4-Hydroxybutansäure - Zentraldämpfende Stoffe
Die Wechselwirkung beruht auf additiven pharmakodynamischen Effekten.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Benzodiazepine, Opioide und Barbiturate verstärken die zentraldämpfenden Effekte von 4-Hydroxybutansäure (Natriumoxybat). Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.
4-Hydroxybutansäure darf nach Herstellerangaben nicht gleichzeitig mit Barbituraten, Benzodiazepinen bzw. Opioiden angewendet werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Morclofon - Zentraldämpfende Stoffe
Morclofon besitzt einen selektiven antitussiven Effekt, der über einen zentralen Wirkungsmechanismus zustande kommt. Man geht davon aus, dass es bei gleichzeitigir Behandlung mit zentral dämpfenden Substanzen zu einer Wirkungsverstärkung kommen kann.
Erhöhtes Risiko für zentraldämpfende Wirkungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit zentral dämpfenden Substanzen werden vermehrt zentral dämpfende Wirkungen befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit zentraldämpfenden Arzneimittel soll vermieden werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Benzodiazepine - Alkoholhaltige Arzneimittel
Der Interaktion liegen vor allem (supra)additive zentraldämpfende Effekte zugrunde: Ethanol hemmt im ZNS sowohl inhibitorische als auch exzitatorische Neuronen. Die Wirkungen aller Benzodiazepine werden durch Ethanol ab einer Blutalkoholkonzentration von etwa 0,5 Promille deutlich verstärkt.
Darüber hinaus könnte bei oxidativ verstoffwechselten Benzodiazepinen eine Hemmung des Metabolismus hinzukommen, denn bei höheren Plasmakonzentrationen kann Ethanol Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme hemmen: erhöhte Plasmakonzentrationen wurden zum Teil gefunden.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Alkohol - auch in Arzneimitteln - kann während einer Behandlung mit Benzodiazepinen verstärkte zentraldämpfende Wirkungen wie verstärkte Sedation, eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit, Benommenheit, Schwindel, aber auch Atemdepression und Amnesien hervorrufen. Vor allem mit Triazolam, aber auch mit anderen Benzodiazepinen wurden teils tödliche Vergiftungen nach Alkoholzufuhr berichtet. Die Benzodiazepine wurden dabei teilweise überdosiert, aber auch in therapeutischer Dosierung angewandt.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Benzodiazepinen und alkoholhaltigen Arzneimitteln sollen die Patienten sorgfältig auf eventuell verstärkte zentraldämpfende und sedative Effekte hin beobachtet werden. Eine alkoholfreie Alternative für das alkoholhaltige Arzneimittel ist zu erwägen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Makrolid-Antibiotika
Das Makrolid-Antibiotikum Erythromycin und das verwandte Ketolid-Antibiotikum Telithromycin hemmen CYP3A4, das die meisten Benzodiazepine oxidativ abbaut. Roxithromycin hemmt CYP3A4 in geringerem Ausmass; Azithromycin und Spiramycin scheinen CYP3A4 nicht zu hemmen. Besonders stark ist perorales Midazolam betroffen: Bei 12 Probanden erhöhten 3 mal 500 mg Erythromycin über 6 Tage die Bioverfügbarkeit von 15 mg Midazolam, peroral, auf ca. das 4-Fache. Psychomotorische Tests ergaben signifikant stärkere Wirkungen von Midazolam bis zu 6 Stunden nach der Einnahme. Telithromycin erhöhte die perorale Bioverfügbarkeit im Schnitt auf das 6,1-Fache. Erythromycin erhöhte die Plasmakonzentrationen von intravenösem Midazolam etwa um das 1,6- bis 2-Fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit von Midazolam um das 1,5- bis 1,8-Fache. Roxithromycin erhöhte die AUC von peroralem Midazolam um ca. 47 %. Azithromycin zeigte keine Wechselwirkung mit Midazolam.
Verstärkte Wirkungen der Benzodiazepine möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin oder Telithromycin evtl. auch mit Roxithromycin kann die zentral dämpfenden Wirkungen von oxidativ metabolisierten Benzodiazepinen (Diazepam, Clorazepat, Flurazepam, Flunitrazepam, Clobazam, Bromazepam, Alprazolam, Chlordiazepoxid, Brotizolam, Nitrazepam, Prazepam), vor allem von Midazolam und Triazolam, verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin oder Telithromycin und peroralem Midazolam soll möglichst vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Makrolid-Antibiotika und einem der genannten Benzodiazepine nötig ist, sollen die Patienten sorgfältig auf eventuell verstärkte sedative Effekte hin beobachtet werden, damit die Dosis bei Bedarf reduziert werden kann.
Die 3-hydroxylierten Benzodiazepine (Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam, Temazepam), die hauptsächlich als Glucuronide ausgeschieden werden, sind von dieser Interaktion nicht betroffen und kommen als Alternativen in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Clozapin - Benzodiazepine
Der Mechanismus ist unbekannt. Auch nach Beginn einer Monotherapie mit Clozapin kann es zu Kollaps, Atemdepression und Bewusstlosigkeit kommen, jedoch scheint die Inzidenz bei gleichzeitiger Benzodiazepin-Behandlung erhöht zu sein.
In Einzelfällen Kollaps und Atemstillstand
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin und Benzodiazepinen sind in seltenen Einzelfällen Blutdruckabfall, plötzliche Bewusstlosigkeit, Atemdepression, Atemstillstand und Herzstillstand aufgetreten. In den meisten dieser Fälle trat das Ereignis ein, wenn unter einer Benzodiazepin-Behandlung zusätzlich Clozapin gegeben wurde. Bereits die erste Clozapin-Gabe kann innerhalb weniger Stunden die Symptome hervorrufen.
Besonders bei Einleitung einer Clozapin-Therapie während einer Benzodiazepin-Behandlung oder bei gleichzeitigem Behandlungsbeginn mit beiden Stoffen muss mit Blutdruckabfall und Atemdepression gerechnet werden. Grundsätzlich soll eine Clozapin-Therapie mit vorsichtiger Dosissteigerung begonnen werden; die Patienten sind während der Phase der Dosiseinstellung sorgfältig auf ihre Herz-/Kreislauf- und Atemfunktionen zu beobachten. Während einer etablierten Clozapin-Behandlung kann bei Bedarf mit Vorsicht eine Benzodiazepin-Therapie eingeleitet werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - HIV-Protease-Inhibitoren
HIV-Protease-Inhibitoren können die Biotransformation von Benzodiazepinen hemmen, die durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme (CYP3A4) verstoffwechselt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir wurde initial ein starker Konzentrationsanstieg von Alprazolam gemessen, gefolgt von verminderten Plasmakonzentrationen bei chronischer Anwendung infolge einer Enzyminduktion (CYP3A4) durch Ritonavir.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren kann die zentral- und atemdepressiven Wirkungen der oxidativ metabolisierten Benzodiazepine (Alprazolam, Prazepam, Diazepam, Chlordiazepoxid, Flunitrazepam, Flurazepam, Ketazolam, Brotizolam, Clorazepat, Nitrazepam), besonders aber von Midazolam (parenteral, bukkal) verstärken.
Die betroffenen Benzodiazepine sollen während einer Therapie mit HIV-Protease-Inhibitoren möglichst vermieden werden. Dies gilt besonders für parenterales Midazolam. Werden sie dennoch eingesetzt, sind die Patienten sorgfältig auf verstärkte zentraldämpfende und atemdepressive Effekte zu überwachen; eine Dosisreduktion des Benzodiazepins kann erforderlich werden. Bei Alprazolam gilt dies nur in den ersten Tagen der Behandlung.
Wird Midazolam parenteral gleichzeitig mit Ritonavir angewandt, so soll dies nur geschehen, wenn sichergestellt ist, dass der Patient engmaschig überwacht und im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung entsprechend behandelt wird (z. B. Intensivstation). Zeitversetzte Dosierung und Dosisanpassung sind zu erwägen, vor allem, wenn mehr als eine Einzelgabe Midazolam intravenös appliziert wird.
Alternative Benzodiazepine sind Oxazepam, Lorazepam, Lormetazepam und Temazepam, die durch Konjugation mit Glucuronsäure verstoffwechselt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Azol-Antimykotika
Azol-Antimykotika hemmen konzentrationsabhängig CYP3A4, das den Abbau mehrerer Benzodiazepine katalysiert. Der hemmende Effekt von Fluconazol auf CYP3A4 ist schwächer ausgeprägt als bei den übrigen Azol-Antimykotika.
Itraconazol, 200 mg täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis Brotizolam auf das 2,4-Fache und verstärkte auch die Schläfrigkeit. Voriconazol erhöhte die AUC von Diazepam ca. 2,2-fach. Ketoconazol, 400 mg täglich, erhöhte die AUC von Alprazolam auf ca. das 4-Fache.
Verstärkte sedative Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Anwendung von oxidativ verstoffwechselten Benzodiazepinen und Azol-Antimykotika kann es zu verstärkten und verlängerten sedativen sowie atemdepressiven Wirkungen der Benzodiazepine kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azol-Antimykotika soll auf verstärkte und verlängerte sedative und atemdepressive Wirkungen der Benzodiazepine geachtet und deren Dosierung nach Bedarf gesenkt werden.
Als alternatives Antimykotikum bei Dermatomykosen kommt Terbinafin in Frage, das nicht mit Benzodiazepinen interagiert. Alternative Benzodiazepine sind Oxazepam, Lorazepam, Lormetazepam und Temazepam, die durch Konjugation mit Glucuronsäure verstoffwechselt werden.
Da die Interaktion konzentrationsabhängig ist, spielt sie bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika keine Rolle. Hingegen sind enzymhemmend wirksame Plasmakonzentrationen nach bukkaler Applikation von Miconazol aufgetreten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Ritonavir
Ritonavir kann den oxidativen Metabolismus von Benzodiazepinen hemmen, die durch CYP3A4 verstoffwechselt werden.
Allerdings sind Wechselwirkungen mit Ritonavir komplex: Ausser einer CYP3A4-Hemmung kann - seltener - auch eine CYP3A4-Induktion vorkommen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ritonavir wurde initial ein starker Konzentrationsanstieg von Alprazolam gemessen, gefolgt von verminderten Plasmakonzentrationen bei chronischer Anwendung infolge einer Enzyminduktion (CYP3A4) durch Ritonavir.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen der Benzodiazepine
Die gleichzeitige Behandlung mit Ritonavir kann die zentral- und atemdepressiven Wirkungen der oxidativ metabolisierten Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam, Flunitrazepam, Brotizolam, Nitrazepam, Prazepam) vermehren, verstärken und verlängern: Schläfrigkeit, Benommenheit, Sehstörungen, Blutdruckabfall, Gang- und Bewegungsunsicherheit, Muskelschwäche, flache, verlangsamte Atmung.
Die betroffenen Benzodiazepine sollen während einer Therapie mit Ritonavir möglichst vermieden werden. Werden sie dennoch eingesetzt, sind die Patienten sorgfältig auf verstärkte zentraldämpfende und atemdepressive Effekte zu überwachen; eine Dosisreduktion des Benzodiazepins kann erforderlich werden. Bei Alprazolam gilt dies nur in den ersten Tagen der Behandlung. Alternative Benzodiazepine sind Oxazepam, Lorazepam, Lormetazepam und Temazepam, die durch Konjugation mit Glucuronsäure verstoffwechselt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Clarithromycin
Clarithromycin hemmt CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Benzodiazepine katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich, stieg die AUC von intravenös appliziertem Midazolam im Schnitt um das 2,7-Fache. Die AUC einer 0,125-mg-Einzeldosis von Triazolam wurde durch Clarithromycin, zweimal tägich 500 mg über 2 Tage, im Schnitt mehr als verfünffacht.
Verstärkte Wirkungen der Benzodiazepine
Die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin kann die zentral dämpfenden Wirkungen von Benzodiazepinen verstärken, die durch CYP3A4 metabolisert werden (Alprazolam, Bromazepam, Brotizolam, Chlordiazepoxid, Clobazam, Clorazepat, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Ketazolam, Midazolam, Nitrazepam, Prazepam, Triazolam).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit den betroffenen Benzodiazepinen nötig, sollen die Patienten engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls die Benzodiazepin-Dosierung angepasst werden kann.
Die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin und peroralem Midazolam ist kontraindiziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Opioide - Benzodiazepine, Z-Drugs
Vermutlich liegen der Interaktion additive oder synergistische sedierende und atemdepressive Effekte von Opioiden und Benzodiazepinen bzw. Z-Drugs zu Grunde. In den USA wurde ein (statistischer) Zusammenhang der gleichzeitigen Verordnung von Opioiden und Benzodiazepinen mit einem erhöhten Risiko von Opioid-Überdosierungen bzw. -Intoxikationen festgestellt: 5,36 Patienten/100 Patienten pro Jahr, verglichen mit 3,13 Patienten/100 Patienten ohne gleichzeitige Verordnung von Benzodiazepinen.
Erhöhtes Risiko einer verstärkten/verlängerten Atemdepression und Sedation
Die gleichzeitige Behandlung mit Benzodiazepinen bzw. Z-Drugs kann verstärkte Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod herbeiführen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Benzodiazepinen bzw. Z-Drugs und Opioiden ist nur bei Patienten angebracht, für die keine Alternativen in Frage kommen. Wenn die gleichzeitige Behandlung nötig ist, soll die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollen engmaschig auf Atemdepression und Sedierung überwacht werden.
Opioid-abhängige Patienten dürfen keine Benzodiazepine erhalten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Clomethiazol - Zentraldämpfende Stoffe
Die Wechselwirkung beruht auf additiven pharmakodynamischen Effekten.
Verstärkte zentraldämpfende Wirkungen
Benzodiazepine, Opioide und Barbiturate verstärken die zentraldämpfenden Effekte von Clomethiazol. Sedierung, Benommenheit und Konzentrationsstörungen können vermehrt bzw. verstärkt auftreten. In Einzelfällen können lebensbedrohliche Zustände durch Atemdepression und kardiovaskuläre Effekte auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Clomethiazol und zentraldämpfenden Stoffen muss die Dosierung entsprechend reduziert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Disulfiram
Eine Hemmung des oxidativen Metabolismus der Benzodiazepine durch Disulfiram wurde vermutet. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Diazepam und Chlordiazepoxid wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Disulfiram gemessen. Für einige Benzodiazepine wurden in experimentellen Studien keine pharmakokinetischen Interaktionen gefunden (Alprazolam, Lorazepam, Midazolam, Oxazepam).
Verstärkte Benzodiazepin-Wirkungen möglich
Disulfiram kann möglicherweise die zentral-depressiven Effekte der oxidativ metabolisierten Benzodiazepine verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit Disulfiram und Benzodiazepinen soll sorgfältig bedacht werden. Ist sie erforderlich, sollen niedrigere Dosierungen der Benzodiazepine oder vermutlich nicht interagierende Benzodiazepine wie Lorazepam oder Oxazepam erwogen werden. Die Patienten sind sorgfältig zu beobachten.
Vorsichtshalber überwachen
Benzodiazepine - Cimetidin
Cimetidin hemmt u. a. CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der betroffenen Benzodiazepine katalysiert. Famotidin und Ranitidin hemmen dieses Enzym nicht in klinisch relevantem Ausmass. Die 3-hydroxylierten Benzodiazepine, die hauptsächlich als Glucuronsäure-Konjugate ausgeschieden werden, sind von dieser Wechselwirkung nicht betroffen.
Verstärkte zentral depressive Wirkungen der Benzodiazepine möglich
Die Wirkungen der oxidativ verstoffwechselten Benzodiazepine können durch gleichzeitige Behandlung mit Cimetidin verstärkt werden. Zentral depressive Effekte wie Sedation, Benommenheit und Lethargie können vereinzelt häufiger bzw. verstärkt auftreten.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Cimetidin und einem der betroffenen Benzodiazepine erforderlich ist, soll vorsichtshalber auf verstärkte zentral depressive Wirkungen geachtet und das Benzodiazepin nach Bedarf niedriger dosiert werden. Die von dieser Interaktion nicht betroffenen Arzneistoffe (Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam, Temazepam bzw. Ranitidin, Famotidin) kommen als Alternativen in Frage.
Vorsichtshalber überwachen
Phenytoin - Benzodiazepine
Den Interaktionen liegen pharmakokinetische Mechanismen zu Grunde, die nicht genau bekannt sind. Vermutlich werden arzneistoffabbauende Enzyme induziert bzw. gehemmt. In den genannten Fällen wurden jeweils veränderte Plasmakonzentrationen gefunden.
In Einzelfällen veränderte Wirkungen möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin und Benzodiazepinen sind unterschiedliche Auswirkungen möglich: In Einzelfällen traten toxische Effekte von Phenytoin auf: Tremor, Nystagmus, Ataxie und Übelkeit. Die Wirkungen einiger Benzodiazepine wurden durch Phenytoin abgeschwächt. Auch über abgeschwächte Wirkungen von Phenytoin und verstärkte Wirkungen von Benzodiazepinen wurde berichtet.
Die möglichen Auswirkungen bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin und Benzodiazepinen sind nicht abzuschätzen. Deshalb sollen die Patienten vorsichtshalber sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen oder verminderte Wirksamkeit überwacht und die Phenytoin-Plasmakonzentrationen kontolliert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Benzodiazepine - Theophyllin
Ein Mechanismus für diese Wechselwirkung ist nicht bekannt. Möglich ist, dass die bekannte zentral-stimulierende Wirkung der Xanthin-Derivate die sedative Wirkung der Benzodiazepine antagonisiert, dass es sich also um einen funktionellen Antagonismus handelt. Auch eine Induktion des oxidativen Metabolismus der Benzodiazepine durch Theophyllin wird diskutiert.
Verminderte Wirksamkeit der Benzodiazepine möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Theophyllin kann die sedativen und möglicherweise auch die anxiolytischen Wirkungen der Benzodiazepine abschwächen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Theophyllin soll vorsichtshalber auf ausreichende Wirksamkeit der Benzodiazepine geachtet und die Benzodiazepin-Dosis vorsichtig nach Bedarf erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Benzodiazepine - Kontrazeptiva, hormonale
Hormonale Kontrazeptiva können die oxidative Metabolisierung einiger Benzodiazepine (Chlordiazepoxid, Clobazam, Diazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Prazepam) wahrscheinlich über CYP2C19 hemmen bzw. die Glucuronidierung einiger Benzodiazepine (Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam, Temazepam) induzieren.
Die Datenlage zu dieser Interaktion ist unklar und wird von den Herstellern unterschiedlich angegeben.
In einer Studie mit 20 Probanden war die Eliminationsrate von Lorazepam bei Frauen erhöht, die orale Kontrazeptiva einnahmen (ca. plus 29 %) und die Bioverfügbarkeit von Temazepam nahm ab (ca. minus 39 %). Eine weitere Studie zeigte, dass die Einnahme von oralen Kontrazeptiva die Clearance von Lorazepam (ca. plus 270 %) und Oxazepam (ca. plus 160 %) erhöhte, allerdings war die Clearance dieser Benzodiazepine, die glucuronidiert werden, in einer anderen Studie nicht signifkant verändert.
In einer Studie hatten Frauen, die orale Kontrazeptiva einnahmen, einen erhöhten Plasmaspiegel von ungebundem Nitrazepam (ca. plus 9 %), aber die Eliminationsrate war nicht verändert. In weiteren Studien verringerte die Anwendung von oralen Kontrazeptiva die Diazepam- (ca. minus 40 %) und die Chlordiazepoxid-Clearance (ca. minus 66 %), während in anderen Studien die Diazepam- und Chlordiazepoxid-Clearance nicht signifikant verändert waren.
Keine Unterschiede wurden für Alprazolam, Bromazepam, Midazolam und Triazolam in klinischen Studie gefunden. Diese Benzodiazepine werden hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt.
Verstärkte/verminderte Wirkung der Benzodiazepine möglich
Hormonale Kontrazeptiva können die Wirkung von Benzodiazepinen verstärken (Chlordiazepoxid, Clobazam, Diazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Prazepam) oder vermindern (Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam, Temazepam).
In der Regel sind keine Massnahmen erforderlich. Auf eine verringerte bzw. verstärkte Wirkung der Benzodiazepine ist zu achten.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
