ЛОСАРТАН Зентива пленочные таблетки 50 мг

Qu'est-ce que Losartan Zentiva et quand doit-il être utilisé?

Losartan Zentiva est un médicament destiné à abaisser la tension artérielle.

Le mécanisme de l'abaissement de la tension artérielle dû à Losartan Zentiva réside dans le blocage de récepteurs spécifiques dans l'organisme (les récepteurs de l'angiotensine II), qui sont responsables de la constriction des vaisseaux sanguins. Par conséquent, Losartan Zentiva permet d'élargir les vaisseaux sanguins. Bien que vous puissiez ne ressentir aucun effet du médicament, cet effet peut être démontré par votre médecin lorsqu'il mesure votre tension artérielle.

Si vous souffrez d'hypertension artérielle avec une hypertrophie ventriculaire gauche, votre médecin vous prescrira Losartan Zentiva afin d'atténuer le risque d'affection cardiovasculaire, en particulier d'accident vasculaire cérébral.

Chez les patients atteints d'hypertension artérielle et d'une hypertrophie ventriculaire gauche, Losartan Zentiva a permis une baisse du risque d'accident vasculaire cérébral.

Losartan Zentiva confère également une protection des reins, la progression d'une affection rénale chez les diabétiques du type 2 présentant une hypertension artérielle et des protéines dans l'urine (protéinurie) pouvant être retardée. Une affection rénale peut entre autres être déterminée par la recherche de protéines dans l'urine.

Votre médecin peut utiliser Losartan Zentiva également lors d'insuffisance cardiaque légère à modérée (faiblesse du muscle cardiaque, performances cardiaques insuffisantes) en association avec d'autres médicaments, lorsque d'autres médicaments utilisés habituellement pour cette affection ne conviennent pas en raison de certains effets secondaires.

Votre médecin peut vous avoir prescrit Losartan Zentiva également si vous souffrez de diabète de type 2 accompagné d'hypertension artérielle et de protéines dans l'urine. Chez les diabétiques du type 2 souffrant d'hypertension artérielle et de protéines dans l'urine, Losartan Zentiva s'est avéré efficace, car la progression de l'affection rénale peut être ralentie.

Losartan Zentiva ne doit être utilisé que sur prescription médicale.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Pourquoi faut-il traiter une tension artérielle élevée (hypertension)?

Si l'on ne traite pas une tension artérielle élevée, des organes vitaux tels que le cerveau, le cœur et les reins peuvent être endommagés. Même si vous vous sentez bien et n'avez aucun symptôme, une hypertension non traitée peut toutefois entraîner une attaque cérébrale, un infarctus cardiaque, une insuffisance cardiaque, un trouble de la fonction rénale ou une cécité.

Quand Losartan Zentiva ne doit-il pas être pris/utilisé?

Vous ne devez pas utiliser Losartan Zentiva si vous êtes hypersensible (allergique) à l'un des composants du médicament.

Si vous avez pris d'autres antihypertenseurs par le passé et que ces traitements ont provoqué chez vous un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou du larynx (troubles de la déglutition ou de la respiration), ne prenez pas Losartan Zentiva.

Pendant les 6 derniers mois de la grossesse (il est également préférable d'éviter de prendre Losartan Zentiva en début de grossesse. Voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Losartan Zentiva?» «Losartan Zentiva peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?»).

Ne prenez pas Losartan Zentiva si vous souffrez de diabète ou d'une insuffisance rénale et si vous suivez un traitement par l'aliskirène, (p.ex. Rasilez^®), pour faire baisser votre tension artérielle.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise/de l'utilisation de Losartan Zentiva?

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou êtes susceptible de devenir) enceinte. L'utilisation de Losartan Zentiva est déconseillée en début de grossesse et elle est contre-indiquée après le troisième mois de la grossesse, car elle pourrait nuire gravement à l'enfant à naître à ce stade de la grossesse (voir «Quand Losartan Zentiva ne doit-il pas être pris/utilisé?» et «Losartan Zentiva peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?»).

Si vous avez récemment présenté des vomissements ou des diarrhées sévères, informez-en votre médecin. Si vous souffrez d'une maladie du foie ou des reins ou de diabète, il est particulièrement important de le communiquer à votre médecin.

Il n'existe actuellement pas de données sur l'utilisation de Losartan Zentiva chez les enfants. Par conséquent, Losartan Zentiva ne doit pas être administré aux enfants.

Losartan Zentiva agit normalement avec la même efficacité chez les patients jeunes et les patients âgés; le même dosage peut par conséquent être appliqué.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez des suppléments de potassium, des substances d'épargne potassique, des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (p.ex. les antibiotiques contenant du triméthoprime). Informez-le également si vous prenez des médicaments destinés au traitement des douleurs et de l'arthrite, d'autres médicaments de pression artérielle ou du lithium (un médicament destiné au traitement de certains types de dépression).

En raison des effets secondaires possibles, une prudence particulière est de mise lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez d'autres maladies, si vous avez des allergies, ou si vous prenez d'autres médicaments (même en auto-médication!).

Losartan Zentiva peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou êtes susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre Losartan Zentiva avant d'être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de Losartan Zentiva. Losartan Zentiva est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire à l'enfant à naître ou causer sa mort. Si vous devenez enceinte au cours de votre traitement par Losartan Zentiva, vous devez immédiatement en avertir votre médecin.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter. Losartan Zentiva est déconseillé chez les femmes qui allaitent et votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter, surtout si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Comment utiliser Losartan Zentiva?

Pour garantir un contrôle équilibré de la pression artérielle, il est important de prendre les comprimés pelliculés de manière régulière, si possible chaque jour à la même heure. Le traitement de l'hypertension est un traitement à long terme qui devrait être poursuivi aussi longtemps que votre médecin le juge nécessaire.

Votre médecin déterminera la dose de Losartan Zentiva qui vous convient en fonction de votre état et des médicaments que vous prenez en même temps.

Lors d'hypertension artérielle

La dose habituelle de Losartan Zentiva se monte chez la plupart des patients est de 1 comprimé pelliculé à 50 mg par jour, pouvant être pris indépendamment des repas.

La dose habituelle de Losartan Zentiva pour la baisse du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients atteints d'hypertension artérielle et d'une hypertrophie ventriculaire gauche est de 1 comprimé pelliculé à 50 mg une fois par jour. La dose peut être portée à 1 comprimé pelliculé à 100 mg une fois par jour en cas de besoin.

Lors d'insuffisance cardiaque

La dose initiale recommandée habituellement est de 12,5 mg (1 comprimé pelliculé de l'emballage de départ) une fois par jour. Votre médecin augmentera progressivement cette dose, jusqu'à ce que la dose qui vous convient ait été trouvée. La dose d'entretien habituelle est de un comprimé pelliculé à 50 mg une fois par jour.

Diabète de type 2 accompagné de protéinurie

La dose habituelle de Losartan Zentiva chez la plupart des patients est de 50 mg une fois par jour. La dose peut si nécessaire être portée à 100 mg une fois par jour.

Si vous deviez néanmoins oublier un jour de prendre le médicament, ne prenez pas de dose supplémentaire, mais continuez les prises dès le jour suivant selon le plan habituel.

En cas de surdosage, contactez immédiatement votre médecin afin qu'il puisse prendre les mesures nécessaires.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Losartan Zentiva peut-il provoquer?

Tout médicament peut avoir des effets indésirables ou non intentionnels, que l'on appelle «effets secondaires». Les effets indésirables ci-après ont été observés à ce jour:

Très fréquents: maux de tête et vertiges (étourdissements);

Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, insomnie, vertiges rotatoires, palpitations cardiaques, accélération du rythme cardiaque, hypotension artérielle, toux, angine, nez bouché, diarrhées, nausées, douleurs abdominales, troubles digestifs, douleurs dorsales, crampes musculaires, faiblesse/fatigue, accumulation de liquide dans les tissus (œdèmes)/gonflements et douleurs thoraciques;

Occasionnels: chute de tension en passant en position debout (avec des symptômes tels que vertiges et brouillard devant les yeux) et éruption cutanée.

Des cas de migraine, de troubles du goût, de vomissements, de douleurs articulaires et musculaires, de réductions des nombres de globules rouges et de plaquettes sanguines, de réactions inflammatoires des vaisseaux sanguins, d'hépatite, d'impuissance sexuelle, de malaise, de démangeaisons et de sensibilité accrue de la peau à la lumière ont également été rapportés.

Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous observez ces symptômes ou d'autres symptômes inhabituels.

Certains patients – en particulier ceux souffrant de diabète de type 2 accompagné de protéinurie – peuvent également présenter des taux sanguins élevés de potassium. Parlez à votre médecin si vous souffrez d'une affection rénale et d'un diabète de type 2 accompagné de protéinurie et/ou si vous prenez des suppléments de potassium, des médicaments d'épargne potassique ou des sels diététiques contenant du potassium.

Si vous ressentez une réaction allergique avec gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue (difficultés à avaler ou respirer), arrêtez de prendre Losartan Zentiva et contactez immédiatement votre médecin.

A quoi faut-il encore faire attention?

Veuillez conserver Losartan Zentiva dans l'emballage original fermé, à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Losartan Zentiva?

Losartan Zentiva 50 mg: comprimé pelliculé blanc sécable de forme ronde, contenant 50 mg de losartan potassium comme substance active et des excipients.

Losartan Zentiva 100 mg: comprimé pelliculé blanc en forme ovale, contenant 100 mg de losartan potassium comme substance active et des excipients.

Losartan Zentiva 12,5 mg: comprimé pelliculé jaune en forme ovale, contenant 12,5 mg de losartan potassium comme substance active, le colorant jaune quinoléine (E104) et des excipients supplémentaires.

Même si Losartan Zentiva contient une quantité minime de potassium, il ne peut pas remplacer des suppléments potassiques. Si votre médecin vous a prescrit des suppléments potassiques, continuez à suivre sa prescription.

Numéro d'autorisation

60234 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Losartan Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Losartan Zentiva 50 mg: emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés sécables.

Losartan Zentiva 100 mg: emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés.

Losartan Zentiva 12,5 mg: emballages de 10 comprimés pelliculés (emballage de départ pour initier le traitement lors d'insuffisance cardiaque).

Titulaire de l'autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Losartan Zentiva e quando si usa?

Losartan Zentiva è un medicamento che viene utilizzato per ridurre la pressione sanguigna.

Losartan Zentiva riduce la pressione sanguigna, bloccando i recettori specifici del corpo (cosiddetti recettori dell'angiotensina II), responsabili della vasocostrizione. Con Losartan Zentiva i vasi sanguigni vengono quindi dilatati. Sebbene lei probabilmente non percepisca alcuna azione del medicamento, questa può essere dimostrata dal medico attraverso la misurazione della pressione arteriosa.

Se soffre di ipertensione accompagnata da un ingrossamento del ventricolo cardiaco sinistro, il suo medico le prescriverà Losartan Zentiva al fine di ridurre il rischio di un patologia cardiocircolatoria, in particolare del colpo apoplettico.

In pazienti con ipertensione e ingrossamento del ventricolo cardiaco sinistro Losartan Zentiva riduce il rischio di un colpo apoplettico.

Losartan Zentiva esercita anche un effetto protettivo sui reni, tanto da poter rallentare l'evoluzione di una patologia renale nei diabetici di tipo 2 che presentano ipertensione e proteine nelle urine (proteinuria). Una patologia renale può essere determinata verificando, tra l'altro, la presenza di proteine nelle urine.

Il suo medico può prescrivere Losartan Zentiva anche in caso di insufficienza cardiaca leggera o media (debolezza del muscolo cardiaco, insufficiente rendimento cardiaco) in combinazione con altri medicamenti, nel caso in cui gli altri medicamenti utilizzati normalmente per questa malattia risultino controindicati a causa di determinati effetti collaterali.

Il suo medico può anche averle prescritto Losartan Zentiva perché soffre di diabete di tipo 2 e presenta un'ipertensione e proteine nelle urine. Nei diabetici di tipo 2 con ipertensione e proteine nelle urine Losartan Zentiva si è dimostrato efficace in quanto può rallentare l'evoluzione della patologia renale.

Losartan Zentiva deve essere utilizzato solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre tener conto durante il trattamento?

Perché l'ipertensione arteriosa deve essere trattata?

Se l'ipertensione arteriosa non viene trattata, possono venir danneggiati organi vitali, quali il cervello, il cuore e i reni. Lei può anche sentirsi in forma e non avere sintomi, ma un'ipertensione arteriosa non trattata può eventualmente essere causa di un colpo apoplettico, un infarto cardiaco, un'insufficienza cardiaca, una disfunzione renale o la perdita della vista.

Quando non si può assumere/usare Losartan Zentiva?

Non prenda Losartan Zentiva, se dovesse essere allergico a uno dei componenti.

Se in passato, dopo aver preso un farmaco contro l'ipertensione, si sono manifestati gonfiori al volto, alle labbra, alla lingua o in gola (difficoltà a deglutire o a respirare) non si può prendere Losartan Zentiva.

Durante gli ultimi 6 mesi di gravidanza (si consiglia di non prendere Losartan Zentiva neanche durante le prime fasi di gravidanza. Vedere «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Losartan Zentiva» e «Si può assumere/usare Losartan Zentiva durante la gravidanza o l'allattamento?»).

Non assuma Losartan Zentiva se soffre di diabete o ridotta funzionalità renale e assume aliskiren (per es. Rasilez^®) per ridurre la pressione arteriosa.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell'uso di Losartan Zentiva?

Informi il suo medico se sospetta di essere incinta (o di poter rimanere incinta). L'assunzione di Losartan Zentiva nelle prime fasi di gravidanza non è raccomandata e Losartan Zentiva non deve essere più preso a partire dal terzo mese di gravidanza, dato che l'assunzione di Losartan Zentiva in questo stadio può portare a gravi danni per il nascituro (vedere «Quando non si può assumere Losartan Zentiva?» e «Si può assumere Losartan Zentiva durante la gravidanza o l'allattamento?»).

Comunichi al suo medico se recentemente ha sofferto di eccessivo vomito o diarrea. È indispensabile che informi il suo medico se soffre di malattie epatiche o renali o di diabete.

Per l'uso di Losartan Zentiva nei bambini non si dispone di alcuna esperienza. Losartan Zentiva non deve essere perciò prescritto ai bambini.

Normalmente Losartan Zentiva agisce bene sia su giovani che su pazienti anziani e può essere impiegata la stessa posologia.

Informi il suo medico o il suo farmacista se assume integratori di potassio, medicamenti risparmiatori di potassio, sali dietetici contenenti potassio o altri medicamenti che possono aumentare il potassio nel siero (es. antibiotici contenenti trimetoprim). Gli comunichi anche se prende medicamenti per il trattamento di dolori e artrite, altri medicamenti per la pressione sanguigna oppure litio (un farmaco per il trattamento di certe depressioni).

A causa dei possibili effetti collaterali si raccomanda cautela nella guida di veicoli e nell'utilizzazione di macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere/usare Losartan Zentiva durante la gravidanza o l'allattamento?

Gravidanza

Informi il suo medico se sospetta di essere incinta (o di poter rimanere incinta). In genere il medico le raccomanderà di sospendere l'assunzione di Losartan Zentiva prima di iniziare una gravidanza o non appena la gravidanza sarà accertata, consigliandole un altro medicamento. L'assunzione di Losartan Zentiva durante la gravidanza è sconsigliata, e Losartan Zentiva non deve essere più preso dopo il terzo mese di gravidanza, dato che l'assunzione di Losartan Zentiva può arrecare danni al nascituro o causarne la morte. Informi immediatamente il suo medico, se dovesse rimanere incinta nel corso dell'assunzione di Losartan Zentiva.

Allattamento

Informi il suo medico se sta allattando o intende iniziare l'allattamento. L'impiego di Losartan Zentiva per le madri in allattamento non è consigliato. Se desidera allattare, il suo medico sceglierà una terapia alternativa, in particolare finché il suo bambino è ancora un neonato o se si è trattato di un parto prematuro.

Come usare Losartan Zentiva?

Per mantenere i valori della pressione arteriosa costanti, è necessario assumere le compresse rivestite regolarmente e, se possibile, ogni giorno alla stessa ora. Il trattamento dell'ipertensione arteriosa è una terapia a lunga durata e deve essere quindi proseguita per tutto il periodo prescritto dal suo medico.

Il suo medico determinerà la posologia per Losartan Zentiva indicata al suo caso in relazione aI suo stato di salute e alla sua contemporanea terapia con altri medicamenti.

In caso di ipertensione

La dose di Losartan Zentiva consueta nella maggior parte dei pazienti è di 1 compressa rivestita da 50 mg al giorno, che può essere assunta indipendentemente dai pasti.

La dose usuale di Losartan Zentiva per ridurre il rischio di colpo apoplettico in pazienti con ipertensione e ingrossamento del ventricolo cardiaco sinistro è di 1 compressa rivestita da 50 mg una volta al giorno. All'occorrenza la dose può essere aumentata a 100 mg una volta al giorno.

In caso di insufficienza cardiaca

L'usuale dose iniziale consigliata è di 12,5 mg (1 compressa rivestita dell'imballaggio starter) una volta al giorno. Il medico aumenterà progressivamente questa dose, fino a quando non si sarà trovata la dose indicata al suo caso. La dose consueta di mantenimento è di una compressa rivestita da 50 mg una volta al giorno.

Diabete di tipo 2 con proteine nelle urine

La dose usuale di Losartan Zentiva per la maggior parte dei pazienti è di 50 mg una volta al giorno. All'occorrenza la dose può essere aumentata a 100 mg una volta al giorno.

Se una volta dovesse dimenticare di assumere la compressa, non prenda una dose extra, bensì prosegua la cura il giorno seguente come d'abitudine.

In caso di sovradosaggio prenda immediatamente contatto con il suo medico, in modo da intraprendere tempestivamente una terapia medica.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Losartan Zentiva?

Ogni medicamento può causare effetti indesiderati o non intenzionali, cosiddetti effetti collaterali. Fino ad ora sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

molto spesso: mal di testa e capogiri (stordimento);

spesso: infezioni delle vie respiratorie superiori, insonnia, vertigini rotatorie, palpitazioni, battito cardiaco accelerato, pressione sanguigna bassa, tosse, infiammazioni alla gola, naso tappato, diarrea, nausea, mal di pancia, disturbi digestivi, mal di schiena, crampi muscolari, debolezza/stanchezza, raccolta di liquidi nei tessuti (edemi)/gonfiori, dolori al torace;

occasionalmente: caduta della pressione sanguigna quando ci si alza (con sintomi quali vertigini, nero davanti agli occhi) ed eruzioni cutanee.

Sono stati segnalati anche emicrania, disturbi del gusto, vomito, dolori articolari e muscolari, riduzione del numero di globuli rossi e piastrine del sangue, reazioni infiammatorie dei vasi sanguigni, epatite, impotenza, malessere, prurito e aumentata sensibilità della pelle alla luce.

Informi immediatamente il suo medico o il suo farmacista se dovesse osservare questi o altri sintomi insoliti.

Alcuni pazienti – in particolare quelli con diabete di tipo 2 con proteine nelle urine – possono presentare un aumento del tasso di potassio nel sangue. Comunichi al suo medico se soffre di una patologia renale e diabete di tipo 2 con proteine nelle urine e/o utilizza integratori di potassio, medicamenti risparmiatori di potassio oppure sali dietetici contenenti potassio.

Se presenta una reazione allergica con gonfiore del viso, delle labbra, della gola e/o della lingua (difficoltà di deglutizione o respiratorie), interrompa l'assunzione di Losartan Zentiva e si metta immediatamente in contatto con il suo medico.

Di che altro occorre tener conto?

Conservi Losartan Zentiva nella confezione originale chiusa a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il medico o il farmacista che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Losartan Zentiva?

Losartan Zentiva 50 mg: compressa rivestita rotonda e di colore bianco con scanalatura, contenente 50 mg di losartan potassico come sostanza attiva, nonché sostanze ausiliarie.

Losartan Zentiva 100 mg: compressa rivestita di forma ovale e di colore bianco, contenente 100 mg di losartan potassico come sostanza attiva, nonché sostanze ausiliarie.

Losartan Zentiva 12,5 mg: compressa rivestita di forma ovale e di colore giallo, contenente 12,5 mg di losartan potassico come sostanza attiva, il colorante giallo chinolina (E104), nonché sostanze ausiliarie.

Sebbene Losartan Zentiva contenga una quantità di potassio molto piccola, questa non può sostituire un integratore a base di potassio. Se il medico le ha prescritto un integratore a base di potassio, si attenga alle sue indicazioni.

Numero dell'omologazione

60234 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Losartan Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Losartan Zentiva 50 mg: Imballaggio da 28 e 98 compresse filmate con scanalatura.

Losartan Zentiva 100 mg: Imballaggio da 28 e 98 compresse filmate.

Losartan Zentiva 12,5 mg: Imballaggio da 10 compresse filmate (imballaggio starter per l'avvio della terapia in caso di insufficienza cardiaca).

Titolare dell'omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel settembre 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Losartan-Kalium.

Hilfsstoffe: Color: E 104 (nur bei der 12,5 mg Dosierung), Excipiens pro compresso obducto.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 12,5 mg, 50 mg (mit Bruchrille) und 100 mg.

Kaliumgehalt der Filmtabletten: Losartan Zentiva 12,5 mg: 1,06 mg (0,027 mAeq) K, Losartan Zentiva 50 mg: 4,24 mg (0,108 mAeq) K, Losartan Zentiva 100 mg: 8,48 mg (0,216 mAeq) K.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie

Losartan Zentiva ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie

Reduktion des Schlaganfallrisikos bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, LIFE-Studie, Patienten mit schwarzer Hautfarbe»).

Herzinsuffizienz

Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Losartan Zentiva dar.

Nephropathie bei Typ II-Diabetikern

Zur Behandlung der diabetischen Nephropathie bei hypertonen Typ II-Diabetikern mit einem erhöhten Serumkreatinin und Proteinurie (Urinalbumin/Kreatinin-Quotient ≥300 mg/g).

Dosierung/Anwendung

Hypertonie

Bei den meisten Patienten beträgt die Initial- und Erhaltungsdosis bei einmaliger Gabe 50 mg pro Tag. Die maximale antihypertensive Wirkung wird 3 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht. Bei einigen Patienten kann das Behandlungsresultat durch Steigerung der Dosis auf 1 Filmtablette Losartan Zentiva 100 mg einmal täglich oder durch Kombination mit Hydrochlorothiazid (12,5 oder 25 mg) verbessert werden.

Reduktion des Schlaganfallrisikos bei Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie

Die Anfangsdosis beträgt 50 mg Losartan Zentiva einmal täglich. Abhängig von der Blutdrucksenkung sollte eine niedrige Dosis Hydrochlorothiazid zugefügt werden und/oder die Dosis von Losartan Zentiva auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.

Herzinsuffizienz

Die Initialdosis von Losartan Zentiva bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg, einmal täglich eingenommen. Die Dosis sollte im Allgemeinen in wöchentlichen Intervallen (d.h. 12,5 mg/Tag, 25 mg/Tag, 50 mg/Tag, 100 mg/Tag, bis zu einer Maximaldosis von 150 mg einmal pro Tag) je nach Verträglichkeit gesteigert werden.

Nephropathie bei hypertonen Typ II-Diabetikern

Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Abhängig von der Blutdrucksenkung kann die Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Losartan Zentiva kann mit anderen Antihypertensiva (z.B. Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betablockern, zentral wirkenden Arzneimitteln), sowie mit Insulin und anderen üblichen Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoff-Derivate, Glitazone und Glucosidaseinhibitoren) verabreicht werden.

Losartan Zentiva kann mit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Volumenmangel

Bei Patienten mit Hypovolämie (z.B. bei Behandlung mit hochdosierten Diuretika) muss eine Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten/Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Bei älteren Patienten oder solchen mit Nierenproblemen, inklusive Dialysepatienten sind keine Dosisanpassungen notwendig. Eine reduzierte Dosis sollte bei Einschränkung der Leberfunktion vorgesehen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Losartan Zentiva sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht wurde.

Losartan Zentiva kann allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden.

Kontraindikationen

Losartan Zentiva ist bei Patienten, die auf das Präparat oder eines seiner Bestandteile überempfindlich reagieren, oder bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz, kontraindiziert.

Losartan Zentiva ist ferner kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hatte.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Die gleichzeitige Anwendung von Losartan Zentiva mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fetale Toxizität

Die Anwendung von Arzneimitteln wie zum Beispiel Losartan Zentiva, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, im zweiten und dritten Trimester einer Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und Mortalität. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit einer fetalen Lungenhypoplasie und einer Deformation des Skeletts assoziiert sein. Potenzielle neonatale unerwünschte Wirkungen beinhalten Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Losartan Zentiva sobald wie möglich abgesetzt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Überempfindlichkeit: Angioödem – siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt/Flüssigkeitsgleichgewichts

Bei Patienten mit Hypovolämie (z.B. nach hochdosierter Diuretikabehandlung) muss mit symptomatischem Blutdruckabfall gerechnet werden. In diesen Fällen sollte zuerst der Volumenmangel korrigiert oder die Anfangsdosis von Losartan gesenkt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Elektrolyt-Störungen können bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion - mit oder ohne Diabetes - auftreten und sollten entsprechend beachtet werden. In einer klinischen Studie bei Typ 2 Diabetikern mit Proteinurie war die Inzidenz einer Hyperkaliämie bei Patienten unter Behandlung mit Losartan höher als in der Placebogruppe. Aber nur wenige Patienten brachen die Therapie wegen Hyperkaliämie ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Befunde der Labortests»).

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die das Serumkalium erhöhen können, kann zu einer Hyperkaliämie führen (siehe «Interaktionen»).

Einschränkung der Leberfunktion

Aufgrund pharmakokinetischer Daten konnte bei zirrhotischen Patienten eine signifikante Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Losartan gezeigt werden. Daher sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Anamnese eine niedrigere Anfangsdosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Einschränkung der Nierenfunktion

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde bei einzelnen Personen über Veränderungen der Nierenfunktion einschliesslich Nierenversagen berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.

Bei Nierenarterien-Stenosen kann das Arzneimittel möglicherweise zu einer massiven Hypotonie führen.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) sollte Losartan bei solchen Patienten, die einen Volumenmangel aufweisen oder unter hochdosierter Diuretikabehandlung stehen, mit Vorsicht angewendet werden. Die Anfangsdosis sollte reduziert werden.

Andere das Renin-Angiotensin-System beeinflussende Arzneimittel können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Ähnliche Effekte wurden mit Losartan gemeldet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA IV ist ungenügend. Bei diesen Patienten sollte Losartan nur unter strenger Kontrolle angewendet werden.

Kinder

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung bei Kindern wurden nicht überprüft.

Neugeborene mit einer Anamnese einer in utero Exposition durch Losartan Zentiva

Wenn eine Oligurie oder eine Hypotonie auftritt, soll die Aufmerksamkeit der Unterstützung des Blutdrucks und der Nierendurchblutung zugewandt werden. Eine Austauschtransfusion oder eine Dialyse kann notwendig sein, um eine Hypotonie rückgängig zu machen und/oder eine Nierenfunktionsstörung zu substituieren.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Versuchen ergaben sich keine altersabhängigen Unterschiede bezüglich der Wirksamkeit oder Sicherheit einer Behandlung mit Losartan.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Siehe «Interaktionen».

Interaktionen

Der Metabolismus von Losartan wird durch bekannte Enzyminduktoren und -inhibitoren beeinflusst.

In klinischen pharmakokinetischen Studien wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen mit folgenden Substanzen beobachtet: Hydrochlorothiazid, Digoxin, Warfarin, Cimetidin, Phenobarbital, Ketoconazol und Erythromycin. Bei Rifampicin und Fluconazol wurde über reduzierte Spiegel des aktiven Metaboliten berichtet. Die klinischen Folgen dieser Interaktionen wurden nicht evaluiert.

Wie bei anderen Arzneimitteln, welche Angiotensin II oder seine Wirkungen blockieren, kann die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolakton, Triamteren, Amilorid), Kaliumzusätzen, kaliumhaltigen Diätsalzen oder andere Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen können (z.B. Trimethoprim-haltige Arzneimittel), zu Erhöhung der Serumkaliumspiegel führen.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Ausscheidung von Natrium beeinflussen, kann die Ausscheidung von Lithium vermindert sein. Deshalb sollten die Serum-Lithiumwerte sorgfältig überwacht werden, falls Lithiumsalze zusammen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verabreicht werden.

Phenobarbital als Enzyminduktor führte zu einer ca. 20%-igen Abnahme der AUC von Losartan und seines aktiven Metaboliten. Cimetidin als Enzymhemmer führte zu einer 18%-igen Zunahme der AUC von Losartan, nicht aber seines aktiven Metaboliten. Diese Effekte werden nicht als klinisch signifikant erachtet.

Potentielle Interaktionen von Losartan mit den oralen Antikoagulantien Acenocoumarol und Phenprocoumon wurden nicht untersucht.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren) können den Effekt von Diuretika und anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen. Aus diesem Grund kann die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmer durch NSAIDs inklusive selektive COX-2-Inhibitoren vermindert werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. älteren Patienten oder Patienten mit Volumenmangel, inkl. solchen unter Diuretikatherapie), die mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln inklusive selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren behandelt werden, kann die gleichzeitige Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, inkl. möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Deshalb sollte die Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Losartan wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Losartan im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Losartan Zentiva sobald wie möglich abgesetzt werden.

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den seltenen Fällen wo es zur Anwendung von Losartan Zentiva keine geeignete alternative Therapie für die jeweilige Patientin gibt, muss die Mutter über das potenzielle Risiko für den Foetus in Kenntnis gesetzt werden. Regelmässige Ultraschalluntersuchungen sind durchzuführen, um die intra-amniotische Umgebung zu beurteilen. Wird ein Oligohydramnion beobachtet, muss Losartan Zentiva abgesetzt werden, es sei denn die Behandlung wird für die Mutter als lebensrettend erachtet. Abhängig von der Schwangerschaftswoche können fetale Untersuchungen angebracht sein. Die Patientin und der Arzt sollten sich bewusst sein, dass der Foetus bereits eine dauerhafte irreversible Schädigung haben kann, bevor ein Oligohydramnion auftritt. Kinder mit einer Anamnese einer in utero Exposition durch Losartan Zentiva, sollten engmaschig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe «Präklinische Daten»).

Im Falle einer Exposition mit Losartan Zentiva ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Normalerweise sind diese unerwünschten Wirkungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel während des zweiten und dritten Trimesters assoziiert. Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Abnormalitäten nach antihypertensiver Therapie im ersten Trimester untersucht wurden, zeigten keine Unterschiede zwischen Antihypertensiva die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen Antihypertensiva. Das angemessene Management einer Hypertonie bei der Mutter ist während der Schwangerschaft wichtig, um die Folgen sowohl für Mutter als auch Foetus zu optimieren.

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan in der Stillzeit vorliegen, wird Losartan nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind nach Organklassen aufgeteilt und mit abnehmender Häufigkeit erwähnt: [Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), Selten (≥1/10'000, <1/1'000), Sehr selten (<1/10'000, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle)].

In kontrollierten Studien bei Patienten mit essentieller Hypertonie, links-ventrikulärer Hypertrophie und Hypertension, und Typ 2 Diabetes mit Proteinurie und Hypertension, Herzinsuffizienz wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Infektionen und Infestationen

Häufig: obere Atemwegsinfektionen.

Psychische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%).

In einer doppel-blinden, kontrollierten Studie bei Patienten mit Hypertension wurden Kopfschmerzen bei 14,1% der mit Losartan behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu 17,2% in der Plazebo-Gruppe.

Häufig: Schwindel.

In einer kontrollierten Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ELITE) wurde Schwindel, unabhängig von der Kausalität, bei 15,1% bzw. 15,4% der mit Losartan bzw. Captopril behandelten Patienten beobachtet.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Vertigo.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Palpitationen, Tachykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: Hypotension.

Gelegentlich: dosisabhängige orthostatische Probleme.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen

Häufig: Husten, Pharyngitis, Nasenverstopfung, Sinus-Störungen.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig: Diarrhoe, Nausea, Bauchschmerzen, Dyspepsie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie/Müdigkeit, Ödem/Schwellung, Brustschmerzen.

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie und Proteinurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Hypotonie und Störungen des Elektrolyt/Flüssigkeitsgleichgewichts»), Anstieg der ALT.

Klinisch bedeutende medikamenten-bezogene Nebenwirkungen, welche in der HEAAL («Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan») Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, HEAAL Studie») häufiger bei Patienten unter Losartan 150 mg als bei Patienten unter Losartan 50 mg auftraten, waren Hyperkaliämie, eingeschränkte Nierenfunktion, Nierenversagen, Hypotonie und Erhöhungen des Kreatinin-, Kalium- und Harnstoffgehaltes im Blut. Diese Nebenwirkungen führten aber nicht zu signifikant mehr Therapieabbrüchen bei den Patienten unter Losartan 150 mg.

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet (Spontanmeldungen, für welche keine genauen Angaben zur Häufigkeit gemacht werden können):

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Anämie, Thrombozytopenie (selten).

Störungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Schwellung von Larynx und Glottis (Ursache für Atemwegsobstruktion) und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder Zunge wurden selten bei Patienten unter Behandlung mit Losartan beobachtet; einige dieser Patienten hatten früher mit anderen Arzneimittel einschliesslich ACE-Hemmern ein Angioödem durchgemacht.

Störungen des Nervensystems

Migräne, Dysgeusie.

Funktionsstörungen der Gefässe

Selten: Vaskulitis einschliesslich Purpura Henoch-Schoenlein.

Gastrointestinale Beschwerden

Erbrechen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Selten: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Urtikaria, Pruritus, Erythrodermie, Photosensibilität.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Myalgie, Arthralgie.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Erektile Dysfunktion/Impotenz.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Malaise.

Untersuchungen

Leberfunktionsstörungen.

Überdosierung

Für die orale Dosierung trat eine signifikante Letalität bei Mäusen bei 1000 mg/kg (3000 mg/m²) und bei Ratten bei 2000 mg/kg (11'800 mg/m²), entsprechend der 500-fachen oder 1000-fachen empfohlenen Tagesdosis beim Menschen auf (bezogen auf einen Patienten mit 50 kg Körpergewicht).

Beim Menschen sind nur beschränkte Angaben zur Überdosierung bekannt. Das wahrscheinlichste Anzeichen von Überdosierung müssten Blutdruckabfall und Tachykardie sein. Bradykardie könnte infolge parasympathischer (vagaler) Stimulation auftreten. Bei symptomatischem Blutdruckabfall müsste eine entsprechende, kreislaufstützende Behandlung erfolgen.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Haemodialyse eliminiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09CA01

Losartan ist ein oraler Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Angiotensin II bindet sich an den AT1-Rezeptor, welcher in vielen Körpergeweben zu finden ist (z.B. glatte Gefässmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz), wo es verschiedene wichtige biologische Wirkungen einschliesslich Gefässverengung und Freigabe von Aldosteron auslöst. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen. Gemäss pharmakologischen und biologischen Versuchen bindet es sich selektiv an den AT1-Rezeptor. Sowohl in vitro wie in vivo blockieren Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit (E-3174) alle physiologisch bedeutsamen Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder Syntheseweg.

Während der Verabreichung von Losartan führt die Unterdrückung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion zu einer erhöhten Renin-Aktivität im Plasma. Die Zunahme der Plasmareninaktivität führt zu einem Anstieg des Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Zunahme bleibt die blutdrucksenkende Wirkung und Verminderung der Aldosteron-Konzentration im Plasma erhalten, was auf eine wirkungsvolle Blockade der Angiotensin II-Rezeptoren hinweist.

Losartan bindet sich selektiv an die AT1-Rezeptoren, es bindet oder blockiert jedoch keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislauf-Steuerung von Bedeutung sind. Das Enzym ACE (Kininase II), welches Bradykinin abbaut, wird durch Losartan nicht gehemmt. Demzufolge sind Wirkungen, welche nicht direkt auf der AT1-Rezeptoren-Blockade beruhen, wie die Erhöhung der Bradykininwirkungen oder Ödembildung (Losartan 1,7%, Placebo 1,9%) nicht auf Losartan zurückzuführen.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien bewirkte eine einmal tägliche Verabreichung von Losartan bei Patienten mit leichter bis mässiger essentieller Hypertonie eine statistisch signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Diese blutdrucksenkende Wirkung blieb in klinischen Versuchen bis zu einem Jahr erhalten. Messungen des Blutdrucks am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach Einnahme) zeigten, verglichen mit der maximalen Wirkung (nach 5-6 Stunden), gleichmässige Blutdruckkontrolle über 24 Stunden. Die antihypertensive Wirkung entsprach dem natürlichen Tagesrhythmus. Die Blutdrucksenkung nach Ende des Dosierungsintervalls entsprach noch 70-80% der Wirkung nach 5-6 Stunden. Ein Absetzen der Behandlung mit Losartan hatte keinen abrupten Wiederanstieg des Blutdrucks zur Folge. Trotz der erheblichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Herzfrequenz.

Bei nicht-diabetischen Patienten mit Bluthochdruck und Proteinurie, vermindert Losartan die Proteinurie, die fraktionale Ausscheidung von Albumin und IgG. Losartan erhält die glomeruläre Filtration aufrecht und reduziert die Filtrationsfraktion. Losartan bewirkte eine leichte Senkung der Harnsäurespiegel, auch während der Langzeittherapie.

Bei Patienten mit Links-Herzinsuffizienz bewirkten Dosen von 25 bis 50 mg Losartan positive haemodynamische und neurohormonale Reaktionen, wie die Erhöhung des Herzindex und die Verminderung des pulmonalen Kapillardrucks, des systemischen Gefässwiderstandes, des durchschnittlichen arteriellen Drucks, der Herzfrequenz und der Blutspiegel von Aldosteron bzw. Noradrenalin. Bei diesen herzinsuffizienten Patienten war ein Abfall des Blutdrucks dosisabhängig.

Losartan ist bei Männern und Frauen und bei jüngeren (bis 65-jährigen) und älteren (über 65-jährigen) Hypertonikern gleich wirksam. Obwohl Losartan bei allen Rassen blutdrucksenkend wirkt, zeigen schwarze Hypertoniker, wie bei anderen Arzneimittel, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, eine geringere durchschnittliche Reaktion auf die Losartan-Monotherapie als weisse Hypertoniker.

In einer Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ELITE II), die prospektiv angelegt wurde zur Bestimmung der Mortalität, wurde eine Behandlung mit Losartan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg erhöht auf 25 mg und 50 mg einmal täglich) verglichen mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg erhöht auf 25 mg und 50 mg dreimal täglich). In dieser Studie wurden 3'152 Patienten mit Herzinsuffizienz (überwiegend NYHA Klassen II-III) über ungefähr 2 Jahre (Median 1,5 Jahre) behandelt, um abzuschätzen, ob Losartan bezüglich Senkung der Gesamtmortalität Captopril überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Losartan und Captopril bezüglich Senkung der Gesamttodesrate (17,7% für Losartan und 15,9% für Captopril, p=0,16), wohl aber einen Trend zugunsten Captopril. Eine therapeutische Äquivalenz beider Behandlungen wurde nicht nachgewiesen.

Die Studie über die Reduktion der Endpunkte bei insulinunabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) mit dem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Losartan (= Studie RENAAL) war eine grosse, weltweit durchgeführte, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Multizenter-Studie. Insgesamt wurden 1'513 Typ 2 Diabetiker mit Proteinurie (751 unter Behandlung mit Losartan) überwiegend mit Bluthochdruck (96,5%) eingeschlossen. In dieser Studie sollte gezeigt werden, dass Losartan zusätzlich zur blutdrucksenkenden Wirkung eine nierenprotektive Wirkung hat. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde die Studie so angelegt, dass in beiden Behandlungsgruppen vergleichbare Blutdruckwerte erzielt wurden. Patienten mit Proteinurie (>0,5 g/dl) und Serumkreatininwerten von 1,3-3,0 mg/dl wurden zusätzlich zur begleitenden konventionellen Bluthochdruckbehandlung entweder in die Gruppe mit Losartan 50 mg einmal täglich oder in die Placebogruppe eingeschlossen. In der konventionellen Therapie waren ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten nicht erlaubt. Die Prüfärzte wurden instruiert, wenn erforderlich das Studienmedikament auf 100 mg einmal täglich aufzudosieren; 72% der Patienten erhielten während ihrer Studienteilnahme die 100 mg Tagesdosis. Andere Antihypertensiva (Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betablocker und zentral wirkende Arzneimittel) konnten in beiden Gruppen nach Bedarf hinzugefügt werden. Die Patienten wurden im Rahmen der Studie über 4,6 Jahre (Mittel 3,4 Jahre) weiterverfolgt.

Der primäre, kombinierte Endpunkt der Studie war zusammengesetzt aus der Verdoppelung des Serumkreatinins, terminalem Nierenversagen (Dialyse oder Nierentransplantation) oder Tod. Die Resultate zeigten eine Risikoreduktion von 16,1% (p=0,022) unter Behandlung mit Losartan im Vergleich zu Placebo. In der Gruppe der mit Losartan behandelten Patienten wurden 327 primäre Ereignisse (Endpunkte) gezählt, versus 359 in der Placebogruppe. Die Resultate für die folgenden individuellen und kombinierten Bestandteile des primären Endpunkts zeigten ebenfalls eine signifikante Risikoreduktion in der Behandlungsgruppe mit Losartan: Risikoreduktion von 25,3% bezüglich der Verdoppelung des Serumkreatinins (p=0,006); Risikoreduktion von 28,6% bezüglich des Endstadiums der Nierenkrankheit (p=0,002); Risikoreduktion von 19,9% bezüglich des Endstadiums der Nierenkrankheit oder Tod (p=0,009); Risikoreduktion von 21,0% bezüglich der Verdoppelung des Serumkreatinins oder Endstadium der Nierenkrankheit (p=0,010). Die Rate bezüglich Todesfälle jeglicher Ursache war nicht signifikant verschieden zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

Die sekundären Endpunkte der Studie waren: Veränderung der Proteinurie; die Progressionsrate der Nierenkrankheit; der zusammengesetzte Endpunkt bezüglich Morbidität und Mortalität kardiovaskulärer Ursache (Hospitalisation für Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Revaskularisation, Schlaganfall, Hospitalisation für instabile Angina pectoris, oder kardiovaskulärer Todesfall). Die Resultate zeigten in der Behandlungsgruppe mit Losartan eine durchschnittliche Reduktion von 34,3% bezüglich Ausmass der Proteinurie (p<0,001). Im Verlauf der Studie senkte die Behandlung mit Losartan die Rate bezüglich Abnahme der Nierenfunktion um 13,9% (p=0,003) (mediane Rate der Abnahme von 18,5%, p=0,01). Dieser Wert wurde als Reziprokwert der Serumkreatininkonzentration gemessen. Beim zusammengesetzten Endpunkt bezüglich kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen der Behandlungsgruppe mit Losartan (247 Ereignisse) und der Placebogruppe (268 Ereignisse).

LIFE-Studie

Die Losartan Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine grosse, multizentrische, multinationale, randomisierte, dreifach-blinde und aktiv-kontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren (Mittelwert 67 Jahre) mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Von den zu Studienbeginn aufgenommenen Patienten hatten 1195 (13%) einen Diabetes mellitus, 1326 (14%) eine isolierte systolische Hypertonie, 1468 (17%) eine koronare Herzkrankheit und 728 (8%) eine zerebrovaskuläre Erkrankung.

Ziel der Studie war es, einen über die Blutdrucksenkung hinausgehenden kardiovaskulär protektiven Effekt von Losartan im Vergleich zu Atenolol nachzuweisen. Der Blutdruck wurde 24 h nach Verabreichung der letzten Dosis gemessen. Dazu sollte gemäss Studiendesign eine vergleichbare Blutdrucksenkung in beiden Behandlungsgruppen erreicht werden. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (<140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan oder Atenolol Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertensiva (z.B. Dosiserhöhung von Hydrochlorothiazid auf 25 mg oder Zugabe anderer Diuretika, Calciumantagonisten, alpha-Blocker, zentral wirksame Antihypertensiva, jedoch nicht ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten oder β-Blocker) zusätzlich gegeben, um den Zielblutdruck zu erreichen.

In beiden Behandlungsgruppen wurde der Blutdruck signifikant auf vergleichbare Werte gesenkt und ein vergleichbar grosser Anteil der Patienten erreichte den Zielblutdruck. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Kombination von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion von 13,0% (p=0,021) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt führte (siehe Graphik 1).

Die statistische Signifikanz wurde in der Reduktion des Schlaganfalls gezeigt, während die kardiovaskuläre Mortalität und Myokardinfarkt-Endpunkte keine statistische Signifikanz hatten.

Graphik 1) Kaplan-Meier-Kurven des primären kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall oder Myokardinfarkt in den mit Losartan und mit Atenolol behandelten Gruppen, adjustiert auf den «Framingham Baseline Risk Score» und den Grad der EKG-dokumentierten Linksherzhypertrophie.

Die Behandlung mit Losartan reduzierte das Risiko eines Schlaganfalls im Vergleich zu Atenolol um 25% (p=0,001). Die Rate der Ereignisse kardiovaskulärer Mortalität und Myokardinfarkt war nicht signifkant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen. Die Wirkung von Losartan auf den primären kombinierten Endpunkt schien über den Vorteil der alleinigen Blutdrucksenkung hinauszugehen (siehe Tabelle unten).

Life Studien Endpunkte

* Pro 1000 Patientenjahre Weiterbeobachtung.

** Adjustiert auf den «Framingham Baseline Risk Score» und auf EKG-dokumentierten Messungen der LVH.

Andere klinische Endpunkte der LIFE Studie waren: Gesamtmortalität, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder Angina pectoris, koronare oder periphere Revaskularisierungsmassnahmen, sowie Reanimation nach Herzstillstand. Es traten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit dieser Endpunkte zwischen den Behandlungsgruppen auf. Mit Losartan behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu mit Atenolol behandelten Patienten eine signifikant grössere Reduktion der LVH-Werte im EKG.

Die Wirkung von Losartan im Vergleich zu Atenolol auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde in Subgruppen bei Patienten mit Diabetes mellitus (n=1195) und mit isolierter systolischer Hypertonie (n=1326) in der Vorgeschichte untersucht. Im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt entsprachen die Ergebnisse dieser Subgruppen dem vorteilhaften Ergebnis der Losartan-Behandlung der Studien-Gesamtpopulation: bei Diabetikern wurde eine 24% Risikoreduktion (p=0,03) und bei Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie (ISH) wurde eine 25% Risikoreduktion (p=0,06) beobachtet.

Unterschiede betreffend Hautfarbe

Die in der LIFE Studie beobachteten vorteilhaften Ergebnisse von Losartan im Vergleich zu Atenolol auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität gelten nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die an Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie leiden, obwohl beide Therapeutika den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe effektiv senkten.

Dagegen senkte Losartan in der LIFE Studie im Vergleich zu Atenolol das Risiko kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei nicht-schwarzen Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie (n=8660) signifikant (p=0,003) in Bezug auf den primären kombinierten Endpunkt.

Es zeigte sich, dass mit Atenolol behandelte Patienten schwarzer Hautfarbe ein geringeres Risiko den kombinierten primären Endpunkt zu erreichen hatten als mit Losartan behandelte Patienten (p=0,03) schwarzer Hautfarbe. In der Subgruppe der Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n=533; 6% der Patienten der LIFE Studie) gab es 29 primäre Endpunkte unter den 263 mit Atenolol behandelten Patienten (11%, 25,9 pro 1000 Patientenjahre) und 46 primäre Endpunkte unter den 270 mit Losartan behandelten Patienten (17%, 41,8 pro 1000 Patientenjahre).

In der LIFE Studie war eine signifikant geringere Häufigkeit der Therapieabbrüche auf Grund von unerwünschten Nebenwirkungen unter Losartan im Vergleich zu Atenolol nachweisbar.

HEAAL Studie

Die «Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan» (HEAAL) Studie war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit bei 3'834 Patienten mit einer Herzinsuffizienz (NYHA Klassen II-IV) und einer Intoleranz auf ACE-Hemmer, durchgeführt wurde. Die Patienten wurden über 4 Jahre (Median 4,7 Jahre) beobachtet, um den Effekt von Losartan 50 mg mit demjenigen von Losartan 150 mg in Bezug auf die Reduktion der Gesamtmortalität oder der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu vergleichen. Losartan 150 mg führte im Vergleich zu Losartan 50 mg zu einer signifikanten Risikoreduktion hinsichtlich der Gesamtmortalität oder der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Losartan gut absorbiert und folgt einem first-pass Effekt, wobei ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die Bioverfügbarkeit von Losartan-Tabletten beträgt ungefähr 33%. Durchschnittliche Spitzenkonzentrationen von Losartan werden nach 1 Stunde, die des aktiven Metaboliten nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer normalen Mahlzeit wurden im Plasmakonzentrationsprofil von Losartan keine klinisch signifikanten Veränderungen beobachtet.

Distribution

Sowohl Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu mindestens 99% an Plasmaproteine, vor allem Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Versuche an Ratten zeigten, dass Losartan die Blut-Liquorschranke kaum durchdringt.

Metabolismus

Ungefähr 14% einer peroral verabreichten Losartan-Dosis werden zum aktiven Metaboliten umgewandelt. In vitro Studien zeigen, dass Cytochrom P450 2C9 und 3A4 an der Umwandlung von Losartan in seine Metaboliten beteiligt sind. Bei 1% der Patienten wurde aufgrund eines genetisch bestimmten Enzymdefekts eine geringere Umwandlung beobachtet (weniger als 1% der Dosis im Vergleich zu 14% der Dosis bei normalen Patienten). Nach oraler Gabe von ¹⁴C-markiertem Losartan ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen.

Neben dem aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet, so zwei Hauptmetaboliten durch Hydroxylierung der Butylseitenkette und ein weiterer Metabolit, ein N-2 Tetrazole Glucuronid.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Losartan beträgt 600 ml/min, beim aktiven Metaboliten 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan ist 74 ml/min, resp. beim aktiven Metaboliten 26 ml/min. Bei oraler Verabreichung werden ungefähr 4% der Dosis unverändert, ungefähr 6% der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten verlaufen bis zu Dosen von 200 mg Losartan linear.

Nach oraler Einnahme nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell ab mit einer Halbwertszeit von ca. 2 bzw. 6-9 Stunden. Bei einmaliger Tagesdosierung mit 100 mg kommt es weder bei Losartan noch beim aktiven Metaboliten zu einer signifikanten Kumulation im Plasma.

Sowohl biliäre wie renale Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und dessen Metaboliten bei. Nach oraler Einnahme von ¹⁴C-markiertem Losartan werden beim Menschen 35% der Radioaktivität im Urin und 58% im Stuhl wiedergefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit leichter bis mässiger alkoholischer Leberzirrhose waren nach peroraler Einnahme die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten im Vergleich zu jungen, gesunden Männern 5-, bzw. 1,7-fach erhöht.

Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Haemodialyse eliminiert werden.

Präklinische Daten

Die präklinischen Studien, einschliesslich konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe induzierte die Verabreichung von Losartan eine Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einen Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Serum sowie gelegentliche Erhöhungen des Serum-Kreatinins, eine Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinale Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Wie bei anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, wurde bei Losartan die Induktion von unerwünschten Wirkungen auf die späte fetale Entwicklung, die zu fetalem Tod und Missbildungen führen, gezeigt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Losartan Zentiva in der verschlossenen Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

60234 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

September 2018.

Composition

Principe actif: Losartan potassique.

Excipients: Color: E 104 (uniquement pour le dosage de 12,5 mg), excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 12,5 mg, 50 mg (sécables) et 100 mg.

Concentration de potassium par comprimé pelliculé: Losartan Zentiva 12,5 mg: 1,06 mg (0,027 mEq), Losartan Zentiva 50 mg: 4,24 mg (0,108 mEq), Losartan Zentiva 100 mg: 8,48 mg (0,216 mEq).

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension

Losartan Zentiva est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle.

Hypertension artérielle avec hypertrophie ventriculaire gauche

Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche (voir sous «Propriétés/Effets, Etude LIFE, Patients de peau noire»).

Insuffisance cardiaque

Insuffisance cardiaque légère à modérée, normalement en association avec des diurétiques et des digitaliques, lorsqu'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA en raison d'effets secondaires spécifiques des inhibiteurs de l'ECA (toux) ne convient pas. Des effets secondaires apparus suite à un traitement par des inhibiteurs de l'ECA et dus à une influence générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. insuffisance rénale progressive, hyperkaliémie) ne constituent pas une indication pour Losartan Zentiva.

Néphropathie chez les diabétiques du type 2

Pour le traitement d'une néphropathie diabétique chez les diabétiques du type 2 présentant une hypertension avec une créatininémie élevée et une protéinurie (quotient albumine urinaire/créatinine ≥300 mg/g).

Posologie/Mode d’emploi

Hypertension

Chez la plupart des patients, la dose initiale et la dose d'entretien sont de 50 mg/jour en prise unique. L'effet antihypertenseur maximal est atteint après 3 à 6 semaines. Chez quelques patients, le résultat thérapeutique peut être amélioré par une augmentation de la posologie à 1 comprimé pelliculé de Losartan Zentiva 100 mg une fois par jour ou par l'association avec de l'hydrochlorothiazide (12,5 ou 25 mg).

Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral lors d'hypertension artérielle avec hypertrophie ventriculaire gauche

La dose initiale est de 50 mg de Losartan Zentiva une fois par jour. Selon la baisse de la pression artérielle obtenue, une faible dose d'hydrochlorothiazide devrait être ajoutée et/ou la dose de Losartan Zentiva devrait être portée à 100 mg une fois par jour.

Insuffisance cardiaque

La dose initiale de Losartan Zentiva chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque est de 12,5 mg, prise une fois par jour. La dose devrait généralement être augmentée par paliers hebdomadaires (c'est-à-dire 12,5 mg/jour, 25 mg/jour, 50 mg/jour, 100 mg/jour, jusqu'à une dose maximale de 150 mg une fois par jour) en fonction de la tolérance.

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2 présentant une hypertension

La dose initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. Selon la baisse de la pression artérielle obtenue, la dose peut être portée à 100 mg une fois par jour. Losartan Zentiva peut être administré en même temps que d'autres antihypertenseurs (p.ex. diurétiques, antagonistes du calcium, alpha- ou bêta-bloquants, médicaments agissant sur le système nerveux central) ainsi que l'insuline et d'autres antidiabétiques usuels (p.ex. les dérivés des sulfonylurées, les glitazones et les inhibiteurs de la glucosidase).

Losartan Zentiva peut être pris lors des repas ou entre ceux-ci.

Instructions spéciales pour la posologie

Hypovolémie

Chez les patients présentant une hypovolémie (par ex. lors d'un traitement avec des diurétiques à hautes doses), une dose initiale de 25 mg en prise journalière unique doit être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés/Troubles rénaux et hépatiques

Chez les patients âgés et chez les patients souffrant d'affections rénales y compris les patients dialysés, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Une dose réduite devrait être prévue en cas de restriction de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

Losartan Zentiva ne devrait pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car la sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents n'ont pas été étudiées.

Losartan Zentiva peut être utilisé seul ou en association avec d'autres antihypertenseurs.

Contre-indications

Losartan Zentiva est contre-indiqué chez les patients témoignant d'une hypersensibilité au produit ou à l'un de ses composants ou encore chez ceux souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.

Losartan Zentiva est en outre contre-indiqué chez les patients présentant un angio-œdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème de Quincke lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).

L'utilisation concomitante de Losartan Zentiva et de médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m²).

Mises en garde et précautions

Toxicité fœtale

Au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine tels que par exemple Losartan Zentiva est associée à une réduction de la fonction rénale du fœtus et à une augmentation de la morbi-mortalité fœtale et néonatale. Un oligohydramnios dû au médicament peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à une déformation du squelette. Les effets indésirables potentiels chez le nouveau-né englobent une hypoplasie crânienne, une anurie, une hypotension, une défaillance rénale et la mort. L'administration de Losartan Zentiva doit donc être arrêtée le plus rapidement possible dès qu'une grossesse est constatée (voir «Grossesse/Allaitement»).

Hypersensibilité: angio-œdème – voir sous «Effets indésirables».

Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique

Chez les patients présentant une hypovolémie (par ex. après un traitement avec des diurétiques à hautes doses), il faut prévoir une chute de tension symptomatique. Dans ce cas, il convient de corriger initialement l'hypovolémie ou de réduire la dose d'attaque de losartan (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des troubles des électrolytes peuvent apparaître chez les patients présentant une insuffisance rénale – avec ou sans diabète – et doivent être pris en compte. Dans le cadre d'une étude clinique réalisée chez des diabétiques du type 2 présentant une protéinurie, l'incidence d'une hyperkaliémie chez les patients traités par losartan était plus élevée que dans le groupe placebo. Mais seuls quelques patients ont interrompu le traitement en raison d'une hyperkaliémie (voir sous «Effets indésirables» et «Résultats de laboratoire»).

L'emploi simultané d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir «Interactions»).

Insuffisance hépatique

Des données pharmacocinétiques ont montré une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques. C'est pourquoi il convient d'envisager une posologie initiale réduite chez les patients dont l'anamnèse révèle des troubles de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

Chez quelques rares patients, on a rapporté des modifications de la fonction rénale, y compris des défaillances rénales, consécutives à l'inhibition du système rénine-angiotensine; ces changements peuvent être réversibles après arrêt du médicament.

Lors de sténose artérielle rénale, il est possible que l'usage du médicament ait pour conséquence une baisse massive de la pression artérielle.

Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine <10 ml/min), présentant une hypovolémie, ou traités par de hautes doses de diurétiques, le losartan doit être utilisé avec précaution. La posologie initiale devrait être réduite.

D'autres médicaments exerçant une influence sur le système rénine-angiotensine peuvent entraîner une élévation des valeurs d'uricémie et de créatininémie chez les patients présentant une sténose uni- ou bilatérale de l'artère rénale. Des effets semblables ont été rapportés pour losartan; ces altérations de la fonction rénale peuvent être réversibles après arrêt du médicament.

Patients souffrant d'insuffisance cardiaque

L'expérience avec le traitement de patients souffrant d'insuffisance cardiaque NYHA IV est insuffisante. Chez ces patients, le losartan ne devrait être utilisé que sous contrôle strict.

Enfants

L'efficacité et la sécurité du traitement n'ont pas été étudiées chez l'enfant.

Nouveau-nés ayant une anamnèse d'exposition à Losartan Zentiva in utero

En présence d'une oligurie ou d'une hypotension, il faut veiller au soutien de la tension artérielle et de la circulation rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peut être nécessaire pour corriger une hypotension et/ou substituer la fonction rénale insuffisante.

Utilisation chez les patients âgés

Des études cliniques ont montré l'absence d'effets liés à l'âge en ce qui concerne l'efficacité ou la sécurité du traitement par losartan.

Grossesse

Un traitement aux ARA II ne doit pas être débuté pendant la grossesse. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte, sauf si une poursuite du traitement par ARA II est indispensable. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).

«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone

Voir sous «Interactions».

Interactions

Le métabolisme du losartan est soumis à l'influence d'inducteurs et d'inhibiteurs enzymatiques connus.

Dans le cadre d'études cliniques pharmacocinétiques, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée avec les substances suivantes: hydrochlorothiazide, digoxine, warfarine, cimétidine, phénobarbital, kétoconazole et érythromycine. Une réduction des taux du métabolite actif a été rapportée pour la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de cette interaction n'ont pas fait l'objet d'études.

Comme d'autres médicaments qui bloquent l'angiotensine II ou ses effets, l'emploi simultané de diurétiques d'épargne potassique (p.ex. la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride), de suppléments potassiques, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (tels que les médicaments contenant du triméthoprime) peuvent provoquer une hausse des taux sériques de potassium.

Comme d'autres médicaments qui influencent l'excrétion du sodium, l'excrétion du lithium peut diminuer. C'est pourquoi les taux sériques de lithium doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lorsque des sels de lithium sont administrés en même temps que des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II.

Le phénobarbital, un inducteur enzymatique, a produit une diminution d'env. 20% de l'AUC du losartan et de son métabolite actif. La cimétidine, un inhibiteur enzymatique, a conduit à une augmentation de 18% de l'AUC du losartan, mais non de son métabolite actif. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs.

Des interactions potentielles de losartan avec les anticoagulants oraux acénocoumarol et phenprocoumone n'ont pas été étudiées.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peuvent diminuer l'effet des diurétiques et d'autres médicaments antihypertenseurs. C'est pourquoi l'effet hypotenseur des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou des inhibiteurs de l'ECA peut diminuer sous l'effet des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (par exemple patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) et traités aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2, l'administration simultanée d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces associations seront administrées avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il existe des données indiquant que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aiguë). C'est pour cette raison qu'un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène n'est pas recommandé.

Si le traitement par double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit avoir lieu exclusivement sous la supervision d'un spécialiste et sous contrôle étroit de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la pression artérielle.

Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez des patients souffrant de néphropathie diabétique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'utilisation du losartan n'est pas recommandée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir «Mises en garde et précautions»). Le losartan est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse (voir sous «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). L'administration de Losartan Zentiva doit être arrêtée le plus rapidement possible dès qu'une grossesse est constatée.

On ne dispose pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. Bien qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), un risque comparable pourrait exister avec cette classe de médicaments. A moins que le traitement par ARA II soit considéré comme nécessaire, les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans les rares cas sans possibilité de traitement alternatif approprié chez la patiente en question, celle-ci doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Des examens échographiques doivent être faits régulièrement pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si un oligohydramnios est détecté, l'administration de Losartan Zentiva doit être arrêtée, sauf si on estime que le traitement sauve la vie de la mère. Des examens du fœtus peuvent être indiqués, en fonction de la semaine de gestation. La patiente et le médecin doivent être conscients que le fœtus peut déjà avoir subi des dommages irréversibles permanents avant qu'un oligohydramnios soit constatable. Les enfants ayant une anamnèse d'exposition à Losartan Zentiva in utero doivent être surveillés étroitement à la recherche d'une hypotension, d'une oligurie et d'une hyperkaliémie.

On sait qu'un traitement aux ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse entraîne des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).

En cas d'exposition à Losartan Zentiva à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de contrôler la fonction rénale et le crâne par des examens échographiques.

Ces effets indésirables sont normalement associés à l'utilisation de ce type de médicaments au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques ayant examiné les anomalies fœtales à la suite d'un traitement antihypertenseur administré pendant le premier trimestre de la grossesse n'ont révélé aucune différence entre les antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine et les autres types d'antihypertenseurs. Le traitement approprié d'une hypertension chez la femme enceinte est important pour optimiser les résultats aussi bien chez la mère que chez le fœtus.

Allaitement

Vu l'absence d'informations disponibles sur l'utilisation de losartan dans la période d'allaitement, le losartan est déconseillé. Il est préférable d'utiliser un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme qui allaite, surtout dans le cas d'un enfant nouveau-né ou prématuré.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets secondaires possibles, une prudence particulière est de mise lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répartis en fonction de classes d'organes et mentionnés dans l'ordre décroissant des fréquences: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000, y compris des cas isolés rapportés).

Au cours d'études contrôlées chez des patients atteints d'hypertension essentielle, d'hypertrophie du ventricule gauche et d'hypertension artérielle, des patients atteints de diabète de type 2 avec protéinurie et hypertension artérielle ainsi que des patients atteints d'insuffisance cardiaque, les effets indésirables ci-après ont été observés:

Infections et infestations

Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures

Troubles psychiques

Fréquents: insomnie

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (14%)

Au cours d'une étude contrôlée, menée en double-aveugle, chez des patients atteints d'hypertension artérielle, des céphalées ont été observées chez 14,1% des patients traités au losartan, par rapport à 17,2% des patients dans le groupe sous placebo.

Fréquents: étourdissements

Au cours d'une étude contrôlée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque (ELITE), des étourdissements ont été observés indépendamment de la causalité chez 15,1% des patients traités au losartan et chez 15,4% des patients sous captopril.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: vertiges rotatoires

Affections cardiaques

Fréquents: palpitations, tachycardie

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension artérielle

Occasionnels: problèmes orthostatiques dépendants de la dose

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux, pharyngite, nez bouché, troubles des sinus

Affections gastro-intestinales

Fréquents: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: éruption cutanée

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: douleurs dorsales, crampes musculaires

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: asthénie/fatigue, œdème/tuméfaction, douleurs thoraciques

Investigations

Fréquents: hyperkaliémie et protéinurie (voir sous «Mises en garde et précautions», «Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique»), augmentation du taux d'ALAT.

Les effets indésirables médicamenteux cliniquement importants observés plus souvent chez les patients sous losartan 150 mg que chez les patients sous losartan 50 mg dans l'étude HEAAL («Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan») – (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique, Etude HEAAL») – ont été: hyperkaliémie, restriction de la fonction rénale, défaillance rénale, hypotension et augmentation des taux sanguins de créatinine, de potassium et d'urée. Ces effets indésirables n'ont cependant pas entraîné un nombre significativement supérieur d'arrêts du traitement dans le groupe des patients sous losartan 150 mg.

Les effets indésirables supplémentaires ci-après ont été annoncés après l'introduction sur le marché (rapports spontanés, pour lesquels il n'est pas possible de donner des indications précises concernant la fréquence):

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie, thrombocytopénie (rare)

Affections du système immunitaire

De rares cas de réactions anaphylactiques, d'angio-œdèmes y compris de gonflements du larynx et de la glotte (à l'origine d'une obstruction des voies respiratoires) et/ou des gonflements du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients sous traitement de losartan; quelques-uns de ces patients avaient présenté dans le passé un angio-œdème sous d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA.

Affections du système nerveux

Migraine, dysgueusie

Affections vasculaires

Rares: vascularite y compris un purpura de Henoch-Schoenlein

Affections gastro-intestinales

Vomissements

Affections hépatobiliaires

Rares cas: hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Urticaire, prurit, érythrodermie, photosensibilité

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie, arthralgie

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile/impuissance

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Malaise

Investigations

Troubles de la fonction hépatique

Surdosage

Concernant l'administration per os, on a observé une létalité significative chez la souris pour des doses de 1000 mg/kg (3000 mg/m²) et de 2000 mg/kg (11'800 mg/m²) chez le rat, doses qui sont respectivement 500 ou 1000 fois supérieures à celles recommandées chez l'homme (rapportées à un patient de 50 kg).

Les données dont on dispose sur le surdosage du losartan chez l'être humain sont limitées.

Les signes les plus probables d'un surdosage devraient être une chute de la pression artérielle et une tachycardie. Une bradycardie pourrait survenir consécutivement à une stimulation du système parasympathique (stimulation vagale). En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien approprié pour stimuler la circulation devrait être administré.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09CA01

Le losartan est un antagoniste oral des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II se lie au récepteur AT1 que l'on trouve dans de nombreux tissus du corps humain (par ex. la musculature lisse des vaisseaux, les glandes surrénales, les reins et le cœur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la sécrétion d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré que le losartan se lie sélectivement au récepteur AT1. Le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif sous forme d'acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo que in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l'angiotensine II, indépendamment de son origine ou de son mode de synthèse.

Lors de l'administration de losartan, l'inhibition du rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine conduit à une augmentation de l'activité de la rénine dans le plasma. L'accroissement de l'activité de la rénine plasmatique entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. En dépit de cette augmentation, l'effet hypotenseur et la diminution de la concentration d'aldostérone dans le plasma sont conservés, ce qui témoigne d'un blocage effectif des récepteurs de l'angiotensine II.

Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; il ne se lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), qui dégrade la bradykinine, n'est pas inhibée par le losartan. Par conséquent, les effets qui ne reposent pas sur le blocage des récepteurs AT1 tels que l'augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation d'œdèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.

Efficacité clinique

Dans des études cliniques, l'administration d'une dose journalière unique de losartan chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a induit une baisse statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique. Dans les études cliniques, cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu'à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l'intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l'effet maximum (après 5-6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L'effet antihypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L'abaissement de la pression au terme de l'intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70-80% de la baisse obtenue après 5-6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n'a pas entraîné de montée brutale de la pression artérielle. En dépit d'une baisse notable de la pression artérielle, losartan n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

Chez des patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue la protéinurie et l'excrétion fractionelle d'albumine et d'IgG. Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan a entraîné une légère diminution des taux d'urémie, même pendant les traitements prolongés.

Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont provoqué des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives telles que l'élévation de l'index cardiaque et l'abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque et des taux sanguins d'aldostérone et de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la survenue d'une hypotension était dépendante de la dose administrée de losartan.

Le losartan présente une efficacité comparable chez l'homme et la femme, ainsi que chez les hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés (plus de 65 ans). Bien que le losartan provoque une baisse de la pression artérielle chez toutes les races, l'efficacité d'une monothérapie de losartan était cependant en moyenne plus faible chez les patients de couleur noire que chez les Caucasiens à l'instar d'ailleurs des autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine.

Dans le cadre d'une étude portant sur des patients souffrant d'insuffisance cardiaque (ELITE II), conçue de manière prospective pour la détermination de la mortalité, un traitement avec 50 mg de losartan une fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, portée à 25 mg et 50 mg une fois par jour) a été comparé à 50 mg de captopril trois fois par jour (dose initiale de 12,5 mg portée à 25 mg et 50 mg trois fois par jour). Dans le cadre de cette étude, 3152 patients souffrant d'insuffisance cardiaque (principalement classes NYHA II-III) ont été traités durant près de 2 ans (médiane 1,5 ans), dans le but d'évaluer si losartan est supérieur au captopril en ce qui concerne la baisse de la mortalité totale. Le critère d'évaluation principal n'a pas montré de différence statistiquement significative entre losartan et le captopril en ce qui concerne la baisse de la mortalité totale (17,7% pour losartan et 15,9% pour le captopril, p=0,16), mais une tendance en faveur du captopril. Il n'a pas été démontré d'équivalence thérapeutique entre les deux traitements.

L'étude portant sur la réduction des valeurs évaluées lors de diabète sucré non insulino-dépendant (DNID) avec l'antagoniste du récepteur de l'angiotensine II losartan (= étude RENAAL) était une étude internationale à grande échelle, randomisée, contrôlée par placebo, menée en double aveugle, multicentrique. Un total de 1513 diabétiques du type 2 souffrant de protéinurie (751 traités par Losartan Zentiva), majoritairement avec hypertension artérielle (96,5%), ont été inclus. L'objectif de cette étude était de montrer qu'en plus de son effet hypotenseur, Losartan Zentiva possède un effet protecteur des reins. Pour atteindre cet objectif, l'étude a été planifiée de manière à ce que des valeurs de la tension comparables soient atteintes dans les deux groupes de traitement. Les patients présentant une protéinurie (>0,5 g/dl) et des valeurs de la créatinine sérique situées entre 1,3 et 3,0 mg/dl ont été inclus soit dans le groupe avec Losartan Zentiva 50 mg une fois par jour, soit dans le groupe placebo, tout en bénéficiant en même temps d'un traitement conventionnel de l'hypertension artérielle. Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes de l'angiotensine II n'étaient pas permis dans le traitement conventionnel. Les médecins de l'étude devaient si nécessaire augmenter la dose du médicament étudié jusqu'à 100 mg une fois par jour; 72% des patients ont reçu la dose quotidienne de 100 mg durant la période de participation à l'étude. D'autres antihypertenseurs (diurétiques, antagonistes du calcium, alpha- ou bêta-bloquants et médicaments agissant sur le système nerveux central) pouvaient être ajoutés dans les deux groupes si nécessaire. Les patients ont été suivis dans le cadre de l'étude durant 4,6 ans (en moyenne 3,4 ans).

Le critère d'évaluation principal combiné de l'étude était composé de la multiplication par deux de la créatinine sérique, d'une défaillance rénale terminale (dialyse ou transplantation rénale) ou du décès. Les résultats ont montré une réduction du risque de 16,1% (p=0,022) sous traitement par Losartan Zentiva, par rapport au placebo. Dans le groupe des patients traités par Losartan Zentiva, 327 événements principaux (valeurs évaluées) ont été recensés, par rapport à 359 dans le groupe placebo. Les résultats des composantes individuelles et combinées ci-après du critère d'évaluation principal montrent également une réduction significative du risque dans le groupe de traitement par Losartan Zentiva: réduction du risque de 25,3% en ce qui concerne la multiplication par deux de la créatinine sérique (p=0,006); réduction du risque de 28,6% en ce qui concerne le stade terminal de l'affection rénale (p=0,002); réduction du risque de 19,9% en ce qui concerne le stade terminal de l'affection rénale ou le décès (p=0,009); réduction du risque de 21,0% en ce qui concerne la multiplication par deux de la créatinine sérique ou le stade terminal de l'affection rénale (p=0,010). Le taux concernant les décès, toutes causes confondues, n'était pas significativement différent entre les deux groupes de traitement.

Les critères d'évaluation secondaires de l'étude étaient les suivants: modification de la protéinurie; taux de progression de l'affection rénale; le critère d'évaluation composite de morbi-mortalité cardio-vasculaire (hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, revascularisation, accident vasculaire cérébral, hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable, ou décès cardiovasculaire). Les résultats ont montré, dans le groupe de traitement par Losartan Zentiva, une réduction moyenne de 34,3% en ce qui concerne l'ampleur de la protéinurie (p<0,001). Au cours de l'étude, le traitement par Losartan Zentiva a provoqué une diminution de 13,9% (p=0,003) (taux médian de la diminution de 18,5%, p=0,01) du taux relatif à l'altération de la fonction rénale. Cette valeur a été mesurée comme étant une valeur réciproque de la concentration sérique de créatinine. Pour le critère d'évaluation composite relatif à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaire, aucune différence significative entre le groupe de traitement par Losartan Zentiva (247 événements) et le groupe placebo (268 événements) n'a été notée.

Etude LIFE

L'étude interventionnelle avec le losartan sur la réduction des critères d'évaluation lors d'hypertension artérielle (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) était une vaste étude multicentrique, multinationale, randomisée, menée en triple aveugle et contrôlée activement, incluant 9193 patients hypertendus âgés entre 55 et 80 ans (moyenne 67 ans) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Parmi les patients inclus au début de l'étude, 1195 (13%) présentaient un diabète sucré, 1326 (14%) une hypertension systolique isolée, 1468 (17%) une cardiopathie coronarienne et 728 (8%) une affection cérébrovasculaire.

L'objectif de l'étude était de démontrer l'existence d'un effet protecteur cardiovasculaire du losartan par rapport à l'aténolol, dépassant l'effet protecteur obtenu grâce à la baisse de la pression artérielle. La pression artérielle a été mesurée 24 h après l'administration de la dernière dose. Selon la conception de l'étude, une réduction comparable de la pression artérielle devait être obtenue à cette fin dans les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu, de manière randomisée, soit le losartan 50 mg ou l'aténolol 50 mg une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée (<140/90 mmHg) n'avait pas été atteinte, de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier, puis, le cas échéant, la dose de losartan ou d'aténolol était portée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d'autres antihypertenseurs (p.ex. augmentation des doses d'hydrochlorothiazide à 25 mg ou adjonction d'autres diurétiques, d'antagonistes du calcium, d'alpha-bloquants, d'antihypertenseurs à action centrale, mais non des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes de l'angiotensine II ou des β-bloquants) ont été administrés en plus afin d'atteindre la pression artérielle visée.

Dans les deux groupes de traitement, la pression artérielle a été réduite de manière significative jusqu'à des valeurs comparables, et une fraction comparativement importante de patients a atteint la pression artérielle visée. La durée moyenne d'observation était de 4,8 ans.

Le critère d'évaluation principal était la combinaison des cas de morbidité et de mortalité cardiovasculaires et il était mesuré en termes de réduction des événements cardiovasculaires combinés de décès cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde. Les résultats ont montré que le traitement par le losartan a permis, par rapport à l'aténolol, une réduction du risque de 13,0% (p=0,021) du critère d'évaluation principal combiné (voir le graphique 1).

La significativité statistique a été démontrée pour la réduction du nombre d'accidents vasculaires cérébraux, alors que les critères d'évaluation associés à la mortalité cardiovasculaire et aux infarctus du myocarde n'étaient pas statistiquement significatifs.

Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère d'évaluation principal combiné (décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde) dans les groupes traités par le losartan et l'aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et au degré d'hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.

Le traitement par le losartan a réduit le risque d'accident vasculaire cérébral par rapport à l'aténolol de 25% (p=0,001). Le taux des événements de mortalité cardiovasculaire de et des infarctus du myocarde n'était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L'effet du losartan sur le critère d'évaluation combiné principal semblait dépasser l'avantage obtenu grâce à la seule baisse de la pression artérielle (voir le tableau ci-dessous).

Critères d'évaluation de l'étude LIFE

* Par 1000 années-patients de suivi.

** Ajusté au «Framingham Baseline Risk Score» et aux mesures de l'HVG documentées par ECG.

D'autres critères d'évaluation cliniques de l'étude LIFE étaient: la mortalité totale, les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque ou d'une angine de poitrine, des mesures de revascularisation coronarienne ou périphérique ainsi qu'une réanimation après un arrêt cardiaque. Aucune différence significative en termes de fréquences de ces critères d'évaluation entre les groupes de traitement n'a été observée. Les patients traités par le losartan ont montré, par rapport aux patients traités par l'aténolol, une réduction significativement plus élevée des valeurs d'HVG dans l'ECG.

L'effet du losartan par rapport à l'aténolol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires a été étudié dans des sous-groupes, chez des patients atteints de diabète sucré (n=1195) et présentant une hypertension systolique isolée (n=1326) dans leurs antécédents. En ce qui concerne le principal critère d'évaluation combiné, les résultats de ces sous-groupes correspondaient au résultat favorable du traitement par le losartan de l'ensemble de la population étudiée: chez les diabétiques, une réduction de 24% du risque (p=0,03) et, chez les patients présentant une hypertension systolique isolée (HSI), une réduction de 25% du risque (p=0,06) ont été observées.

Différences concernant la couleur de peau

Les résultats favorables sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires du losartan par rapport à l'aténolol, observés au cours de l'étude LIFE, ne sont pas valables pour les patients de couleur de peau noire qui souffrent d'hypertension artérielle et d'hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux médicaments permettent des baisses efficaces de la pression artérielle chez les patients de couleur de peau noire.

En revanche au cours de l'étude LIFE, le losartan a abaissé, par rapport à l'aténolol, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires chez des patients hypertendus nonnoirs souffrant d'hypertrophie ventriculaire gauche (n=8660) de manière significative (p=0,003) en ce qui concerne le critère d'évaluation principal combiné.

Il s'est avéré que les patients noirs traités par l'aténolol étaient exposés à un risque plus faible d'atteindre le critère d'évaluation principal combiné que les patients noirs traités par le losartan (p=0,03). Dans le sous-groupe des patients de couleur de peau noire (n=533; 6% des patients de l'étude LIFE), 29 événements du critère d'évaluation principal ont été observés parmi les 263 patients traités par l'aténolol (11%, 25,9 par 1000 années-patients) contre 46 événements parmi les 270 patients traités par le losartan (17%, 41,8 par 1000 années-patients).

Au cours de l'étude LIFE, une fréquence significativement plus faible des interruptions du traitement en raison d'effets secondaires indésirables a été observée sous le losartan par rapport à l'aténolol.

Etude HEAAL

L'étude HEAAL («Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan») est une étude clinique contrôlée réalisée dans le monde entier auprès de 3834 patients présentant une insuffisance cardiaque (classes NYHA II à IV) et une intolérance aux IECA. Les patients ont été observés pendant plus de 4 ans (durée médiane de 4,7 ans) pour une comparaison des effets du losartan 50 mg versus 150 mg en termes de réduction de la mortalité totale et des hospitalisations dues à l'insuffisance cardiaque. Le losartan 150 mg a permis une réduction significative du risque de mortalité totale et d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque en comparaison avec le losartan 50 mg.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un effet de premier passage au cours duquel se forment un métabolite actif sous forme d'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité des comprimés de losartan se situe aux environs de 33%. Les pics de concentration moyens du losartan sont atteints après 1 heure, ceux du métabolite actif après 3 à 4 heures. Lors de l'absorption simultanée d'un repas normal on n'a constaté aucune variation cliniquement significative du profil des concentrations plasmatiques.

Distribution

Le losartan comme son métabolite actif sont liés aux protéines plasmatiques dans une proportion de 99% au moins, principalement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Des études chez le rat ont montré que le losartan ne traverse pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Environ 14% d'une dose de losartan administrée per os sont transformés en métabolite actif. Des études in vitro montrent que les cytochromes P450 2C9 et 3A4 contribuent à la transformation du losartan en ses métabolites. Chez 1% des patients, cette transformation a été moins importante du fait d'une altération génétique affectant une enzyme particulière (moins de 1% de la dose en comparaison de 14% de la dose pour des patients normaux). Après administration orale de losartan marqué au ¹⁴C, la radioactivité circulant dans le plasma est due principalement au losartan et à son métabolite actif.

Outre le métabolite actif, des métabolites inactifs sont également formés, parmi lesquels deux principaux par hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un autre métabolite, un glucuronide N-2 tétrazole.

Elimination

La clairance plasmatique du losartan est de 600 ml/min, celle du métabolite actif de 50 ml/min. La clairance rénale du losartan est de 74 ml/min, respectivement de 26 ml/min pour le métabolite actif. Lors d'administration orale, 4% environ de la dose restent inchangés, environ 6% de la dose sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif suit une courbe linéaire jusqu'à des doses de 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle, avec une demi-vie respective d'environ 2 et 6-9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg, on n'a pas observé de phénomène significatif d'accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.

L'élimination du losartan et de ses métabolites est assurée par les voies biliaire et rénale. Après administration orale de losartan marqué au ¹⁴C on retrouve chez l'homme 35% de la radioactivité dans l'urine et 58% dans les selles.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez les patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après prise per os se sont révélées respectivement 5 et 1,7 fois plus élevées que celles mesurées chez des hommes jeunes et sains.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Données précliniques

Les études précliniques – y compris les études conventionnelles concernant la pharmacologie générale, la génotoxicité et le potentiel cancérigène – n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme. Dans les études de toxicité, l'administration répétée de losartan a induit une réduction des paramètres érythrocytaires (taux de globules rouges, hémoglobine, hématocrite), une augmentation du taux sérique d'azote uréique et parfois une augmentation du taux sérique de créatinine, une réduction de la masse cardiaque (sans corrélat histologique) et des altérations gastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies). Comme pour d'autres substances influençant le système rénine-angiotensine, on a démontré sous losartan une induction d'effets indésirables sur la phase tardive du développement fœtal, conduisant à des malformations et à la mort du fœtus.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver Losartan Zentiva dans l'emballage original fermé, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

60234 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Septembre 2018.