-Mepha.

La prise de Duloxetin-Mepha n'est pas recommandée durant l'allaitement.

Demandez conseil à votre médecin si vous allaitez.

Comment utiliser Duloxetin-Mepha?

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. La posologie usuelle de Duloxetin-Mepha est d'une gélule (60 mg de duloxétine) une fois par jour. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Vous devez avaler la gélule entière, avec un verre d'eau.

Pour ne pas oublier de prendre Duloxetin-Mepha, il peut être utile de prendre votre traitement à heure fixe tous les jours.

Duloxetin-Mepha n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus de Duloxetin-Mepha que vous n'auriez dû

Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous avez pris une dose de Duloxetin-Mepha supérieure à la dose prescrite par votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre Duloxetin-Mepha

Si vous avez oublié une prise, prenez-la dès que vous vous rendez compte de votre oubli. Toutefois, s'il est déjà l'heure de la prise suivante, ne prenez que la dose oubliée. Ne doublez pas la dose si vous avez oublié la dose précédente. Ne dépassez pas la dose journalière totale de Duloxetin-Mepha qui vous a été prescrite.

Effet lors de l'arrêt du traitement avec Duloxetin-Mepha

N'interrompez pas la prise de vos gélules sans avoir pris préalablement conseil auprès de votre médecin, même si vous vous sentez mieux. Si votre médecin est d'avis que vous n'avez plus besoin de prendre Duloxetin-Mepha, il vous demandera de réduire votre dose sur une à deux semaines avant d'arrêter complètement le traitement. Certains patients qui avaient arrêté brutalement la prise de Duloxetin-Mepha ont ressenti des symptômes comme fatigue, vertiges, troubles sensoriels comme par ex. fourmillements ou sensations semblables à des électrochocs, nausées, vomissements, diarrhée, troubles du sommeil (insomnie, cauchemars), somnolence, irritabilité, anxiété, tremblements, transpiration excessive, douleurs musculaires ou maux de têtes. En général, ces symptômes ne sont pas graves et disparaissent en quelques jours; si toutefois vous aviez des symptômes gênants, demandez l'avis de votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Duloxetin-Mepha peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Duloxetin-Mepha peut avoir des effets secondaires. Normalement, ces effets secondaires sont légers à modérés et ils disparaissent souvent au bout de quelques semaines.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Nausées, maux de tête, sécheresse de la bouche et somnolence.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Diminution de l'appétit, perte de poids, anxiété, rêves inhabituels, agitation, insomnie, troubles d'ordre sexuel (incluant problèmes d'érection, troubles de l'éjaculation, modifications de l'orgasme, baisse du désir sexuel), vertiges, absence de motivation, fatigue, chutes (plus fréquent chez les personnes de plus de 65 ans), tremblements, sensation d'insensibilité de la peau ou fourmillements, vision floue, acouphènes (perception de bruits dans l'oreille qui n'ont pas d'origine extérieure), palpitations cardiaques, élévation de la tension artérielle, rougeur du visage, bâillements, douleurs dans la région de la bouche et de la gorge, constipation, diarrhée, vomissements, flatulences, douleurs abdominales, aigreurs d'estomac, sudation accrue, éruption cutanée, prurit (démangeaisons), douleurs musculaires, crampes musculaires, difficultés à uriner, besoin d'uriner fréquent.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Inflammation de la gorge, prise de poids, augmentation du taux de sucre dans le sang, pensées suicidaires, grincements de dents, troubles du sommeil, confusion mentale, troubles de l'attention, troubles des mouvements (dyskinésie), tremblements musculaires, nervosité, mauvais sommeil, troubles du goût, troubles de la marche, incapacité à rester tranquille en position assise ou debout, syndrome des jambes sans repos «Restless Legs Syndrome» (sensations douloureuses dans les jambes sous forme d'attaque et besoin de bouger, surtout la nuit ou en position allongée), déficience visuelle, dilation de la pupille, sécheresse des yeux, maux d'oreilles, sensations de vertige, fréquence cardiaque accélérée ou irrégulière, diminution de la pression artérielle (particulièrement après un lever trop rapide) et brève perte de conscience notamment au début du traitement, membres froids, sensation d'obstruction dans la gorge, troubles gastro-intestinaux, troubles de la déglutition, vomissements sanglants ou selles noires goudronneuses, éructations, lésion du foie, inflammation du foie, urticaire, réaction allergique cutanée, hypersensibilité cutanée à la lumière, sueurs froides, sudation nocturne, augmentation de la tendance aux saignements, rigidité musculaire, spasmes musculaires, flux urinaire diminué, mictions augmentées ou nocturnes, troubles de la fonction sexuelle, douleurs testiculaires, troubles des règles, saignements gynécologiques, douleurs thoraciques, sensation de chaleur, sensation de froid, frissons, sensations anormales, malaise, soif.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Réactions allergiques, diminution de l'activité de la glande thyroïde, déshydratation, agressivité et colère, manie (avec les signes suivants: p.ex. hyperactivité, diminution du besoin de sommeil, modifications de l'humeur comme allégresse, irritabilité accrue, accélération de la pensée), comportement suicidaire, hallucinations, crises convulsives, augmentation de la pression intraoculaire, maladie pulmonaire caractérisée dans la plupart des cas par un essoufflement, une toux et une respiration sifflante, éventuellement accompagnés d'une température élevée, inflammation de la muqueuse buccale, mauvaise haleine, sang rouge dans les selles, jaunisse, gonflement soudain de la peau ou des muqueuses, crampes de la musculature de la mâchoire, odeur anormale de l'urine, troubles de la ménopause, augmentation du taux de prolactine dans le sang, écoulement de lait, baisse du taux de sodium dans le sang (dont les signes sont nausées et malaise avec faiblesse musculaire ou confusion), taux élevé de cholestérol.

Il existe un autre effet secondaire, appelé syndrome sérotoninergique, qui survient principalement lors de l'utilisation simultanée avec certains autres médicaments (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Duloxetin-Mepha?») et qui se manifeste par des troubles de la conscience, une rigidité musculaire, un tremblement musculaire, des fasciculations musculaires et une fièvre. Vous devez immédiatement informer votre médecin si ces symptômes apparaissent.

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10 000)

Maladie inflammatoire du côlon, saignements cutanés, inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau (les symptômes peuvent être p.ex. éruption cutanée et démangeaisons).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Flacon en plastique: bien refermer le flacon après chaque prélèvement. Jeter tout contenu non utilisé six mois après la première ouverture.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Duloxetin-Mepha?

Principes actifs

Le principe actif de Duloxetin-Mepha est la duloxétine.

Chaque gélule gastro-résistante contient 30 mg ou 60 mg de duloxétine sous forme de chlorhydrate de duloxétine.

Excipients

Sphères de sucre, hydroxypropylcellulose, hypromellose, phtalate d'hypromellose, citrate de triéthyle, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer noir (E 172), bleu brillant FCF (E 133); seulement dans Duloxetin-Mepha 30 mg), Encre.

L'encre contient: gomme laque, propylène glycol, solution concentrée d'ammoniaque, oxyde de fer noir, hydroxyde de potassium.

Numéro d’autorisation

66098 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Duloxetin-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Duloxetin-Mepha 30 mg: emballage blister de 30 et 100 gélules.

Duloxetin-Mepha 30 mg: flacons en plastique de 100 gélules.

Duloxetin-Mepha 60 mg: emballages blister de 10, 30 et 100 gélules.

Duloxetin-Mepha 60 mg: flacons en plastique de 90 gélules.

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 4.2

Che cos’è Duloxetin-Mepha e quando si usa?

Duloxetin-Mepha è un medicamento contenente il principio attivo duloxetina, che le è stato prescritto per trattare una depressione, un disturbo d'ansia generalizzato o per curare i dolori causati da una condizione chiamata neuropatia diabetica.

Trattamento della depressione o di un disturbo d'ansia generalizzato

Può darsi che il suo medico continui a prescriverle l'assunzione di Duloxetin-Mepha anche se la sua depressione o il suo disturbo d'ansia generalizzato ha mostrato dei miglioramenti, per evitare una ricaduta nella depressione o il peggioramento dei sintomi del disturbo d'ansia generalizzato.

Nella maggior parte dei pazienti, Duloxetin-Mepha comincia ad avere effetto entro 2 settimane dall'inizio del trattamento.

Trattamento dei dolori causati dalla neuropatia diabetica

Il dolore neuropatico viene comunemente descritto come bruciante, penetrante o pungente. Nell'area interessata si può avere perdita della sensibilità, oppure sensazioni in cui il contatto, il caldo, il freddo o la pressione possono causare dolore.

Nella maggior parte dei pazienti che soffrono dei dolori causati dalla neuropatia diabetica, Duloxetin-Mepha comincia ad avere effetto entro 1 settimana dall'inizio del trattamento.

Duloxetin-Mepha è disponibile su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Duloxetin-Mepha?

Duloxetin-Mepha non deve essere assunto

• se soffre di allergie (ipersensibilità) verso la duloxetina o un altro componente di Duloxetin-Mepha;
• se assume o se ha assunto negli ultimi 14 giorni un cosiddetto inibitore delle monoaminossidasi (MAO-inibitore) (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicamenti»);
• se soffre di una malattia epatica;
• se soffre di una grave malattia dei reni;
• se soffre di ipertensione arteriosa non controllata;
• se assume fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina;
• se assume un altro medicamento contenente il principio attivo duloxetina.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Duloxetin-Mepha?

Duloxetin-Mepha potrebbe non essere adatto a lei per uno dei motivi seguenti. Se uno di questi la riguarda, ne parli con il suo medico prima di assumere questo medicamento:

• se assume un medicamento per il trattamento della depressione;
• se ha una malattia renale;
• se soffre di crisi convulsive (epilessia);
• se soffre o se ha sofferto di un disturbo che può manifestarsi con episodi di euforia o con stati alternati di euforia e abbattimento;
• se ha problemi agli occhi come determinate forme di glaucoma (aumento della pressione all'interno dell'occhio);
• se soffre di disturbi ematici (tendenza a sviluppare lividi);
• se ha meno di 18 anni;
• se soffre di problemi cardiaci o ha la pressione del sangue elevata;
• se esiste per lei il rischio di avere livelli di sodio bassi (ad esempio se sta prendendo diuretici, soprattutto se lei è una persona anziana).

Come con altri medicamenti con meccanismo d'azione simile (medicamenti contro la depressione), in casi isolati sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari durante una terapia con duloxetina o poco dopo l'interruzione della terapia. Informi immediatamente il suo medico se in qualsiasi momento lei ha pensieri o sentimenti deprimenti.

Duloxetin-Mepha può causare una sensazione di irrequietezza interiore o l'incapacità di restare fermi, seduti o in piedi. Se ciò le accade, deve informare il suo medico.

Suicidalità nei pazienti sotto i 25 anni

Le ricordiamo che i pazienti al di sotto dei 25 anni, quando assumono questo tipo di medicamenti, presentano un aumentato rischio di comparsa di effetti collaterali come pensieri e comportamenti suicidari.

Assunzione di Duloxetin-Mepha insieme con alimenti e bevande

Duloxetin-Mepha può essere assunto indipendentemente dai pasti. Si raccomanda prudenza se si assume Duloxetin-Mepha assieme all'alcool.

Interazioni con altri medicamenti

Informi il suo medico o il suo farmacista se assume o se ne ha assunto di recente altri medicamenti, anche se si tratta di medicamenti non soggetti a prescrizione medica.

Spetta al suo medico decidere se lei può assumere Duloxetin-Mepha insieme con altri medicamenti. Non inizi mai un trattamento con un nuovo medicamento e non sospenda l'assunzione di un medicamento senza averne prima parlato con il suo medico; anche se si tratta di medicamenti senza obbligo di prescrizione medica o a base di piante medicinali.

Inibitori delle monoaminossidasi (MAO-inibitori): Duloxetin-Mepha non deve essere assunto in concomitanza con un MAO-inibitore o prima che siano trascorsi almeno 14 giorni dall'interruzione di un trattamento con un MAO-inibitore. L'assunzione di molti medicamenti soggetti a prescrizione medica, incluso Duloxetin-Mepha, assieme a un MAO-inibitore può provocare effetti collaterali gravi o anche pericolosi per la vita. Bisogna attendere almeno 14 giorni dopo aver interrotto l'assunzione di un MAO-inibitore, prima di poter assumere Duloxetin-Mepha. Allo stesso modo, dopo aver interrotto l'assunzione di Duloxetin-Mepha, bisogna attendere almeno 5 giorni prima di poter assumere un MAO-inibitore.

In caso di assunzione contemporanea di Duloxetin-Mepha e medicamenti emodiluenti (anticoagulanti) e/o medicamenti noti per il loro prolungamento del tempo di emorragia o la loro azione sulla funzione delle piastrine (es. acido acetilsalicilico, antinfiammatori non steroidei), si consiglia particolare cautela poiché il rischio di emorragia risulta superiore.

Medicamenti che agiscono sul SNC (sistema nervoso centrale): È opportuno usare prudenza quando Duloxetin-Mepha viene assunto in combinazione con altri medicamenti o sostanze che agiscono sul sistema nervoso centrale, come alcool e tranquillanti (benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi). Informi il suo medico se lei assume uno qualsiasi di questi medicamenti.

Informi il suo medico se sta assumendo medicamenti che rendono più fluido il sangue (anticoagulanti).

Sindrome serotoninergica: Informi il suo medico se assume medicamenti che agiscono in modo analogo a Duloxetin-Mepha. I medicamenti di questo tipo comprendono per esempio i triptani, il tramadolo, il triptofano, il litio, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), come la paroxetina e la fluoxetina, gli antidepressivi triciclici (come la clomipramina, l'amitriptilina), l'erba di S. Giovanni, la venlafaxina e il linezolid (un antibiotico). Questi medicamenti aumentano il rischio di comparsa di effetti collaterali. Consulti il suo medico se assumendo uno di questi medicamenti insieme con Duloxetin-Mepha compare un qualsiasi sintomo insolito.

Disfunzioni sessuali: Duloxetin-Mepha appartiene ai cosiddetti inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) che possono provocare disfunzioni sessuali. Sono stati riportati casi di prolungata disfunzione sessuale in cui i sintomi persistevano anche dopo la sospensione dell'assunzione di SSRI e SNRI.

Guida di veicoli e uso di macchinari

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Sostanze ausiliarie

Intolleranza agli zuccheri: Duloxetin-Mepha contiene saccarosio. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere Duloxetin-Mepha durante la gravidanza o l’allattamento?

Duloxetin-Mepha non deve essere assunto durante la gravidanza, a meno che non le venga espressamente prescritto dal suo medico.

Si assicuri che il medico e l'ostetrico/a (levatrice) sappiano che lei è in trattamento con Duloxetin-Mepha. Quando assunti in gravidanza, farmaci simili (gli SSRI) possono aumentare il rischio di comparsa di una grave condizione nei neonati, chiamata ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN), che comporta che il neonato presenti un respiro accelerato ed un colorito bluastro. Questi sintomi generalmente si manifestano durante le prime 24 ore successive alla nascita. Se questo accade al neonato, contatti immediatamente il medico.

Se assume Duloxetin-Mepha in prossimità della fine del periodo di gravidanza, il neonato potrebbe manifestare alcuni sintomi appena è nato. Generalmente questi compaiono alla nascita o entro pochi giorni dalla nascita. Questi sintomi possono includere muscoli flaccidi, tremito, nervosismo, difficoltà nell'allattamento, un disturbo della respirazione e attacchi convulsivi. Se il neonato presenta uno qualsiasi di questi sintomi dopo la nascita, o lei è preoccupata per la salute del bambino, contatti il medico che sarà in grado di consigliarla.

Se assume Duloxetin-Mepha nei giorni precedenti il parto, possono verificarsi delle emorragie successivamente al parto (emorragie post-parto). Contatti immediatamente il suo medico in questo caso.

Informi il suo medico se lei è in stato di gravidanza o se progetta di restare incinta durante il trattamento con Duloxetin-Mepha.

Si sconsiglia l'assunzione di Duloxetin-Mepha durante l'allattamento.

Se allatta, chieda consiglio al suo medico.

Come usare Duloxetin-Mepha?

Prenda sempre Duloxetin-Mepha rispettando scrupolosamente le istruzioni del suo medico. Il dosaggio abituale di Duloxetin-Mepha è una capsula (60 mg di duloxetina) una volta al giorno. Chieda al suo medico o al suo farmacista in caso di dubbi sul dosaggio.

La capsula deve essere ingerita intera con un bicchiere d'acqua.

Per non dimenticare l'assunzione di Duloxetin-Mepha, può essere d'aiuto assumere il medicamento sempre alla stessa ora.

Duloxetin-Mepha non è indicato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Che cosa deve fare se prende più Duloxetin-Mepha di quanto deve

Chiami immediatamente il suo medico o il suo farmacista se ha preso una dose maggiore di Duloxetin-Mepha, rispetto a quella che le è stata prescritta dal suo medico.

Se ha dimenticato di assumere Duloxetin-Mepha

Se ha dimenticato una dose, la prenda non appena si accorge della dimenticanza. Se tuttavia ciò avviene quando è il momento di assumere la dose successiva, salti la dose dimenticata e prenda soltanto una dose singola come al solito. In altre parole, non deve assumere una dose doppia, se ha dimenticato quella precedente. Non superi mai la quantità giornaliera di Duloxetin-Mepha che le è stata prescritta.

Effetto in caso di interruzione del trattamento con Duloxetin-Mepha

Non interrompa l'assunzione delle sue capsule senza essersi consultato con il suo medico, anche se si sente meglio. Se il suo medico ritiene che non abbia più bisogno di Duloxetin-Mepha, le indicherà di ridurre la sua dose nel corso di 1–2 settimane, prima di interrompere del tutto il trattamento. In alcuni pazienti che hanno interrotto bruscamente l'assunzione di Duloxetin-Mepha, sono comparsi sintomi come stanchezza, capogiri, disturbi della sensibilità come per es. Formicolio o sensazione simile ad un elettroshock, nausea, vomito, diarrea, disturbi del sonno (insonnia, incubi), sonnolenza irritabilità, ansia, tremori, sudorazione eccessiva, dolori musculari o mal di testa. In generale questi sintomi non sono gravi e scompaiono nel giro di pochi giorni; tuttavia, consulti il suo medico, se compaiono dei sintomi che lei ritiene fastidiosi.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Duloxetin-Mepha?

Come tutti i medicamenti, Duloxetin-Mepha può avere degli effetti collaterali. In linea di massima, questi effetti collaterali sono lievi o moderati e spesso scompaiono dopo poche settimane.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Nausea, mal di testa, secchezza della bocca e sonnolenza.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Diminuzione dell'appetito, perdita di peso, ansia, sogni insoliti, agitazione, insonnia, disturbi di tipo sessuale (comprendenti problemi di erezione, disturbi di eiaculazione, alterazioni dell'orgasmo, riduzione del desiderio sessuale), vertigini, spossatezza, stanchezza, cadute (specialmente dopo i 65 anni), tremori, intorpidimento o formicolio cutaneo, visione sfocata, tinnito (percezione di rumori nell'orecchio che non hanno fonte esterna), palpitazioni cardiache, ipertensione, arrossamenti, sbadigli, dolori al cavo orofaringeo, stitichezza, diarrea, vomito, meteorismo, dolori addominali, bruciore di stomaco, sudorazione eccessiva, eruzione cutanea, prurito, dolori muscolari, crampi muscolari, difficoltà di minzione, frequente bisogno di urinare.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Infiammazione della gola, aumento di peso, aumento della glicemia, pensieri suicidari, digrignamento dei denti, disturbi del sonno, confusione mentale, disturbi della capacità di attenzione, disturbi dei movimenti (discinesia), spasmi muscolari, nervosismo, cattiva qualità del sonno, alterazioni del gusto, disturbi della deambulazione, incapacità di restare tranquilli seduti o in piedi, sindrome delle gambe senza riposo «Restless Legs Syndrom» (sensazione di fastidio alle gambe, accompagnata da dolori, che crea un bisogno irrefrenabile di muoverle, avvertita quando si va a dormire o quando si è a riposo), disturbi visivi, dilatazione delle pupille, secchezza oculare, mal di orecchi, vertigini, battito cardiaco accelerato o irregolare, diminuzione della pressione arteriosa (particolarmente alzandosi di scatto) e perdita di coscienza di breve durata, particolarmente all'inizio del trattamento, arti freddi, sensazione di costrizione alla gola, disturbi gastrointestinali, disturbo della deglutizione, vomito sanguinolento o feci nere come pece, eruttazioni, lesioni epatiche, infiammazione epatica, orticaria, reazioni cutanee allergiche, ipersensibilità cutanea alla luce, sudore freddo, sudorazione notturna, maggiore tendenza agli ematomi, rigidità muscolare, spasmi muscolari, riduzione della minzione, aumento della minzione o minzione notturna, alterazioni della funzione sessuale, dolori ai testicoli, disturbi mestruali, emorragie ginecologiche, dolori al torace, sensazione di calore, sensazione di freddo, brividi di freddo, malessere, disagio, sete.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Reazioni allergiche, diminuzione di attività della ghiandola tiroide, disidratazione, aggressività ed ira, mania (con i seguenti sintomi: es. iperattività, minor bisogno di sonno, alterazioni dell'umore come euforia, aumento dell'irritabilità, accelerazione del pensiero), comportamenti suicidari, allucinazioni, crisi convulsive, aumento della pressione interna dell'occhio, malattia polmonare, che nella maggior parte dei casi è caratterizzata da respiro affannoso, tosse e respiro sibilante, possibilmente in combinazione con temperatura elevata, infiammazione della mucosa orale, alitosi, sangue rosso vivo nelle feci, ittero, improvviso gonfiore della pelle o delle mucose, crampi della muscolatura masticatoria, odore alterato delle urine, disturbi della menopausa, aumento dei valori di prolattina nel sangue, secrezione lattea, abbassamento del tasso di sodio nel sangue (i cui sintomi sono nausea e malessere con debolezza muscolare o confusione mentale), colesterolemia alta.

Un altro effetto collaterale, la cosiddetta sindrome serotoninergica, che compare particolarmente in combinazione con determinati altri medicamenti (vedere «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Duloxetin-Mepha?»), si manifesta con disturbi dello stato di coscienza, rigidità muscolare, tremori muscolari, spasmi muscolari e febbre. Informi immediatamente il suo medico nel caso in cui si presentino questi sintomi.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Malattia infiammatoria del colon, emorragie cutanee, infiammazione dei vasi sanguigni nella pelle (i sintomi possono essere ad es. eruzione cutanea e prurito).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti colaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 25°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Flaconi di plastica: dopo ogni prelievo, richiudere bene il flacone. Il contenuto inutilizzato deve essere gettato sei mesi dopo la prima apertura.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Duloxetin-Mepha?

Principi attivi

Il principio attivo di Duloxetin-Mepha è la duloxetina.

Ogni capsula dura gastroresistente contiene 30 mg o 60 mg di duloxetina come duloxetina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Zucchero sfere, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, ipromellosa ftalato, trietile citrato, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro nero (E172), blu brillante FCF (E133; solo in Duloxetin-Mepha 30 mg), inchiostro.

L'inchiostro contiene: gomma lacca, glicole propilenico, ammoniaca soluzione concentrata, ossido di ferro nero (E172), potassio idrossido.

Numero dell’omologazione

66098 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Duloxetin-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Duloxetin-Mepha 30 mg: confezione blister da 30 e 100 capsule.

Duloxetin-Mepha 30 mg: flaconi di plastica da 100 capsule.

Duloxetin-Mepha 60 mg: confezioni blister da 10, 30 et 100 capsule.

Duloxetin-Mepha 60 mg: flaconi di plastica da 90 capsule.

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 4.2

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Duloxetin als Duloxetinhydrochlorid.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt: Zucker-Stärke-Pellets (enthalten bis zu 100.57 mg Saccharose in Duloxetin-Mepha 30 mg bzw. 201.29 mg Saccharose in Duloxetin-Mepha 60 mg), Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Hypromellosephthalat, Triethylcitrat, Talkum.

Kapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E171), schwarzes Eisenoxid (E172), Brillantblau FCF (E133; nur in Duloxetin-Mepha 30 mg).

Tinte: Schellack, schwarzes Eisenoxid (E172), Propylenglycol, konzentrierte Ammoniak-Lösung, Kaliumhydroxid.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Magensaftresistente Hartkapsel zu 30 mg und 60 mg Duloxetin als Duloxetinhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung einer Depression.

Rezidivprophylaxe rezidivierender (≥3 depressive Episoden) unipolarer Depression (nach initialem Ansprechen Prävention des Wiederauftretens neuer depressiver Episoden).

Behandlung von durch eine diabetische Neuropathie verursachten Schmerzen.

Behandlung der generalisierten Angststörung.

Dosierung/Anwendung

Depression

Übliche Dosierung

Die Startdosis und die empfohlene Erhaltungsdosis von Duloxetin betragen 60 mg einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Obwohl in klinischen Studien die Wirksamkeit und die Sicherheit in einem Dosisbereich von 60 bis 120 mg Duloxetin/Tag nachgewiesen wurden, konnte kein zusätzlicher signifikanter Nutzen für Dosen über 60 mg Duloxetin/Tag belegt werden. Dosen über 60 mg Duloxetin/Tag wurden auch weniger gut vertragen.

Eine klinische Beurteilung sollte bei den Patienten erfolgen, die auf 60 mg einmal täglich nicht angemessen ansprechen. Da die Plasmakonzentrationen von Duloxetin eine grosse interindividuelle Variabilität aufweisen, könnten einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren.

Therapiedauer

Ein therapeutisches Ansprechen wird normalerweise nach einer Behandlungsdauer von 2-4 Wochen beobachtet.

Nach Stabilisierung des antidepressiven Ansprechens wird empfohlen, die Behandlung für einige Monate weiterzuführen, um einen Rückfall zu vermeiden.

Rezidivprophylaxe depressiver unipolarer Erkrankungen

Übliche Dosierung

Bei Patienten, welche auf Duloxetin ansprechen und bei denen in der Vergangenheit wiederholt (≥3) Episoden einer depressiven unipolaren Erkrankung auftraten, kann eine Langzeittherapie in einer Dosierung von 60-120 mg Duloxetin/Tag in Erwägung gezogen werden. Dabei werden normalerweise die gleichen Dosierungen angewendet wie bei der Akutbehandlung. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Rezidivprophylaxe sollte regelmässig überprüft und in Betracht gezogen werden, dass es auch andere Möglichkeiten der Rezidivprophylaxe bei unipolaren depressiven Episoden gibt.

Therapiedauer

In einer klinischen Studie konnte eine anhaltende Wirksamkeit bis zu einer einjährigen Therapiedauer festgestellt werden. Bei Beendigung der Behandlung sollte Duloxetin-Mepha über mehrere Wochen ausgeschlichen werden, um Entzugssymptome zu vermeiden.

Generalisierte Angststörung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Startdosis von Duloxetin beträgt 30 mg einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen sollte die Dosis auf 60 mg einmal täglich erhöht werden, was der üblichen Erhaltungsdosis für die meisten Patienten entspricht.

Für Patienten mit komorbiden depressiven Erkrankungen beträgt die Start- und Erhaltungsdosis 60 mg einmal täglich (siehe auch Dosierungsangaben weiter oben).

Die Wirksamkeit von Dosen bis 120 mg ist nachgewiesen und ihre Sicherheit ist in klinischen Studien eingehend untersucht worden. Für Dosen über 60 mg konnte aber kein zusätzlicher Nutzen belegt werden.

Eine klinische Beurteilung sollte bei den Patienten erfolgen, die auf 30 mg einmal täglich nicht angemessen ansprechen. Da die Plasmakonzentrationen von Duloxetin eine grosse interindividuelle Variabilität aufweisen, könnten einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren.

Therapiedauer

Nach Stabilisierung des Ansprechens wird empfohlen, die Behandlung für einige Monate weiterzuführen, um einer Symptomverschlechterung vorzubeugen.

Es liegen limitierte Langzeitdaten bis 12 Monate vor.

Der Nutzen im Falle einer Langzeitbehandlung sollte regelmässig überprüft werden.

Schmerzen bei diabetischer Neuropathie

Übliche Dosierung

Die Startdosis und die empfohlene Erhaltungsdosis von Duloxetin betragen 60 mg einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten. Obwohl in klinischen Studien die Wirksamkeit und die Sicherheit in einem Dosisbereich von 60 bis 120 mg Duloxetin/Tag nachgewiesen wurden, konnte kein zusätzlicher signifikanter Nutzen für Dosen über 60 mg Duloxetin/Tag belegt werden. Dosen über 60 mg Duloxetin/Tag wurden auch weniger gut vertragen.

Eine klinische Beurteilung sollte bei den Patienten erfolgen, die auf 60 mg einmal täglich nicht angemessen ansprechen. Da die Plasmakonzentrationen von Duloxetin eine grosse interindividuelle Variabilität aufweisen, könnten einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren.

Therapiedauer

Nach einer Behandlungsdauer von 2 Monaten sollte die Wirksamkeit der Duloxetin-Therapie beurteilt werden.

Nach dieser Zeit ist eine weitere Zunahme der Wirksamkeit bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich.

Der therapeutische Nutzen muss regelmässig (mindestens alle 3 Monate) überprüft werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Absetzen der Behandlung

Wenn Duloxetin nach einer Einnahmezeit von mehr als einer Woche abgesetzt werden soll, empfiehlt es sich im Allgemeinen, die Dosis bis zum endgültigen Absetzen über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen ausschleichend zu reduzieren, um das Risiko möglicher Entzugserscheinungen zu vermindern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Allgemein wird empfohlen, die Dosis während dieser Zeit um die Hälfte zu reduzieren oder jeden zweiten Tag einzunehmen. Das befolgte Regime sollte jedoch den individuellen Umständen des Patienten Rechnung tragen wie Dauer der Behandlung, Dosis bei Absetzen usw.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Duloxetin darf nicht bei Patienten mit einer Lebererkrankung angewendet werden, die zu einer Leberfunktionsstörung führt (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung notwendig, schwere Nierenfunktionsstörungen: siehe «Kontraindikationen».

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist eine Dosisanpassung allein auf Grund des Alters nicht erforderlich. Die Behandlung von älteren Patienten sollte jedoch – wie bei jeder medikamentösen Behandlung – mit Vorsicht erfolgen, insbesondere bei einer täglichen Dosierung von 120 mg Duloxetin-Mepha bei depressiven Erkrankungen, da hierfür begrenzte Daten vorliegen.

Kinder und Jugendliche

Duloxetin ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht indiziert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Duloxetin oder einem der Hilfsstoffe.

Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und irreversiblen Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) wie Selegilin ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktionsstörung führt (siehe «Pharmakokinetik»).

Duloxetin-Mepha darf nicht in Kombination mit CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin angewendet werden, da die Kombination zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Duloxetin führt (siehe «Interaktionen»).

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min).

Der Beginn einer Behandlung mit Duloxetin-Mepha ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, der die Patienten der möglichen Gefahr einer hypertensiven Krise aussetzen könnte, kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anwendung zusammen mit Antidepressiva

Bei der Anwendung von Duloxetin zusammen mit Antidepressiva ist Vorsicht geboten. Insbesondere die Kombination von Duloxetin mit reversiblen MAO-Hemmern wie Moclobemid oder dem Antibiotikum Linezolid wird nicht empfohlen. (Irreversible MAO-Hemmer: siehe «Kontraindikationen»)

Johanniskraut: Nebenwirkungen könnten häufiger auftreten, wenn Duloxetin-Mepha zusammen mit pflanzlichen Zubereitungen angewendet wird, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Manie und epileptische Krampfanfälle

Bei Patienten mit Manie in der Anamnese oder einer bipolaren Störung und/oder epileptischen Krampfanfällen ist Duloxetin mit Vorsicht anzuwenden.

Engwinkelglaukom

Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme mitgeteilt, daher ist bei der Verschreibung von Duloxetin für Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck bzw. mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht geboten.

Herzkrankheiten, Blutdruck und EKG

Die Anwendung von Duloxetin ist mit einer durchschnittlichen Erhöhung des Blutdrucks von 1-2 mm Hg verbunden. Fälle von hypertensiven Krisen wurden im Zusammenhang mit Duloxetin berichtet, besonders bei Patienten mit vorbestehendem Bluthochdruck. Bei Patienten mit bekannter Hypertonie und/oder Herzkrankheit wird eine regelmässige Blutdruckkontrolle empfohlen. Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit einer Grunderkrankung, die durch eine Blutdruckerhöhung verschärft werden könnte. Duloxetin hat nicht zu klinisch relevanten Änderungen der Herzfrequenz oder der EKG geführt.

In 8-wöchigen klinischen Studien zur Behandlung von depressiven Episoden wurden von 1139 mit Duloxetin und 777 mit Placebo behandelten Patienten Elektrokardiogramme aufgezeichnet. Ebenso wurden in bis zu 13-wöchigen klinischen Studien zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Neuropathie von 528 mit Duloxetin und 205 mit Placebo behandelten Patienten Elektrokardiogramme aufgezeichnet. Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle der mit Duloxetin behandelten Patienten unterschieden sich nicht von denen der mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen mit Duloxetin und mit Placebo behandelten Patienten bei den Messintervallen QT, PR, QRS, QTcB beobachtet.

Nierenfunktionsstörungen

Bei hämodialysierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) treten erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung: siehe «Kontraindikationen». Informationen über Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung: siehe «Dosierung/Anwendung».

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Unter antidepressiver Therapie kann es zu einer Verstärkung von Suizidgedanken, Selbstverletzung und Suizidverhalten kommen.

Grundsätzlich bleibt ein solches Risiko bestehen, sogar wenn Zeichen einer Verbesserung zu erkennen sind, bis zur deutlichen Remission.

Patienten unter einer Behandlung mit Antidepressiva müssen deshalb engmaschig in Bezug auf Zeichen einer Depressionsverschlechterung, insbesondere von suizidalem Verhalten, sowie von Unruhe und/oder Akathisie (innere Unruhe, psychomotorische Agitiertheit) überwacht werden, dies vor allem zu Beginn und bei Dosisänderungen. Bei jeder Veränderung inkl. auch der Beendigung der Behandlung müssen die Patienten gut überwacht werden, ob oben genannte Symptome auftreten, da sie sowohl Zeichen eines Entzuges oder eines beginnenden Rückfalls sein können.

Besonders trifft dies auch für Patienten mit vorausgegangenen Suizidversuchen oder mit Suizidgedanken bei Behandlungsbeginn zu. Die Patienten und die sie betreuenden Personen müssen aufmerksam gemacht werden auf das mögliche Auftreten von Suizidalität im Rahmen einer antidepressiven Therapie und auf die dringende Notwendigkeit, umgehend den behandelnden Arzt in solchen Fällen aufzusuchen bzw. medizinische Beratung einzuholen.

Ärzte sollten ihre Patienten ermuntern, das Auftreten von deprimierenden Gedanken oder Gefühlen jederzeit mit dem Arzt zu besprechen.

Duloxetin ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht indiziert. Es gibt Analysen von gepoolten Studien zum Einsatz von Antidepressiva bei psychiatrischen Erkrankungen in denen im Vergleich zu Placebo ein Anstieg suizidaler Gedanken und/oder suizidaler Verhaltensweisen bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten (<25 Jahre) gezeigt wurde. Ein kausaler Zusammenhang für Duloxetin ist bislang nicht nachgewiesen worden.

Akathisie

Bei Auftreten einer Akathisie in den ersten Wochen der Behandlung sollte keine Dosiserhöhung vorgenommen werden.

Blutungen

Im Zusammenhang mit SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) und SNRI (Serotonin/Norepinephrine Reuptake Inhibitor), einschliesslich Duloxetin, wurden Blutungen wie Ekchymosen, Purpura, gastrointestinale und postpartale Blutungen berichtet.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, welche Antikoagulantien und/oder Arzneimittel erhalten, welche die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z.B. nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR) oder Acetylsalicylsäure), sowie bei Patienten mit bekannter Blutungsneigung.

Hyponatriämie

In seltenen Fällen wurde bei Anwendung von Duloxetin über Hyponatriämien (einige mit Serum-Natrium-Werten niedriger als 110 mmol/L) berichtet. Die Mehrheit dieser Fälle traten bei älteren Patienten auf, insbesondere in Verbindung mit kürzlich aufgetretener Veränderung des Flüssigkeitshaushalts oder mit Erkrankungen, die für eine Veränderung des Flüssigkeitshaushalts prädisponieren.

Eine Hyponatriämie kann sich in unspezifischen Zeichen und Symptomen äussern, z.B. Schwindel, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Schläfrigkeit und Lethargie. In schwerwiegenderen Fällen sind auch Synkopen, Stürze oder Krämpfe aufgetreten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hyponatriämie, wie z.B.: ältere Patienten, Patienten mit Zirrhose oder dehydrierte Patienten oder Patienten, die mit Diuretika behandelt werden. Eine Hyponatriämie kann Folge des Syndroms der inadäquaten ADH Sekretion (SIADH) sein.

Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte

Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von Leberschädigung, einschliesslich schwerwiegender Erhöhung von Leberenzymwerten (>10-fache Erhöhung gegenüber den Normalwerten), Hepatitis und Gelbsucht berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten im ersten Behandlungsmonat auf. Die Form der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Duloxetin sollte nicht angewendet werden bei Patienten, die eine Lebererkrankung haben oder die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Leberschädigung führen können (siehe «Kontraindikationen»).

Serotonin-Syndrom: siehe «Interaktionen».

Sexuelle Funktionsstörungen

Selektive Serotonin Wiederaufnahme Hemmer (SSRIs)/Serotonin Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRIs) können zu sexuellen Funktionsstörungen führen. Es wurde über Fälle von langanhaltenden Sexualfunktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz Absetzen der Medikation mit SSRIs/SNRIs persistierten.

Arzneimittel, die Duloxetin enthalten

Duloxetin wird in verschiedenen Indikationen verwendet (Depression, generalisierte Angststörung, Schmerzbehandlung bei diabetischer Neuropathie). Die gleichzeitige additive Einnahme von Duloxetin zur Behandlung verschiedener Indikationen, ist zu vermeiden.

Hilfsstoffe

Duloxetin-Mepha magensaftresistente Hartkapseln enthalten Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Da Duloxetin stark an Plasmaproteine gebunden wird, kann die Gabe von Duloxetin bei Patienten, die bereits ein anderes, ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenes Arzneimittel (z.B. orale Antikoagulantien, Digitoxin) einnehmen, zu Abweichungen der Plasmakonzentration führen, die wiederum unerwünschte Reaktionen verursachen können.

ZNS-wirksame Arzneimittel: Das Risiko der Anwendung von Duloxetin in Kombination mit anderen ZNS-wirksamen Arzneimitteln ist – ausser in den nachstehend beschriebenen Fällen – nicht systematisch untersucht worden. Bei Einnahme von Duloxetin zusammen mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln oder Substanzen einschliesslich Alkohol und Sedativa (z.B. Benzodiazepine, Morphinomimetika, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika) wird daher zu Vorsicht geraten.

Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Wegen des Risikos eines Serotonin-Syndroms darf Duloxetin nicht in Kombination mit irreversiblen MAO-Hemmern oder innerhalb der ersten 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer eingenommen werden. Aufgrund der Halbwertszeit von Duloxetin müssen mindestens 5 Tage nach dem Absetzen von Duloxetin vergehen, bevor mit der Einnahme eines MAO-Hemmers begonnen wird (siehe «Kontraindikationen»).

Für reversible MAO-Hemmer (z.B. Moclobemid oder das Antibiotikum Linezolid) ist das Risiko eines Serotonin-Syndroms geringer. Dennoch wird die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und reversiblen MAO-Hemmern nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Serotonin-Syndrom: In seltenen Fällen wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten mitgeteilt, die gleichzeitig SSRI und serotonerge Arzneimittel eingenommen haben. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin gleichzeitig mit serotonergen Antidepressiva wie SSRI, trizyklischen Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Lithium, Venlafaxin oder Triptanen, Tramadol und Tryptophan eingenommen wird.

Wirkung von Duloxetin auf andere Arzneimittel

Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: In einer klinischen Studie wurde die Pharmakokinetik von Theophyllin, einem CYP1A2 Substrat, durch die gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg zweimal täglich) nicht klinisch signifikant beeinflusst.

Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: Die gleichzeitige Verabreichung von Duloxetin erhöht die Steady-state-AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich) um 71%, beeinflusst jedoch nicht die Pharmakokinetik des 5-Hydroxy-Metaboliten, sodass keine Dosisanpassung empfohlen wird. Die AUC von Desipramin (50 mg) erhöhte sich unter Duloxetin auf das Dreifache. Zu Vorsicht wird geraten, wenn Duloxetin zusammen mit Arzneimitteln (z.B. Nortriptylin, Amitriptylin, Imipramin, Phenothiazinen, Propafenon) verabreicht wird, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, zumal wenn diese eine geringe therapeutische Breite aufweisen.

Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Arzneimittel: Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigen, dass Duloxetin die katalytische Aktivität von CYP3A nicht induziert. Spezifische In-vivo-Untersuchungen der Arzneimittelinteraktionen sind nicht durchgeführt worden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Duloxetin

Antazida und H₂-Antagonisten: Die gleichzeitige Verabreichung von Duloxetin und aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder von Duloxetin und Famotidin hat nach einer oralen Dosis von 40 mg keine signifikante Wirkung auf die Geschwindigkeit oder das Ausmass der Duloxetin-Resorption.

Benzodiazepine: Unter Steady-state-Bedingungen hat Duloxetin keine Wirkung auf die Lorazepam-Kinetik und Lorazepam hat keine Wirkung auf die Duloxetin-Kinetik. Die Kombination von Duloxetin und Lorazepam führte im Vergleich zu Lorazepam alleine zu einer erhöhten Sedierung.

CYP1A2-Inhibitoren: Da CYP1A2 am Metabolismus von Duloxetin beteiligt ist, wird die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und starken CYP1A2-Inhibitoren wahrscheinlich zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen. Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein potenter Hemmer von CYP1A2, senkt die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin um rund 77% und erhöhte die AUC um das Sechsfache. Deshalb darf Duloxetin nicht gleichzeitig mit potenten CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

CYP1A2-Induktoren: Wie im Fall einiger anderer Psychopharmaka kann es bei Rauchern bekanntlich zu niedrigeren Plasmakonzentrationen kommen. Bevölkerungsbasierte pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Duloxetin-Exposition bei Rauchern um fast 50% geringer ist als bei Nichtrauchern.

CYP2D6-Inhibitoren: Da CYP2D6 an der Metabolisation von Duloxetin beteiligt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und potenten CYP2D6-Inhibitoren zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen. So erhöhte Paroxetin (20 mg einmal täglich) die Konzentration von Duloxetin (40 mg einmal täglich) um 60%.

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxetin und oralen Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern besteht ein potentiell erhöhtes Blutungsrisiko, aufgrund einer pharmakodynamischen Interaktion.

Warfarin: Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxetin und Warfarin wurden erhöhte Gerinnungswerte (INR) berichtet. Bei gesunden Freiwilligen führte jedoch die gleichzeitige Gabe von Duloxetin und Warfarin im Rahmen einer klinischen pharmakologischen Studie unter Steady-state-Bedingungen nicht zu einer klinisch signifikanten Veränderung der INR im Vergleich zum Ausgangswert oder der Pharmakokinetik von R- oder S-Warfarin. Mit den in der Schweiz verfügbaren Cumarinderivaten liegen keine Untersuchungen vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Duloxetin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Vorliegen mütterlicher Toxizität im Fall einer systemischen Duloxetin-Exposition (AUC) aufgezeigt, die unter der maximalen klinischen Exposition lag (siehe «Präklinische Daten»).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Duloxetin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können Entzugssymptome bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin Duloxetin eingenommen hat. Zu diesen Entzugssymptomen bei Neugeborenen, deren Mütter Duloxetin eingenommen hatten, gehören Hypotonie, Tremor, nervöse Unruhe, Stillschwierigkeiten, Atemnotsyndrom und zerebrale Krampfanfälle. Die Mehrzahl der Fälle traten bei Geburt auf oder innerhalb von wenigen Tagen nach der Geburt.

Anhand von Daten aus Beobachtungsstudien lässt sich ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für postpartale Blutungen nach Duloxetin-Exposition kurz vor der Geburt nachweisen.

Duloxetin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist klar notwendig. Frauen ist zu empfehlen, dass sie ihren Arzt unterrichten, wenn sie während der Behandlung schwanger werden oder beabsichtigen, schwanger zu werden.

Stillzeit

Duloxetin geht in die Muttermilch über. Die von einem Säugling pro kg Körpergewicht aufgenommene Menge liegt bei etwa 0,14% der von der Mutter eingenommenen Dosis. Da keine Information über die Verträglichkeit von Duloxetin bei Säuglingen und Kindern vorliegt, wird die Anwendung von Duloxetin während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Obwohl in kontrollierten Studien mit Duloxetin keine Beeinträchtigungen der psychomotorischen und kognitiven Fähigkeiten oder des Erinnerungsvermögens nachgewiesen wurden, kann eine Sedierung oder Schwindel mit der Anwendung einhergehen. Deshalb sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass bei der aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von gefährlichen Maschinen Vorsicht angezeigt ist.

Unerwünschte Wirkungen

Es werden Nebenwirkungen aus Spontanberichten sowie aus placebo-kontrollierten klinischen Studien (insgesamt 9454 Patienten, von denen 5703 Patienten Duloxetin und 3751 Placebo erhielten) zur Behandlung von depressiven Erkrankungen, generalisierten Angststörung und Schmerzen bei diabetischer Neuropathie aufgeführt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Duloxetin behandelt wurden, waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Mundtrockenheit und Schläfrigkeit. Die Nebenwirkungen waren jedoch überwiegend leicht bis mittelschwer. Sie traten gewöhnlich zu Behandlungsbeginn auf und verschwanden meistens, auch unter Fortsetzung der Therapie.

Häufigkeitseinteilung: sehr häufig (≥10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Laryngitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktische Reaktionen¹, Überempfindlichkeitsreaktion.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hyperglykämie (insbesondere bei diabetischen Patienten).

Selten: Dehydratation, Hyponatriämie, SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion)¹.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Angst, Libidoverminderung, abnormaler Orgasmus, Agitiertheit, abnormale Träume (einschliesslich Albträume).

Gelegentlich: Suizidgedanken² (während einer Duloxetin-Therapie oder kurz nach Absetzen der Therapie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Schlafstörungen, Zähneknirschen, Verwirrtheit, Apathie.

Selten: suizidales Verhalten² (während einer Duloxetin-Therapie oder kurz nach Absetzen der Therapie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Manie, Halluzinationen, Aggression und Wut (insbesondere zu Beginn und auch nach Absetzen der Therapie).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (13.7%), Schläfrigkeit (10.0%).

Häufig: Schwindel, Lethargie, Tremor, Paraesthesien.

Gelegentlich: Myoklonus, Akathisie², Nervosität, Aufmerksamkeitsstörung, Geschmacksstörung, Dyskinesie, schlechte Schlafqualität, Restless-Legs Syndrom, Gangstörungen.

Selten: Serotonin-Syndrom¹, Krampfanfälle (auch nach Absetzen der Therapie berichtet), extrapyramidale Symptome¹, psychomotorische Unruhe¹.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommenes Sehen.

Gelegentlich: Mydriasis, Sehbehinderung, trockene Augen.

Selten: Glaukom.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus (auch nach Absetzen der Therapie berichtet).

Gelegentlich: Vertigo, Ohrenschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzklopfen.

Gelegentlich: Tachykardie, supraventrikuläre Arrhythmien, überwiegend Vorhofflimmern.

Gefässerkrankungen

Häufig: Blutdruckanstieg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erröten.

Gelegentlich: Hypertonie² (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kalte Extremitäten. Orthostatische Hypotension und Synkope besonders zu Beginn der Therapie.

Selten: Hypertensive Krise¹ (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: oropharyngeale Schmerzen, Gähnen.

Gelegentlich: Engegefühl im Rachen.

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung, eosinophile Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (23.0%), Mundtrockenheit (12.7%).

Häufig: Obstipation, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Flatulenz.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen², Aufstossen, Gastroenteritis, Gastritis, Dysphagie.

Selten: Stomatitis, Mundgeruch, Hämatochezie.

Sehr selten: mikroskopische Kolitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase), Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), akute Leberschädigung.

Selten: Ikterus und Leberinsuffizienz¹.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: vermehrtes Schwitzen, Hautausschlag, Juckreiz.

Gelegentlich: Nachtschweiss, Urtikaria, Kontaktdermatitis, Lichtüberempfindlichkeit der Haut, kalter Schweiss, erhöhte Neigung zu Blutergüssen.

Selten: Angioödem und Stevens-Johnson Syndrom¹.

Sehr selten: Ekchymosen, kutane Vaskulitis (manchmal verbunden mit systemischer Beteiligung).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskuloskeletale Schmerzen, Muskelkrämpfe.

Gelegentlich: Muskelsteifigkeit, Muskelzuckungen.

Selten: Krampf der Kaumuskulatur.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie, häufiges Wasserlassen.

Gelegentlich: Nykturie, Harnverzögerung, Harnverhalten, Polyurie, verminderter Harnfluss.

Selten: abnormaler Uringeruch.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörungen, verzögerte Ejakulation.

Gelegentlich: sexuelle Funktionsstörungen, Hodenschmerzen, gynäkologische Blutungen, Menstruationsstörung.

Selten: menopausale Symptome, Galaktorrhoe, Hyperprolaktinämie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Stürze (häufiger bei älteren Patienten ≥65 Jahre).

Gelegentlich: Brustschmerzen², Hitzegefühl, Kältegefühl, Unwohlsein, Durst, Schüttelfrost, Unbehagen.

Untersuchungen

Gelegentlich: Blutkreatinphosphokinase-Anstieg, Anstieg des Kaliumplasmaspiegels.

Selten: erhöhter Blutcholesterinspiegel.

¹ Geschätzte Häufigkeit der nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen; in klinischen placebo-kontrollierten Studien nicht beobachtet.

² Statistisch nicht signifikant unterschiedlich versus Placebo.

Nach Beenden der Einnahme von Duloxetin wurde über Absetzsymptome berichtet. Zu den häufigen Symptomen, besonders nach abruptem Absetzen, zählen Schwindel, Hyperhidrose, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schlafstörungen (einschliesslich Schlaflosigkeit, Albträume und intensive Träume), Müdigkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie, sensorische Störungen (einschliesslich Parästhesien oder Elektroschock-ähnliche Empfindungen), Reizbarkeit und Angst (siehe «Dosierung/Anwendung»).

In drei klinischen Studien mit Duloxetin zur Behandlung der Schmerzen einer diabetischen Neuropathie bestand der Diabetes im Durchschnitt seit rund zwölf Jahren, der durchschnittliche Nüchternblutzuckerspiegel bei Studienaufnahme betrug 176 mg/dl und der durchschnittliche HbA_1C-Wert belief sich auf 7.81%. In diesen Studien wurden bei den mit Duloxetin behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe in Woche 12 und bei der Routineuntersuchung nach 52 Wochen, geringfügige Erhöhungen des Nüchternblutzuckerspiegels beobachtet und bei 52 Wochen eine Erhöhung der HbA_1C-Werte mit einer Differenz zu Placebo um 0.3%.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Seit der Markteinführung sind Todesfälle aufgrund einer akuten Überdosierung aufgetreten, überwiegend bei Überdosierung in Kombination mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit Duloxetin allein bei einer Dosierung von ungefähr 1000 mg.

Anzeichen und Symptome

Anzeichen und Symptome der Überdosierung (Duloxetin allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) beinhalteten das Auftreten von Schläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom, Tachykardie, Erbrechen und zerebralen Krampfanfällen.

Behandlung

Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxetin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin-Syndrom auftreten, kann eine entsprechende Behandlung (mit z.B. Cyproheptadin und/oder Temperaturkontrolle) in Erwägung gezogen werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung muss sichergestellt werden. Die Überwachung der Herz- und Vitalfunktionen wird neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Massnahmen empfohlen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu begrenzen. Duloxetin hat ein grosses Verteilungsvolumen, so dass eine forcierte Diurese, Hämoperfusion und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) wahrscheinlich wenig hilfreich sind.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N06AX21

Wirkungsmechanismus

Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin-(5-HT)- und Noradrenalin-(NA)-Wiederaufnahmehemmer. Es hemmt schwach die Wiederaufnahme von Dopamin ohne signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren. In verschiedenen Hirnbereichen von Tieren erhöht Duloxetin dosisabhängig die extrazellulären Serotonin- und Noradrenalinspiegel.

Pharmakodynamik

Neurochemische und Verhaltensstudien an Labortieren zeigten eine Erhöhung sowohl der Serotonin- als auch der Noradrenalin-Neurotransmission im ZNS auf. Ausserdem normalisierte Duloxetin die Schmerzschwelle in mehreren präklinischen Modellen neuropathischer und entzündlicher Schmerzen und verminderte das Schmerzverhalten in einem Modell anhaltender Schmerzen.

Klinische Wirksamkeit

Behandlung einer Depression

Es wird angenommen, dass der Wirkmechanismus von Duloxetin bei der Behandlung der emotionalen und somatischen Symptome der Depression auf der Hemmung der neuronalen Aufnahme von Serotonin und Noradrenalin beruht, wodurch es zu einer Verstärkung der serotonergen und noradrenergen Neurotransmission im ZNS kommt.

Duloxetin wurde in klinischen Studien mit insgesamt 2951 Patienten (1259 Patientenjahre Exposition), die die Diagnosekriterien einer Depression nach DSM-IV erfüllten, untersucht.

Die Wirksamkeit von Duloxetin in der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich wurde in zwei von zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit erwachsenen, ambulanten, depressiven Patienten nachgewiesen.

Insgesamt wurde die Wirksamkeit von Duloxetin in Tagesdosen von 60-120 mg in vier von sechs randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit erwachsenen, ambulanten, depressiven Patienten nachgewiesen.

Duloxetin zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, erhoben an Hand der Verbesserung des Gesamtwertes der 17 Punkte umfassenden Hamilton Depression Rating Scale (HAMD₁₇) (beinhaltet die emotionalen und somatischen Symptome der Depression).

Die Ansprech- und die Remissionsraten waren mit Duloxetin im Vergleich mit Placebo ebenfalls statistisch signifikant höher. Nur ein geringer Teil der Patienten, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien eingeschlossen waren, hatten eine schwere Depression (HAM-D-Wert >25) zu Beginn der Behandlung.

In einer Studie zur Rückfallprävention wurden die Patienten, die auf eine 12-wöchige Akuttherapie mit Duloxetin 60 mg einmal täglich ansprachen, für weitere 6 Monate entweder auf Duloxetin 60 mg einmal täglich oder auf Placebo randomisiert. Bezogen auf das primäre Endziel, die Prävention eines Rückfalls – gemessen als die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls – zeigte Duloxetin 60 mg einmal täglich gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheit (p= 0,004). Die Inzidenz von Rückfällen während der 6-monatigen doppelblinden Follow-up-Phase betrug 17% für die Duloxetin-Gruppe und 29% für die Placebo-Gruppe.

In einer placebokontrollierten, doppelblinden Studie zur Rezidivprophylaxe hatten Patienten mit rezidivierender (≥3 depressive Episoden) unipolarer Depression ohne psychotische Symptome, die mit Duloxetin behandelt wurden, eine signifikant längere symptomfreie Zeit (p<0,001) als Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden.

Alle Patienten hatten zuvor in einer offenen Behandlung (28 bis 34 Wochen) auf Duloxetin in Dosierungen von 60 bis 120 mg täglich angesprochen. Während der 52-wöchigen placebokontrollierten, doppelblinden Behandlungsphase erfuhren 14,4% der mit Duloxetin behandelten Patienten und 33,1% der mit Placebo behandelten Patienten eine Wiederkehr ihrer depressiven Symptome (p<0,001).

Generalisierte Angststörung

In fünf von insgesamt fünf Studien, zu denen vier randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Akutstudien und eine Studie zur Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit generalisierter Angststörung zählten, zeigte Duloxetin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Dabei wurden in den Studien verschiedene Dosierungen getestet. Die niedrigste wirksame Dosis war 20 mg, die höchste Dosis 120 mg, d.h. in Dosierungen von 20 mg bis 120 mg einmal täglich war Duloxetin Placebo statistisch signifikant überlegen, wie anhand der Besserung des Gesamtscores der Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) und des Gesamtscores für funktionelle Beeinträchtigung der Sheehan Disability Scale (SDS) gemessen wurde. Bezüglich Wirsamkeit zeigte sich in den Studien zwischen den Dosierungen von 60 mg und 120 mg kein Unterschied.

Auch die Ansprech- und Remissionsraten waren unter Duloxetin höher als unter Placebo. Duloxetin zeigte Wirksamkeitsergebnisse, die im Sinne der Besserungen des HAM-A-Gesamtscores mit Venlafaxin vergleichbar sind.

In einer Langzeitstudie wurden die Patienten, die auf die sechsmonatige offene Akutbehandlung mit Duloxetin ansprachen, für weitere sechs Monate randomisiert der Behandlung mit entweder Duloxetin oder Placebo zugeteilt. Duloxetin 60 mg bis 120 mg einmal täglich war Placebo statistisch signifikant überlegen (p<0.001), wie anhand der Zeit bis zur Verschlechterung (gemessen mit HAM-A Skala) erfasst wurde. Während der sechsmonatigen, doppelblinden Follow-up-Periode belief sich die Inzidenz einer Verschlechterung unter Duloxetin auf 14% und unter Placebo auf 42%.

Behandlung von durch eine diabetische Neuropathie verursachten Schmerzen

Es wird angenommen, dass die schmerzhemmende Wirkung von Duloxetin das Ergebnis der Potenzierung absteigender inhibitorischer Schmerzbahnen innerhalb des zentralen Nervensystems ist.

Die Wirksamkeit von Duloxetin zur Behandlung der Schmerzen einer diabetischen Neuropathie wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudien mit fester Dosis bei Erwachsenen (22 bis 88 Jahre) nachgewiesen, welche seit mindestens 6 Monaten eine diabetische Neuropathie hatten. In Studie 1 wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Duloxetin 20 mg einmal täglich, Duloxetin 60 mg einmal täglich, Duloxetin 60 mg zweimal täglich oder Placebo zugeteilt. In Studie 2 wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Duloxetin 60 mg einmal täglich, Duloxetin 60 mg zweimal täglich oder Placebo zugeteilt. Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Behandlung nach 12 Wochen ausschleichend abgesetzt. Patienten, welche die diagnostischen Kriterien für eine schwerere depressive Erkrankung erfüllten, wurden aus dieser Studie ausgeschlossen. In beiden Studien war die primäre Ergebnismessung der wöchentliche Mittelwert der durchschnittlichen Schmerzen pro 24 Stunden, der von den Patienten in einem Tagebuch auf einer 11 Punkte umfassenden Likert-Skala notiert wurde.

In beiden Studien reduzierten sowohl Duloxetin 60 mg einmal täglich als auch 60 mg zweimal täglich die Schmerzen signifikant im Vergleich zu Placebo. Die Besserung der Patienten ging während der gesamten Studiendauer weiter und die Wirkung auf die Schmerzen war bereits bei der ersten wöchentlichen Visite sichtbar. Die mittlere Verbesserung zwischen den zwei Behandlungsarmen war nicht signifikant unterschiedlich. Im Vergleich zu ca. 26% der Patienten, die das Placebo erhielten, teilten 50% der mit Duloxetin behandelten Patienten eine Verminderung der Schmerzen um mindestens 50% mit.

In einer offenen, nicht-kontrollierten Langzeitstudie bei Patienten, die auf eine 8-wöchige Akuttherapie mit Duloxetin 60 mg einmal täglich ansprachen, blieb die Schmerzreduktion über weitere 6 Monate erhalten, gemessen anhand der Veränderung des mit dem Schmerzfragebogen «Brief Pain Inventory» (BPI) erfassten durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stunden).

Pharmakokinetik

Duloxetin wird als ein einzelnes Enantiomer verabreicht. Duloxetin wird extensiv durch oxidative Enzyme (CYP1A2 und das polymorphe CYP2D6) metabolisiert und anschliessend konjugiert. Die Pharmakokinetik von Duloxetin zeigt eine grosse interindividuelle Variabilität (im Allgemeinen 50-60%), die zum Teil durch Geschlecht, Alter, Rauchgewohnheiten und den CYP2D6-Metabolisierungsstatus bedingt ist.

Absorption

Duloxetin wird nach oraler Gabe gut resorbiert, C_max wird nach 6 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin liegt zwischen 32% und 80% (im Mittel 50%; n= 8 Probanden). Nahrungsaufnahme verlängert die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 6 auf 10 Stunden und vermindert geringfügig das Ausmass der Resorption (etwa 11%). Diese Veränderungen haben keine klinische Bedeutung.

Distribution

Duloxetin wird beim Menschen zu >90% an Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an saures alpha₁-Glykoprotein. Die Proteinbindung wird durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt.

Metabolismus

Duloxetin wird extensiv metabolisiert und die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Die Cytochrome P450-CYP2D6 und P450-CYP1A2 katalysieren die Bildung der zwei Hauptmetaboliten, das heisst des Glucuronidkonjugats von 4-Hydroxyduloxetin und des Sulfatkonjugats von 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetin. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass die zirkulierenden Metaboliten von Duloxetin als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind. Die Pharmakokinetik von Duloxetin bei Patienten mit geringem CYP2D6-Metabolismus ist nicht spezifisch untersucht worden. Eine begrenzte Anzahl von Daten deutet darauf hin, dass die Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher sind.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach oraler Gabe beträgt die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 l/h).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Obwohl geringe pharmakodynamische Unterschiede zwischen Männern und Frauen identifiziert worden sind (die Plasma-Clearance ist bei Frauen rund 50% geringer), ist die Grösse dieses Unterschiedes nicht ausreichend, um eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechtes zu rechtfertigen.

Leberfunktionsstörungen

Eine mittelschwere Lebererkrankung (Child-Pugh Klasse B) beeinflusste die Pharmakokinetik von Duloxetin. Im Vergleich zu gesunden Probanden waren bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin 79% geringer, die apparente terminale Halbwertszeit 2.3-mal länger und die AUC 3.7-mal höher. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten ist bei Patienten mit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht worden. Somit bilden Lebererkrankungen, die zu einer Leberfunktionsstörung führen, eine Kontraindikation.

Nierenfunktionsstörungen

Dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz hatten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 2-fach höhere C_max und AUC. Die pharmakokinetischen Daten zu Duloxetin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung sind begrenzt. Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) bilden eine Kontraindikation.

Ältere Patienten

Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren Frauen (≥65 Jahre) festgestellt (bei älteren Frauen ist die AUC ca. 25% grösser und die Halbwertszeit ca. 25% länger), dennoch reicht das Ausmass dieser Veränderungen nicht aus, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Präklinische Daten

Mutagenität/Karzinogenität

Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung und erwies sich bei Ratten als nicht karzinogen. In der Karzinogenitätsstudie bei Ratten wurden in der Leber multinukleäre Zellen ohne weitere histopathologische Veränderungen gefunden. Der zugrundeliegende Mechanismus und die klinische Relevanz sind unbekannt.

Bei weiblichen Mäusen, die 2 Jahre lang Duloxetin erhielten, kam es nur unter der hohen Dosis (144 mg/kg/Tag) zu einer erhöhten Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome, die jedoch als Folge einer mikrosomalen Leberenzyminduktion angesehen wurden. Die Relevanz dieser bei Mäusen erhobenen Daten für den Menschen ist unbekannt.

Reproduktionstoxizität

Bei weiblichen Ratten, die Duloxetin vor und während der Paarung und in der Frühphase der Trächtigkeit erhielten, wurden bei systemischen Expositionsniveaus, die schätzungsweise höchstens der maximalen klinischen Exposition (AUC) entsprachen, eine Verminderung des Nahrungskonsums und des Körpergewichts, eine Unterbrechung des Estrogenzyklus, eine Abnahme der Zahl der Lebendgeburten und der überlebenden Nachkommen sowie eine Wachstumsverzögerung der Jungen beobachtet.

In einer Embryotoxizitätsstudie an Kaninchen wurde eine höhere Inzidenz kardiovaskulärer und das Skelett betreffender Missbildungen bei systemischen Expositionsniveaus beobachtet, die unter der maximalen klinischen Exposition (AUC) lagen. In einer anderen Studie mit einer höheren Dosis eines anderen Duloxetin-Salzes wurden keine Missbildungen festgestellt. In einer prä-/postnatalen Toxizitätsstudie an Ratten induzierte Duloxetin bei systemischen Expositionsniveaus unterhalb der maximalen klinischen Exposition (AUC) Verhaltensanomalien bei den Nachkommen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 25°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Kunststoffflaschen: Flasche nach jeder Entnahme wieder fest verschliessen. Nicht verwendeter Inhalt ist sechs Monate nach dem ersten Öffnen zu verwerfen.

Zulassungsnummer

66098 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel

Stand der Information

April 2020.

Interne Versionsnummer: 4.3

Numéro de version interne: 4.3

Composizione

Principi attivi

Duloxetina come duloxetina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: zucchero sfere (contenenti fino a 100.57 mg di saccarosio in Duloxetin-Mepha 30 mg e 201.29 mg di saccarosio in Duloxetin-Mepha 60 mg), idrossipropilcellulosa, ipromellosa, ipromellosa ftalato, trietile citrato, talco.

Guscio della capsula: ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro nero (E172), blu brillante FCF (E133; solo in Duloxetin-Mepha 30 mg).

Inchiostro: gomma lacca, ossido di ferro nero (E172), glicole propilenico, ammoniaca soluzione concentrata, potassio idrossido.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida gastroresistente da 30 mg e 60 mg di duloxetina come duloxetina cloridrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento della depressione.

Prevenzione della ricaduta della depressione unipolare ricorrente (≥3 episodi di depressione) (dopo una risposta iniziale, prevenzione della ricorrenza di nuovi episodi depressivi).

Trattamento del dolore neuropatico diabetico.

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato.

Posologia/Impiego

Depressione

Posologia abituale

La dose di partenza e di mantenimento raccomandata di duloxetina è di 60 mg una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Sebbene studi clinici abbiano dimostrato l'efficacia e la sicurezza in un intervallo di dosaggio compreso tra 60 e 120 mg di duloxetina/giorno, non è stato possibile dimostrare un beneficio significativo aggiuntivo da dosi superiori a 60 mg di duloxetina/giorno. Inoltre, dosi superiori a 60 mg di duloxetina/giorno sono state tollerate con maggiore difficoltà.

È necessario effettuare una valutazione clinica nei pazienti che non reagiscono adeguatamente a 60 mg una volta al giorno. Poiché le concentrazioni plasmatiche di duloxetina presentano un'ampia variabilità interindividuale, singoli pazienti potrebbero trarre beneficio da una dose più elevata.

Durata della terapia

La risposta terapeutica si osserva abitualmente dopo 2-4 settimane di trattamento.

Dopo consolidamento della risposta antidepressiva, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di evitare una ricaduta.

Prevenzione della ricaduta di disturbi depressivi unipolari

Posologia abituale

Nei pazienti che rispondono alla duloxetina e che hanno già avuto episodi ripetuti (≥3) di disturbi depressivi unipolari, può essere preso in considerazione un trattamento a lungo termine con un dosaggio di 60-120 mg di duloxetina/giorno. Si tratta normalmente degli stessi dosaggi utilizzati nel trattamento acuto. Il rapporto benefici/rischi della prevenzione della ricaduta deve essere regolarmente verificato e occorre considerare che sussistono anche altre possibilità di prevenire la ricaduta di episodi depressivi unipolari.

Durata della terapia

In uno studio clinico è stato dimostrato che l'efficacia persiste per una durata del trattamento fino a un anno. Al termine del trattamento, la dose di Duloxetin-Mepha va ridotta gradualmente su diverse settimane per evitare sintomi da sospensione.

Disturbo d'ansia generalizzato

Posologia abituale

La dose di partenza raccomandata di duloxetina è di 30 mg una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Nei pazienti che presentano una risposta insufficiente il dosaggio deve essere aumentato a 60 mg una volta al giorno, che corrisponde alla dose di mantenimento abituale nella maggior parte dei pazienti.

Nei pazienti con co-morbilità per il disturbo depressivo maggiore, la dose di partenza e di mantenimento è 60 mg una volta al giorno (vedere anche le raccomandazioni sul dosaggio sopra riportate).

Negli studi clinici, dosaggi fino a 120 mg al giorno hanno dimostrato di essere efficaci e sono stati valutati in modo circostanziato dal punto di vista della sicurezza. Per dosaggio superiori a 60 mg non è stato possibile, tuttavia, dimostrare alcun beneficio aggiuntivo.

È necessario effettuare una valutazione clinica nei pazienti che non reagiscono adeguatamente a 30 mg una volta al giorno. Poiché le concentrazioni plasmatiche di duloxetina presentano un'ampia variabilità interindividuale, singoli pazienti potrebbero trarre beneficio da una dose più elevata.

Durata della terapia

Dopo consolidamento della risposta, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di prevenire un aggravamento dei sintomi.

I dati a lungo termine fino a 12 mesi sono limitati.

Verificare regolarmente il beneficio nel caso di un trattamento a lungo termine.

Dolore neuropatico diabetico

Posologia abituale

La dose di partenza e di mantenimento raccomandata di duloxetina è di 60 mg una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Sebbene studi clinici abbiano dimostrat l'efficacia e la sicurezza in un intervallo di dosaggio compreso tra 60 e 120 mg di duloxetina/giorno, non è stato possibile dimostrare un beneficio significativo aggiuntivo da dosi superiori a 60 mg di duloxetina/giorno. Inoltre, dosi superiori a 60 mg di duloxetina/giorno sono state tollerate con maggiore difficoltà.

È necessario effettuare una valutazione clinica nei pazienti che non reagiscono adeguatamente a 60 mg una volta al giorno. Poiché le concentrazioni plasmatiche di duloxetina presentano un'ampia variabilità interindividuale, singoli pazienti potrebbero trarre beneficio da una dose più elevata.

Durata della terapia

La risposta al trattamento con duloxetina deve essere valutata dopo 2 mesi.

Dopo questo periodo di tempo, nei pazienti con risposta iniziale inadeguata è improbabile una risposta tardiva.

Il beneficio terapeutico deve essere valutato regolarmente (almeno ogni 3 mesi) (vedere «Proprietà/effetti»).

Istruzioni posologiche speciali

Sospensione del trattamento

Quando si interrompe il trattamento con duloxetina dopo un periodo di assunzione superiore a una settimana, si consiglia in generale di ridurre gradualmente la dose su un periodo di una-due settimane per ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere «Effetti indesiderati»).

Durante questo periodo, si consiglia generalmente di ridurre la dose della metà o di passare a un'assunzione alternata un giorno su due. Il regime scelto deve tuttavia essere adeguato alla situazione del singolo paziente, tenendo conto p. es. della durata del trattamento, della dose raggiunta al momento della sospensione ecc.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Duloxetina non deve essere usata nei pazienti con epatopatia con alterazione della funzionalità epatica (vedere «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min.) non è necessario un aggiustamento del dosaggio. Per i pazienti con alterazione grave della funzionalità renale, vedere «Controindicazioni».

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario un aggiustamento del dosaggio unicamente in base all'età. Tuttavia, come per qualsiasi medicamento, occorre usare cautela, specialmente nel caso di disturbi depressivi maggiori trattati con Duloxetin-Mepha 120 mg al giorno, dato che sono disponibili dati limitati.

Bambini e adolescenti

Duloxetina non è indicato nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla duloxetina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

L'uso contemporaneo di duloxetina con gli inibitori della monoamino ossidasi (inibitori MAO) irreversibili, come la selegilina, è controindicato (vedere «Interazioni»).

Epatopatia con alterazione della funzionalità epatica (vedere «Farmacocinetica»).

Duloxetin-Mepha non deve essere usato in associazione con inibitori del CYP1A2 quali fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina, poiché tale associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina (vedere «Interazioni»).

Alterazione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

L'inizio del trattamento con Duloxetin-Mepha è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata, che potrebbe esporre i pazienti a un potenziale rischio di crisi ipertensiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Avvertenze e misure precauzionali

Utilizzo in associazione con altri antidepressivi

Si richiede cautela in caso di utilizzo della duloxetina in associazione con altri antidepressivi. In particolare, si sconsiglia l'associazione di duloxetina con inibitori MAO reversibili come moclobemide o l'antibiotico linezolid (inibitori MAO irreversibili: vedere «Controndicazioni»).

Erba di San Giovanni: le reazioni avverse possono essere più comuni durante l'uso di Duloxetin-Mepha in associazione con preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum).

Mania e convulsioni

Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti con episodi maniacali pregressi o una diagnosi di disturbo bipolare e/o crisi convulsive.

Glaucoma ad angolo chiuso

Poiché in associazione con duloxetina è stata riportata midriasi, occorre usare cautela quando duloxetina viene prescritta a pazienti con aumentata pressione intraoculare o a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Malattie cardiache, pressione arteriosa e ECG

L'utilizzo di duloxetina è associato a un aumento medio della pressione arteriosa di 1-2 mm Hg. Sono stati riportati casi di crisi ipertensive, soprattutto in pazienti con ipertensione pre-esistente. Nei pazienti con ipertensione e/o altra patologia cardiaca si raccomanda un monitoraggio pressorio regolare. Va usata cautela nei pazienti con una patologia di base che potrebbe risultare aggravata da un aumento della pressione arteriosa. Duloxetina non ha determinato alterazioni clinicamente rilevanti della frequenza cardiaca o dell'ECG.

Nel quadro di studi clinici della durata di 8 settimane per il trattamento di episodi depressivi maggiori sono stati effettuati elettrocardiogrammi in 1139 pazienti trattati con duloxetina e in 777 pazienti trattati con placebo. Sono inoltre stati effettuati elettrocardiogrammi in 528 pazienti trattati con duloxetina e 205 trattati con placebo nell'ambito di studi clinici della durata di 13 settimane per il trattamento del dolore neuropatico diabetico. Gli intervalli QT, corretti in funzione della frequenza cardiaca, dei pazienti trattati con duloxetina non erano diversi da quelli osservati nei pazienti trattati con placebo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative fra i pazienti trattati con duloxetina e quelli trattati con placebo per le misurazioni del QT, PR, QRS, QTcB.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min.) che necessitano di emodialisi, le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano aumentate. Per i pazienti con grave alterazione della funzionalità renale, vedere «Controindicazioni». Per informazioni sui pazienti con lieve o moderata alterazione della funzionalità renale, vedere «Posologia/impiego».

Pensieri e comportamenti suicidari

Nei pazienti in trattamento antidepressivo può insorgere un incremento di pensieri suicidari, autolesionismo e comportamento suicidario.

In linea di massima questo rischio persiste, quand'anche siano ravvisabili segni di un miglioramento, fino a quando non si verifica una remissione significativa.

I pazienti trattati con antidepressivi devono pertanto essere strettamente monitorati al fine di individuare eventuali segni di un peggioramento del disturbo depressivo maggiore, in particolare di comportamento suicidario, nonché di agitazione e/o acatisia (irrequietezza interna, agitazione psicomotoria), soprattutto all'inizio del trattamento e in concomitanza con variazioni di dosaggio. Ad ogni variazione, compresa anche la cessazione del trattamento, i pazienti devono essere ben monitorati per individuare l'eventuale insorgenza dei sintomi menzionati, potendosi trattare tanto di sintomi di una sospensione quanto di una ricaduta incipiente.

Tale monitoraggio riguarda in particolare anche i pazienti con pregressi tentativi di suicidio o con pensieri suicidari all'inizio del trattamento. Occorre richiamare l'attenzione dei pazienti e delle persone che se ne occupano sulla possibile insorgenza di pensieri/comportamenti suicidari nell'ambito di una terapia antidepressiva e sulla necessità di contattare o consultare con urgenza un medico in casi del genere.

I medici devono incoraggiare i pazienti a riferire qualsiasi pensiero o sensazione di angoscia in qualsiasi momento.

Duloxetina non è indicato nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Esistono analisi di studi aggregati sull'utilizzo di antidepressivi nelle patologie psichiatriche in cui rispetto al placebo è stato evidenziato un aumento dei pensieri e/o comportamenti suicidari nei pazienti pediatrici e adolescenti (<25 anni). Finora non è stato dimostrato un nesso causale con la duloxetina.

Acatisia

In caso di di acatisia nelle prime settimane di trattamento la dose non deve essere aumentata.

Sanguinamenti

Con l'assunzione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI o Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) e di inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI o Serotonin/Norepinephrine Reuptake Inhibitor), duloxetina inclusa, sono state segnalate manifestazioni emorragiche come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale e postparto.

Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o medicamenti noti per avere effetti sulla funzionalità piastrinica (ad es. farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o acido acetilsalicilico) e nei pazienti con accertate tendenze al sanguinamento.

Iposodiemia

Durante la somministrazione di duloxetina sono stati riportati rari casi di iposodiemia (inclusi casi con sodiemia inferiore a 110 mmol/L). La maggioranza dei casi è stata osservata negli anziani, in particolare in associazione con episodi recenti di alterazioni dell'equilibrio elettrolitico o con una predisposizione a tali alterazioni.

Una iposodiemia può manifestarsi in segni e sintomi aspecifici quali ad es. vertigini, debolezza, nausea, vomito, confusione, sonnolenza e letargia. Nei casi più gravi sono insorti anche sincope, cadute o crampi.

Si richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, ad es. nei pazienti anziani, cirrotici o disidratati, o nei pazienti in trattamento con farmaci diuretici. Una iposodiemia può essere la conseguenza della sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH).

Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici

Nei pazienti trattati con duloxetina sono stati riportati casi di danno epatico, con marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (>10 volte il limite normale superiore), epatite e ittero (vedere «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi si è verificata nel primo mese di trattamento. Il tipo di danno epatico è stato essenzialmente epatocellulare. Duloxetina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di una patologia epatica o in trattamento con altri medicamenti che possono provocare un danno epatico (vedere «Controindicazioni»).

Sindrome serotoninergica: vedere «Interazioni».

Disfunzioni sessuali

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) possono provocare disfunzioni sessuali. Sono stati riportati casi di prolungata disfunzione sessuale in cui i sintomi persistevano anche dopo la sospensione dell'assunzione di SSRI e SNRI.

Medicamenti che contengono duloxetina

Duloxetina viene usata per differenti indicazioni (disturbo depressivo maggiore, disturbo d'ansia generalizzato, trattamento del dolore neuropatico diabetico). L'uso addizionale concomitante del principio attivo duloxetina per il trattamento di diverse indicazioni deve essere evitato.

Sostanze ausiliarie

Le capsule rigide gastroresistenti di Duloxetin-Mepha contengono saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Poiché duloxetina si lega fortemente alle plasmaproteine, la somministrazione di duloxetina in pazienti che assumono già un altro medicamento anch'esso fortemente legato alle plasmaproteine (ad es. anticoagulanti orali, digitossina) può determinare alterazioni della concentrazione plasmatica, che a loro volta possono provocare reazioni indesiderate.

Medicamenti per il SNC: il rischio legato all'assunzione di duloxetina in associazione con altri medicamenti attivi sul SNC non è stato valutato in maniera sistematica, ad eccezione dei casi descritti in questo paragrafo. Pertanto, si consiglia cautela quando duloxetina viene assunto in associazione con altri medicamenti o altre sostanze che agiscono a livello del sistema nervoso centrale, inclusi l'alcool ed i medicinali sedativi (ad es. benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbital, antistaminici sedativi).

Inibitori della monoamino ossidasi (IMAO): a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, duloxetina non deve essere usata in associazione con gli IMAO irreversibili o nei primi 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO. Tenuto conto dell'emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di duloxetina prima di iniziare il trattamento con un IMAO (vedere «Controindicazioni»).

Con gli IMAO reversibili (ad es. moclobemide o l'antibiotico linezolid) il rischio di una sindrome serotoninergica è inferiore. L'assunzione contemporanea di duloxetina e IMAO reversibili non è consigliato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome serotoninergica: rari casi di sindrome serotoninergica sono stati descritti in pazienti trattati con SSRI in associazione con medicamenti serotoninergici. Si consiglia cautela se duloxetina viene assunta in associazione ad antidepressivi serotoninergici quali SSRI, antidepressivi triciclici quali clomipramina o amitriptilina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), litio, venlafaxina o triptani, tramadolo e triptofano.

Effetto di duloxetina su altri medicamenti

Medicamenti metabolizzati dal CYP1A2: in uno studio clinico la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno).

Medicamenti metabolizzati dal CYP2D6: la somministrazione contemporanea di duloxetina aumenta del 71% l'AUC allo steady-state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) ma non influenza la farmacocinetica del suo metabolita attivo 5-idrossile e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. L'AUC della desipramina (50 mg) è moltiplicata per 3 durante il trattamento con duloxetina. Si consiglia cautela se duloxetina è somministrata in associazione con medicamenti che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (ad es. nortriptilina, amitriptilina, imipramina, fenotiazine, propafenone), in particolare se questi hanno un basso indice terapeutico.

Contraccettivi orali e altri agenti steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l'attività catalitica del CYP3A. Non sono stati effettuati studi specifici sull'interazione del medicamento in vivo.

Effetto di altri medicamenti su duloxetina

Antiacidi e antagonisti dei recettori H₂: la somministrazione di duloxetina in associazione con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o di duloxetina con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla velocità o sull'entità dell'assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg.

Benzodiazepine: in condizioni steady-state duloxetina non ha alcun effetto sulla cinetica di lorazepam e lorazepam non ha alcun effetto sulla cinetica di duloxetina. L'associazione di duloxetina e lorazepam ha determinato un incremento della sedazione rispetto al solo lorazepam.

Inibitori del CYP1A2: poiché CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo di duloxetina, è probabile che l'uso di duloxetina in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77% e ha aumentato di sei volte l'AUC. Pertanto, duloxetina non deve essere somministrata in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere «Controindicazioni»).

Induttori del CYP1A2: come nel caso di altri psicofarmaci, nei fumatori possono notoriamente registrarsi concentrazioni plasmatiche inferiori. Studi farmacocinetici basati sulla popolazione hanno dimostrato che l'esposizione a duloxetina nei fumatori è inferiore di quasi il 50% rispetto ai non fumatori.

Inibitori del CYP2D6: poiché CYP2D6 è coinvolto nella metabolizzazione di duloxetina, l'uso di duloxetina in associazione con potenti inibitori del CYP2D6 determina concentrazioni più alte di duloxetina. È così che paroxetina (20 mg una volta al giorno) ha aumentato del 60% la concentrazione di duloxetina (40 mg una volta al giorno).

Anticoagulanti e agenti antipiastrinici: la somministrazione di duloxetina in associazione con anticoagulanti orali o con agenti antipiastrinici può aumentare il rischio di sanguinamento attribuibile a una interazione farmacodinamica.

Warfarin: in caso di somministrazione concomitante di duloxetina e warfarin sono stati riferiti valori di coagulazione (INR) elevati. Ciononostante, in uno studio di farmacologia clinica condotto in volontari sani, l'uso concomitante di duloxetina e warfarin non ha determinato, in condizioni di steady-state, una variazione clinicamente significativa degli INR rispetto al basale o alla farmacocinetica di warfarin R o S. Non sono stati condotti studi con i derivati cumarinici disponibili in Svizzera.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di duloxetina nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva in presenza di una tossicità materna nel caso di esposizione sistemica a duloxetina (AUC) inferiore all'esposizione clinica massima (vedere «Dati preclinici»).

Il rischio potenziale per l'essere umano non è noto.

Dati epidemiologici hanno suggerito che l'uso degli inibitori selettivi di ricaptazione della serotonina (SSRI) in gravidanza, specialmente nelle fasi avanzate di quest'ultima, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Sebbene non siano stati condotti studi sulla relazione tra il trattamento con SNRI e l'insorgenza di PPHN, questo rischio potenziale non può essere escluso con duloxetina, considerando il meccanismo d'azione (inibizione della ricaptazione della serotonina).

Come con altri medicamenti serotoninergici, possono verificarsi sintomi da sospensione nel neonato dopo un uso materno in prossimità del parto. Sintomi da sospensione osservati nei neonati le cui madri avevano assunto duloxetina includono ipotonia, tremore, nervosismo, difficoltà nell'allattamento, difficoltà respiratoria e convulsioni. La maggior parte dei casi si sono verificati sia alla nascita sia entro pochi giorni dalla nascita.

Dati osservazionali hanno fornito evidenza di un rischio aumentato (meno del doppio) di emorragia postparto a seguito dell'esposizione a duloxetina poco prima del parto.

Duloxetina non deve essere usata durante la gravidanza salvo nel caso in cui sia chiaramente necessaria. Le donne devono essere informate della necessità di segnalare al loro medico una gravidanza o l'intenzione di intraprendere una gravidanza durante la terapia.

Allattamento

Duloxetina viene escreta nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile stimata corrisponde a circa lo 0.14% della dose assunta dalla madre. Poiché la tolleranza di duloxetina nei neonati e nei bambini non è nota, l'uso di duloxetina durante l'allattamento non è raccomandato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sebbene negli studi controllati con duloxetina non siano state dimostrate compromissioni delle capacità psicomotorie e cognitive o mnemoniche, l'assunzione di duloxetina può essere accompagnata da sedazione o vertigini. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti della necessità di usare cautela quando guidano veicoli o usano macchinari pericolosi.

Effetti indesiderati

Sono riportate reazioni avverse da segnalazioni spontanee e da studi clinici controllati con placebo (complessivamente 9454 pazienti, di cui 5703 pazienti hanno ricevuto duloxetina e 3751 placebo) per il trattamento di disturbo depressivo maggiore, disturbo d'ansia generalizzato e dolore neuropatico diabetico.

Nei pazienti trattati con duloxetina le reazioni avverse più comunemente riportate sono state cefalea, nausea, secchezza della bocca e sonnolenza. Tuttavia, la maggioranza delle reazioni avverse osservate era di intensità da lieve a moderata. Generalmente si sono verificate all'inizio del trattamento e sono per lo più scomparse con il proseguimento della terapia.

Ripartizione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥ 1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni e infestazioni

Non comune: laringite.

Patologie del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche¹, reazione di ipersensibilità.

Patologie endocrine

Raro: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: diminuzione dell'appetito, perdita di peso.

Non comune: aumento di peso, iperglicemia (riportata specialmente nei pazienti diabetici).

Raro: disidratazione, iposodiemia, SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ADH)¹.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, ansia, diminuzione della libido, orgasmo anormale, agitazione, sogni anormali (compresi incubi).

Non comune: ideazione suicidaria² (durante terapia con duloxetina o subito dopo la sospensione del trattamento, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), disturbo del sonno, bruxismo, disorientamento, apatia.

Raro: comportamento suicidario² (durante terapia con duloxetina o subito dopo la sospensione del trattamento, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), mania, allucinazioni, comportamento aggressivo e ira (in particolare all'inizio del trattamento e anche dopo la sospensione).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (13.7%), sonnolenza (10.0%).

Comune: capogiro, letargia, tremore, parestesia.

Non comune: mioclono, acatisia², nervosismo, disturbo dell'attenzione, disgeusia, discinesia, scarsa qualità del sonno, sindrome delle gambe senza riposo, disturbi della deambulazione.

Raro: sindrome serotoninergica¹, convulsioni (riportate anche dopo la sospensione del trattamento), sintomi extrapiramidali¹, irrequietezza psicomotoria¹.

Patologie oculari

Comune: visione offuscata.

Non comune: midriasi, deterioramento visivo, secchezza oculare.

Raro: glaucoma.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito (riportato anche dopo la sospensione del trattamento).

Non comune: vertigine, otalgia.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Non comune: tachicardia, aritmia sopraventricolare, principalmente fibrillazione atriale.

Patologie vascolari

Comune: aumento della pressione sanguigna (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), vampata.

Non comune: ipertensione² (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), estremità fredde; ipotensione ortostatica e sincope specialmente all'inizio della terapia.

Raro: crisi ipertensive¹ (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolori orofaringei, sbadiglio.

Non comune: costrizione alla gola.

Raro: malattia polmonare interstiziale, polmonite eosinofila

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (23.0%), secchezza della bocca (12.7%).

Comune: stipsi, diarrea, dolore addominale, vomito, dispepsia, flatulenza.

Non comune: emorragia gastrointestinale², eruttazione, gastroenterite, gastrite, disfagia.

Raro: stomatite, alitosi, ematochezia.

Molto raro: colite microscopica.

Patologie epatobiliari

Non comune: enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina), epatite (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), danno epatico acuto.

Raro: ittero e insufficienza epatica¹.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: aumentata sudorazione, eruzione cutanea, prurito.

Non comune: sudorazioni notturne, orticaria, dermatite da contatto, reazioni di fotosensibilità, sudorazione fredda, aumentata tendenza a sviluppare lividi.

Raro: angioedema e sindrome di Stevens-Johnson¹.

Molto raro: ecchimosi, vasculite cutanea (talvolta correlata a coinvolgimento sistemico).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscoloscheletrico, spasmo muscolare.

Non comune: rigidità muscolare, contrazione muscolare.

Raro: trisma.

Patologie renali e delle vie urinarie

Comune: disuria, pollachiuria.

Non comune: nicturia, difficoltà ad iniziare la minzione, ritenzione urinaria, poliuria, ridotto flusso urinario.

Raro: odore alterato delle urine.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile, disturbi dell'eiaculazione, eiaculazione ritardata.

Non comune: disfunzioni di natura sessuale, dolore testicolare, emorragie a carico dell'apparato riproduttivo femminile, disturbo mestruale.

Raro: sintomi della menopausa, galattorrea, iperprolattinemia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, cadute (più comuni nei soggetti anziani ≥65 anni)

Non comune: dolore toracico², sensazione di calore, sensazione di freddo, malessere, sete, brividi di freddo, sensazione di anormalità.

Esami diagnostici

Non comune: aumento della creatinina fosfochinasi ematica, aumento della potassiemia.

Raro: aumento della colesterolemia.

¹ Frequenza stimata delle reazioni avverse riportate dopo l'introduzione sul mercato, non osservate negli studi clinici controllati con placebo

² Statisticamente non significativamente diverso rispetto a placebo.

Una volta terminata l'assunzione di duloxetina sono stati riportati sintomi da sospensione. I sintomi più frequentemente riportati (specialmente in caso di brusca sospensione), sono capogiro, iperidrosi, nausea, vomito, diarrea, disturbi del sonno (inclusi insonnia, incubi e sogni vividi), affaticamento, sonnolenza, cefalea, mialgia, disturbi del sensorio (incluse parestesie o sensazioni tipo scossa elettrica), irritabilità e ansia (vedere «Posologia/impiego»).

In tre studi clinici con duloxetina per il trattamento dei dolori di una neuropatia diabetica, il diabete sussisteva in media da circa dodici anni, il livello medio di glicemia a digiuno all'inizio dello studio era di 176 mg/dl e il valore medio di HbA_1C era del 7.81%. In questi studi, alla settimana 12 e l'esame di routine dopo 52 settimane sono stati osservati lievi aumenti della glicemia a digiuno nei pazienti trattati con duloxetina rispetto al gruppo trattato con placebo, e come pure un aumento del valore di HbA_1C alla settimana 52 con una differenza dello 0.3% rispetto al gruppo placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Successivamente all'immissione sul mercato sono stati riportati decessi dovuti a sovradosaggio, essenzialmente sovradosaggio in associazione con altri medicamenti, ma anche con duloxetina in monoterapia a una dose di circa 1000 mg.

Segni e sintomi

Segni e sintomi di sovradosaggio (con duloxetina in monoterapia o in associazione ad altri medicamenti) comprendevano sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, tachicardia, vomito e convulsioni cerebrali.

Trattamento

Non si conosce un antidoto specifico per duloxetina, ma in caso di comparsa di segni e sintomi di sindrome serotoninergica può essere preso in considerazione un trattamento specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura). In tal caso deve essere assicurata la pervietà delle vie aeree. Si raccomanda un monitoraggio dei parametri vitali e cardiaci oltre ad adeguate misure sintomatiche e di supporto. Una lavanda gastrica può essere opportuna se effettuata poco dopo l'assunzione o in pazienti sintomatici. Il carbone attivo può essere utile nel ridurne l'assorbimento. Dato che duloxetina ha un ampio volume di distribuzione, la diuresi forzata, l'emoperfusione e la perfusione a scambio (dialisi peritoneale) possono dimostrarsi inefficaci.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06AX21

Meccanismo d'azione

Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce leggermente la ricaptazione della dopamina e non ha affinità significativa per i ricettori istaminergici, dopaminergici, colinergici e adrenergici. Duloxetina aumenta in maniera dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e di noradrenalina in varie aree cerebrali degli animali.

Farmacodinamica

Studi neurochimici e comportamentali condotti su animali da laboratorio hanno evidenziato un aumento della neurotrasmissione di serotonina e di noradrenalina nel SNC. Inoltre, duloxetina ha normalizzato la soglia del dolore in vari modelli preclinici di dolore neuropatico e infiammatorio e ha attenuato il comportamento del dolore in un modello di dolore persistente.

Efficacia clinica

Trattamento della depressione

Si ipotizza che nel trattamento dei sintomi emotivi e somatici della depressione il meccanismo d'azione della duloxetina si basi sull'inibizione della captazione neuronale della serotonina e della noradrenalina, con conseguente potenziamento della neurotrasmissione serotoninergica e noradrenergica nel SNC.

La duloxetina è stata studiata in un programma clinico comprendente 2951 pazienti (1259 anni-paziente di esposizione) che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la depressione.

L'efficacia di duloxetina al dosaggio raccomandato di 60 mg una volta al giorno è stata dimostrata in entrambi gli studi clinici in acuto a dosaggio fisso, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo effettuati su pazienti ambulatoriali adulti con depressione.

Complessivamente, l'efficacia di duloxetina è stata dimostrata con dosaggi giornalieri compresi tra 60 e 120 mg in quattro su sei studi clinici in acuto a dosaggio fisso, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo effettuati su pazienti ambulatoriali adulti con depressione.

La duloxetina ha dimostrato una superiorità statistica significativa rispetto al placebo misurata come miglioramento del punteggio totale della Hamilton Depression Rating Scale (HAMD₁₇) a 17 item (che comprende sia i sintomi somatici che quelli emotivi della depressione).

Anche i tassi di risposta e di remissione si sono dimostrati statisticamente e significativamente più alti con duloxetina rispetto al placebo. Solo una piccola parte dei pazienti compresi negli studi clinici principali soffriva di una grave depressione (HAM-D >25) all'inizio della terapia.

In uno studio di prevenzione della ricaduta, i pazienti che rispondevano a un trattamento acuto a 12 settimane con duloxetina a 60 mg una volta al giorno sono stati randomizzati a ricevere duloxetina 60 mg una volta al giorno o placebo per un ulteriore periodo di 6 mesi. Duloxetina 60 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo (p = 0.004) per quanto concerne l'esito principale, ossia la prevenzione della ricaduta depressiva, misurata come tempo intercorso fino alla ricaduta. L'incidenza della ricaduta durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco è stata, rispettivamente, del 17% e del 29% per duloxetina e placebo.

In uno studio di prevenzione delle ricadute in doppio cieco controllato con placebo, pazienti con depressione unipolare ricorrente (≥3 episodi depressivi) senza sintomi psicotici trattati con duloxetina hanno avuto un periodo libero da sintomi significativamente più lungo (p<0.001) rispetto ai pazienti randomizzati a placebo.

Tutti i pazienti avevano precedentemente risposto alla duloxetina durante un trattamento in aperto (da 28 a 34 settimane) alla dose da 60 a 120 mg al giorno. Durante la fase di trattamento di 52 settimane in doppio cieco controllato con placebo, il 14.4% dei pazienti trattati con duloxetina e il 33.1% dei pazienti trattati con placebo presentavano una ricomparsa dei sintomi depressivi (p<0.001).

Disturbo d'ansia generalizzato

La duloxetina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa nei confronti del placebo in cinque su cinque studi comprendenti quattro studi in acuto randomizzati, in doppio cieco controllati con placebo e uno studio di prevenzione delle ricadute in pazienti adulti con disturbo d'ansia generalizzato. In questi studi sono state testate diverse posologie. La più bassa dose efficace era di 20 mg, quella più alta di 120 mg, ossia a dosi comprese tra 20 mg e 120 mg una volta al giorno, la duloxetina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo misurata come miglioramento del punteggio totale alla Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) e del punteggio totale relativo al deficit di funzionamento globale alla Sheehan Disability Scale (SDS). In termini di efficacia negli studi fra le posologie di 60 mg e 120 mg non sono state evidenziate differenze.

Anche le percentuali di risposta e di remissione sono state più alte con duloxetina rispetto al placebo. Duloxetina ha mostrato risultati di efficacia comparabili a venlafaxina in termini di miglioramento del punteggio totale della HAM-A.

In uno studio a lungo termine, i pazienti che rispondevano ad un trattamento in acuto con duloxetina in aperto a sei mesi sono stati randomizzati a ricevere duloxetina o placebo per un ulteriore periodo di sei mesi. Duloxetina da 60 mg a 120 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo (p<0.001), misurata come tempo intercorso fino al deterioramento (misurata con la scala HAM-A). L'incidenza delle ricadute durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco è stata del 14% con duloxetina e del 42% con placebo.

Trattamento del dolore neuropatico diabetico

Si ipotizza che l'azione inibitrice di duloxetina sul dolore sia il risultato di un potenziamento delle vie discendenti inibitrici del dolore all'interno del sistema nervoso centrale.

L'efficacia di duloxetina come trattamento per il dolore neuropatico diabetico è stata accertata in due studi randomizzati di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti adulti (da 22 a 88 anni) affetti da dolore neuropatico diabetico da almeno sei mesi. Nello studio 1 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere duloxetina 20 mg una volta al giorno, duloxetina 60 mg una volta al giorno, duloxetin 60 mg due volte al giorno o placebo. Nello studio 2 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere duloxetina 60 mg una volta al giorno, duloxetina 60 mg due volte al giorno o placebo. Nei pazienti di questo studio il trattamento è stato sospeso gradualmente dopo 12 settimane. Sono stati esclusi da questi studi i pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per un disturbo depressivo maggiore. In entrambi gli studi l'outcome primario è stata la media settimanale del dolore medio su 24 ore, misurato con la scala di Likert di 11 punti in un diario compilato giornalmente dai pazienti.

In entrambi gli studi, duloxetina 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente il dolore rispetto al placebo. Il miglioramento dei pazienti è proseguito per l'intera durata dello studio e l'effetto sui dolori era visibile già alla prima visita settimanale. La differenza nel miglioramento medio tra i due bracci attivi del trattamento non è risultata significativa. Il 50% dei pazienti trattati con duloxetina ha segnalato una riduzione del dolore di almeno il 50% rispetto a circa il 26% di quelli trattati con placebo.

Nell'ambito di uno studio in aperto non controllato a lungo termine, nei pazienti che avevano risposto all'ottava settimana del trattamento in acuto con duloxetina 60 mg in un'unica somministrazione giornaliera la riduzione del dolore, misurato in base alla variazione del dolore medio nelle 24 ore del questionario «Brief Pain Inventory» (BPI), si è mantenuta per ulteriori 6 mesi.

Farmacocinetica

Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero ed è ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione. La farmacocinetica di duloxetina dimostra un'ampia variabilità interindividuale (generalmente del 50-60%), in parte dovuta a sesso, età, abitudine al fumo e dallo status di metabolizzatore CYP2D6.

Assorbimento

Duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale con una C_max che viene raggiunta 6 ore dopo la dose. La biodisponibilità orale assoluta di duloxetina varia dal 32% all'80% (in media del 50%; n = 8 soggetti). Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l'entità dell'assorbimento (circa l'11%). Queste variazioni non hanno alcuna rilevanza clinica.

Distribuzione

Duloxetina si lega alle proteine plasmatiche umane in misura >90%. Duloxetina si lega sia all'albumina che all'alfa₁ glicoproteina acida. Il legame con le proteine non è influenzato dall'alterazione della funzionalità renale o epatica.

Metabolismo

Duloxetina viene estensivamente metabolizzata e i metaboliti vengono eliminati principalmente nell'urina. Entrambi i citocromi P450-CYP2D6 e P450-CYP1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucuronide coniugato di 4-idrossi duloxetina e il solfato coniugato del 5-idrossi 6-metossi duloxetina. In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di duloxetina nei pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 non è stata studiata in maniera specifica. Dati limitati suggeriscono che in questi pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono più elevati.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di duloxetina varia da 8 a 17 ore (in media 12 ore). Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 L/ora (in media 101 L/ora).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Sebbene siano state identificate lievi differenze farmacocinetiche fra uomini e donne (la clearance plasmatica è di circa il 50% inferiore nelle donne), l'entità di tale differenza non è sufficiente a giustificare un aggiustamento del dosaggio in base al sesso.

Disturbi della funzionalità epatica

L'epatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di ChildPugh) influenza le proprietà farmacocinetiche di duloxetina. Nei pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere più bassa del 79%, l'emivita terminale apparente è 2.3 volte più lunga e l'AUC 3.7 volte più elevata. La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica di grado lieve o grave. Di conseguenza le epatopatie che determinano un'alterazione della funzionalità epatica rappresentano una controindicazione.

Disturbi della funzionalità renale

I pazienti con patologie renali allo stadio terminale in terapia dialitica hanno valori della C_max e dell'AUC 2 volte più elevati rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati. Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 mL/min.) rappresentano una controindicazione.

Pazienti anziani

Differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne più giovani e quelle più anziane (≥65 anni) (nelle donne anziane l'AUC aumenta di circa il 25% e l'emivita di circa il 25%), tuttavia l'entità di queste variazioni non è sufficiente a giustificare un aggiustamento del dosaggio.

Dati preclinici

Mutagenicità/Cancerogenicità

Duloxetina non si è rivelata genotossica in una serie di test standard e non si è rivelata cancerogena nei ratti. In studi di cancerogenesi su ratto, cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche. Il meccanismo sottostante e l'importanza clinica sono sconosciuti.

Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno presentato un'aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari soltanto con il dosaggio più alto (144 mg/kg/giorno), ma questi sono stati ritenuti secondari all'induzione del sistema microsomiale epatico. La rilevanza per l'uomo di questi dati sul topo è sconosciuta.

Tossicità per la riproduzione

Ratti femmina in trattamento con duloxetina prima e durante l'accoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un'interruzione del ciclo estrale, una diminuzione degli indici di vitalità alla nascita e di sopravvivenza della progenie e un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC).

In uno studio di embriotossicità effettuato nel coniglio, è stata osservata una più alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica inferiori all'esposizione clinica massima (AUC). In un altro studio effettuato per testare una dose più alta di un sale diverso di duloxetina non sono state osservate malformazioni. In uno studio di tossicità pre-natale e post-natale effettuato sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica inferiori all'esposizione clinica massima (AUC).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 25°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Flaconi di plastica: dopo ogni prelievo, richiudere bene il flacone. Il contenuto inutilizzato deve essere gettato sei mesi dopo la prima apertura.

Numero dell'omologazione

66098 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Aprile 2020.

Numero interno della versione: 4.3

Numéro de version interne: 4.3

Composition

Principes actifs

Duloxétine sous forme de chlorhydrate de duloxétine.

Excipients

Contenu de la gélule: sphères de sucre (contient jusqu'à 100.57 mg de saccharose dans Duloxetin-Mepha 30 mg ou 201.29 mg de saccharose dans Duloxetin-Mepha 60 mg), hydroxypropylcellulose, hypromellose, phtalate d'hypromellose, citrate de triéthyle, talc.

Enveloppe de la gélule: hypromellose, dioxyde de titane (E 171), oxxde de fer noir (E 172), bleu brillant FCF (E 133; seulement dans Duloxetin-Mepha 30 mg).

Encre d'impression: gomme laque, oxyde de fer noir (E 172), propylène glycol, solution concentrée d'ammoniaque, hydroxyde de potassium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule gastrorésistante à 30 mg et 60 mg de duloxétine sous forme de chlorhydrate de duloxétine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement d'une dépression.

Prévention de la récidive d'une dépression unipolaire récurrente (≥3 épisodes dépressifs) (après une réponse initiale, prévention de la récurrence de nouveaux épisodes dépressifs).

Traitement de la douleur neuropathique diabétique.

Traitement du trouble de l'anxiété généralisée.

Posologie/Mode d’emploi

Dépression

Posologie usuelle

Les recommandations sur la posologie initiale et la posologie d'entretien de duloxétine sont de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Bien que l'efficacité et la tolérance aient été démontrées à des posologies comprises entre 60 et 120 mg de duloxétine par jour, aucun avantage supplémentaire pertinent n'a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour. En outre, les doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour ont été moins bien tolérées.

Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose quotidienne de 60 mg devraient faire l'objet d'une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d'une posologie plus haute.

Durée du traitement

La réponse thérapeutique apparaît généralement après 2-4 semaines de traitement.

Après obtention de l'effet thérapeutique antidépresseur, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir les rechutes.

Prévention de la récurrence de troubles dépressifs unipolaires

Posologie usuelle

Chez les patients répondant à la duloxétine et ayant des antécédents de troubles dépressifs unipolaires répétés (≥3), un traitement à long terme à une posologie de 60-120 mg de duloxétine par jour peut être envisagé. Il s'agit généralement des mêmes doses que celles utilisées pour le traitement aigu. Le rapport bénéfice/risque de la prévention de la récurrence doit être réévalué régulièrement et il doit être pris en considération qu'il existe aussi d'autres possibilités de prévention de la récurrence d'épisodes dépressifs unipolaires.

Durée du traitement

Dans une étude clinique, il a été démontré que l'efficacité persiste pour une durée de traitement allant jusqu'à 1 an. A la fin du traitement, Duloxetin-Mepha devrait être arrêté sur plusieurs semaines, afin d'éviter des symptômes de sevrage.

Trouble de l'anxiété généralisée

Posologie usuelle

La posologie initiale recommandée de duloxétine est de 30 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Chez les patients ayant une réponse insuffisante, la dose devrait être augmentée à 60 mg, ce qui correspond à la dose d'entretien habituelle chez la plupart des patients.

Chez les patients présentant un épisode dépressif associé, la posologie initiale et la posologie d'entretien sont de 60 mg une fois par jour (voir également les recommandations de posologie ci-dessus).

Des doses allant jusqu'à 120 mg par jour se sont montrées efficaces et leur sécurité d'emploi a été évaluée dans des essais cliniques. Cependant, aucun avantage supplémentaire n'a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine.

Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose quotidienne de 30 mg devraient faire l'objet d'une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d'une posologie plus haute.

Durée du traitement

Après obtention de l'effet thérapeutique, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir une déterioration des symptômes.

Les données à long terme sont limitées jusqu'à 12 mois.

En cas de traitement à long terme, le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement.

Douleur neuropathique diabétique

Posologie usuelle

Les recommandations sur la posologie initiale et la posologie d'entretien de duloxétine sont de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Bien que l'efficacité et la tolérance aient été démontrées à des posologies comprises entre 60 et 120 mg de duloxétine par jour, aucun avantage supplémentaire pertinent n'a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour. En outre, les doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour ont été moins bien tolérées.

Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose quotidienne de 60 mg devraient faire l'objet d'une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d'une posologie plus haute.

Durée du traitement

L'efficacité du traitement par duloxétine devra être évaluée après 2 mois de traitement.

Chez les patients ayant une réponse initiale insuffisante, une augmentation de l'effet obtenu au-delà de cette période est peu probable.

Le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement (au moins tous les 3 mois) (voir «Propriétés/Effets»).

Instructions posologiques particulières

Arrêt du traitement

Lors de l'arrêt de la duloxétine après plus d'une semaine de traitement, il est généralement recommandé de réduire progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines avant l'arrêt définitif du traitement afin de diminuer le risque de symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»).

Il est généralement conseillé de diminuer la dose de moitié ou de passer à une prise alternée un jour sur deux pendant cette période. Le schéma choisi devra toutefois être adapté individuellement à la situation du patient en tenant compte, par exemple, de la durée du traitement, de la dose atteinte au moment de l'arrêt du traitement, etc.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La duloxétine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une affection hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min), insuffisance rénale sévère: voir «Contre-indications».

Patients âgés

Aucun ajustement posologique sur la base de l'âge seul n'est nécessaire chez le sujet âgé. Cependant, comme pour tout médicament, la prudence s'impose chez le sujet âgé, en particulier à une posologie de 120 mg de Duloxetin-Mepha par jour dans les troubles dépressifs, car on dispose de données limitées.

Enfants et adolescents

La duloxétine n'est pas indiquée chez les patients de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité à la duloxétine ou à l'un des excipients.

L'association de la duloxétine aux inhibiteurs irréversibles de la monoamine oxydase (inhibiteurs de la MAO) comme la sélégiline est contre-indiquée (voir «Interactions»).

Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Duloxetin-Mepha ne doit pas être associé à des inhibiteurs du CYP1A2 comme la fluvoxamine, la ciprofloxacine ou l'énoxacine, car ces associations entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de duloxétine (voir «Interactions»).

Troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min).

L'instauration du traitement par Duloxetin-Mepha est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension artérielle non équilibrée qui pourrait les exposer à un risque potentiel de crise hypertensive (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Utilisation en association avec d'autres antidépresseurs

La prudence s'impose en cas d'utilisation de la duloxétine en association avec d'autres antidépresseurs. En particulier, l'association de duloxétine avec les IMAO réversibles comme le moclobémide ou l'antibiotique linézolide est déconseillée. (IMAO irréversibles: voir «Contre-indications»).

Millepertuis: les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de la prise concomitante de Duloxetin-Mepha et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Episodes maniaques et convulsions

La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un antécédent d'épisode maniaque ou un diagnostic de trouble bipolaire et/ou des crises convulsives.

Glaucome à angle fermé

Parce que des cas de mydriase ont été observés et mis en rapport avec la prise de duloxétine, la prescription de duloxétine aura lieu avec prudence chez les patients présentant une pression intraoculaire élevée ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.

Cardiopathies, tension artérielle et ECG

L'utilisation de la duloxétine s'accompagne d'une élévation moyenne de la pression artérielle de 1-2 mm Hg. Des cas de crise hypertensive ont été observés et mis en rapport avec la prise de duloxétine, en particulier chez des patients présentant une hypertension artérielle préexistante. Chez les patients présentant une hypertension artérielle et/ou une cardiopathie connue, une surveillance régulière de la pression artérielle est recommandée. La prudence est de mise chez les patients avec une maladie de base pouvant être aggravée par une élévation de la pression artérielle. La duloxétine n'a provoqué aucune modification cliniquement pertinente de la fréquence cardiaque ou de l'ECG.

Des électrocardiogrammes ont été effectués chez 1139 patients sous duloxétine et chez 777 patients sous placebo lors d'études cliniques d'une durée de 8 semaines dans les épisodes dépressifs majeurs, ainsi que chez 528 patients sous duloxétine et chez 205 patients sous placebo lors d'études cliniques durant jusqu'à 13 semaines dans les douleurs neuropathiques diabétiques. L'intervalle QT – corrigé en fonction de la fréquence cardiaque – chez les patients sous duloxétine n'était pas différent de celui observé chez les patients sous placebo. La mesure des intervalles QT, PR, QRS ou QTcB n'a montré aucune différence cliniquement significative entre les groupes duloxétine et placebo.

Troubles de la fonction rénale

Les concentrations plasmatiques de duloxétine augmentent chez les patients dialysés pour insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, voir «Contre-indications». Pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, voir «Posologie/Mode d'emploi».

Idées suicidaires et comportement suicidaire

Une augmentation des idées suicidaires, de l'automutilation et du comportement suicidaire est possible sous traitement antidépresseur.

De manière générale, même lorsque des signes d'amélioration de la maladie sont visibles, ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative.

En conséquence, les patients sous traitement antidépresseur devront être étroitement surveillés à la recherche de tout signe d'aggravation de la dépression, en particulier d'un comportement suicidaire ainsi que d'une agitation et/ou une acathisie (agitation intérieure, psychomotrice), ceci principalement au début du traitement et lors d'un changement de dosage. Il conviendra également de bien surveiller les patients après chaque modification posologique ainsi que lors de l'interruption du traitement car de tels symptômes peuvent être des signes aussi bien de sevrage que de l'imminence d'une rechute.

Cette surveillance concerne également tout particulièrement les patients ayant déjà commis des tentatives de suicide ou ayant des idées suicidaires en début de traitement. L'attention des patients et des personnes qui s'occupent d'eux devra être attirée sur le fait que des idées/comportements suicidaires peuvent apparaître durant un traitement antidépresseur et qu'il y a urgence dans de tels cas, à contacter un médecin ou à prendre immédiatement un avis médical.

Les médecins devraient encourager leurs patients à parler à tout moment avec eux de l'apparition de pensées ou de sentiments dépressifs.

La duloxétine n'est pas indiquée chez les patients de moins de 18 ans. Des analyses d'études poolées menées en psychiatrie pédiatrique sur l'utilisation des antidépresseurs montrent une augmentation des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires chez les enfants et adolescents (<25 ans) traités par rapport à ceux sous placebo. Jusqu'à présent, aucune relation de causalité avec la duloxétine n'a été prouvée.

Acathisie

Ne pas augmenter la posologie lors de l'apparition d'une acathisie pendant les premières semaines de traitement.

Saignements

Des cas de saignements tels qu'ecchymoses, purpura, hémorragies gastro-intestinales et hémorragies postpartum, ont été observés et mis en rapport avec les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) et les IRSN (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/norépinéphrine), y compris la duloxétine.

La prudence est de mise chez les patients prenant des anticoagulants et/ou des médicaments connus pour modifier la fonction plaquettaire (p.ex. les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou l'acide acétylsalicylique), ainsi que chez les patients prédisposés aux saignements.

Hyponatrémie

Des cas d'hyponatrémie (certains avec des taux de sodium sérique inférieur à 110 mmol/l) ont été rarement rapportés lors de l'utilisation de duloxétine. Dans la majorité des cas ils ont eu lieu chez le sujet âgé, et en particulier en association avec des antécédents récents d'altération de la balance hydrique ou des conditions prédisposant à une altération de la balance hydrique.

L'hyponatrémie peut présenter des signes et symptômes non-spécifiques tels que vertiges, faiblesse, nausées, vomissements, confusion, somnolence et léthargie. Dans des cas plus graves, les signes et symptômes ont inclus syncopes, chutes et convulsions.

La prudence est de mise chez les patients ayant un risque augmenté d'hyponatrémie, comme par ex. les patients âgés, cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques. L'hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).

Hépatite/élévation des enzymes hépatiques

Des cas d'atteinte hépatique, incluant des élévations prononcées des enzymes hépatiques (>10 fois la limite supérieure de la norme), des hépatites et des ictères, ont été rapportés sous traitement par duloxétine (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus au cours du premier mois de traitement. L'atteinte hépatique était principalement de type hépatocellulaire. La duloxétine ne devrait pas être utilisée chez les patients ayant une maladie hépatique ou qui sont traités par d'autres médicaments pouvant provoquer des atteintes hépatiques (voir «Contre-indications»).

Syndrome sérotoninergique: voir «Interactions».

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peuvent causer une dysfonction sexuelle. Des cas de dysfonction sexuelle de longue durée, dont les symptômes ont persisté malgré l'arrêt du traitement par les ISRS/IRSN, ont été rapportés.

Médicaments qui contiennent de la duloxétine

La duloxétine est utilisée dans des indications différentes (dépression, trouble de l'anxiété généralisée, traitement de la douleur neuropathique diabétique). La prise additionnelle de duloxetine dans plusieurs indications en même temps doit être évitée.

Excipients

Les gélules gastrorésistantes de Duloxetin-Mepha contiennent du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Comme la duloxétine se lie fortement aux protéines plasmatiques, l'administration de duloxétine à des patients qui prennent déjà un autre médicament également fortement lié aux protéines plasmatiques (par ex. anticoagulants oraux, digitoxine), peut conduire à des variations de la concentration plasmatique qui peuvent à leur tour provoquer des réactions indésirables.

Médicaments agissant sur le SNC: le risque lié à l'association de la duloxétine avec d'autres médicaments agissant sur le SNC n'a pas été systématiquement évalué, en dehors des cas décrits ci-dessous. En conséquence, la prudence s'impose en cas d'association de la duloxétine avec d'autres médicaments ou substances agissant sur le SNC, dont l'alcool et les sédatifs (par ex. benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO): en raison du risque de syndrome sérotoninergique, la duloxétine ne doit pas être associée avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) irréversibles, ni administrée durant les 14 jours qui suivent l'arrêt d'un traitement par IMAO. Compte tenu de la demi-vie de la duloxétine, un délai d'au moins 5 jours doit être respecté après l'arrêt du traitement par la duloxétine avant d'initier un traitement par inhibiteurs de la MAO (voir «Contre-indications»).

Le risque de syndrome sérotoninergique est plus faible avec les IMAO réversibles (par ex. moclobémide ou l'antibiotique linézolide). Toutefois, l'association de la duloxétine avec les IMAO réversibles n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Syndrome sérotoninergique: de rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez des patients traités par des ISRS en association avec des médicaments sérotoninergiques. La prudence s'impose si la duloxétine est administrée en même temps que des antidépresseurs sérotoninergiques comme les ISRS, les antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l'amitriptyline, le millepertuis (Hypericum perforatum), le lithium, la venlafaxine ou les triptans, le tramadol et le tryptophane.

Effet de la duloxétine sur d'autres médicaments

Médicaments métabolisés par le CYP1A2: une étude clinique a montré que la pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'était pas modifiée de manière cliniquement significative lors de l'administration simultanée de duloxétine (60 mg deux fois par jour).

Médicaments métabolisés par le CYP2D6: l'administration simultanée de duloxétine et de toltérodine (2 mg deux fois par jour) augmente de 71% l'aire sous la courbe (AUC) à l'état l'équilibre de la toltérodine mais ne modifie pas la pharmacocinétique de son métabolite 5-hydroxy. Une adaptation de la posologie n'est donc pas justifiée. L'AUC de la désipramine (50 mg) a été multipliée par trois sous duloxétine. La prudence s'impose si la duloxétine est co-administrée avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (par ex. nortriptyline, amitriptyline, imipramine, phénothiazines, propafénone), d'autant plus s'ils présentent un index thérapeutique étroit.

Contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens: les résultats d'études in vitro montrent que la duloxétine n'est pas un inducteur de l'activité catalytique du CYP3A. Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été conduite in vivo.

Effet d'autres médicaments sur la duloxétine

Antiacides et anti-H₂: l'administration simultanée de la duloxétine et d'anti-acides à base de sels d'aluminium et de magnésium, ou l'association de duloxétine et de famotidine, n'a pas eu d'effet significatif sur la vitesse ou l'ampleur de l'absorption de la duloxétine après administration orale d'une dose de 40 mg.

Benzodiazépines: A l'état d'équilibre, la duloxétine n'a aucun effet sur la cinétique du lorazépam et le lorazépam n'a aucun effet sur la cinétique de la duloxétine. L'association de duloxétine et de lorazépam, comparée au lorazépam seul, a provoqué une sédation plus prononcée.

Inhibiteurs du CYP1A2: parce que le CYP1A2 est impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l'utilisation concomitante de la duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 conduit vraisemblablement à des concentrations plus élevées de duloxétine. La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), puissant inhibiteur du CYP1A2, a diminué la clairance plasmatique apparente de la duloxétine de 77% environ et a multiplié l'AUC d'un facteur 6. En conséquence, la duloxétine ne doit pas être administrée en association avec les inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voir «Contre-indications»).

Inducteurs du CYP1A2: comme pour quelques autres médicaments psychiatriques, on sait que les fumeurs peuvent montrer des concentrations plasmatiques plus basses. Les études pharmacocinétiques de population ont montré que l'exposition à la duloxétine était réduite de moitié environ chez les fumeurs par rapport à celle des non fumeurs.

Inhibiteurs du CYP2D6: parce que le CYP2D6 est impliqué dans la métabolisation de la duloxétine, l'utilisation concomitante de la duloxétine et des inhibiteurs puissants du CYP2D6 peut conduire à des concentrations plus élevées de duloxétine. Ainsi, la paroxétine (20 mg une fois par jour) a augmenté la concentration de la duloxétine (40 mg une fois par jour) de 60%.

Anticoagulants et inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire: l'administration concomitante de duloxétine et d'anticoagulants oraux ou d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire augmente potentiellement le risque de saignement en raison d'une interaction pharmacodynamique.

Warfarine: lors de l'administration concomitante de duloxétine et de warfarine, une augmentation des valeurs de la coagulation (INR) a été observée. Cependant, dans une étude de pharmacologie clinique chez des volontaires sains, l'administration concomitante de duloxétine et de warfarine n'a pas entraîné, à l'état d'équilibre, de modification cliniquement significative de l'INR par rapport aux valeurs initiales, ni des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine-R ou -S. Aucune étude n'a été faite avec les dérivés coumariniques disponibles en Suisse.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la duloxétine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction en cas de toxicité maternelle pour des taux d'exposition systémique (AUC) de duloxétine inférieurs à l'exposition maximale en clinique (voir «Données précliniques»).

Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation des ISRS au cours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d'hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bien qu'aucune étude n'ait exploré l'association entre HPPN et un traitement par IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étant donné le mécanisme d'action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).

Comme pour d'autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par la duloxétine peu de temps avant la fin de la grossesse. Les symptômes de sevrage observés chez les nouveaux-nés dont la mère a pris de la duloxétine, comprennent hypotension, tremblements, agitation, difficultés à s'alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas ont eu lieu à la naissance ou dans les jours suivants la naissance.

Les données d'études observationnelles indiquent un risque accru (moins de 2 fois) d'hémorragie postpartum après exposition à la duloxétine peu de temps avant la naissance.

La duloxétine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin en cas de grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.

Allaitement

La duloxétine passe dans le lait maternel. La quantité absorbée par un nourrisson par kg de poids corporel représente 0,14% environ de la dose prise par la mère. Parce qu'aucune information n'existe sur la tolérance de la duloxétine chez le nourrisson et l'enfant, l'administration de la duloxétine pendant l'allaitement n'est pas recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les études contrôlées menées avec la duloxétine n'ont montré aucune altération des performances psychomotrices, des fonctions cognitives ou de la mémoire. Toutefois, un effet sédatif ou des vertiges peuvent accompagner la prise de la duloxétine. Il convient donc de demander aux patients de faire preuve de prudence dans la conduite d'un véhicule et l'utilisation de machines dangereuses.

Effets indésirables

Les effets indésirables cités sont issus de notifications spontanées et d'études cliniques contrôlées contre placebo (incluant au total 9454 patients, dont 5703 sous duloxétine et 3751 sous placebo) conduites dans les troubles dépressifs, le trouble de l'anxiété généralisée et les douleurs neuropathiques.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par la duloxétine étaient céphalées, nausées, bouche sèche et somnolence. Toutefois, la majorité des effets indésirables était d'intensité légère à modérée, débutant généralement en début de traitement. Ils se sont généralement estompés, également avec la poursuite du traitement.

Définition des fréquences: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (1/10 000).

Infections et infestations

Occasionnels: laryngite.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions anaphylactiques¹, réactions d'hypersensibilité.

Affections endocriniennes

Rares: hypothyroïdie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: diminution de l'appétit, perte de poids.

Occasionnels: prise de poids, hyperglycémie (notamment chez les patients diabétiques).

Rares: déshydratation, hyponatrémie, SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique)¹.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie, anxiété, diminution de la libido, dysorgasmie, agitation, rêves anormaux (y compris cauchemars).

Occasionnels: idées suicidaires² (durant le traitement par la duloxétine ou peu après son arrêt, voir «Mises en garde et précautions»), troubles du sommeil, bruxisme, confusion mentale, apathie.

Rares: comportements suicidaires² (durant le traitement par la duloxétine ou peu après son arrêt, voir «Mises en garde et précautions»), manie, hallucinations, agressivité et colère (en particulier au début et aussi après l'arrêt du traitement).

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (13.7%), somnolence (10,0%).

Fréquents: vertiges, léthargie, tremblements, paresthésies.

Occasionnels: myoclonies, acathisie², nervosité, troubles de l'attention, troubles du goût, dyskinésie, mauvaise qualité de sommeil, restlesslegs syndrome, troubles de la marche.

Rares: syndrome sérotoninergique¹, convulsions (rapportées aussi après l'arrêt du traitement), symptômes extrapyramidaux¹, agitation psychomotrice¹.

Affections oculaires

Fréquents: vision floue.

Occasionnels: mydriase, déficience visuelle, sécheresse oculaire.

Rares: glaucome.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: tinnitus (aussi rapportés après l'arrêt du traitement).

Occasionnels: vertiges, otalgies.

Affections cardiaques

Fréquents: palpitations cardiaques.

Occasionnels: tachycardie, arythmies supraventriculaires, principalement à type de fibrillation auriculaire.

Affections vasculaires

Fréquents: augmentation de la pression artérielle (voir «Mises en garde et précautions»), flush.

Occasionnels: hypertension² (voir «Mises en garde et précautions»), froideur des extrémités, hypotension orthostatique et syncope, notamment au début du traitement.

Rares: crise hypertensive¹ (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: douleurs oesophagiennes, baillements.

Occasionnels: sensation d'obstruction dans la gorge.

Rares: maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie à éosinophiles.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausée (23.0%), sécheresse buccale (12.7%).

Fréquents: constipation, diarrhée, douleurs abdominales, vomissements, dyspepsie, flatulences.

Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales², éructations, gastro-entérite, gastrite, dysphagie.

Rares: stomatite, halitose, hématochézie.

Très rares: colite microscopique.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline), hépatite (voir «Mises en garde et précautions»), atteinte hépatique aiguë.

Rares: ictère et insuffisance hépatique¹.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: hypersudation, éruption cutanée, prurit.

Occasionnels: sueurs nocturnes, urticaire, dermatite de contact, photosensibilité de la peau, sueurs froides, augmentation de la tendance aux hématomes.

Rares: angio-œdème et syndrome de Stevens-Johnson¹.

Très rares: ecchymoses, vasculite cutanée (parfois associée à une atteinte systémique).

Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Fréquents: douleur musculosquelettique, spasmes musculaires.

Occasionnels: rigidité musculaire, myoclonies.

Rares: contractures des muscles masticateurs.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: dysurie, mictions fréquentes.

Occasionnels: nycturie, retard mictionnel, rétention urinaire, polyurie, baisse du débit urinaire.

Rares: odeur anormale de l'urine.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: dysfonction érectile, troubles de l'éjaculation, éjaculation retardée.

Occasionnels: dysfonctionnement sexuel, douleurs testiculaires, hémorragies gynécologiques, troubles de la menstruation.

Rares: symptômes ménopausiques, galactorrhée, hyperprolactinémie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fatigue, chutes (plus fréquentes chez les personnes âgées ≥65 ans).

Occasionnels: douleurs thoraciques², sensation de chaud, sensation de froid, malaise, soif, frissons, sensations anormales.

Investigations

Occasionnels: augmentation de la créatinine phosphokinase dans le sang, hyperkaliémie.

Rares: hypercholestérolémie.

¹ fréquence estimée d'effets indésirables signalés dans le cadre de la surveillance post-marketing; pas observé dans les essais cliniques contrôlés contre placebo.

² Pas de différence statistique significative par rapport au placebo.

Des symptômes de sevrage ont été rapportés après l'arrêt du traitement par duloxétine. Les symptômes de sevrage les plus fréquemment rapportés, notamment après un arrêt brusque, sont sensations vertigineuses, hyperhydrose, nausées, vomissements, diarrhée, troubles du sommeil (incluant insomnies, cauchemars et rêves agités), fatigue, somnolence, céphalées, myalgies, troubles sensoriels (incluant paresthésie ou sensations semblables à des électrochocs), irritabilité et anxiété (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Dans 3 essais cliniques étudiant la duloxétine dans la douleur neuropathique diabétique, le diabète existait en moyenne depuis 12 ans environ, la glycémie à jeun moyenne à l'entrée dans l'étude était de 176 mg/dl et les taux moyens d'HbA_1c étaient de 7,81%. Dans ces études, les mesures effectuées à la semaine 12 et l'examen de routine effectué après 52 semaines ont montré de légères augmentations de la glycémie à jeun chez les patients sous duloxétine par rapport à ceux sous placebo, ainsi qu'une augmentation du taux d'HbA_1c à la semaine 52 avec une différence de 0,3% par rapport au groupe sous placebo.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Depuis la mise sur le marché, des cas de décès dus à un surdosage aigu ont été observés, principalement lors d'un surdosage en association avec d'autres médicaments, mais également suite à la prise de duloxétine seule à une dose de 1000 mg environ.

Signes et symptômes

Les signes et symptômes d'un surdosage (duloxétine seule ou en association avec d'autres médicaments) comprenaient l'apparition de somnolence, coma, syndrome sérotoninergique, tachycardie, vomissements et convulsions cérébrales.

Traitement

On ne connaît pas d'antidote spécifique à la duloxétine. Toutefois, si un syndrome sérotoninergique devait apparaître, un traitement spécifique peut être envisagé (comme la cyproheptadine et/ou le contrôle de la température). La liberté des voies aériennes supérieures devra être assurée. Une surveillance cardiovasculaire et des constantes vitales est recommandée en complément de mesures symptomatiques et de soutien appropriées. Un lavage gastrique peut être indiqué s'il est effectué peu de temps après l'ingestion, ou chez les patients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiter l'absorption. La duloxétine ayant un grand volume de distribution, il est peu probable que la diurèse forcée, l'hémodialyse et l'exsanguino-transfusion (dialyse péritonéale) puissent être bénéfiques.

Propriétés/Effets

Code ATC

N06AX21

Mécanisme d'action

La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA). Elle inhibe faiblement la recapture de la dopamine et n'a pas d'affinité significative pour les récepteurs histaminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétine augmente de façon dose-dépendante les taux extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans différentes zones du cerveau chez l'animal.

Pharmacodynamique

Des tests neurochimiques et comportementaux chez l'animal ont montré une augmentation de la neurotransmission dans le SNC de la sérotonine comme de la noradrénaline. En outre, la duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué le comportement algique dans un modèle de douleur persistante.

Efficacité clinique

Traitement de la dépression

On suppose que le mécanisme d'action de la duloxétine, dans le traitement des symptômes émotionnels et somatiques de la dépression, repose sur l'inhibition de l'absorption neuronale de la sérotonine et de la noradrénaline, induisant une potentialisation de la neurotransmission sérotoninergique et noradrénergique au niveau du SNC.

La duloxétine a été étudiée lors d'études cliniques incluant un total de 2951 patients (soit une exposition de 1259 patients-années) présentant un épisode dépressif majeur selon les critères DSM-IV.

L'efficacité de la duloxétine à la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a été démontrée dans les deux études à court terme, randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés et présentant un épisode dépressif majeur.

D'une façon générale, l'efficacité de la duloxétine a été démontrée à des doses journalières comprises entre 60 et 120 mg dans quatre des six études à court terme, randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés et présentant un épisode dépressif majeur.

La duloxétine a démontré une supériorité statistique par rapport au placebo mesurée par l'amélioration du score total sur l'échelle de dépression à 17 points de Hamilton (HAM-D₁₇), qui prend en compte à la fois les symptômes émotionnels et somatiques de la dépression.

Les taux de réponse et de rémission étaient également supérieurs de manière statistiquement significative avec la duloxétine par rapport au placebo. Seul un petit nombre des patients inclus dans les études cliniques pivots présentait une dépression sévère au début du traitement (HAM-D >25).

Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement aigu de 12 semaines par la duloxétine 60 mg, une fois par jour, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans le groupe duloxétine 60 mg une fois par jour, soit dans le groupe placebo. La duloxétine, à la dose de 60 mg une fois par jour, a démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo sur le critère primaire d'évaluation qui était la prévention des rechutes, mesurée par le délai jusqu'à l'apparition d'une rechute (p= 0,004). L'incidence des rechutes pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 17% sous duloxétine et de 29% sous placebo.

Dans une étude de prévention de la récurrence contrôlée en double aveugle contre placebo, les patients présentant une dépression unipolaire récurrente (≥3 épisodes dépressifs) sans symptômes psychotiques et traités avec la duloxétine avaient une période asymptomatique significativement plus longue (p <0,001) comparé aux patients recevant un placebo.

Tous les patients avaient précédemment répondu à la duloxétine à des doses de 60 à 120 mg/jour au cours d'un traitement ouvert à la duloxétine (28 à 34 semaines). Durant la phase de traitement de 52 semaines contrôlée en double aveugle contre placebo, 14,4% des patients traités avec la duloxétine et 33,1% des patients recevant un placebo ont présenté une réapparition de leurs symptômes dépressifs (p <0,001).

Trouble de l'anxiété généralisée

La duloxétine a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo dans les cinq études menées, dont quatre études à court-terme randomisées, contrôlées en double insu versus placebo et une étude de prévention des rechutes chez des patients adultes présentant un trouble de l'anxiété généralisée. Différentes posologies ont été testées dans ces études, la plus faible dose efficace étant de 20 mg et la plus haute dose de 120 mg. La duloxétine, à des doses allant de 20 à 120 mg une fois par jour, a donc démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo mesurée par l'amélioration du score total sur l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAM-A) et par le score de handicap fonctionnel global sur l'échelle de handicap de Sheehan (Sheehan Disability Scale, SDS). Concernant l'efficacité, il n'y a pas eu de différence dans les études entre les dosages de 60 mg et de 120 mg.

Les taux de réponse et de rémission étaient également plus élevés avec la duloxétine par rapport au placebo. La duloxétine a montré des résultats d'efficacité similaires à ceux de la venlafaxine en terme d'amélioration du score total sur la HAM-A.

Dans une étude à long terme, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 6 mois par duloxétine, ont été randomisés pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un groupe duloxétine, soit dans un groupe placebo. La duloxétine 60 mg à 120 mg, une fois par jour, a démontré une supériorité au placebo statistiquement significative (p<0,001), déterminée sur la base du temps jusqu'à la détérioration (mesuré par l'échelle HAM-A).

L'incidence des détériorations pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 14% sous duloxétine et de 42% sous placebo.

Traitement des douleurs neuropathiques diabétiques

On suppose que l'action inhibitrice de la duloxétine sur la douleur résulte d'une potentialisation des voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du système nerveux central.

L'efficacité de la duloxétine dans le traitement de la douleur neuropathique diabétique a été démontrée dans deux essais randomisés, de 12 semaines, menés en double et contrôlés contre placebo, à dose fixe, chez des adultes (âgés de 22 à 88 ans) souffrant de douleurs neuropathiques diabétiques depuis au moins 6 mois. Dans l'étude 1, les patients ont été assigné par randomisation à un traitement par duloxétine à 20 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg deux fois par jour ou placebo. Dans l'étude 2, les patients ont été assigné par randomisation à un traitement par duloxétine à 60 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg deux fois par jour ou placebo. Chez les patients dans cette étude, le traitement a été arrêté progressivement après 12 semaines. Les patients présentant les critères diagnostiques d'une maladie dépressive sévère ont été exclus de cette étude. Le critère d'évaluation principal dans les deux études était la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures. La douleur était notée par les patients dans des carnets sur une échelle de Likert à 11 points.

Dans les deux études, la duloxétine à 60 mg une fois par jour et à 60 mg deux fois par jour a significativement réduit la douleur par rapport au placebo. L'amélioration s'est poursuivie pendant toute la durée de l'étude et l'effet sur les douleurs était perceptible dès la visite de la 1^ère semaine de traitement. L'amélioration moyenne entre les deux bras de traitement actif n'était pas statistiquement différente. Une réduction de la douleur de 50% au moins a été notée chez 50% environ des patients traités par la duloxétine par rapport à 26% des patients sous placebo.

Dans une étude ouverte à long terme non contrôlée, chez les patients répondeurs à un traitement de 8 semaines avec duloxétine 60 mg une fois par jour, la réduction de la douleur mesurée par la variation de l'item douleur moyenne sur 24 heures du Brief Pain Inventory (BPI) était maintenue pendant une période supplémentaire de 6 mois.

Pharmacocinétique

La duloxétine est administrée sous forme d'un seul énantiomère. La duloxétine est principalement métabolisée par oxydation (CYP1A2 et enzyme polymorphe CYP2D6), puis par conjugaison. Les données de pharmacocinétique de la duloxétine mettent en évidence une importante variabilité interindividuelle (de l'ordre de 50% à 60%), en partie liée au sexe, à l'âge, à la consommation tabagique et au statut de métaboliseur du CYP2D6.

Absorption

La duloxétine est bien absorbée après administration orale, avec une C_max atteinte 6 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue par voie orale de la duloxétine varie de 32% à 80% (moyenne de 50%; n= 8 volontaires). La prise d'aliments retarde l'apparition du pic de concentration qui passe de 6 à 10 heures et réduit de façon marginale le taux d'absorption (11% environ). Ces modifications n'ont aucune signification clinique.

Distribution

La duloxétine est liée à >90% aux protéines plasmatiques humaines. La duloxétine se lie à la fois à l'albumine et à l'α-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale.

Métabolisme

La duloxétine est fortement métabolisée et ses métabolites sont éliminés principalement dans les urines. Les deux cytochromes P450-CYP2D6 et P450-CYP1A2 catalysent la formation des deux principaux métabolites, le glucuroconjugué 4-hydroxyduloxétine et le sulfoconjugué 5-hydroxy,6-méthoxyduloxétine. D'après les études in vitro, les métabolites circulants de la duloxétine sont considérés comme pharmacologiquement inactifs. La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients métaboliseurs lents du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études spécifiques. Des données limitées laissent supposer que les taux plasmatiques de duloxétine sont plus élevés chez ces patients.

Élimination

La demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (moyenne de 12 heures). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine s'étend de 33 à 261 l/h (moyenne de 101 l/h).

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe

De légères différences pharmacocinétiques ont été identifiées entre les hommes et les femmes (la clairance plasmatique chez les femmes est approximativement 50% plus faible). Néanmoins, l'ampleur de ces différences est insuffisante pour justifier une adaptation posologique en fonction du sexe.

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée en cas d'atteinte hépatique modérée (Classe B de Child Pugh). Par rapport aux volontaires sains, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79%, la demi-vie terminale apparente était 2,3 fois plus longue et l'aire sous la courbe était 3,7 fois plus importante chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère. En conséquence, les affections hépatiques débouchant sur une insuffisance hépatique sont une contre-indication.

Troubles de la fonction rénale

Les patients en insuffisance rénale terminale dialysés présentaient des valeurs de C_max et d'AUC deux fois plus élevées que les volontaires sains. Les données pharmacocinétiques avec la duloxétine sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. L'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) est une contre-indication.

Patients âgés

Des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les femmes jeunes et âgées (≥65 ans) (chez les femmes âgées, l'aire sous la courbe augmente de 25% environ et la demi-vie est allongée de 25% environ). Toutefois, l'ampleur de ces différences est insuffisante pour justifier une adaptation posologique.

Données précliniques

Mutagénicité/Carcinogénicité

La duloxétine n'a montré aucun effet génotoxique dans une série de tests standards effectués, ni aucun effet carcinogène chez le rat. Lors de l'étude de carcinogénicité chez le rat, des cellules polynucléées au niveau du foie, en l'absence de toute autre anomalie histopathologique, ont été observées. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence de cette observation clinique sont inconnus.

Des souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans ont montré, à forte dose uniquement (144 mg/kg/jour), une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocytaires; cet effet a toutefois été considéré comme secondaire à l'induction des enzymes microsomales hépatiques. On ignore si ces observations chez la souris sont pertinentes pour l'être humain.

Toxicité sur la reproduction

Chez des rates recevant la duloxétine avant et pendant l'accouplement et en début de gestation, une diminution de la consommation de nourriture et du poids corporel, une perturbation du cycle oestral, une baisse du taux de naissances vivantes et de survie de la progéniture, ainsi qu'un retard de croissance chez les jeunes rats ont été rapportés à des taux d'exposition systémique estimés correspondre, au plus, à l'exposition maximale en clinique (AUC).

Dans une étude d'embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée de malformations cardiovasculaires et du squelette a été observée à des taux d'exposition systémique inférieurs à l'exposition maximale en clinique (AUC). Dans une autre étude testant une forte dose d'un sel différent de duloxétine, aucune malformation n'a été observée. Dans les études de toxicité prénatale/post-natale chez le rat, la duloxétine a induit des effets indésirables comportementaux chez les jeunes rats à des taux d'exposition systémique inférieurs (AUC) à l'exposition maximale obtenue en clinique.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Flacon en plastique: bien refermer le flacon après chaque prélèvement. Jeter tout contenu non utilisé six mois après la première ouverture.

Numéro d’autorisation

66098 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel

Mise à jour de l’information

Avril 2020.

Interne Versionsnummer: 4.3

Numéro de version interne: 4.3