ЦЕЛЕКОКСИБ Ксиромед Капс 100 мг

Qu'est-ce que Célécoxib Xiromed et quand doit-il être utilisé?

Célécoxib Xiromed est utilisé pour le traitement de la douleur et de l'inflammation provoquées par l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile idiopathique (chez les enfants d'un poids corporel supérieur à 25 kg) et la spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew). Il appartient au groupe des anti-inflammatoires non stéroïdiens qui agissent en inhibant principalement la cyclo-oxygénase 2 (COX-2). Le corps humain fabrique des substances appelées prostaglandines. Certaines d'entre elles occasionnent douleurs et inflammations. D'autres sont utiles au fonctionnement normal des reins et des vaisseaux sanguins ou contribuent à la protection de la muqueuse gastrique. Célécoxib Xiromed agit en diminuant la quantité de prostaglandines responsables de la douleur et de l'inflammation. Il influence moins celles qui jouent un rôle dans la protection gastrique.

Célécoxib Xiromed ne peut être pris que sur prescription du médecin.

Quand Célécoxib Xiromed ne doit-il pas être pris?

Ne prenez pas Célécoxib Xiromed dans les situations suivantes:

• si vous êtes allergique à l'un de ses composants ou si vous avez déjà présenté une détresse respiratoire ou des réactions cutanées de type allergique après avoir pris de l'acide acétylsalicylique ou des anti-douleurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
• si vous êtes enceinte ou pensez pouvoir le devenir,
• si vous allaitez,
• en cas d'ulcère gastrique et/ou duodénal actif ou en cas de saignements gastro-intestinaux,
• en cas d'inflammation intestinale chronique (maladie de Crohn, colite ulcéreuse),
• en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère,
• en cas de diminution de la fonction cardiaque (insuffisance cardiaque),
• en cas de troubles de la circulation sanguine au niveau du cœur (cardiopathies ischémiques, par ex. infarctus du myocarde, cardiopathie coronarienne, angine de poitrine) ou au niveau du cerveau (maladies cérébro-vasculaires, par ex. accident vasculaire cérébral (AVC), événements de type AVC),
• pour traiter des douleurs survenant après une opération cardiaque avec bypass coronarien (ou utilisation d'une machine cœur-poumon).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Célécoxib Xiromed?

Au cours d'un traitement par Célécoxib Xiromed, des ulcères au niveau des muqueuses du tractus gastro-intestinal supérieur, rarement des saignements et dans des cas isolés des perforations (au niveau de l'estomac ou des intestins) peut se produire. Ces complications peuvent survenir à tout moment pendant le traitement, également sans aucun symptôme précurseur. Afin de limiter ce risque, votre médecin vous prescrira la dose efficace la plus faible possible et la durée de traitement la plus brève possible. Adressez-vous à votre médecin si vous ressentez des douleurs gastriques et si vous pensez qu'elles peuvent être liées à la prise du médicament.

Pour certains anti-douleurs inhibiteurs de la COX-2, un risque accru d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral a été constaté lors de traitements à doses élevées et/ou de longue durée. Un risque élevé similaire ne peut être exclu pour Célécoxib Xiromed. Veuillez informer votre médecin si vous avez eu un infarctus, un accident vasculaire cérébral ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou si vous présentez des facteurs de risque (comme une tension artérielle élevée, un diabète sucré, un taux élevé de graisses dans le sang, un tabagisme). Votre médecin décidera si vous pouvez malgré tout prendre Célécoxib Xiromed.

La prise de Célécoxib Xiromed peut perturber le fonctionnement de vos reins, ce qui peut conduire à une élévation de la pression sanguine et/ou à une accumulation de liquide (œdèmes). Informez votre médecin si vous souffrez d'une altération de la fonction cardiaque, hépatique ou rénale, si vous prenez des médicaments contre l'hypertension (par ex. diurétiques, inhibiteurs de l'ACE ou bêtabloquants) ou si vous perdez de grandes quantités de liquide, notamment par une transpiration abondante.

De très rares réactions cutanées graves (dans quelques cas avec issue fatale) ainsi que de graves réactions d'hypersensibilité ont été signalées chez des patients sous traitement par célécoxib, le principe actif de Célécoxib Xiromed. Il faut stopper la prise de Célécoxib Xiromed et contacter immédiatement le médecin dès les premiers signes de réaction d'hypersensibilité (par ex. éruption cutanée, urticaire, tuméfactions de la peau ou des muqueuses, détresse respiratoire, fièvre, abattement) (voir sous «Quels effets secondaires Célécoxib Xiromed peut-il provoquer?»).

Dans quelques cas, des réactions hépatiques graves ont été observées lors du traitement par le célécoxib. Celles-ci ont entre autres comporté une hépatite grave, des lésions hépatiques et une insuffisance hépatique, dans certains cas d'évolution mortelle ou ayant nécessité une transplantation du foie. Lorsqu'il a été possible de déterminer le moment de la survenue des réactions, la plupart des réactions hépatiques sévères se sont développées dans le mois suivant le début du traitement (pour les signes possibles de réactions hépatiques graves, voir «Quels effets indésirables Célécoxib Xiromed peut-il provoquer?»).

Si vous souffrez en même temps d'une infection, la prise de Célécoxib Xiromed peut masquer les signes de fièvre; vous pouvez croire à tort que vous allez mieux ou que l'infection n'est pas grave.

Célécoxib Xiromed, de même que les autres inhibiteurs de la COX-2, n'influence pas la coagulation sanguine. Si vous recevez des anticoagulants (médicaments qui liquéfient le sang) tels que l'acide acétylsalicylique afin de prévenir un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral, vous ne devez pas arrêter de prendre ces médicaments sans l'avis de votre médecin, car Célécoxib Xiromed ne peut pas remplacer leur effet sur la coagulation.

Normalement, Célécoxib Xiromed ne provoque ni sensations vertigineuses ni somnolence. Si, malgré tout, vous ressentez des sensations de somnolence ou de vertige, vous devez renoncer à conduire un véhicule et à utiliser des machines jusqu'à ce que vous retrouviez votre état normal.

Les gélules de Célécoxib Xiromed contiennent du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre Célécoxib Xiromed.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication !), en particulier le fluconazole contre les infections fongiques, la fluvastatine pour abaisser le taux de cholestérol ou des médicaments contre la tuberculose, l'épilepsie, la dépression, la schizophrénie, les troubles du rythme cardiaque, la toux, les maladies rhumatismales, de même que des anticoagulants, des diurétiques, des narcotiques, des bêtabloquants, des sulfamides ainsi que des médicaments anti-inflammatoires tels que l'acide acétylsalicylique, l'ibuprofène ou le diclofénac.

Célécoxib Xiromed peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir pendant le traitement ne doivent pas prendre Célécoxib Xiromed.

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous désirez le devenir.

Célécoxib Xiromed ne doit pas être utilisé en période d'allaitement.

Comment utiliser Célécoxib Xiromed?

La posologie de Célécoxib Xiromed dépend de la sévérité de la maladie. Conformez-vous aux instructions de votre médecin qui adaptera à votre situation personnelle le dosage, la durée du traitement et la répartition journalière des gélules à prendre.

Célécoxib Xiromed peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Posologie pour les enfants

Pour les enfants et les adolescents d'un poids corporel supérieur à 25 kg, la posologie est de 100 mg deux fois par jour.

Pour les adolescents d'un poids corporel >50 kg, la dose initiale recommandée est de 100 mg deux fois par jour. Le médecin peut, dans certains cas, augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour.

Les enfants d'un poids corporel inférieur ou égal à 25 kg ne doivent pas prendre de célécoxib.

Votre médecin peut vous indiquer comment administrer au mieux ce médicament aux enfants ayant des difficultés à avaler les gélules. Votre médecin peut recommander de vider tout le contenu de la gélule sur une cuillère à café rase de compote de pommes, de crème de riz, de yaourt ou de purée de banane (réfrigérés ou à température ambiante) et de la faire avaler immédiatement avec de l'eau.

Posologie usuelle pour les adultes

Arthrose: 200 mg une fois par jour ou 100 mg deux fois par jour. En cas d'efficacité insuffisante, votre médecin peut également vous prescrire 200 mg deux fois par jour (correspondant à 400 mg de célécoxib par jour).

Veuillez informer votre médecin si vous n'observez aucune amélioration deux semaines après le début du traitement ou après une augmentation de la dose.

Polyarthrite rhumatoïde: 100 mg deux fois par jour. Chez les patients chez qui l'effet n'est pas suffisant, il est possible d'augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour (correspondant à 400 mg de célécoxib par jour).

Veuillez informer votre médecin si vous n'observez aucune amélioration deux semaines après le début du traitement ou après une augmentation de la dose.

Spondylarthrite ankylosante: 200 mg par jour, répartis en une ou deux prises. Chez les patients chez qui l'effet n'est pas suffisant, la dose peut être augmentée à 400 mg, également répartis en une ou deux prises. Veuillez informer votre médecin si vous n'observez aucune amélioration deux semaines après le début du traitement ou après une augmentation de la dose.

Dose journalière maximale

Ne prenez pas plus de 4 gélules de Célécoxib Xiromed à 100 mg ni plus de 2 gélules de Célécoxib Xiromed à 200 mg en 24 heures.

Les patients âgés présentant un très faible poids corporel (moins de 50 kg) doivent débuter le traitement avec la posologie la plus faible (200 mg par jour).

Célécoxib Xiromed vous a été prescrit personnellement. Ne le remettez pas à d'autres personnes, même si elles semblent présenter les mêmes symptômes que vous.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Que faire si vous avez pris trop de gélules?

Si vous avez pris trop de gélules, adressez-vous immédiatement à votre médecin ou au service des urgences d'un hôpital.

Quels effets secondaires Célécoxib Xiromed peut-il provoquer?

Si vous craignez des effets secondaires, parlez-en à votre médecin. Il est important que vous sachiez ce qui peut arriver pour que vous puissiez agir en conséquence si un effet secondaire de Célécoxib Xiromed devait se manifester.

Fréquent (concerne 1 à 10 personnes sur 100)

Les effets secondaires les plus fréquents sont énumérés ci-dessous. Ils sont habituellement peu sévères et sans conséquences.

Infections des voies respiratoires supérieures (telles que sinusite, rhume), pharyngite, toux, détresse respiratoire, symptômes similaires à ceux de la grippe, infections urinaires, insomnie, vertiges (sensation vertigineuse), maux de tête, douleurs abdominales, nausées (sentiment de malaise général), vomissements, diarrhées, troubles digestifs et ballonnements, troubles de la déglutition, hypertension, aggravation d'une hypertension préexistante, éruption cutanée, démangeaisons, tuméfactions (rétention de liquide dans les tissus) à différents endroits du corps (par ex. au niveau de la tête, des mains, des jambes, des pieds), aggravation d'une allergie (hypersensibilité), augmentation du tonus musculaire, douleurs articulaires, blessures d'origine accidentelle.

Occasionnel (concerne 1 à 10 personnes sur 1000)

États anxieux, dépression, fatigue, somnolence, vision floue, conjonctivite, troubles sensitifs (paresthésies), accident vasculaire cérébral, bourdonnements d'oreille, diminution de l'audition, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, palpitations cardiaques (perception des battements du cœur), accélération du pouls, petits saignements cutanés, urticaire, difficultés respiratoires, spasticité des voies aériennes (bronchospasme), anémie (diminution du nombre de globules rouges pouvant provoquer une faiblesse ou un essoufflement), douleurs dans la poitrine (douleur généralisée, sans rapport avec le cœur), constipation, aigreurs d'estomac, inflammation des muqueuses buccale et gastrique, aggravation d'une inflammation gastro-intestinale existante, trouble de la fonction hépatique, crampes dans les jambes, œdème du visage.

Rare (concerne 1 à 10 personnes sur 10 000)

Troubles de la coordination, confusion mentale, hallucinations, modification du goût, saignement dans les yeux, troubles du rythme cardiaque, rougissement avec bouffée congestive, inflammation pulmonaire, formation d'un caillot sanguin dans les vaisseaux sanguins des poumons (embolie pulmonaire) avec des symptômes tels que détresse respiratoire soudaine, douleur intense lors de la respiration ou collapsus, saignements digestifs, ulcères gastriques, intestinaux et œsophagiens, pancréatite, perforation intestinale, inflammation du gros intestin, œsophagite, hépatite, insuffisance rénale aiguë, coloration noire des selles, chute de cheveux, tuméfactions localisées de la peau et des muqueuses (angio-œdèmes), hypersensibilité à la lumière et troubles du cycle menstruel.

Très rare (concerne moins d'une personnes sur 10 000)

Réactions allergiques graves et choc anaphylactique (allergique), aggravation d'une épilepsie (convulsions), méningite, perte du goût, perte de l'odorat, obstruction d'un vaisseau sanguin dans l'œil avec détérioration et évent. perte de la vue, inflammation des vaisseaux sanguins, hémorragie cérébrale avec issue fatale, lésions hépatiques, insuffisance hépatique et hépatite grave (les signes possibles sont les suivants: nausées (sensation de malaise), diarrhée, jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux), coloration foncée de l'urine, selles décolorées, tendance aux saignements, démangeaisons ou frissons), inflammation musculaire, troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, lésions rénales (néphrite interstitielle), diminution de la fertilité chez la femme, douleurs dans la poitrine.

Diverses inflammations graves de la peau et des muqueuses accompagnées de rougeur, de formation de cloques, de décollement ou de desquamation de la peau, éventuellement accompagnées de fièvre et de symptômes pseudo-grippaux (tels que l'érythème multiforme, la nécrolyse épidermique toxique, la dermatite exfoliative et le syndrome de Stevens-Johnson) ou tuméfactions rougeâtres avec de nombreuses petites pustules (pustulose exanthématique aiguë généralisée).

Éruption cutanée grave pouvant s'accompagner d'une fièvre, d'un abattement, d'un gonflement des ganglions lymphatiques et d'effets notamment sur le foie, les reins ou les poumons (syndrome DRESS).

Dans une étude clinique réalisée chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI), les effets secondaires observés ont approximativement correspondu à ceux constatés dans les études sur l'arthrite chez les adultes. En plus des effets secondaires susmentionnés, des maux de tête, l'aggravation d'un asthme et du sang dans l'urine ont été rapportés.

Interrompez la prise de Célécoxib Xiromed et informez immédiatement votre médecin,

si vous présentez une réaction allergique telle qu'une éruption cutanée, une urticaire, une tuméfaction de la peau ou des muqueuses (par ex. du visage, des lèvres ou de la langue), une respiration sifflante ou si vous êtes en détresse respiratoire;

si vous constatez des réactions cutanées telles qu'une éruption cutanée, la formation de cloques ou de desquamations cutanées;

si vous avez des symptômes cardiaques, tels que des douleurs dans la poitrine;

si vous constatez des symptômes tels que nausées (sensation de malaise), diarrhée ou jaunisse (coloration jaune de la peau ou de la partie blanche des yeux) qui pourraient être un indice de réactions hépatiques graves;

si vous présentez de fortes douleurs gastriques ou des signes de saignements gastriques ou intestinaux, tels que des selles noires ou sanguinolentes, ou encore des vomissements de sang.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C et hors de portée des enfants.

Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité.

Remarques complémentaires

Rapportez les gélules non utilisées à la pharmacie.

Si votre médecin interrompt le traitement avec ce médicament, vous devez également rapporter les gélules restantes à la pharmacie.
Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Célécoxib Xiromed?

Principes actifs

1 gélule à 100 mg contient 100 mg de célécoxib.

1 gélule à 200 mg contient 200 mg de célécoxib.

Excipients

Chaque gélules de Célécoxib Xiromed à 100 mg et 200 mg contient: lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose (E463), crospovidone (type A, E1202), povidone K29/32 (type A, E1202), laurylsulfate de sodium (E487), stéarate de magnésium (E470b). L'enveloppe des gélules contient gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (E172, 200 mg gélules).

Numéro d'autorisation

68169 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Célécoxib Xiromed? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Célécoxib Xiromed 100 mg: emballages de 30 gélules.

Célécoxib Xiromed 200 mg: emballages de 30 ou 100 gélules.

Titulaire de l'autorisation

Xiromed SA, 6330 Cham.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2016 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Celecoxib Xiromed e quando si usa?

Celecoxib Xiromed si usa per il trattamento di dolori e infiammazioni in caso di artrosi, artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile (nei bambini con peso corporeo superiore ai 25 kg) e spondilite anchilosante (malattia di Bechterew). Appartiene al gruppo dei medicamenti antireumatici non steroidei, che agiscono principalmente attraverso l'inibizione della cicloossigenasi 2 (COX-2). Il suo corpo produce delle sostanze chiamate prostaglandine. Alcune prostaglandine provocano dolori e infiammazioni oppure sono importanti per il normale funzionamento dei reni o dei vasi sanguigni, mentre altre aiutano a proteggere la mucosa dello stomaco. Celecoxib Xiromed agisce riducendo la quantità di quelle prostaglandine che provocano dolore e infiammazioni e influendo in misura minore sulle prostaglandine che proteggono lo stomaco.

Celecoxib Xiromed deve essere assunto soltanto su prescrizione del medico.

Quando non si può usare Celecoxib Xiromed?

Celecoxib Xiromed non deve essere assunto,

• se è allergico a uno dei componenti del medicamento oppure ha manifestato difficoltà respiratorie o reazioni cutanee simil-allergiche dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o altri antidolorifici o antireumatici, i cosiddetti medicamenti antiinfiammatori non steroidei,
• in gravidanza oppure se per lei sussiste la possibilità di rimanere incinta,
• durante l'allattamento,
• in caso di ulcera gastrica e/o duodenale attiva o di emorragie gastrointestinali,
• in caso di infiammazione cronica dell'intestino (morbo di Crohn, colite ulcerosa),
• in caso di grave riduzione della funzionalità epatica o renale,
• in caso di insufficienza cardiaca,
• in caso di disturbi dell'irrorazione sanguigna del cuore (malattia cardiaca ischemica, ad es. infarto miocardico, cardiopatia coronarica (CHD), angina pectoris) o del cervello (malattia cerebrovascolare, ad es. ictus, evento simile ad un ictus cerebrale),
• per il trattamento del dolore in seguito ad un'operazione di bypass coronarico al cuore (o dopo l'utilizzo di una macchina cuore-polmone).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Celecoxib Xiromed?

Nel corso del trattamento con Celecoxib Xiromed possono insorgere ulcere nel tratto gastrointestinale superiore, raramente emorragie o, in singoli casi, perforazioni (perforazioni gastrointestinali). Queste complicazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, anche in assenza di sintomi premonitori. Al fine di ridurre questo rischio, il suo medico le prescriverà la dose minima efficace per una durata della terapia il più breve possibile. Se avverte dolore allo stomaco e sospetta una correlazione con l'assunzione del medicamento, si rivolga al suo medico.

Per alcuni antidolorifici, i cosiddetti inibitori della COX-2, è stato riscontrato un aumento del rischio di infarto miocardico e ictus quando usati a dosaggi elevati e/o in caso trattamento di lunga durata. Un simile aumento del rischionon può essere escluso per Celecoxib Xiromed. Se ha già avuto un infarto miocardico, un ictus o una malattia occlusiva delle arterie delle gambe o nel caso presentasse dei fattori di rischio (come pressione del sangue elevata, diabete mellito, valori elevati dei grassi nel sangue, tabagismo), il suo medico deciderà se potrà comunque utilizzare Celecoxib Xiromed. In ogni caso, ne informi il suo medico.

L'assunzione di Celecoxib Xiromed può pregiudicare la funzionalità dei suoi reni, il che può portare ad un aumento della pressione del sangue e/o ad un accumulo di liquidi (edemi). Informi il suo medico se la sua funzionalità cardiaca, epatica o renale è limitata, se assume medicamenti contro l'ipertensione (ad es. diuretici, ACE-inibitori, betabloccanti) o se presenta un'aumentata perdita di liquidi, ad es. a causa di forte sudorazione.

In pazienti trattati con celecoxib, il principio attivo di Celecoxib Xiromed, molto raramente sono state riportate gravi reazioni cutanee (in alcuni casi anche con esito fatale) e gravi reazioni da ipersensibilità. Ai primi segni di una reazione da ipersensibilità (ad es. eruzione cutanea, orticaria, tumefazione della pelle o delle mucose, difficoltà respiratorie, febbre, spossatezza), Celecoxib Xiromed deve essere interrotto e occorre contattare immediatamente il medico (cfr. anche «Quali effetti collaterali può avere Celecoxib Xiromed?»).

In alcuni casi, durante il trattamento con celecoxib sono state osservate gravi reazioni epatiche, tra cui grave infiammazione epatica, danni epatici e insufficienza epatica, in alcuni casi con esito fatale o che hanno portato ad un trapianto di fegato. Nei casi in cui è stato possibile stabilire il momento della comparsa delle reazioni, la maggior parte delle reazioni epatiche gravi si è sviluppata entro un mese dall'inizio del trattamento (per i possibili segni di gravi reazioni epatiche cfr. «Quali effetti collaterali può avere Celecoxib Xiromed?»).

Nel caso soffrisse allo stesso tempo di un'infezione, l'assunzione di Celecoxib Xiromed può occultare i segni di febbre; questo può indurla a credere erroneamente che l'infezione sia migliorata o che non sia grave.

Come altri inibitori della COX-2, Celecoxib Xiromed non ha alcun effetto sulla coagulazione del sangue. Se è trattato con medicamenti che inibiscono la coagulazione del sangue (anticoagulanti), come l'acido acetilsalicilico, per la prevenzione di un infarto miocardico o di un ictus, non deve interrompere questi medicamenti senza consultare il suo medico, poiché Celecoxib Xiromed non può sostituire il loro effetto sulla coagulazione sanguigna.

In genere Celecoxib Xiromed non provoca né capogiri né sonnolenza. Se ciò nonostante dopo l'assunzione di Celecoxib Xiromed lei dovesse sentirsi stordito o assonnato, non deve mettersi alla guida né utilizzare macchine finché non si sentirà di nuovo meglio.

Le capsule rigide di Celecoxib Xiromed contengono lattosio. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere Celecoxib Xiromed.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente, in particolare il fluconazolo contro le infezioni fungine, la fluvastatina contro i livelli elevati di colesterolo oppure medicamenti contro la tubercolosi, l'epilessia, la depressione, la schizofrenia, le aritmie, la tosse, i reumatismi, nonché medicamenti anticoagulanti, diuretici, narcotici, betabloccanti, sulfamidici nonché agenti antinfiammatori come ad es. acido acetilsalicilico, ibuprofene o diclofenac.

Si può assumere Celecoxib Xiromed durante la gravidanza o l'allattamento?

Celecoxib Xiromed non deve essere utilizzato durante la gravidanza né da donne che potrebbero iniziare una gravidanza durante il trattamento.

Informi il suo medico se è incinta o se desidera una gravidanza.

Celecoxib Xiromed non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Come usare Celecoxib Xiromed?

La dose di Celecoxib Xiromed dipende dalla gravità della malattia. Per quanto riguarda la posologia di Celecoxib Xiromed capsule rigide e l'oraraio di assunzione, si attenga alle istruzioni del suo medico, che adatterà individualmente la posologia e la durata del trattamento per lei.

Celecoxib Xiromed può essere assunto con o senza cibo.

Posologia per i bambini

Per i bambini e gli adolescenti con peso corporeo superiore ai 25 kg la posologia è di 100 mg due volte al giorno.

Per gli adolescenti con peso corporeo >50 kg la dose iniziale raccomandata è di 100 mg due volte al giorno. Il medico, in determinati casi, può aumentare la posologia a 200 mg due volte al giorno.

I bambini con peso corporeo di 25 kg o meno non devono assumere celecoxib.

Il suo medico la può consigliare su come somministrare al meglio questo medicamento ai bambini che hanno difficoltà a deglutire le capsule rigide. Il suo medico può consigliare di vuotare l'intero contenuto della capsula rigida in un cucchiaino raso di purea di mele, passato di riso, yogurt o purea di banana (freddi o a temperatura ambiente) e di farlo ingerire subito con dell'acqua.

Posologia abituale per gli adulti

Artrosi: 200 mg una volta al giorno o 100 mg due volte al giorno. In caso di efficacia insufficiente, il suo medico può prescriverle anche una dose da 200 mg due volte al giorno (corrispondente a 400 mg di celecoxib al giorno).

Informi il suo medico se due settimane dopo l'inizio del trattamento o un aumento della dose non avverte alcun miglioramento.

Artrite reumatoide: 100 mg due volte al giorno. Per alcuni pazienti nei quali l'efficacia è insufficiente, la dose può essere aumentata a 200 mg due volte al giorno (corrispondente a 400 mg di celecoxib al giorno).

Informi il suo medico se due settimane dopo l'inizio del trattamento o un aumento della dose non avverte alcun miglioramento.

Spondilite anchilosante: 200 mg una volta al giorno o suddivisi in due dosi. Nei pazienti nei quali l'efficacia è insufficiente, la dose può essere aumentata a 400 mg una volta al giorno o suddivisa in due dosi. Informi il suo medico se due settimane dopo l'inizio del trattamento o un aumento della dose non avverte alcun miglioramento.

Dose massima giornaliera

Non assuma più di 4 capsule rigide di Celecoxib Xiromed da 100 mg o più di 2 capsule rigide di Celecoxib Xiromed da 200 mg in 24 ore.

Per i pazienti anziani con un peso corporeo molto basso (sotto i 50 kg), il trattamento deve essere iniziato alla posologia più bassa (200 mg al giorno).

Celecoxib Xiromed le è stato prescritto personalmente. Non consegni questo medicamento ad altre persone, anche se i loro sintomi sembrano analoghi ai suoi.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Come comportarsi nel caso si siano assunte troppe capsule rigide?

Qualora avesse assunto troppe capsule rigide, si rivolga immediatamente al suo medico o al pronto soccorso di un ospedale.

Quali effetti collaterali può avere Celecoxib Xiromed?

Se nutre preoccupazioni per quel che riguarda gli effetti collaterali, rivolga le sue domande al suo medico. È importante che sappia quello che può accadere, in modo da potersi comportare adeguatamente nel caso in cui Celecoxib Xiromed provochi effetti collaterali.

Comune (riguarda da 1 a 10 persone su 100)

Gli effetti collaterali più comuni sono elencati di seguito. Normalmente insorgono in forma leggera e non problematica.

Infezioni delle vie respiratorie superiori (quali sinusite, raffreddore), faringite, tosse, difficoltà respiratorie, sintomi simil-influenzali, infezioni delle vie urinarie, insonnia, vertigini (capogiri), mal di testa, dolori alla pancia, nausea (sensazione di malessere), vomito, diarrea, disturbi digestivi e flatulenza, disturbi della deglutizione, ipertensione, peggioramento di un'ipertensione preesistente, eruzione cutanea, prurito, tumefazioni (accumulo di liquido nei tessuti) in diverse parti del corpo (ad es. testa, mani, gambe, piedi), peggioramento di un'allergia (ipersensibilità), tensione muscolare aumentata, dolori articolari, lesioni da infortunio.

Non comune (riguarda da 1 a 10 persone su 1000)

Stati ansiosi, depressione, stanchezza, sonnolenza, visione annebbiata, congiuntivite, percezione di sensazioni anomale (parestesie), ictus, ronzii all'orecchio, udito diminuito, infarto miocardico, insufficienza cardiaca, palpitazioni (percezione consapevole del proprio battito cardiaco), polso accelerato, emorragie cutanee di piccole dimensioni, orticaria, respirazione difficoltosa, spasmi delle vie respiratorie (broncospasmo), anemia (riduzione del numero dei globuli rossi, che causa debolezza o fiato corto), dolori nella zona del torace (dolore generalizzato non associato al cuore), costipazione, rigurgito acido, infiammazione della mucosa della bocca e dello stomaco, peggioramento di un'infiammazione gastrointestinale preesistente, disturbo della funzionalità epatica, crampi delle gambe, edemi della faccia.

Raro (riguarda da 1 a 10 persone su 10 000)

Disturbi della coordinazione, confusione, allucinazioni, alterazioni del gusto, emorragia nell'occhio, aritmie, rossore associato a sensazione di calore, polmonite, formazione di un coagulo di sangue nei vasi sanguigni del polmone (embolia polmonare) con sintomi quali improvvise difficoltà respiratorie, intenso dolore durante la respirazione o collasso, emorragie a livello gastrointestinale, ulcere gastrointestinali ed esofagee, infiammazione del pancreas, perforazione intestinale, infiammazione dell'intestino crasso, infiammazione dell'esofago, infiammazione epatica, insufficienza renale acuta, feci di colore nero, perdita dei capelli, tumefazioni localizzate della pelle e delle mucose (angioedemi), ipersensibilità alla luce e disturbi del ciclo mestruale.

Molto raro (riguarda meno di 1 persone su 10 000)

Gravi reazioni allergiche e shock anafilattico (allergico), peggioramento di un'epilessia, meningite, perdita del gusto, perdita dell'olfatto, occlusione di un vaso sanguigno dell'occhio con peggioramento della vista ed ev. perdita della vista, infiammazione di vasi sanguigni, emorragia cerebrale con esito fatale, danni epatici, insufficienza epatica e grave infiammazione epatica (i cui possibili segni sono nausea (sensazione di malessere) diarrea, ittero (colorazione gialla della pelle o degli occhi), urine di colore scuro, feci di colore chiaro, tendenza alle emorragie, prurito o brividi), infiammazione dei muscoli, disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, danneggiamento del tessuto renale (nefrite interstiziale), fertilità femminile ridotta, dolori al petto.

Diverse gravi infiammazioni della mucosa e della pelle con arrossamento, formazione di bolle ed esfoliazione o desquamazione della pelle, ev. accompagnati da febbre e sintomi simil-influenzali (come il cosiddetto eritema multiforme, la necrolisi epidermica tossica, la dermatite esfoliativa e la sindrome di Stevens-Johnson) o tumefazioni arrossate con numerose piccole pustole (pustolosi esantematica acuta generalizzata).

Grave eruzione cutanea che può essere accompagnata da febbre, spossatezza, gonfiore dei linfonodi ed effetti, tra gli altri, a carico di fegato, reni o polmoni (sindrome DRESS).

In uno studio clinico effettuato su bambini con artrite idiopatica giovanile (AIG), gli effetti collaterali grossomodo corrispondevano a quelli che sono stati osservati negli studi sull'artrite negli adulti. Oltre agli effetti collaterali elencati sopra, sono stati riportati mal di testa, peggioramento dell'asma e sangue nelle urine.

Interrompa l'assunzione di Celecoxib Xiromed e informi immediatamente il suo medico

se ha una reazione allergica come eruzione cutanea, orticaria, tumefazione della pelle o delle mucose (ad es. della faccia, delle labbra o della lingua), respiro sibilante oppure difficoltà respiratorie;

se si verificano reazioni cutanee quali eruzione, formazione di vescicole o esfoliazione della pelle;

se ha disturbi cardiaci come ad es. dolori al petto;

se manifesta disturbi come nausea (sensazione di malessere) diarrea o ittero (la pelle o il bianco degli occhi appaiono gialli), segni che possono indicare gravi reazioni epatiche;

se avverte intensi dolori di stomaco o si manifestano segni di emorragia allo stomaco o all'intestino, come feci nere o con sangue oppure se vomita sangue.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare il contenitore nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Ulteriori indicazioni

Le capsule rigide non utilizzate devono essere riportate in farmacia.

Anche nel caso in cui il suo medico interrompesse il trattamento con il medicamento le capsule rigide non utilizzate devono essere riportate in farmacia.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Celecoxib Xiromed?

Principi attivi

1 capsula rigida da 100 mg contiene 100 mg di celecoxib.

1 capsula rigida da 200 mg contiene 200 mg di celecoxib.

Sostanze ausiliarie

Ogni Celecoxib Xiromed capsule rigide da 100 mg o 200 mg contiene: lattosio monoidrato, idrossipropilecellulosa (E463), crospovidone (typo A, E1202), povidone K29/32 (typo A, E1201), sodio laurilsolfato (E487), magnesio stearato. Involucro delle capsule contengono gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172, 200 mg capsule rigide).

Numero dell'omologazione

68169 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Celecoxib Xiromed? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Celecoxib Xiromed 100 mg: confezioni da 30 capsule rigide

Celecoxib Xiromed 200 mg: confezioni da 30 o 100 capsule rigide

Titolare dell'omologazione

Xiromed SA, 6330 Cham.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2016 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Celecoxibum.

Hilfsstoffe

Hartkapsel zu 100 mg: lactosum monohydricum, hydroxypropylcellulosum (E463), crospovidonum (typum A, E1202), natrii laurilsulfas (E487), povidonum K 29/32 (typum A, E1201), magnesii stearas (E470b), gelatinum, titanii dioxidum (E171).

Eine 100 mg Hartkapsel enthält 16.05 mg Lactose und 0.32 mg Natrium.

Hartkapsel zu 200 mg: lactosum monohydricum, hydroxypropylcellulosum (E463), crospovidonum (typum A, E1202), natrii laurilsulfas (E487), povidonum K 29/32 (typum A, E1201), magnesii stearas (E470b), gelatinum, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E172).

Eine 200 mg Hartkapsel enthält 32.11 mg Lactose und 0.65 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln.

Hartkapsel zu 100 mg: 1 Hartkapsel enthält 100 mg Celecoxib

Hartkapsel zu 200 mg: 1 Hartkapsel enthält 200 mg Celecoxib

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Osteoarthrose, chronischer Polyarthritis (rheumatoide Arthritis) und Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew).

Symptomatische Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht über 25 kg.

Bei der Entscheidung einen selektiven COX-2-Hemmer zu verschreiben, muss das individuelle Gesamtrisiko des Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Anweisungen

Celecoxib Xiromed sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Celecoxib-Therapie mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Osteoarthrose (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik»).

Erwachsene

Osteoarthrose

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 200 mg Celecoxib oder zweimal täglich 100 mg Celecoxib. Bei einigen Patienten mit unzureichender Wirksamkeit kann eine Dosis von 200 mg zweimal täglich die Wirkung steigern. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 mg Celecoxib täglich, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden. Falls sich nach Dosiserhöhung innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Spondylitis ankylosans

Die empfohlene Tagesdosis beträgt 200 mg, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Dosen. Bei Patienten mit ungenügender Linderung der Symptome kann eine höhere Dosierung von 400 mg, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Dosen, die Wirksamkeit erhöhen. Ist innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung des therapeutischen Nutzens feststellbar, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis für alle Anwendungsgebiete 400 mg.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Behandlung von Patienten mit klinisch manifesten, mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25-35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Die Erfahrungen bei solchen Patienten sind auf Patienten mit Leberzirrhose beschränkt (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Erfahrung bei der Anwendung von Celecoxib bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Daher sollen solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Wie bei jüngeren Patienten sollte die Anfangsdosis 200 mg betragen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 2x200 mg täglich erhöht werden. Bei älteren Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Juvenile idiopathische Arthritis

Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht >25 kg beträgt die Dosierung 100 mg zweimal täglich.

Für Jugendliche mit einem Körpergewicht >50 kg beträgt die empfohlene Initialdosis 100 mg zweimal täglich. Falls die Initialdosis gut toleriert wird, kann bei diesen Jugendlichen bei einer ungenügenden Linderung der Symptome eine höhere Dosierung von 200 mg zweimal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Ist innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung des therapeutischen Nutzens feststellbar, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Kinder mit einem Körpergewicht ≤25 kg sollten Celecoxib nicht einnehmen.

Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Celecoxib bei Kindern über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus oder bei Patienten mit aktiver systemischer juveniler Arthritis (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik») stehen aus.

Langsame CYP2C9-Metabolisierer

Bei Patienten, die bekanntermassen (Genotypbestimmung bzw. Anamnese/Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten) oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sollte in Betracht gezogen werden, die Therapie mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis zu initiieren (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Celecoxib Xiromed kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe auch Abschnitt «Pharmakokinetik - Absorption»).

Patienten, welche keine Mühe haben eine Hartkapsel zu schlucken, sollten die Celecoxib Xiromed Hartkapseln ganz mit einem Schluck Wasser einnehmen.

Für Patienten, denen das Schlucken der Hartkapseln Schwierigkeiten bereitet, kann der Inhalt einer Celecoxib Hartkapsel zu Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder Bananenmus hinzugegeben werden. Hierfür muss der gesamte Kapselinhalt vorsichtig auf einen gestrichenen Teelöffel Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder Bananenmus (gekühlt oder bei Zimmertemperatur) entleert und unverzüglich mit Wasser eingenommen werden. Der auf Apfelmus, Reisschleim oder Joghurt gestreute Inhalt ist gekühlt (bei 2-8 °C) bis zu 6 Stunden lang haltbar. Der auf Bananenmus gestreute Kapselinhalt sollte nicht (auch nicht gekühlt) aufbewahrt, sondern sofort eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden.

Anamnese von Bronchospasmus, Urtikaria oder allergieähnlichen Symptomen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika.

In der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, es sei denn, dass sie eine sichere Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. In den tierexperimentellen Untersuchungen an zwei Tierspezies wurden Missbildungen beobachtet (siehe Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Ein mögliches Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.

In der Stillzeit (siehe Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Aktive Magen- und/oder Duodenalulzera oder gastrointestinale Blutungen.

Entzündliche Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa).

Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites).

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

Herzinsuffizienz (NYHA II - IV).

Klinisch gesicherte koronare Herzkrankheit und/oder zerebrovaskuläre Erkrankungen.

Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wirkungen auf Gastrointestinaltrakt

Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten.

Einige dieser Komplikationen verliefen tödlich. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit besonders hohem Risiko für gastrointestinale Komplikationen unter NSAR Vorsicht geboten: z.B. bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig andere NSAR, Thrombozytenaggregationshemmer (wie z.B. Acetylsalicylsäure) oder Glucocorticoide anwenden, bei Patienten, die Alkohol trinken oder bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzera oder gastrointestinalen Blutungen in der Vorgeschichte. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.

Das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen (Geschwüre und andere Komplikationen) erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Celecoxib und Acetylsalicylsäure (auch bei niedrig dosierter ASS). In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + ASS und konventionellen nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) + ASS beobachtet werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik»).

Auch die gleichzeitige Anwendung von Celexocib mit anderen NSAR sollte vermieden werden.

Wirkungen auf Herz-Kreislauf

Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2 Selektivität der einzelnen NSAR korreliert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit einer Dosierung von 2x200 mg bzw. 2x400 mg Celecoxib täglich, welche Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen untersuchte, wurde im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Zahl schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Herzinfarkt, beobachtet.

Celecoxib Xiromed sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Celecoxib-Therapie mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die relative Erhöhung dieses Risikos scheint bei Patienten mit oder ohne bestehende kardiovaskuläre Erkrankungen bzw. Risikofaktoren ähnlich zu sein. Was die absolute Inzidenz anbelangt, dürfte jedoch für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen bzw. Risikofaktoren aufgrund der für sie erhöhten Grundfrequenz ein höheres Risiko bestehen. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Osteoarthrose (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik»).

Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Celecoxib behandelt werden (siehe «Wirkungen auf Niere/Hypertonie» sowie Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Thrombozyten kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von kardiovaskulären thromboembolischen Erkrankungen. Daher sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wirkungen auf Niere, Hypertonie

In klinischen Studien wurden unter Celecoxib ähnliche renale Effekte wie unter NSAR-Vergleichspräparaten beobachtet. Die renalen Effekte von NSAR umfassen Wasserretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie sowie Nierentoxizität:

• Wasserretention/Ödeme: Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Celecoxib Xiromed nur mit Vorsicht angewendet werden, da die Prostaglandinsynthesehemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.
• Hypertonie: Wie bei allen NSAR kann auch durch Celecoxib das Auftreten oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie ausgelöst werden. Beides kann zu einer erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse beitragen (siehe auch «Wirkungen auf Herz/Kreislauf»). Daher sind NSAR, einschliesslich Celecoxib, bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht zu verwenden. Zu Beginn und während der Therapie mit Celecoxib sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik»).
• Nierentoxizität: NSAR einschliesslich Celecoxib können nierentoxisch wirken. Das höchste Risiko für das Auftreten einer Nierentoxizität besteht für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen sowie bei älteren Menschen. Diese Patienten sind während der Behandlung mit Celecoxib sorgfältig zu überwachen.

Anaphylaktoide Reaktionen und Hautreaktionen

In Verbindung mit der Anwendung von Celecoxib wurde sehr selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich verlaufende, Hautreaktionen einschliesslich arzneimittelbedingtem Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödeme) wurden bei Patienten berichtet, die Celecoxib erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen bestehen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Celecoxib abgesetzt werden.

Wirkungen auf Leber

Unter der Therapie mit Celecoxib wurden einige Fälle von schwerwiegenden Leberreaktionen beschrieben. Hierbei handelte es sich u.a. um fulminante Hepatitis (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose und Leberversagen (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge). Bei den Fällen, bei denen der Zeitpunkt des Auftretens der Reaktionen dokumentiert werden konnte, entwickelten sich die meisten schwerwiegenden hepatischen Nebenwirkungen innerhalb eines Monats nach Beginn der Behandlung mit Celecoxib (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei älteren Patienten besteht häufiger eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion sowie insbesondere eine kardiale Dysfunktion. Daher sollen ältere Patienten unter angemessener ärztlicher Beobachtung stehen. Falls es während der Behandlung zu einer Verschlechterung der oben beschriebenen Organfunktionen kommt, sollten geeignete Massnahmen ergriffen und ein Abbruch der Celecoxib-Therapie erwogen werden.

Celecoxib hemmt die Cytochromoxidase CYP2D6. Obwohl es kein stark wirkender Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Dosisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über die CYP2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erforderlich ist (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Patienten, die bekanntermassen ein CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).

Celecoxib kann Fieber und andere Zeichen einer Entzündung maskieren.

Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und oralen Antikoagulanzien erhöht das Risiko von Blutungen und sollte vorsichtig erfolgen. Zu den oralen Antikoagulanzien zählen Warfarin vom Cumarintyp und neue orale Antikoagulanzien (z.B. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Warfarin oder ähnlichen Wirkstoffen behandelt werden, wurde über schwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Da über einen Anstieg der Thromboplastinzeit (INR) berichtet wurde, sollte die Antikoagulation/INR bei Patienten, die Warfarin vom Cumarintyp erhalten, nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib überwacht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Systemische Juvenile Idiopathische Arthritis

NSAR einschliesslich Celecoxib sollten bei der systemischen Form der JIA wegen des Risikos der disseminierten intravasalen Gerinnung nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit systemischer JIA, die Celecoxib erhalten, sollten auf die Entwicklung abnormer Gerinnungstests hin überwacht werden.

Celecoxib Xiromed 100 mg und 200 mg Hartkapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkungen von Celecoxib auf andere Arzneimittel

Cytochrom P450 2D6

Celecoxib ist ein CYP2D6-Inhibitor. Die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die Substrate dieses Enzyms sind, können bei gleichzeitiger Gabe von Celecoxib erhöht sein. Arzneimittel, die über CYP2D6 metabolisiert werden, sind u.a. Antidepressiva (trizyklische und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer = SSRIs), Neuroleptika und Antiarrhythmika.

Es ist möglich, dass die Dosis von individuell eingestellten CYP2D6-Substraten bei Beginn der Behandlung reduziert bzw. nach Ende der Behandlung erhöht werden muss.

Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib führte zu einer 2.6-fachen bzw. 1.5-fachen Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Metoprolol (CYP2D6-Substrate). Diese Erhöhungen waren darin begründet, dass Celecoxib durch CYP2D6 den Metabolismus des CYP2D6-Substrats hemmt.

Cytochrom P450 2C19

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Celecoxib den über CYP2C19 katalysierten Stoffwechsel geringfügig hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieses In-vitro-Befundes ist nicht bekannt. Über CYP2C19 werden u.a. Diazepam, Citalopram und Imipramin metabolisiert.

Cytochrom P450 2C9

Celecoxib zeigt keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Tolbutamid (CYP2C9-Substrat, in der Schweiz nicht zugelassen) oder Glibenclamid.

Orale Kontrazeptiva

In einer Interaktionsstudie hatte Celecoxib keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (1 mg Norethisteron/35 µg Ethinylestradiol).

Renal ausgeschiedene Substanzen: Methotrexat, Lithium

Celecoxib zeigte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis keine statistisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik (Plasma- oder Nieren-Clearance) von Methotrexat (in bei rheumatischen Erkrankungen üblicher Dosierung). Dennoch sollen Patienten bei gleichzeitiger Verabreichung von Celecoxib und Methotrexat hinsichtlich der Toxizität von Methotrexat angemessen überwacht werden.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib mit zweimal täglich 450 mg Lithium zu einem mittleren Anstieg der maximalen Lithium-Plasmakonzentration (C_max) um 16% und der Lithium-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um 18%. Deshalb sollen Patienten, die mit Lithium behandelt werden, eng überwacht werden, wenn die Behandlung mit Celecoxib begonnen oder beendet wird.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Celecoxib

CYP2C9-Inhibitoren und -Induktoren

Da Celecoxib überwiegend über CYP2C9 metabolisiert wird, soll bei Patienten, die Fluconazol, Fluvastatin oder andere CYP2C9-Inhibitoren erhalten, die Hälfte der empfohlenen Celecoxib-Dosis angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 200 mg Celecoxib und einmal täglich 200 mg Fluconazol, einem potenten CYP2C9-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der maximalen Celecoxib-Plasmakonzentration (C_max) um 60% und der Celecoxib-Gesamtplasmakonzentration (AUC) um 130%.

Eine gleichzeitige Anwendung mit CYP2C9-Induktoren wie beispielsweise Rifampicin, Carbamazepin und Barbituraten könnte die Plasmaspiegel von Celecoxib reduzieren.

CYP3A4-Inhibitoren

Für Ketoconazol (ein CYP3A4-Hemmer) wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Celecoxib beobachtet.

Antazida

Für Antazida wurde kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Celecoxib Xiromed beobachtet.

Pharmakodynamische Interaktionen

Antikoagulantien

Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien einnehmen, soll die Blutgerinnung überwacht werden - insbesondere in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosisänderung von Celecoxib, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen besteht. Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollten daher engmaschig auf ihre Thromboplastinzeit (INR) überwacht werden, vor allem in den ersten Tagen nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wurden, vor allem bei älteren Patienten, die Celecoxib gleichzeitig mit Warfarin erhielten, Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Verlauf, in Verbindung mit einer verlängerten Thromboplastinzeit beschrieben.

Antihypertensiva einschliesslich ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten,Diuretika und Betablocker

NSAR können die Wirkung von Antihypertensiva einschliesslich ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Betablocker verringern. Wie bei NSAR kann auch bei Celecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Diuretika das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydriert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschliessend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von NSAR, einschliesslich selektive COX-2-Hemmer, und ACE-Hemmer bei älteren Patienten, Patienten mit reduziertem Volumen oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich eines möglichen akuten Nierenversagens, führen. Diese Auswirkungen sind in der Regel reversibel.

Ergebnisse der Lisinopril-Studie: In einer 28-tägigen klinischen Studie mit Patienten mit einer Lisinopril-kontrollierten Hypertonie Stadium I und II führte die Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib im Vergleich zu einer Behandlung mit Placebo entsprechend der ambulanten 24-Stunden-Blutdrucküberwachung zu keiner klinisch signifikanten Erhöhung des mittleren täglichen systolischen oder diastolischen Blutdrucks. Von den Patienten, die gleichzeitig zweimal täglich 200 mg Celecoxib erhalten hatten, wurden 48 % beim letzten Klinikbesuch als nicht auf Lisinopril ansprechend beurteilt (definiert als ein mit Manschette gemessener diastolischer Blutdruck >90 mmHg oder ein mit Manschette gemessener diastolischer Blutdruck >10 % im Vergleich zu Studienbeginn), im Vergleich zu 27 % der Patienten, die gleichzeitig Placebo erhalten hatten; dieser Unterschied war statistisch signifikant.

Weitere pharmakodynamische Interaktionen

Cyclosporin und Tacrolimus: Wegen ihrer Wirkung auf die renalen Prostaglandine können NSAR in Kombination mit Cyclosporin das Risiko einer Nephrotoxizität erhöhen. Es wird vermutet, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Cyclosporin oder Tacrolimus die nephrotoxische Wirkung von Cyclosporin und Tacrolimus verstärkt. Die Nierenfunktion soll überwacht werden, wenn Celecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.

Acetylsalicylsäure: Celecoxib kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure verabreicht werden, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe. In klinischen Studien zeigte sich - wie auch bei anderen NSAR - bei gemeinsamer Anwendung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung von Celecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.

Celecoxib ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, welche schwanger werden können, kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss Celecoxib abgesetzt werden.

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung (und bis 1 Woche danach) eine sichere Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.

1. und 2. Trimenon: In Tierstudien (Ratten und Kaninchen) wurde Reproduktionstoxizität - einschliesslich Missbildungen - beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Studien bei schwangeren Frauen vor. Das mögliche Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden. Siehe auch unten.

2. und 3. Trimenon: NSAR können eine fetale Nierenfunktionsstörung verursachen, die in schweren Fällen zu einer Verminderung des Fruchtwasservolumens bzw. Oligohydramnion führen kann. Solche Effekte können kurz nach Behandlungsbeginn auftreten und sind meistens reversibel. Bei schwangeren Frauen, die mit Celecoxib behandelt werden, soll das Fruchtwasservolumen eng überwacht werden.

3. Trimenon: Alle Prostaglandinsynthesehemmer können:

• den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
  • kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
  • Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramnion fortschreiten kann.
• Mutter und Kind folgenden Risiken aussetzen:
  • mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
  • Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorgangs.

Stillzeit

Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Celecoxib in Konzentrationen, die dem Plasmaspiegel entsprechen, in die Muttermilch übergeht. Untersuchungen bei einer begrenzten Anzahl stillender Frauen zeigten, dass Celecoxib in sehr geringer Menge in die Muttermilch übergeht. Vorsichtshalber soll Celecoxib Xiromed deshalb von stillenden Frauen nicht eingenommen werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.

Fertilität

Die Anwendung von Celecoxib kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Celecoxib in Betracht gezogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, die sich unter Behandlung mit Celecoxib benommen, schwindlig oder schläfrig fühlen, sollen weder aktiv am Strassenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit kann auf der Basis der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).

Die unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeit geordnet, wobei sie Daten aus den folgenden Quellen reflektieren:

• Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 0,01 % und häufiger als unter Placebo, die in 12 placebo- und/ oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Studien mit nicht -selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7'400 Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2'300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten unerwünschten Wirkungen stimmten mit den in Tabelle 1 aufgeführten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis überein.
• Unerwünschte Wirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren mit einer täglichen Dosis von 400 mg Celecoxib häufiger als unter Placebo berichtet wurden (APC- und PreSAP-Studie, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik: Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen»).
• Unerwünschte Wirkungen aus der Beobachtung nach Markteinführung, also aus Spontanberichten während eines Zeitraums, in dem schätzungsweise mehr als 70 Millionen Patienten mit Celecoxib behandelt wurden (mit verschiedenen Dosierungen, verschiedener Behandlungsdauer und verschiedenen Indikationen). Obwohl diese aus Berichten nach Markteinführung stammen, wurden Studiendaten zur Abschätzung der Häufigkeit herangezogen. Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Celecoxib und der Beobachtung nach Markteinführung (MedDRA-Terminologie)^1,2

Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik» zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7.6 pro 1'000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.

Pädiatrische Anwendung

In der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik») wurden generell ähnliche unerwünschte Ereignisse wie in Arthritis-Studien bei Erwachsenen beobachtet. Die folgenden unerwünschten Ereignisse sind nicht aufgeführt; sie wurden in der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie vom Prüfarzt in einen möglichen Zusammenhang mit der Celecoxib-Behandlung gestellt: Kopfschmerz (11.3%, sehr häufig), Exacerbation einer Hämaturie (0.6%, gelegentlich) sowie von Asthma [1 Patient mit kontrolliertem Asthma bei Studienbeginn] (0.6%, gelegentlich). Im Vergleich zu Naproxen kam es nach der zweimal täglichen Gabe von 3 und 6 mg/kg Celecoxib im Verlauf der 12-wöchigen Doppelblindstudie zu keiner erkennbaren schädlichen Wirkung auf Wachstum und Entwicklung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung vor. Gesunden Probanden wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg Celecoxib und Mehrfachdosen von bis zu zweimal täglich 1200 mg Celecoxib über 9 Tage verabreicht. Dabei wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet.

Behandlung

Im Falle einer möglichen Überdosierung sollen geeignete unterstützende Therapiemassnahmen eingeleitet werden, z.B. Magenspülung, klinische Überwachung und wenn erforderlich Einleitung einer symptomatischen Behandlung. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Celecoxib ist die Dialyse vermutlich keine geeignete Methode zur Entfernung des Arzneimittels.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

M01AH01

Wirkungsmechanismus

Celecoxib ist ein oraler und innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs (200 mg bis 400 mg pro Tag) selektiver Cyclooxygenase-2(COX-2)-Inhibitor. In diesem Dosierungsbereich wurde bei gesunden Probanden keine statistisch signifikante COX-1-Hemmung beobachtet (gemessen als Ex-vivo-Hemmung der Thromboxan-B₂[TxB₂]-Bildung).

Pharmakodynamik

Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanoider Mediatoren von Schmerzen, Entzündungen und Fieber verantwortlich ist.

Offenbar spielt die COX-2 auch bei der Ovulation, der Implantation, beim Verschluss des Ductus arteriosus, der Regulierung der Nierenfunktion und Funktionen des zentralen Nervensystems (Fieberinduktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktionen) eine Rolle. COX-2 könnte auch an der Abheilung von Ulzera beteiligt sein. Beim Menschen wurde die COX-2 im Gewebe um Magenulzera herum gefunden. Ihre Bedeutung für den Heilungsprozess von Ulzera ist jedoch nicht nachgewiesen.

Der Unterschied in der thrombozytenhemmenden Aktivität zwischen einigen COX-1-hemmenden NSAR und selektiven COX-2-Hemmern könnte bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Reaktionen von klinischer Signifikanz sein. COX-2-Hemmer reduzieren die Bildung von systemischem (und damit möglicherweise auch endothelialem) Prostacyclin, ohne das Thromboxan der Plättchen zu beeinflussen.

Celecoxib ist ein Diaryl-substituiertes Pyrazol, das chemisch Ähnlichkeiten mit anderen Nicht-Arylamin-Sulfonamiden (z.B. Thiaziden, Furosemid) aufweist, sich aber von Arylamin-Sulfonamiden (z.B. Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamid-Antibiotika) unterscheidet.

Nach hohen Dosen von Celecoxib wurde eine dosisabhängige Wirkung auf die TxB2-Bildung beobachtet. In kleinen Studien an gesunden Probanden mit Mehrfachgaben von 600 mg zweimal täglich (das Dreifache der empfohlenen Höchstdosis) hatte Celecoxib allerdings im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit.

Klinische Wirksamkeit

Es wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei Arthrose, rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans belegen. Celecoxib wurde bei ungefähr 4200 Patienten im Rahmen von kontrollierten (gegen Placebo- und/oder Vergleichsgruppe) klinischen, bis zu 12 Wochen dauernden Studien zur Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei Arthrose des Knies und der Hüfte untersucht.

Darüber hinaus wurde es im Rahmen von kontrollierten, klinischen, bis zu 24 Wochen dauernden Studien (Studien mit einer Placebo- und/oder Vergleichsgruppe) für die Behandlung von Entzündungen und Schmerzen bei rheumatoider Arthritis bei ungefähr 2100 Patienten untersucht.

Bei einer täglichen Dosis von 200 mg bis 400 mg bewirkte Celecoxib eine Schmerzlinderung innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung.

Die Anwendung von Celecoxib bei der Behandlung von Symptomen von Spondylitis ankylosans wurde in klinischen Studien von bis zu 12 Wochen Dauer an 896 Patienten vs. Placebo- resp. einer aktiven Vergleichsgruppe untersucht. Bei Dosierungen von 100 mg zweimal täglich, 200 mg einmal täglich, 200 mg zweimal täglich und 400 mg einmal täglich zeigte Celecoxib in diesen Studien eine signifikante Linderung der Schmerzen sowie eine Verbesserung der Global Disease Activity und der mechanischen Funktionen.

Juvenile idiopathische Arthritis (JIA)

In einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen Non-Inferiority-Studie im Parallelgruppendesign erhielten 242 JIA-Patienten im Alter von 2-17 Jahren mit JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) Verlauf und mit systemischer JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) die folgenden Behandlungen: zweimal täglich 3 mg/kg (bis zu maximal 150 mg) Celecoxib; zweimal täglich 6 mg/kg (bis zu maximal 300 mg) Celecoxib; zweimal täglich 7.5 mg/kg (bis zu maximal 500 mg) Naproxen. Die Ansprechraten wurden anhand des American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30-Kriterium gemessen, das sich aus klinischen, labortechnischen und funktionellen Parametern der JIA zusammensetzt. In Woche 12 betrugen die ACR Pediatric 30-Ansprechraten 69%, 80% bzw. 67% unter Gabe von 3 mg/kg Celecoxib, 6 mg/kg Celecoxib bzw. Naproxen, und belegten damit die Nichtunterlegenheit (Non-inferiority) beider Dosen gegenüber Naproxen. Ein anhaltender Behandlungseffekt wurde während der 12-wöchigen offenen Verlängerung der 12-wöchigen Doppelblindstudie beobachtet, in der 202 Patienten zweimal täglich 6 mg/kg bis zu maximal 300 mg Celecoxib erhielten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei JIA wurde nicht über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus untersucht. Langzeitdaten zur kardiovaskulären Sicherheit bei Kindern mit Celecoxib-Exposition liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob das Langzeitrisiko demjenigen von Erwachsenen mit Celecoxib-Exposition oder Exposition mit anderen COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAR entspricht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Wirkungen auf Herz-Kreislauf»).

Fünf randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Studien mit zeitlich festgesetzten endoskopischen Untersuchungen des oberen Gastrointestinaltrakts wurden durchgeführt, an welchen ca. 4500 Patienten, die keine Ulzera hatten, teilgenommen haben (Celecoxib-Dosen von zweimal täglich 50 mg bis 400 mg). In 12-wöchigen Endoskopiestudien ergab sich mit Celecoxib (100 bis 800 mg pro Tag) ein signifikant geringeres Risiko für Gastroduodenal-Ulzera als mit Naproxen (1000 mg pro Tag) und Ibuprofen (2400 mg pro Tag). Beim Vergleich mit Diclofenac (150 mg pro Tag) ergaben sich keine einheitlichen Daten. In zwei dieser 12-wöchigen Studien zeigten sich in der Häufigkeit von Patienten mit endoskopisch nachgewiesenen Gastroduodenal-Ulzera keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Celecoxib 200 mg zweimal täglich bzw. 400 mg zweimal täglich.

In einer prospektiven Langzeit-Sicherheitsstudie (Dauer 6 bis 15 Monate, CLASS-Studie [Celecoxib Long-Term-Arthritis Safety Study]) erhielten 5800 Patienten mit Osteoarthritis und 2200 Patienten mit rheumatoider Arthritis 400 mg Celecoxib zweimal täglich (das Vier- bzw. Zweifache der empfohlenen Dosis bei Osteoarthritis bzw. rheumatoider Arthritis), 800 mg Ibuprofen dreimal täglich oder 75 mg Diclofenac zweimal täglich (jeweils in therapeutischer Dosierung). Von den teilnehmenden Patienten nahmen 22% gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis (≤325 mg/Tag) vorwiegend zur kardiovaskulären Prophylaxe ein. Für den primären Endpunkt, komplizierte Ulzera (definiert als gastrointestinale Blutung, Perforation oder Obstruktion), ergaben sich für Celecoxib keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Ibuprofen bzw. Diclofenac alleine. Ebenso zeigte sich für die kombinierte NSAR-Gruppe kein statistisch signifikanter Unterschied für komplizierte Ulzera (relatives Risiko 0.77; 95% Konfidenzintervall 0.41 bis 1.46, bezogen auf die gesamte Studiendauer). Für den kombinierten Endpunkt, komplizierte und symptomatische Ulzera, war die Inzidenz in der Celecoxib-Gruppe signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0.66; 95% Konfidenzintervall 0.45 bis 0.97), nicht jedoch zwischen Celecoxib und Diclofenac. Bei Patienten, die gleichzeitig Celecoxib und Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis einnahmen, zeigten sich um das Vierfache höhere Raten von komplizierten Ulzera als unter Celecoxib alleine. Die Inzidenz einer klinisch signifikanten Senkung von Hämoglobin (>2 g/dl), die auch durch Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den Patienten mit Celecoxib signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0.29; 95% Konfidenzintervall 0.17 bis 0.48). Die signifikant geringere Inzidenz solcher Ereignisse unter Celecoxib liess sich mit oder ohne Anwendung von Acetylsalicylsäure feststellen.

In einer prospektiven, randomisierten, 24-wöchigen Sicherheitsstudie bei Patienten im Alter von ≥60 Jahren oder mit einer Anamnese mit gastroduodenalen Ulzera (Patienten mit Anwendung von ASS waren ausgeschlossen) (ITT-Population n=4484) wurde anhand eines neu entwickelten Scores (CSULGIE) die Inzidenz von «klinisch signifikanten oberen und/oder unteren gastrointestinalen Ereignissen» (kombinierter Endpunkt aus mehreren Befunden) ermittelt. In der Gruppe der mit Celecoxib 400 mg (zweimal täglich 200 mg) behandelten Patienten (ITT-Population n = 2238) betrug die Inzidenz 20 (0.9%), in der Gruppe der mit Diclofenac SR 150 mg (75 mg zweimal täglich) plus Omeprazol 20 mg (einmal täglich) behandelten Patienten (ITT-Population n=2246) betrug die Inzidenz 81 (3.6%). Lediglich die Parameter «erniedrigtes Hämoglobin (≥2 g/dl)» und/oder «erniedrigter Hämatokrit (≥10%)» (mit definiertem oder vermutetem gastrointestinalen Ursprung) waren unter den mit Celecoxib behandelten Patienten niedriger als bei Patienten, die mit Diclofenac SR plus Omeprazol behandelt wurden (0.2% vs. 1.1% für definierten gastrointestinalen Ursprung, p = 0.004; 0.4% vs. 2.4% für vermuteten gastrointestinalen Ursprung, p = 0.0001). Der Anteil klinisch manifester gastrointestinaler Komplikationen wie Perforation, Obstruktion oder Hämorrhagie war ohne Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen sehr niedrig (4-5 pro Gruppe).

Kardiovaskuläre Sicherheit - Langzeitstudien bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen

Bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen wurden zwei Studien mit Celecoxib durchgeführt: die APC-Studie (Adenoma Prevention with Celecoxib) und die PreSAP-Studie (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Im Behandlungszeitraum von drei Jahren kam es unter Celecoxib in der APC-Studie zu einer dosisabhängig erhöhten Häufigkeit des kombinierten Endpunktes (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) im Vergleich zu Placebo. In der PreSAP-Studie zeigte sich kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für den gleichen kombinierten Endpunkt.

In der APC-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen kombinierten Endpunkt bei zweimal täglich 400 mg Celecoxib 3.4 (95% CI 1.4-8.5) und bei zweimal täglich 200 mg Celecoxib 2.8 (95% CI 1.1-7.2). Die entsprechenden kumulativen Daten über drei Jahre betrugen 3% (20 von 671 Personen) resp. 2.5% (17 von 685 Personen), verglichen mit 0.9% (6 von 679 Personen) unter Placebo. Die im Vergleich zu Placebo erhöhten Werte bei beiden Celecoxib-Dosierungen waren hauptsächlich auf eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten zurückzuführen.

In der PreSAP-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen kombinierten Endpunkt bei einmal täglich 400 mg Celecoxib 1.2 (95% CI 0.6-2.4). Die kumulativen Daten über drei Jahre betrugen 2.3% (21 von 933 Personen) im Vergleich zu 1.9% (12 von 628 Personen) unter Placebo.

Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudie zur Prävention von Alzheimer-Erkrankung mit Entzündungshemmern

Daten einer anderen Langzeitstudie (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) zeigten keine signifikante Erhöhung des kardiovaskulären Risikos von Celecoxib 200 mg zweimal täglich verglichen mit Placebo. Das relative Risiko verglichen mit Placebo für einen ähnlichen kombinierten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 1.14 (95% CI 0.61-2.15) mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich.

PRECISION-Studie (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen)

Studiendesign

Bei der PRECISION-Studie handelte es sich um eine Doppelblindstudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit Arthrose (OA) oder rheumatoider Arthritis (RA) und einer kardiovaskulären Erkrankung oder einem hohen Risiko dafür. In der Studie wurde Celecoxib (200–400 mg/Tag) mit Naproxen (750–1000 mg/Tag) und Ibuprofen (1800–2400 mg/Tag) verglichen. Primärer Endpunkt der Studie war ein unabhängig bewerteter, kombinierter Endpunkt gemäss Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) aus kardiovaskulärer Mortalität (inkl. hämorrhagischer Tod), nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall. Die mittlere Dauer der Behandlung betrug 20.3 ± 16.0 Monate und der Nachverfolgung 34.1 ± 13.4 Monate.

Die Studie wurde mit einer Power von 80% geplant, um eine Nicht-Unterlegenheit festzustellen. Alle Patienten erhielten unverblindetes Esomeprazol (20–40 mg) als Magenschutz. Patienten, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure einnahmen, durften die Behandlung fortsetzen. Weitere, unabhängig bewertete sekundäre und tertiäre Endpunkte schlossen kardiovaskuläre, gastrointestinale und renale Ergebnisse ein.

Resultate

Tabelle 2: Population und Behandlungsdosis

Primärer Endpunkt

Tabelle 3: Primäranalyse des unabhängig bewerteten kombinierten APTC-Endpunktes

Celecoxib erfüllte alle vordefinierten Anforderungen für die Nicht-Unterlegenheit gegenüber Naproxen und Ibuprofen gemäss einem Cox Proportional Hazard Model mit Stratifizierungsfaktoren. Die Adjusted Hazard Ratios (HR) müssen ≤1.12 und die Obergrenze des einseitigen 97.5%-, respektive zweiseitigen 95%-Confidence Interval (CI) ≤1.33 betragen.

Sekundäre Endpunkte

Tabelle 4: Auswertungen von anderen, relevanten Ereignissen (ITT-Population)

Pharmakokinetik

Absorption

Celecoxib wird gut resorbiert und erreicht die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) ca. 2 bis 3 Stunden nach Einnahme. Die Einnahme zu den Mahlzeiten (fettreiches Essen) verzögert die Resorption um ungefähr 1 bis 2 Stunden und erhöht die Bioverfügbarkeit (AUC) um 10 – 20%.

Bei Anwendung im nüchternen Zustand und Dosen von bis zu 200 mg zweimal täglich sind sowohl die C_max wie die AUC annähernd dosisproportional. Bei höheren Dosen steigen C_max und AUC unterproportional zur Dosis an. Vermutlich hängt dies mit der schlechten Löslichkeit vom Celecoxib in wässrigem Medium zusammen.

Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit wurden nicht durchgeführt. Bei Mehrfachdosierung werden Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 5 Behandlungstagen erreicht.

Tabelle 5 zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden.

Tabelle 5:

¹ Probanden im nüchternen Zustand (n=36, Alter: 19-52 Jahre)

Bei gesunden Erwachsenen entsprach die AUC nach Gabe von Celecoxib als intakte Hartkapsel derjenigen, welche nach Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus gemessen wurde. Signifikante Änderungen bei C_max, T_max oder T_½ wurden nach Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus nicht beobachtet.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt bei therapeutischen Plasmakonzentrationen ca. 97%. Celecoxib wird nicht bevorzugt an Erythrozyten gebunden.

Metabolismus

Celecoxib wird in der Leber durch Hydroxylierung, Oxidation und teilweise Glucuronidierung metabolisiert. Der Phase-I-Metabolismus wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 2C9 katalysiert. Nur die unmetabolisierte Substanz ist pharmakologisch aktiv. Die im Blut gefundenen Hauptmetaboliten (ein primärer Alkohol, die entsprechende Karbonsäure und ihr Glukuronid-Konjugat) zeigen keine nachweisbare Hemmung der COX-1- oder COX-2-Aktivität.

Die Aktivität von CYP2C9 ist bei Personen mit einem genetischen Polymorphismus, der zu verminderter Enzymaktivität führt (z.B. homozygote Träger des CYP2C9*3 Polymorphismus) verringert.

In einer Pharmakokinetik-Studie erhielten gesunde Probanden, die entweder als CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 oder CYP2C9*3/*3 genotypisiert wurden, einmal täglich 200 mg Celecoxib. Bei den als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen betrugen die mediane C_max und die AUC_0-24 von Celecoxib am siebten Tag etwa das 4-fache bzw. das 7-fache der anderen Genotypen. In drei unterschiedlichen Einzeldosis-Studien bei insgesamt 5 als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen erhöhte sich die AUC_0-24 im Vergleich zu Personen mit normaler Metabolisierung um etwa das 3-fache.

Die Häufigkeit des homozygoten Genotyps *3/*3 liegt bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen vermutlich zwischen 0.3 und 1.0%.

Bei Patienten, die aufgrund vorausgegangener Anamnese bzw. Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermassen oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis zu beginnen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Elimination

Celecoxib wird vorwiegend durch Metabolisierung eliminiert. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die interindividuelle Variabilität bezüglich der Wirkstoff-Exposition variiert um das ca. Zehnfache. Celecoxib zeigt innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs, dosis- und zeitunabhängige pharmakokinetische Eigenschaften. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 8 bis 12 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Im Vergleich zu Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung einen durchschnittlichen Anstieg der C_max von Celecoxib um 53% und der AUC um 26%. Die entsprechenden Werte bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung waren 41% resp. 146%. Die Metabolisierungsrate bei Patienten mit leichten bis mässigen Funktionseinschränkungen korrelierte am ehesten mit deren Albuminwerten. Die Behandlung von Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25 bis 35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Serumalbumin <25 g/l) wurden nicht untersucht. Celecoxib ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen wenige Erfahrungen über die Anwendung von Celecoxib bei Nierenfunktionsstörungen vor. Die Pharmakokinetik von Celecoxib wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese deutlich verändert ist. Dennoch soll man bei der Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorsichtig sein. Schwere Niereninsuffizienz ist eine Kontraindikation.

Ältere Patienten

Die Celecoxib-Plasmakonzentration ist bei älteren Frauen (über 65 Jahre) um ungefähr 100% erhöht.

Kinder und Jugendliche

Die Steady-State-Pharmakokinetik wurde nach Gabe von Celecoxib gemessen, welches im Rahmen einer klinischen Prüfung als orale Suspension an 152 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) im Alter von 2 bis 17 Jahren und einem Körpergewicht ≥10 kg verabreicht wurde. Diese Patienten wiesen eine JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem Verlauf (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) oder eine systemische JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) auf. Die pharmakokinetische Analyse dieses Kollektivs zeigte, dass die orale Clearance (nicht nach Körpergewicht angepasst) von Celecoxib unterproportional zum zunehmendem Körpergewicht ansteigt; für Kinder mit einem Körpergewicht von 10 kg bzw. 25 kg wurde eine um 40% bzw. 24% niedrigere Elimination als für erwachsene RA-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg prognostiziert.

Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Hartkapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nicht-Unterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7.5 mg/kg Naproxen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg, oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Hartkapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.

Personen schwarzer Hautfarbe

Zwischen älteren Afro-Amerikanern und Personen weisser Hautfarbe wurden bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib keine klinisch signifikanten Unterschiede gefunden.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten zur Sicherheit auf der Grundlage konventioneller Studien zu Mutagenität oder Karzinogenität ergaben keine spezifischen Gefahren für den Menschen. In einer zweijährigen Toxizitätsstudie wurde bei männlichen Ratten mit hohen Dosierungen eine dosisabhängige Zunahme nicht-adrenaler Thrombosen beobachtet.

Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥150 mg/kg/Tag (in etwa das Zweifache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC_0-24) führte zu einer vermehrten Häufigkeit von Ventrikelseptumdefekten, einem seltenen Ereignis, und zu fetalen Veränderungen wie fusionierte Rippen sowie fusionierte und missgebildete Sternebrae, wenn Kaninchen während der gesamten Organogenese behandelt worden waren. Eine dosisabhängige Erhöhung von Diaphragmahernien wurde beobachtet, wenn Ratten während der Organogenese Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥30 mg/kg/Tag (in etwa das Sechsfache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC_0-24) erhalten hatten. Diese Effekte werden nach der Inhibition der Prostaglandinsynthese erwartet. Bei Ratten führte die Exposition gegenüber Celecoxib während der frühen embryonalen Entwicklung zu einem Prä- und Postimplantationsverlust und zu einem verminderten Überleben des Embryos/Fetus.

Bei juvenilen Ratten wurde ein Anstieg der Inzidenz von Spermatozelen mit oder ohne Sekundärveränderungen wie z.B. der epididymale Hypospermie sowie eine minimale bis geringe Dilatation der Hodenkanälchen festgestellt. Obwohl diese Reproduktionsergebnisse offenbar mit der Behandlung in Zusammenhang standen, kam es zu keiner dosisabhängigen Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads. In Tiermodellen mit juvenilen oder adulten Hunden oder adulten Ratten wurden keine vergleichbaren Reproduktionsergebnisse nach Gabe von Celecoxib beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

68169 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Xiromed SA, 6330 Cham.

Stand der Information

Juli 2020.

Composizione

Principi attivi

Celecoxibum.

Sostanze ausiliarie

Capsula rigida da 100 mg: lactosum monohydricum, hydroxypropylcellulosum (E463), crospovidonum (typum A, E1202), natrii laurilsulfas (E487), povidonum K 29/32, magnesii stearas (E470b), gelatinum, titanii dioxidum (E171).

Una capsula rigida da 100 mg contiene 16.05 mg di lattosio e 0.32 mg di sodio.

Capsula rigida da 200 mg: lactosum monohydricum, hydroxypropylcellulosum (E463), crospovidonum (typum A, E1202), natrii laurilsulfas (E487), povidonum K 29/32, magnesii stearas, gelatinum, titanii dioxidum (E171), ferrum oxidum nigrum (E172).

Una capsula rigida da 200 mg contiene 32.11 mg di lattosio e 0.65 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide.

Capsula rigida da 100 mg: 1 capsula rigida contiene 100 mg di celecoxib

Capsula rigida da 200 mg: 1 capsula rigida contiene 200 mg di celecoxib

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento sintomatico delle infiammazioni e del dolore nell'osteoartrosi, nella poliartrite cronica (artrite reumatoide) e nella spondilite anchilosante (malattia di Bechterew).

Trattamento sintomatico dell'artrite idiopatica giovanile (AIG) in bambini e adolescenti con peso corporeo superiore a 25 kg.

La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve tenere conto del rischio complessivo del singolo paziente (cfr. i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

Indicazioni generali

Poiché il rischio cardiovascolare della terapia con celecoxib può aumentare con la dose e la durata del trattamento, Celecoxib Xiromed deve essere somministrato alla dose minima efficace per un periodo di tempo quanto più breve possibile. La necessità del trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (cfr. i paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti – Farmacodinamica»).

Adulti

Osteoartrosi

La posologia raccomandata è di 200 mg di celecoxib una volta al giorno o di 100 mg di celecoxib due volte al giorno. Una dose da 200 mg due volte al giorno può aumentare l'efficacia in alcuni pazienti con risposta inadeguata. Se entro due settimane dall'aumento della dose non si evidenzia alcun miglioramento dell'efficacia, dovrebbero essere considerate altre opzioni terapeutiche.

Artrite reumatoide

La dose iniziale raccomandata è di 200 mg di celecoxib al giorno, suddivisi in due dosi singole. Se necessario, la dose può essere aumentata a 200 mg due volte al giorno. Se entro due settimane dall'aumento della dose non si evidenzia alcun miglioramento dell'efficacia, dovrebbero essere considerate altre opzioni terapeutiche.

Spondilite anchilosante

La dose giornaliera raccomandata è di 200 mg, somministrati una volta al giorno o suddivisi in due dosi. Un dosaggio più elevato da 400 mg, somministrati una volta al giorno o suddivisi in due dosi, può aumentare l'efficacia in pazienti con riduzione insufficiente dei sintomi. Se entro due settimane non si evidenzia alcun miglioramento del beneficio terapeutico, dovrebbero essere considerate altre opzioni terapeutiche.

Negli adulti, la dose massima giornaliera raccomandata è di 400 mg per tutte le indicazioni.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il trattamento di pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica clinicamente manifesti (albumina sierica 25-35 g/l) deve essere avviato con la metà della dose raccomandata. Le esperienze in questi pazienti sono limitate ai pazienti con cirrosi epatica (cfr. i paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'esperienza nell'uso del celecoxib in pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati è limitata. Pertanto, questi pazienti devono essere trattati con cautela (cfr. i paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (>65 anni)

Come nei pazienti più giovani, la dose iniziale deve essere di 200 mg. Se necessario, la dose può essere aumentata a 200 mg 2 volte al giorno. Nei pazienti anziani con peso corporeo inferiore a 50 kg si raccomanda particolare cautela (cfr. i paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Artrite idiopatica giovanile

Per i bambini e gli adolescenti con peso corporeo >25 kg la posologia è di 100 mg due volte al giorno.

Per gli adolescenti con peso corporeo >50 kg la dose iniziale raccomandata è di 100 mg due volte al giorno. Se la dose iniziale è ben tollerata, una posologia più elevata da 200 mg due volte al giorno può aumentare l'efficacia in questi adolescenti con riduzione insufficiente die sintomi. Se entro due settimane non si evidenzia alcun miglioramento del beneficio terapeutico, devono essere considerate altre opzioni terapeutiche.

I bambini con peso corporeo ≤25 kg non devono assumere il celecoxib.

Non sono disponibili studi sulla sicurezza e sull'efficacia del celecoxib nei bambini per un periodo superiore a 6 mesi o nei pazienti con artrite giovanile sistemica attiva (cfr. il paragrafo «Proprietà/effetti – Farmacodinamica»).

Metabolizzatori lenti del CYP2C9

Nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C9 noti (determinazione del genotipo o anamnesi/esperienza con altri substrati del CYP2C9) o presunti, il celecoxib deve essere impiegato con cautela. In questi pazienti si deve considerare di iniziare la terapia con la metà della dose minima raccomandata (cfr. i paragrafi «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Celecoxib Xiromed può essere assunto indipendentemente dai pasti (cfr. anche il paragrafo «Farmacocinetica – Assorbimento»).

I pazienti che non hanno difficoltà a ingerire le capsule rigide devono assumere le capsule rigide di Celecoxib Xiromed intere con un sorso d'acqua.

I pazienti che hanno difficoltà a ingerire le capsule rigide possono aggiungere il contenuto di una capsula rigida di celecoxib a una purea di mela, crema di riso, yogurt o purea di banana. Per fare ciò è necessario versare con cautela l'intero contenuto della capsula su un cucchiaino raso di purea di mela, crema di riso, yogurt o purea di banana (refrigerato o a temperatura ambiente) e assumerlo immediatamente con dell'acqua. Il contenuto della capsula versato sulla purea di mela, sulla crema di riso o sullo yogurt è stabile fino a un massimo di 6 ore se conservato in frigorifero (a 2-8 °C). Il contenuto della capsula versato sulla purea di banana non deve essere conservato (nemmeno in frigorifero), ma assunto immediatamente.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Ipersensibilità nota alle sulfonamidi.

Anamnesi di broncospasmo, orticaria o sintomi di tipo allergico dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o di altri antinfiammatori non steroidei.

Gravidanza e donne in età fertile, a meno che quest'ultime non utilizzino un metodo contraccettivo sicuro. Negli studi sugli animali condotti su due specie animali sono state osservate malformazioni (cfr. i paragrafi «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo durante la gravidanza non sono noti, ma non possono essere esclusi.

Allattamento (cfr. i paragrafi «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Ulcere gastriche e/o duodenali o emorragie gastrointestinali in atto.

Malattie infiammatorie intestinali (come m. di Crohn, colite ulcerativa).

Gravi disturbi della funzionalità epatica (cirrosi epatica e ascite).

Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/m).

Insufficienza cardiaca (NYHA III-IV).

Malattia coronarica clinicamente accertata e/o malattie cerebrovascolari.

Trattamento del dolore post-operatorio dopo un intervento di bypass coronarico (o utilizzo di macchina cuore-polmone).

Avvertenze e misure precauzionali

Effetti sul tratto gastrointestinale

Durante il trattamento con antinfiammatori non steroidei (FANS), selettivi o non selettivi della COX-2, possono insorgere in qualsiasi momento ulcerazioni gastrointestinali, emorragie o perforazioni, anche senza sintomi premonitori o evidenze anamnestiche.

Alcune di queste complicazioni hanno avuto esito fatale. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con rischio particolarmente elevato di complicazioni gastrointestinali durante il trattamento con FANS: ad es. in pazienti anziani, in pazienti che utilizzano contemporaneamente altri FANS, antiaggreganti piastrinici (come ad es. l'acido acetilsalicilico) o glucocorticoidi, in pazienti che consumano alcol o in pazienti con malattie gastrointestinali come ulcere o emorragie gastrointestinali all'anamnesi. Per ridurre questo rischio, deve essere somministrata la dose minima efficace per il periodo più breve possibile.

Il rischio di effetti collaterali gastrointestinali (ulcere e altre complicazioni) aumenta con l'uso concomitante di celecoxib e acido acetilsalicilico (anche con ASA a basse dosi). Negli studi clinici a lungo termine non è stata osservata alcuna differenza significativa nella tollerabilità gastrointestinale tra gli inibitori selettivi della COX-2 + ASA e antinfiammatori non steroidei (FANS) convenzionali + ASA (cfr. il paragrafo «Proprietà/effetti – Farmacodinamica»).

Anche l'uso concomitante di celecoxib con altri FANS dovrebbe essere evitato.

Effetti sul cuore/sulla circolazione

In studi controllati verso placebo è stato riscontrato un aumentato rischio di complicazioni trombotiche cardio- e cerebrovascolari per alcuni inibitori selettivi della COX-2. Non è ancora noto se questo rischio sia correlato direttamente alla selettività COX-1/COX-2 dei singoli FANS (cfr. il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In uno studio clinico a lungo termine controllato verso placebo con un dosaggio da 200 mg 2 volte al giorno o da 400 mg 2 volte al giorno di celecoxib che ha valutato pazienti con polipi adenomatosi sporadici, è stato osservato, rispetto al placebo, un aumento del numero di eventi cardiovascolari gravi, in particolare di infarto miocardico.

Poiché il rischio cardiovascolare della terapia con celecoxib può aumentare con la dose e la durata del trattamento, Celecoxib Xiromed deve essere somministrato alla dose minima efficace per un periodo di tempo quanto più breve possibile. L'aumento relativo di questo rischio sembra essere simile nei pazienti con e senza malattie cardiovascolari in atto o fattori di rischio. Tuttavia, in termini di incidenza assoluta, i pazienti con malattie cardiovascolari o fattori di rischio probabilmente sono più a rischio a causa della maggiore frequenza di base. La necessità del trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (cfr. i paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti – Farmacodinamica»).

I pazienti con fattori di rischio significativi per l'insorgenza di eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, tabagismo) o arteriopatia occlusiva periferica devono essere trattati con il celecoxib solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (cfr. «Effetti sui reni/ipertensione» e il paragrafo «Proprietà/effetti»).

Data la mancanza di effetti sui trombociti, gli inibitori selettivi della COX-2 non rappresentano un sostituto dell'acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche cardiovascolari. Pertanto, un'eventuale terapia anticoagulante non dovrebbe essere interrotta (cfr. il paragrafo «Proprietà/effetti»).

Effetti sui reni/ipertensione

In studi clinici con il celecoxib sono stati osservati effetti renali simili a quelli riscontrati con preparati FANS di confronto. Gli effetti renali dei FANS comprendono la ritenzione idrica con edemi e/o l'ipertensione arteriosa e la tossicità renale:

• Ritenzione idrica/edemi: Celecoxib Xiromed deve essere utilizzato solo con cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa e altre condizioni che predispongono alla ritenzione di liquidi, in quanto l'inibizione della sintesi delle prostaglandine può portare a un deterioramento della funzionalità renale e a un aumento della ritenzione di liquidi. Si raccomanda cautela anche nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici o ACE-inibitori come pure in caso di aumentato rischio di ipovolemia.
• Ipertensione: come tutti i FANS, anche il celecoxib può portare alla comparsa di ipertensione o al peggioramento di un'ipertensione esistente, condizioni che possono contribuire ad aumentare la frequenza di eventi cardiovascolari (cfr. anche «Effetti sul cuore/sulla circolazione»). I FANS, incluso il celecoxib, devono quindi essere usati con cautela nei pazienti con ipertensione. La pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata all'inizio e durante la terapia con celecoxib (cfr. «Proprietà/effetti – Farmacodinamica»).
• Tossicità renale: i FANS, incluso il celecoxib, possono avere effetti nefrotossici. I pazienti maggiormente a rischio di sviluppare tossicità renale sono quelli con funzionalità renale ridotta, insufficienza cardiaca o malattie epatiche nonché i soggetti anziani. Durante il trattamento con celecoxib, questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Reazioni anafilattoidi e reazioni cutanee

Molto raramente sono state riportate reazioni cutanee gravi e in alcuni casi fatali associate all'uso del celecoxib, tra cui eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da medicamento (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (cfr. il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il rischio per tali reazioni sembra essere massimo all'inizio della terapia, in quanto la maggior parte di queste reazioni si è manifestata nei primi mesi di trattamento.

Gravi reazioni da ipersensibilità (anafilassi e angioedemi) sono state riportate nei pazienti trattati con celecoxib (cfr. il paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti con nota allergia alle sulfonamidi o ad altri medicamenti potrebbero presentare un rischio maggiore di gravi reazioni cutanee o reazioni da ipersensibilità (cfr. il paragrafo «Controindicazioni»). Ai primi segni di eruzioni cutanee, lesioni mucosali o altri segni di reazioni da ipersensibilità, l'assunzione del celecoxib deve essere interrotta.

Effetti sul fegato

Durante la terapia con celecoxib sono stati descritti alcuni casi di reazioni epatiche gravi che includevano, tra l'altro, l'epatite fulminante (in alcuni casi con esito fatale), necrosi epatica e insufficienza epatica (in alcuni casicon esito fatale o con conseguente trapianto di fegato). Nei casi in cui è stato possibile documentare il momento di insorgenza delle reazioni, la maggior parte degli effetti collaterali epatici gravi si è sviluppata entro un mese dall'inizio del trattamento con celecoxib (cfr. il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Ulteriori avvertenze e misure precauzionali

I pazienti anziani presentano più frequentemente una funzionalità renale o epatica ridotta e, in particolare, disfunzioni cardiache. Pertanto i pazienti anziani devono essere tenuti sotto adeguata osservazione medica. Se la funzionalità degli organi summenzionati si deteriora durante il trattamento, occorre adottare misure adeguate e considerare un'interruzione della terapia con celecoxib.

Il celecoxib inibisce la citocromossidasi CYP2D6. Sebbene non sia un forte inibitore di questo enzima, una riduzione della dose può rendersi necessaria per i medicamenti metabolizzati dal citocromo CYP2D6 e che richiedono un aggiustamento individuale della dose (cfr. il paragrafo «Interazioni»). I pazienti noti per avere un sistema enzimatico CYP2C9 con ridotta attività devono essere trattati con cautela (cfr. il paragrafo «Farmacocinetica»).

Il celecoxib può mascherare la febbre e altri segni di infiammazione.

L'uso concomitante di FANS e anticoagulanti orali aumenta il rischio di emorragie e deve avvenire con cautela. Tra gli anticoagulanti orali figurano il warfarin di tipo cumarinico e gli anticoagulanti orali di nuova generazione (ad es. apixaban, dabigatran e rivaroxaban). Nei pazienti trattati in concomitanza con warfarin o principi attivi simili sono stati segnalati gravi episodi emorragici, alcuni dei quali con esito fatale. Poiché è stato segnalato un aumento del tempo di tromboplastina (INR), l'anticoagulazione/l'INR nei pazienti che ricevono warfarin di tipo cumarinico devono essere monitorati dopo l'inizio del trattamento o dopo una modifica della dose di celecoxib (cfr. il paragrafo «Interazioni»).

Artrite idiopatica giovanile sistemica

I FANS, incluso il celecoxib, devono essere utilizzati solo con cautela nella forma sistemica di AIG a causa del rischio di coagulazione intravascolare disseminata. I pazienti con AIG sistemica trattati con celecoxib devono essere monitorati per lo sviluppo di anomalie ai test di coagulazione.

Le capsule rigide di Celecoxib Xiromed da 100 mg e 200 mg contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Effetti del celecoxib su altri medicamenti

Citocromo P450 2D6

Il celecoxib è un inibitore del CYP2D6. I livelli plasmatici dei medicamenti che sono substrati di questo enzima possono risultare aumentati in caso di somministrazione concomitante con celecoxib. Tra i medicamenti metabolizzati dal CYP2D6 figurano gli antidepressivi (i triciclici e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina = SSRI), i neurolettici e gli antiaritmici.

È possibile che la dose dei substrati del CYP2D6 regolati su base individuale debba essere ridotta all'inizio del trattamento oppure aumentata dopo la fine del trattamento.

La somministrazione concomitante di 200 mg di celecoxib due volte al giorno ha portato ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di destrometorfano e metoprololo (substrati del CYP2D6) rispettivamente pari a 2.6 volte e 1.5 volte. Questi aumenti erano dovuti all'inibizione esercitata dal celecoxib sul metabolismo del substrato del CYP2D6 tramite il CYP2D6.

Citocromo P450 2C19

Studi in vitro hanno dimostrato che il celecoxib può inibire in misura trascurabile il metabolismo catalizzato dal CYP2C19. La rilevanza clinica di questo risultato in vitro non è nota. Il CYP2C19 metabolizza, tra gli altri, il diazepam, il citalopram e l'imipramina.

Citocromo P450 2C9

Il celecoxib non mostra effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica della tolbutamide (substrato del CYP2C9, non omologato in Svizzera) o della glibenclamide.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione, il celecoxib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (1 mg di noretisterone/35 µg di etinilestradiolo).

Sostanze escrete per via renale: metotrexato, litio

Il celecoxib non ha mostrato effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica (clearance plasmatica o renale) del metotrexato (al dosaggio comunemente utilizzato nelle malattie reumatiche) nei pazienti con artrite reumatoide. Tuttavia, in caso di somministrazione concomitante di celecoxib e metotrexato, i pazienti devono essere adeguatamente monitorati per la tossicità del metotrexato.

In volontari sani, la somministrazione concomitante di 200 mg di celecoxib due volte al giorno e 450 mg di litio due volte al giorno ha portato ad un aumento medio della concentrazione plasmatica massima di litio (C_max) pari al 16% e della concentrazione plasmatica totale di litio (AUC) pari al 18%. Pertanto, i pazienti trattati con litio devono essere attentamente monitorati quando si inizia o si interrompe il trattamento con il celecoxib.

Effetti di altri medicamenti sul celecoxib

Inibitori e induttori del CYP2C9

Poiché il celecoxib è metabolizzato prevalentemente dal CYP2C9, nei pazienti che ricevono fluconazolo, fluvastatina o altri inibitori del CYP2C9 deve essere utilizzata la metà della dose di celecoxib raccomandata. L'uso concomitante di una dose singola da 200 mg di celecoxib e di 200 mg di fluconazolo (un potente inibitore del CYP2C9) una volta al giorno, ha portato ad un aumento della concentrazione plasmatica massima di celecoxib (C_max) pari al 60% e ad un aumento della concentrazione plasmatica totale di celecoxib (AUC) pari al 130%.

L'uso concomitante di induttori del CYP2C9 come, ad esempio, la rifampicina, la carbamazepina e i barbiturici potrebbe ridurre i livelli plasmatici del celecoxib.

Inibitori del CYP3A4

Per il ketoconazolo (un inibitore del CYP3A4) non sono stati osservati effetti sulla farmacocinetica del celecoxib.

Antiacidi

Per gli antiacidi non sono stati osservati effetti sulla farmacocinetica di Celecoxib Xiromed.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti

Nei pazienti che assumono contemporaneamente warfarin o altri anticoagulanti orali deve essere monitorata la coagulazione del sangue, soprattutto nei primi giorni dopo l'inizio del trattamento o dopo una modifica della dose di celecoxib, in quanto questi pazienti presentano un rischio maggiore di complicazioni emorragiche. I pazienti trattati con anticoagulanti orali devono quindi essere attentamente monitorati per il tempo di tromboplastina (INR), soprattutto nei primi giorni dopo l'inizio del trattamento o dopo una modifica della dose di celecoxib (cfr. il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati descritti casi di emorragia, alcuni con esito fatale, associati a prolungamenti del tempo di tromboplastina, soprattutto in pazienti anziani trattati con celecoxib in concomitanza con warfarin.

Antipertensivi, inclusi gli ACE-inibitori, gli antagonisti dell'angiotensina II, i diuretici e i betabloccanti

I FANS possono ridurre l'effetto degli antipertensivi, inclusi gli ACE-inibitori, gli antagonisti dell'angiotensina II, i diuretici e i betabloccanti. Come accade con i FANS, anche la combinazione di celecoxib con gli ACE-inibitori, gli antagonisti dell'angiotensina II o i diuretici può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, solitamentereversibile, in alcuni pazienti con funzione renale ridotta (ad es. pazienti disidratati o anziani). Pertanto, una combinazione di questo tipo deve essere somministrata con cautela, soprattutto nei pazienti anziani. È necessario provvedere all'adeguata idratazione dei pazienti e considerare un monitoraggio della funzionalità renale dopo l'inizio della terapia concomitante e successivamente ad intervalli periodici.

La somministrazione concomitante di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2 e gli ACE-inibitori nei pazienti anziani, nei pazienti ipovolemici o nei pazienti con funzionalità renale ridotta può portare ad un deterioramento della funzionalità renale, inclusa un'eventuale insufficienza renale acuta. Gli effetti sono generalmente reversibili.

Risultati dello studio con lisinopril: in uno studio clinico di 28 giorni condotto in pazienti con ipertensione di stadio I e II controllata con lisinopril, il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa nelle 24 ore ha evidenziato che la somministrazione di 200 mg di celecoxib due volte al giorno non ha portato ad un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa sistolica o diastolica media giornaliera rispetto al trattamento con placebo. Dei pazienti trattati contemporaneamente con 200 mg di celecoxib due volte al giorno, all'ultima visita clinica il 48% è stato classificato come non-responder al lisinopril (definito come pressione arteriosa diastolica misurata con sfingomanometro >90 mmHg o pressione arteriosa diastolica misurata con sfingomanometro >10% rispetto al valore misurato all'inizio dello studio), rispetto al 27% dei pazienti trattati contemporaneamente con placebo; questa differenza è risultata statisticamente significativa.

Altre interazioni farmacodinamiche

Ciclosporina e tacrolimus: a causa del loro effetto sulle prostaglandine renali, i FANS somministrati in combinazione con la ciclosporina possono aumentare il rischio di nefrotossicità. Si presume che la somministrazione concomitante di FANS e ciclosporina o tacrolimus potenzi l'effetto nefrotossico della ciclosporina e del tacrolimus. Quando il celecoxib è somministrato in combinazione con uno di questi medicamenti è necessario monitorare la funzionalità renale.

Acido acetilsalicilico: il celecoxib può essere somministrato insieme all'acido acetilsalicilico a basso dosaggio, ma il celecoxib non rappresenta un sostituto dell'acido acetilsalicilico per la profilassi cardiovascolare. Negli studi clinici è stato dimostrato che, come accade anche con altri FANS, l'uso combinato con acido acetilsalicilico a basso dosaggio aumenta il rischio di ulcerazioni gastrointestinali e di altre complicazioni gastrointestinali rispetto all'uso del solo celecoxib (cfr. il paragrafo «Proprietà/effetti»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embriofetale. I dati provenienti da studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di aborto nonché di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'utilizzo di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Si presume che il rischio aumenti con l'aumentare della dose e della durata della terapia.

Negli animali è stato dimostrato che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine porta ad un aumento della perdita pre- e post-impianto e a mortalità embriofetale. Inoltre, aumenti dell'incidenza di varie malformazioni, incluse le malformazioni cardiovascolari, sono stati riportati in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine durante la fase di organogenesi.

Il celecoxib è controindicato in gravidanza e nelle donne che potrebbero dare inizio a una gravidanza (cfr. il paragrafo «Controindicazioni»). Se una paziente inizia una gravidanza durante il trattamento, l'assunzione del celecoxib deve essere interrotta.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo sicuro durante (e fino a 1 settimana dopo) il trattamento.

1° e 2° trimestre: in studi sugli animali (ratti e conigli) è stata osservata tossicità per la riproduzione, inclusa la comparsa di malformazioni (cfr. il paragrafo «Dati preclinici»). Non sono disponibili studi clinici su donne in gravidanza. I rischi potenziali per gli umani durante la gravidanza non sono noti, ma non possono essere esclusi. Cfr. anche di seguito.

2° e 3° trimestre: i FANS possono causare disturbi della funzionalità renale fetale, che in casi gravi possono portare ad una riduzione del volume di liquido amniotico o ad oligoidramnios. Tali effetti possono verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento e sono perlopiù reversibili. Nelle donne in gravidanza trattate con celecoxib, il volume del liquido amniotico deve essere attentamente monitorato.

3° trimestre: tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono:

• esporre il feto ai seguenti rischi:
  • tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
  • disturbi della funzionalità renale, che possono evolvere in insufficienza renale con oligoidramnios.
• esporre la madre e il bambino ai seguenti rischi:
  • possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto di antiaggregazione piastrinica che può verificarsi anche a dosi molto basse;
  • inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento

Studi sul ratto hanno evidenziato che il celecoxib è escreto nel latte materno a concentrazioni equivalenti a quelle plasmatiche. Studi condotti in un numero limitato di donne in allattamento hanno dimostrato che il celecoxib è escreto in quantità minime nel latte materno. Pertanto, in via precauzionale, Celecoxib Xiromed non deve essere assunto da donne che allattano. Se il trattamento è indispensabile, è necessario ricorrere all'allattamento artificiale.

Fertilità

L'uso del celecoxib può compromettere la fertilità femminile e pertanto non è consigliato nelle donne che desiderano iniziare una gravidanza. In donne con difficoltà di concepimento o che stanno effettuando esami per infertilità occorre prendere in considerazione l'interruzione del celecoxib.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

I pazienti che accusano stordimento, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con celecoxib non devono guidare veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati per classe organica e ponderati per grado di frequenza in considerazione delle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati sono elencati per classe organica e in ordine di frequenza nella Tabella 1 e riflettono i dati provenienti dalle seguenti fonti:

• Effetti indesiderati con frequenza superiore allo 0.01% e più frequenti di quelli osservati con il placebo, che sono stati riportati in 12 studi clinici controllati verso placebo e/o comparatore attivo della durata massima di 12 settimane di trattamento in pazienti con artrosi attivata e pazienti con artrite reumatoide; i pazienti hanno ricevuto dosi di celecoxib da 100 a 800 mg al giorno. In altri studi con FANS non selettivi come preparati di confronto sono stati trattati circa 7'400 pazienti con celecoxib a dosi fino a 800 mg al giorno. Circa 2'300 di questi pazienti hanno assunto celecoxib per 1 anno o più. Gli effetti indesiderati osservati per il celecoxib in questi ulteriori studi sono risultati coerenti con gli effetti indesiderati elencati nella Tabella 1 nei pazienti con artrosi attivata e artrite reumatoide.
• Effetti indesiderati riportati più frequentemente con una dose giornaliera da 400 mg di celecoxib rispetto al placebo in studi a lungo termine sulla prevenzione dei polipi con una durata massima di trattamento di 3 anni (Studio APC e PreSAP, cfr. il paragrafo «Proprietà/effetti – Farmacodinamica: Sicurezza cardiovascolare – Studi a lungo termine con pazienti con polipi adenomatosi»).
• Effetti indesiderati registrati nel periodo di sorveglianza post-marketing, ossia provenienti da segnalazioni spontanee raccolte durante un periodo nel quale è stato trattato con celecoxib un numero stimato di pazienti superiore a 70 milioni (a dosaggi diversi, con durata di trattamento diversa e per indicazioni diverse). Sebbene provengano da segnalazioni successive all'introduzione sul mercato, per stimarne la frequenza sono stati utilizzati i dati degli studi. Le frequenze si basano su una metanalisi cumulativa di studi aggregati rappresentativi di 38'102 pazienti.

Tabella 1: effetti indesiderati provenienti da studi clinici con il celecoxib e dal periodo di sorveglianza post-marketing (terminologia MedDRA)^1,2

Secondo i dati definitivi già valutati degli studi APC e PreSAP, condotti in pazienti trattati con 400 mg di celecoxib al giorno per un massimo di 3 anni (dati aggregati di entrambi gli studi, cfr. il paragrafo «Proprietà/effetti – Farmacodinamica» per i risultati dei singoli studi), il tasso di infarto miocardico era di 7.6 per 1'000 pazienti più alto (non comune) rispetto al placebo. Per quanto riguarda il totale dei casi di ictus, con celecoxib non sono stati osservati aumenti della frequenza rispetto al placebo.

Uso pediatrico

Nello studio pediatrico rilevante ai fini dell'omologazione (cfr. il paragrafo «Proprietà/effetti – Farmacodinamica»), in generale sono stati osservati eventi indesiderati simili a quelli osservati negli adulti in studi sull'artrite. I seguenti eventi indesiderati non sono elencati; sono stati classificati dallo sperimentatore come potenzialmente correlati al trattamento con celecoxib nello studio pediatrico rilevante ai fini dell'omologazione: cefalea (11.3%, molto comune), esacerbazione di un'ematuria (0.6%, non comune) e di asma [1 paziente con asma controllato all'inizio dello studio] (0.6%, non comune). Rispetto al naprossene, non si è verificato alcun effetto nocivo evidente sulla crescita e sullo sviluppo in seguito alla somministrazione due volte al giorno di 3 e 6 mg/kg di celecoxib durante lo studio in doppio cieco di 12 settimane.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non sono disponibili esperienze cliniche di sovradosaggio. Ai volontari sani sono state somministrate dosi singole fino a 1'200 mg di celecoxib e dosi multiple fino a di 1'200 mg di celecoxib due volte al giorno per 9 giorni. Non sono stati osservati effetti collaterali clinicamente significativi.

Trattamento

In caso di eventuale sovradosaggio, devono essere adottate adeguate misure terapeutiche di supporto, come ad es. la lavanda gastrica, il monitoraggio clinico e, se necessario, deve essere avviato un trattamento sintomatico. Dato l'elevato legame alle proteine del celecoxib, probabilmente la dialisi non è un metodo adatto per rimuovere il medicamento.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

M01AH01

Meccanismo d'azione

Il celecoxib è un inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2), quando somministrato per via orale all'interno dell'intervallo posologico clinico (200 mg-400 mg al giorno). In questo intervallo posologico non è stata osservata alcuna inibizione statisticamente significativa della COX-1 in volontari sani (misurata come inibizione ex vivo della sintesi del trombossano B₂[TxB₂]).

Farmacodinamica

La cicloossigenasi è responsabile della sintesi delle prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-2 è l'isoforma dell'enzima per cui è stata dimostrata un'induzione da parte di stimoli proinfiammatori. È stato postulato che essa sia responsabile in prima linea della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, delle infiammazioni e della febbre.

Apparentemente la COX-2 svolge anche un ruolo nell'ovulazione, nell'impianto, nell'occlusione del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalità renale e delle funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzioni cognitive). La COX-2 potrebbe anche essere coinvolta nella guarigione delle ulcere. Nell'uomo, la COX-2 è stata rilevata nel tessuto circostante le ulcere gastriche. Tuttavia, la sua importanza nel processo di guarigione delle ulcere non è stata dimostrata.

La differenza nell'attività antipiastrinica che esiste tra alcuni FANS che inibiscono la COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 potrebbe essere di rilevanza clinica nei pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche. Gli inibitori della COX-2 riducono la sintesi di prostaciclina sistemica (e quindi probabilmente anche di quella endoteliale) senza influenzare il trombossano piastrinico.

Il celecoxib è un pirazolo diaril-sostituito che chimicamente presenta delle analogie con altre sulfonamidi non-arilaminiche (ad es. tiazidi, furosemide), ma che si differenzia dalle sulfonamidi arilaminiche (ad es. sulfametossazolo e altri antibiotici sulfonamidici).

Un effetto dose-dipendente sulla sintesi di TxB2 è stato osservato dopo la somministrazione di alte dosi di celecoxib. Tuttavia, in studi di piccole dimensioni condotti su volontari sani con dosi multiple da 600 mg due volte al giorno (il triplo della dose massima raccomandata), celecoxib non ha avuto effetti sull'aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento rispetto al placebo.

Efficacia clinica

Sono stati condotti diversi studi clinici che dimostrano l'efficacia e la sicurezza di celecoxib nell'artrosi, nell'artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante. Il celecoxib è stato studiato in circa 4'200 pazienti nell'ambito di studi clinici controllati (verso gruppo placebo e/o di confronto) della durata massima di 12 settimane per il trattamento delle infiammazioni e del dolore nell'artrosi del ginocchio e dell'anca.

È stato inoltre studiato nell'ambito di studi clinici controllati (studi con gruppo placebo e/o di confronto) della durata massima di 24 settimane per il trattamento delle infiammazioni e del dolore nell'artrite reumatoide in circa 2'100 pazienti.

Con una dose giornaliera compresa tra 200 mg e 400 mg, il celecoxib ha alleviato il dolore entro 24 ore dalla somministrazione.

L'uso di celecoxib nel trattamento dei sintomi della spondilite anchilosante è stato studiato in studi clinici della durata massima di 12 settimane, condotti in 896 pazienti vs un gruppo placebo o di confronto attivo. In questi studi, il celecoxib ha dimostrato di alleviare il dolore in modo significativo e di migliorare l'attività globale della malattia e le funzioni meccaniche a dosaggi da 100 mg due volte al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg due volte al giorno e 400 mg una volta al giorno.

Artrite idiopatica giovanile (AIG)

In uno studio di non inferiorità multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, a gruppi paralleli, della durata di 12 settimane, 242 pazienti con AIG di età compresa tra i 2 e i 17 anni con AIG con decorso oligoarticolare, oligoarticolare esteso oppure poliarticolare (fattore reumatoide positivo o negativo) e con AIG sistemica (con sintomatologia al momento inattiva) hanno ricevuto i seguenti trattamenti: 3 mg/kg (fino ad un massimo di 150 mg) di celecoxib due volte al giorno; 6 mg/kg (fino ad un massimo di 300 mg) di celecoxib due volte al giorno; 7.5 mg/kg (fino ad un massimo di 500 mg) di naprossene due volte al giorno. I tassi di risposta sono stati misurati utilizzando il criterio Pediatric 30 dell'American College of Rheumatology (ACR), che comprende parametri clinici, tecnici di laboratorio e funzionali dell'AIG. Alla Settimana 12, i tassi di risposta ACR Pediatric 30 erano rispettivamente del 69%, dell'80% e del 67% con la somministrazione di 3 mg/kg di celecoxib, di 6 mg/kg di celecoxib e di naprossene, dimostrando quindi la non inferiorità (non-inferiority) di entrambe le dosi rispetto al naprossene. Un effetto persistente del trattamento è stato osservato durante il periodo di estensione in aperto di 12 settimane dello studio in doppio cieco della durata di 12 settimane, nel quale 202 pazienti hanno ricevuto da 6 mg/kg fino ad un massimo di 300 mg di celecoxib due volte al giorno.

L'efficacia e la sicurezza del celecoxib nell'AIG non sono state studiate per un periodo superiore a 6 mesi. Non sono disponibili dati a lungo termine di sicurezza cardiovascolare nei bambini esposti al celecoxib. Non è noto se il rischio nel lungo periodo sia equivalente a quello degli adulti esposti al celecoxib o esposti ad altri FANS selettivi e non selettivi della COX-2 (cfr. il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali – Effetti sul cuore/sulla circolazione»).

Sono stati condotti cinque studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, con esami endoscopici del tratto gastrointestinale superiore programmati nel tempo, ai quali hanno partecipato ca. 4'500 pazienti che non avevano ulcere (dosi di celecoxib da 50 mg a 400 mg due volte al giorno). In studi di endoscopia della durata di 12 settimane, il celecoxib (da 100 a 800 mg al giorno) ha evidenziato un rischio significativamente inferiore di ulcere gastroduodenali rispetto al naprossene (1'000 mg al giorno) e all'ibuprofene (2'400 mg al giorno). Il confronto con il diclofenac (150 mg al giorno) non ha fornito dati univoci. In due di questi studi di 12 settimane non sono emerse differenze significative nella frequenza di pazienti con ulcere gastroduodenali accertate mediante endoscopia tra il placebo e il celecoxib 200 mg due volte al giorno o 400 mg due volte al giorno.

In uno studio prospettico di sicurezza a lungo termine (durata da 6 a 15 mesi, Studio CLASS [celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study]), 5'800 pazienti con osteoartrite e 2'200 pazienti con artrite reumatoide hanno ricevuto 400 mg di celecoxib due volte al giorno (rispettivamente il quadruplo e il doppio della dose raccomandata per l'osteoartrite e l'artrite reumatoide), 800 mg di ibuprofene tre volte al giorno, o 75 mg di diclofenac due volte al giorno (entrambi a dosaggi terapeutici). Il 22% dei pazienti partecipanti assumeva contemporaneamente acido acetilsalicilico a basse dosi (≤325 mg/giorno) principalmente per la profilassi cardiovascolare. Per l'endpoint primario «ulcere complicate» (definite come emorragia gastrointestinale, perforazione od ostruzione), non sono emerse differenze significative per il celecoxib rispetto all'ibuprofene o al solo diclofenac. Allo stesso modo, per il gruppo FANS combinato non sono state riscontrate differenze statisticamente significative per quanto riguarda le ulcere complicate (rischio relativo 0.77; intervallo di confidenza al 95% da 0.41 a 1.46, riferito alla durata totale dello studio). Per l'endpoint combinato «ulcere complicate e sintomatiche» l'incidenza è risultata significativamente inferiore nel gruppo celecoxib rispetto al gruppo FANS (rischio relativo 0.66; intervallo di confidenza al 95% da 0.45 a 0.97), ma non tra celecoxib e diclofenac. I pazienti che assumevano contemporaneamente sia il celecoxib sia l'acido acetilsalicilico a basse dosi hanno mostrato tassi di ulcere complicate quattro volte superiori a quelli osservati con il solo celecoxib. L'incidenza di una riduzione clinicamente significativa dell'emoglobina (>2 g/dl), confermata anche da test di controllo, è stata significativamente inferiore nei pazienti trattati con celecoxib rispetto al gruppo FANS (rischio relativo 0.29; intervallo di confidenza al 95% da 0.17 a 0.48). L'incidenza significativamente più bassa di tali eventi con celecoxib è stata riscontrata con o senza l'uso di acido acetilsalicilico.

In uno studio di sicurezza prospettico, randomizzato, della durata di 24 settimane, condotto in pazienti di età ≥60 anni o con anamnesi di ulcere gastroduodenali (sono stati esclusi i pazienti che utilizzavano ASA) (popolazione ITT n=4'484), l'incidenza di «eventi gastrointestinali superiori e/o inferiori clinicamente significativi» (endpoint combinato da più risultati) è stata determinata sulla base di un punteggio di nuova concezione (CSULGIE). Nel gruppo dei pazienti trattati con celecoxib 400 mg (200 mg due volte al giorno) (popolazione ITT n=2'238), l'incidenza è stata di 20 (0.9%); nel gruppo dei pazienti trattati con 150 mg di diclofenac SR (75 mg due volte al giorno) più 20 mg di omeprazolo (una volta al giorno) (popolazione ITT n=2'246), l'incidenza è stata di 81 (3.6%). Solo i parametri «emoglobina ridotta (≥2 g/dl)» e/o «ematocrito ridotto (≥10%)» (di origine gastrointestinale accertata o sospetta) erano inferiori nei pazienti trattati con celecoxib rispetto ai pazienti trattati con diclofenac SR più omeprazolo (0.2% vs 1.1% per l'origine gastrointestinale accertata, p = 0.004; 0.4% vs 2.4% per l'origine gastrointestinale sospetta, p = 0.0001). La percentuale di complicazioni gastrointestinali clinicamente manifeste, come perforazione, ostruzione o emorragia, era molto bassa (4-5 per gruppo), senza alcuna differenza tra i due gruppi di trattamento.

Sicurezza cardiovascolare – Studi a lungo termine in pazienti con polipi adenomatosi

Nei pazienti con polipi adenomatosi sporadici sono stati condotti due studi con celecoxib: lo studio APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e lo studio PreSAP (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Nel periodo di trattamento di tre anni, nello Studio APC è emerso un aumento dose-dipendente della frequenza dell'endpoint combinato (insufficienza cardiovascolare fatale, infarto miocardico o ictus) con il celecoxib rispetto al placebo. Lo Studio PreSAP non ha evidenziato un aumento statisticamente significativo del rischio per lo stesso endpoint combinato.

Nello Studio APC, il rischio relativo rispetto al placebo per lo stesso endpoint combinato era di 3.4 (IC 95% 1.4-8.5) con 400 mg di celecoxib due volte al giorno e di 2.8 (IC 95% 1.1-7.2) con 200 mg di celecoxib due volte al giorno. I dati cumulativi corrispondenti su tre anni erano pari al 3% (20 individui su 671) e del 2.5% (17 persone su 685), rispetto allo 0.9% (6 persone su 679) del placebo. L'aumento dei valori osservato ad entrambi i dosaggi di celecoxib rispetto al placebo era dovuto principalmente ad una maggiore incidenza di infarti miocardici.

Nello Studio PreSAP, il rischio relativo rispetto al placebo per lo stesso endpoint combinato era di 1.2 (IC 95% 0.6-2.4) con 400 mg di celecoxib una volta al giorno. I dati cumulativi su tre anni erano pari al 2.3% (21 persone su 933) rispetto all'1.9% (12 persone su 628) del placebo.

Sicurezza cardiovascolare – Studio a lungo termine sulla prevenzione della malattia di Alzheimer con antinfiammatori

I dati di un altro studio a lungo termine (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-infiammatory Prevention Trial) non hanno mostrato un aumento significativo del rischio cardiovascolare con celecoxib 200 mg due volte al giorno rispetto al placebo. Il rischio relativo rispetto al placebo per un endpoint combinato simile (insufficienza cardiovascolare fatale, infarto miocardico o ictus) era di 1.14 (IC 95% 0.61-2.15) con celecoxib 200 mg due volte al giorno.

Studio PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen)

Disegno dello studio

Lo Studio PRECISION è stato uno studio in doppio cieco sulla sicurezza cardiovascolare in pazienti con artrosi (OA) o artrite reumatoide (AR) e malattie cardiovascolari o ad alto rischio di svilupparle. Lo studio ha messo a confronto il celecoxib (200-400 mg/giorno) con il naprossene (750-1'000 mg/giorno) e l'ibuprofene (1'800-2'400 mg/giorno). L'endpoint primario dello studio era un endpoint combinato, valutato in modo indipendente secondo la Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), che comprendeva la mortalità cardiovascolare (incl. la morte emorragica), l'infarto miocardico non fatale e l'ictus non fatale. La durata media del trattamento è stata di 20.3 ± 16.0 mesi e quella del follow-up di 34.1 ± 13.4 mesi.

Lo studio è stato progettato con una potenza dell'80% per determinare la non inferiorità. Tutti i pazienti hanno ricevuto esomeprazolo in aperto (20-40 mg) come gastroprotettore. I pazienti che assumevano acido acetilsalicilico a basso dosaggio hanno potuto proseguire il trattamento. Altri endpoint secondari e terziari valutati in modo indipendente comprendevano esiti cardiovascolari, gastrointestinali e renali.

Risultati

Tabella 2: popolazione e dose di trattamento

Endpoint primario

Tabella 3: analisi primaria dell'endpoint APTC combinato valutato in modo indipendente

Il celecoxib ha soddisfatto tutti i requisiti predefiniti di non inferiorità rispetto al naprossene e all'ibuprofene secondo un modello di rischio proporzionale di Cox con fattori di stratificazione. GIi hazard ratio (HR) aggiustati devono essere ≤1.12, il limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) unilaterale al 97.5% e quello dell'IC bilaterale al 95% devono essere ≤1.33.

Endpoint secondari

Tabella 4: valutazione di altri eventi rilevanti (popolazione ITT)

Farmacocinetica

Assorbimento

Il celecoxib è ben assorbito e raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) circa 2-3 ore dopo l'assunzione. L'assunzione con i pasti (cibi ad alto contenuto di grassi) ritarda l'assorbimento di circa 1-2 ore e aumenta la biodisponibilità (AUC) del 10-20%.

Con l'uso a digiuno e a dosi fino a 200 mg due volte al giorno, la C_max e la AUC sono quasi proporzionali alla dose. A dosi più elevate, la C_max e la AUC aumentano in modo meno che proporzionale alla dose. Ciò è probabilmente dovuto alla scarsa solubilità del celecoxib in mezzo acquoso.

Non sono stati effettuati studi sulla biodisponibilità assoluta. In caso di somministrazione ripetuta, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro 5 giorni di trattamento.

La Tabella 5 mostra i parametri farmacocinetici di celecoxib in volontari sani.

Tabella 5:

¹ Volontari a digiuno (n=36, età: 19-52 anni)

Negli adulti sani, dopo la somministrazione di celecoxib in capsula rigida intatta, la AUC corrispondeva a quella misurata dopo la somministrazione del contenuto della capsula con la purea di mele. Non sono state osservate alterazioni significative in termini di C_max, T_max o T_½ dopo la somministrazione del contenuto della capsula con la purea di mele.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche a concentrazioni plasmatiche terapeutiche è pari a ca. il 97%. Il celecoxib non si lega in modo preferenziale agli eritrociti.

Metabolismo

Il celecoxib è metabolizzato nel fegato per idrossilazione, ossidazione e, in parte, per glucuronidazione. Il metabolismo di fase I è catalizzato principalmente dal citocromo P450 2C9. Solo la sostanza non metabolizzata è farmacologicamente attiva. I principali metaboliti rilevati nel sangue (un alcol primario, l'acido carbossilico corrispondente e il suo coniugato glucuronide) non mostrano alcuna inibizione evidenziabile dell'attività della COX-1 o COX-2.

L'attività del CYP2C9 è ridotta negli individui con polimorfismo genetico che porta ad una ridotta attività enzimatica (ad es. i portatori omozigoti del polimorfismo del CYP2C9*3).

In uno studio di farmacocinetica, volontari sani con genotipo CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 o CYP2C9*3/*3 hanno ricevuto 200 mg di celecoxib una volta al giorno. Negli individui con genotipo CYP2C9*3/*3, la C_max mediana e la AUC_0-24 di celecoxib al settimo giorno erano rispettivamente pari a circa 4 volte e 7 volte quelle degli altri genotipi. In tre diversi studi a dose singola, in un totale di 5 individui con genotipo CYP2C9*3/*3 la AUC_0-24 è aumentata di circa 3 volte rispetto agli individui con metabolismo normale.

La frequenza del genotipo omozigote *3/*3 è probabilmente compresa tra lo 0.3 e l'1.0% nei diversi gruppi etnici.

Il celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti che a causa di una precedente anamnesi o esperienza con altri substrati del CYP2C9 sono noti o presunti metabolizzatori lenti del CYP2C9. Si raccomanda di iniziare la terapia con la metà della dose minima raccomandata (cfr. i paragrafi «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Eliminazione

Il celecoxib è eliminato principalmente per metabolizzazione. Meno dell'1% della dose somministrata è eliminata in forma immodificata con le urine.

La variabilità interindividuale nell'esposizione al principio attivo varia con fattore 10 circa. All'interno dell'intervallo di dosaggio terapeutico, il celecoxib mostra proprietà farmacocinetiche indipendenti dalla dose e dal tempo. L'emivita di eliminazione è compresa tra le 8 e le 12 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Rispetto ai volontari con funzionalità epatica normale, i pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica hanno mostrato un aumento medio del 53% della C_max di celecoxib e del 26% della AUC. I valori corrispondenti nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato erano rispettivamente pari al 41% e al 146%. La velocità di metabolizzazione in pazienti con riduzione della funzionalità da lieve a moderata era più strettamente correlata con i loro livelli di albumina. Il trattamento dei pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati (albumina sierica da 25 a 35 g/l) deve essere avviato con la metà della dose raccomandata. Non sono stati esaminati pazienti con funzionalità epatica fortemente ridotta (albumina sierica <25 g/l). Il celecoxib è controindicato in questo gruppo di pazienti.

Disturbi della funzionalità renale

Sono disponibili esperienze limitate sull'uso del celecoxib in caso di disturbi della funzionalità renale. La farmacocinetica del celecoxib non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità renale, ma è improbabile che quest'ultima venga alterata in modo significativo. Ciò nonostante, è necessario usare cautela nel trattamento di pazienti con disturbi della funzionalità renale. L'insufficienza renale grave costituisce una controindicazione.

Pazienti anziani

La concentrazione plasmatica del celecoxib risulta aumentata di circa il 100% nelle donne anziane (età superiore ai 65 anni).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica allo stato stazionario è stata misurata dopo l'assunzione del celecoxib somministrato come sospensione orale a 152 pazienti con artrite idiopatica giovanile (AIG) di età compresa tra i 2 e i 17 anni e con peso corporeo ≥10 kg nel quadro di uno studio clinico. Questi pazienti presentavano una AIG con decorso oligoarticolare, oligoarticolare esteso o poliarticolare (fattore reumatoide positivo o negativo) o una AIG sistemica (con sintomi al momento inattivi). L'analisi farmacocinetica di questo collettivo ha mostrato che la clearance orale (non aggiustata per il peso corporeo) del celecoxib aumenta in modo meno che proporzionale all'aumento del peso corporeo; si prevede che i bambini con peso corporeo di 10 kg e 25 kg abbiano un'eliminazione inferiore rispettivamente del 40% e del 24% rispetto ai pazienti adulti con AR con peso corporeo di 70 kg.

Con la somministrazione due volte al giorno di capsule rigide da 100 mg a pazienti affetti da AIG con peso corporeo >25 kg si dovrebbero raggiungere concentrazioni plasmatiche paragonabili a quelle osservate nello studio clinico che ha dimostrato la non inferiorità del celecoxib rispetto alla somministrazione due volte al giorno di 7.5 mg/kg di naprossene (cfr. il paragrafo «Posologia/impiego»). Non sono disponibili studi sul celecoxib in bambini di età inferiore ai 2 anni affetti da AIG, bambini con peso corporeo <10 kg o di durata superiore alle 24 settimane. Le capsule rigide da 100 mg sono esclusivamente per il trattamento di pazienti con peso corporeo >25 kg.

Persone di colore

Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nei parametri farmacocinetici del celecoxib tra pazienti afroamericani anziani e persone di carnagione chiara.

Dati preclinici

I dati non clinici sulla sicurezza basati su studi convenzionali di mutagenicità o cancerogenicità non hanno evidenziato alcun rischio specifico per l'essere umano. In uno studio di tossicità della durata di due anni, è stato osservato, a dosi elevate, un aumento dose-dipendente delle trombosi non surrenali nei ratti maschi.

Il celecoxib somministrato ad una dose orale ≥150 mg/kg/giorno (circa il doppio dell'esposizione umana a 200 mg due volte al giorno in base alla AUC_0-24) ha portato ad un aumento della frequenza di difetti del setto ventricolare (un evento raro) e anomalie fetali come costole fuse e sternebre fuse e malformate, quando i conigli sono stati trattati durante tutta la fase di organogenesi. Un aumento dose-dipendente di ernie diaframmatiche è stato osservato quando i ratti hanno ricevuto il celecoxib a una dose orale ≥30 mg/kg/giorno (circa sei volte l'esposizione umana a 200 mg due volte al giorno in base alla AUC_0-24) durante la fase di organogenesi. Questi effetti sono attesi dopo l'inibizione della sintesi delle prostaglandine. Nei ratti, l'esposizione al celecoxib durante le prime fasi dello sviluppo embrionale ha portato ad una perdita pre- e post-impianto e ad una riduzione della sopravvivenza dell'embrione/del feto.

Nei ratti giovani è stato osservato un aumento dell'incidenza di spermatocele con o senza alterazioni secondare come ad es. l'ipospermia epididimale e una dilatazione da minima a lieve dei tubuli seminiferi. Sebbene questi risultati riproduttivi fossero evidentemente correlati al trattamento, non si è verificato un aumento dose-dipendente della frequenza o della gravità. Nei modelli animali con cani giovani o adulti o ratti adulti non sono stati osservati risultati riproduttivi comparabili dopo la somministrazione di celecoxib. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C e fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Numero dell'omologazione

68169 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Xiromed SA, 6330 Cham.

Stato dell'informazione

Luglio 2020.

Composition

Principes actifs

Celecoxibum.

Excipients

à 100 mg: lactosum monohydricum, hydroxellulosum (E463), crospovidonum (typum A, E1202), natrii laurilsulfas (E487), povidonum K 29/32 (typum A, E1201), magnesii stearas (E470b), gelatinum, titanii dioxidum (E171).

Une gélule à 100 mg contient 16.05 mg de lactose et 0.32 mg de sodium.

Gélule à 200 mg: lactosum monohydricum, hydroxypropylcellulosum (E463), crospovidonum (typum A, E1202), natrii laurilsulfas (E487), povidonum K 29/32, magnesii stearas (E470b), gelatinum, titanii dioxidum (E171), ferri oxidum nigrum (E172).

Une gélule à 200 mg contient 32.11 mg de lactose et 0.65 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules.

Gélule à 100 mg: 1 gélule contient 100 mg de célécoxib

Gélule à 200 mg: 1 gélule contient 200 mg de célécoxib

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique des inflammations et des douleurs provoquées par l'ostéoarthrose, la polyarthrite chronique (arthrite rhumatoïde) et par la spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew).

Traitement symptomatique de l'arthrite juvénile idiopathique chez les enfants et les adolescents d'un poids corporel supérieur à 25 kg.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit tenir compte de l'ensemble des facteurs de risque d'un patient (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Recommandations générales

Célécoxib Xiromed devrait être administré à la plus faible dose efficace possible et pour une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients atteints d'ostéoarthrose (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets-Pharmacodynamique»).

Adultes

Ostéoarthrose

La posologie recommandée est de 200 mg de célécoxib une fois par jour ou de 100 mg de célécoxib deux fois par jour. En cas d'efficacité insuffisante chez certains patients, la dose peut être augmentée à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n'est constatée dans les deux semaines suivant l'adaptation posologique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Arthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 200 mg de célécoxib par jour, répartis en deux prises quotidiennes. En cas de nécessité, il est possible d'augmenter la dose à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n'est constatée dans les deux semaines suivant l'adaptation posologique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 200 mg, une fois par jour ou répartis en deux prises quotidiennes. Si les douleurs sont insuffisamment soulagées, une augmentation de la dose à 400 mg, une fois par jour ou répartis en deux prises quotidiennes, peut être bénéfique. Si aucune amélioration n'est constatée dans les deux semaines suivant l'adaptation posologique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Chez les adultes, la dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg pour toutes les indications.

Instructions particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Lorsqu'un patient présente une insuffisance hépatique modérée avec des manifestations cliniques (albumine sérique de 25-35 g/l), il faut débuter le traitement avec des doses réduites de moitié. Les expériences relatives à ce type de patients se limitent à celles faites avec des patients présentant une cirrhose du foie (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les expériences de traitement avec le célécoxib chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée sont limitées. Il faut donc traiter ces patients avec prudence (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés (>65 ans)

Comme chez les patients plus jeunes, la dose initiale est de 200 mg par jour. Une augmentation de la dose à 2x200 mg par jour est possible. Il faut être particulièrement prudent chez les personnes âgées dont le poids corporel est inférieur à 50 kg (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Arthrite juvénile idiopathique

Pour les enfants et les adolescents d'un poids corporel >25 kg, la posologie est de 100 mg deux fois par jour.

Pour les adolescents d'un poids corporel >50 kg, la dose initiale recommandée est de 100 mg deux fois par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, on peut, afin d'augmenter l'efficacité, augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour chez les adolescents dont le soulagement des symptômes est insuffisant. Si aucune amélioration du bénéfice thérapeutique n'est constatée en l'espace de deux semaines, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Les enfants d'un poids corporel ≤25 kg ne doivent pas prendre de célécoxib.

Il n'existe pas d'études sur l'innocuité et l'efficacité du célécoxib chez les enfants pendant une période excédant 6 mois ou chez les patients atteints d'arthrite juvénile systémique active (voir «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»).

Métaboliseurs lents du CYP2C9

Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus (détermination du génotype ou anamnèse/expérience avec d'autres substrats du CYP2C9) ou suspectés pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9. Chez ces patients, il faut envisager de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).

Mode d'administration

Célécoxib Xiromed peut être pris au moment ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique –Absorption»).

Les patients n'ayant pas de difficultés à avaler les gélules doivent prendre les gélules de Célécoxib Xiromed entières avec une gorgée d'eau.

Les patients qui ont des difficultés à avaler les gélules, peuvent ajouter le contenu d'une gélule de célécoxib à de la compote de pommes, de la crème de riz, du yaourt ou de la purée de banane. Il faut à cet effet vider avec précaution tout le contenu d'une gélule sur une cuillère à café rase de compote de pommes, de crème de riz, de yaourt ou de purée de banane (réfrigérés ou à température ambiante) et le prendre immédiatement avec de l'eau. Le contenu saupoudré sur de la compote de pommes, de la crème de riz ou du yaourt se conserve jusqu'à 6 heures au réfrigérateur (à 2-8 °C). Le contenu saupoudré sur de la purée de banane ne doit pas être conservé (même au réfrigérateur), mais doit être pris immédiatement.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients cités sous «Composition».

Hypersensibilité connue aux sulfonamides.

Antécédents de bronchospasme, d'urticaire ou de symptômes de type allergique après ingestion d'acide acétylsalicylique ou d'autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Grossesse ou grossesse potentielle, à moins qu'une contraception fiable soit utilisée. Des malformations ont été observées chez les deux espèces animales étudiées (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»). Aucun risque potentiel pendant la grossesse n'est connu chez l'être humain, sans pour autant pouvoir être exclu.

Période d'allaitement (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).

Ulcère gastrique et/ou duodénal actif, hémorragies gastro-intestinales.

Maladies inflammatoires de l'intestin (p.ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse).

Insuffisance hépatique sévère (cirrhose du foie et ascite).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Insuffisance cardiaque (NYHA II-IV).

Coronaropathie confirmée cliniquement et/ou affections cérébro-vasculaires.

Traitement des douleurs post-opératoires après bypass coronarien (respectivement utilisation d'une machine cœur-poumon).

Mises en garde et précautions

Effets sur le tractus gastro-intestinal

Des ulcérations, des hémorragies ou des perforations gastro-intestinales peuvent survenir à tout moment durant le traitement par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou non et ce, également sans signes avant-coureurs ou indices anamnestiques.

Certaines de ces complications ont eu une issue fatale. La prudence sera donc de rigueur dans le traitement de patients présentant un risque élevé de complications gastro-intestinales sous AINS: p.ex. les patients âgés, les personnes traitées simultanément avec d'autres AINS, avec des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (tels que l'acide acétylsalicylique) ou avec des glucocorticoïdes ou les patients buvant de l'alcool ou présentant des antécédents de pathologies gastro-intestinales telles qu'ulcères ou hémorragies. Afin de diminuer ce risque, il convient de prescrire la plus faible dose efficace possible pour une durée de traitement la plus brève possible.

L'administration simultanée de célécoxib et d'acide acétylsalicylique (même de faibles doses d'AAS) majore le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux (ulcères et autres complications). Des études cliniques de longue durée n'ont pas démontré de différence significative quant à la tolérance gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + AAS et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens conventionnels (AINS) + AAS (voir «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»).

Il faut également éviter l'utilisation simultanée de célécoxib et d'autres AINS.

Effets sur le système cardiovasculaire

Des études contrôlées contre placebo ont démontré une augmentation du risque de complications thrombotiques cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires lors d'un traitement par certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2. On ignore encore si ce risque est directement lié à la sélectivité COX-1 ou COX-2 de chacun des AINS (voir «Effets indésirables»).

En comparaison du placebo, une augmentation des accidents cardiovasculaires sévères, en particulier des infarctus du myocarde, a été observée dans une étude au long cours chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par 2x200 mg, respectivement 2x400 mg de célécoxib par jour.

Célécoxib Xiromed doit être administré à la plus faible dose efficace possible et pendant une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. L'augmentation relative de ce risque paraît être semblable chez les patients présentant ou non des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires. En ce qui concerne l'incidence absolue, un risque accru pourrait toutefois exister chez des patients présentant des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires en raison de la fréquence de base augmentée pour ces patients. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients atteints d'ostéoarthrose (voir «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»).

Les patients présentant un risque considérable de survenue de problèmes cardiovasculaires (p.ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ou avec une artériopathie oblitérante périphérique ne devraient être traités par du célécoxib qu'après une évaluation soigneuse des risques et bénéfices (voir «Effets sur les reins, hypertension» et «Propriétés/Effets»).

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne peuvent pas se substituer à l'acide acétylsalicylique pour la prévention de maladies cardiovasculaires thromboemboliques car ils n'ont aucun effet sur les thrombocytes. En conséquence, un traitement anticoagulant ne doit pas être interrompu (voir «Propriétés/Effets»).

Effets sur les reins, hypertension

Dans les études cliniques, des effets rénaux semblables à ceux rencontrés sous les AINS comparatifs ont été observés sous célécoxib. Une rétention hydrique avec œdèmes et/ou hypertension artérielle et une néphrotoxicité font partie des effets rénaux des AINS.

• Rétention hydrique/œdèmes: chez les patients présentant une fonction cardiaque réduite et une prédisposition à la rétention hydrique, Célécoxib Xiromed devrait être utilisé avec précaution, car l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut péjorer la fonction rénale et entraîner une rétention liquidienne plus importante. La prudence est également de rigueur chez les patients qui prennent simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA ainsi qu'en cas de risque accru d'hypovolémie.
• Hypertension: comme tous les AINS, le célécoxib peut aussi provoquer la survenue ou l'aggravation d'une hypertension existante. Chacun d'entre eux peut contribuer à augmenter la fréquence des événements cardiovasculaires (voir «Effets sur le système cardiovasculaire»). Les AINS, y compris le célécoxib, doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients hypertendus. La pression artérielle devra être étroitement surveillée au début et au cours du traitement par le célécoxib (voir «Propriétés/Effets-Pharmacodynamique»).
• Néphrotoxicité: les AINS, y compris le célécoxib, peuvent s'avérer néphrotoxiques. Le risque de survenue d'une néphrotoxicité est maximal chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque ou des affections hépatiques ainsi que chez les patients âgés. Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le célécoxib.

Réactions anaphylactoïdes et réactions cutanées

De très rares réactions cutanées sévères, y compris le rash cutané d'origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées en relation avec la prise de célécoxib, certaines connaissant une issue fatale (voir «Effets indésirables»). C'est en début de traitement que le risque semble le plus élevé, la plupart des réactions signalées étant survenues au cours du premier mois de traitement.

Des réactions sévères d'hypersensibilité (anaphylaxie et angiœdème) ont été rapportées chez des patients ayant reçu du célécoxib (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une allergie connue aux sulfonamides ou à d'autres médicaments sont susceptibles de présenter un risque accru de développer des réactions cutanées sévères ou des réactions d'hypersensibilité (voir «Contre-indications»). Le traitement doit être interrompu au moindre signe de rash cutané, de lésion des muqueuses ou en cas d'autres signes évoquant une hypersensibilité.

Effets sur le foie

Quelques cas de réactions hépatiques sévères ont été décrits sous traitement par célécoxib. Celles-ci ont entre autres inclus l'hépatite fulminante (dans certains cas d'issue fatale), la nécrose hépatique et la défaillance hépatique (dans certains cas d'issue fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique). Dans les cas où il a été possible de documenter le moment de la survenue des réactions, la plupart des effets indésirables hépatiques sévères se sont développés dans le mois suivant le début du traitement par le célécoxib (voir «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions complémentaires

Les patients âgés présentent plus souvent une fonction rénale ou hépatique réduite ainsi qu'une dysfonction cardiaque. Pour ces raisons, les patients âgés doivent être suivis avec plus d'attention par leur médecin. Si au cours du traitement on devait constater une péjoration de la fonction des organes décrits ci-dessus, il convient d'envisager les mesures nécessaires et d'interrompre le traitement par le célécoxib.

Le célécoxib inhibe le cytochrome CYP2D6. Même si l'inhibition n'est pas très marquée, il peut s'avérer nécessaire de réduire les doses des médicaments métabolisés par le CYP2D6 et dont la dose est adaptée individuellement (voir «Interactions»). Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doivent être traités avec prudence (voir «Pharmacocinétique»).

Le célécoxib peut masquer la fièvre et d'autres signes d'inflammation.

L'utilisation concomitante d'AINS et d'anticoagulants oraux augmente le risque d'hémorragie et doit se faire avec précaution. Les anticoagulants oraux comprennent la warfarine de type coumarinique et les nouveaux anticoagulants oraux (p.ex. l'apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban). Chez les patients traités conjointement par la warfarine ou des substances actives similaires, on a observé des hémorragies sévères, dont certaines ont été fatales. En raison de l'augmentation du temps de thromboplastine (INR) rapporté, la coagulation/l'INR doit être surveillé chez les patients prenant de la warfarine de type coumarinique, au début du traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir «Interactions»).

Arthrite juvénile idiopathique systémique

Les AINS, y compris le célécoxib, doivent être utilisés avec prudence dans la forme systémique de l'AJI en raison du risque de coagulation intravasculaire disséminée. Les patients atteints d'AJI systémique, recevant du célécoxib, doivent être surveillés afin de déceler tout développement d'anomalies des tests de coagulation.

Les gélules Célécoxib Xiromed à 100 mg et à 200 mg contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Effets du célécoxib sur d'autres médicaments

Cytochrome P450 2D6

Le célécoxib est un inhibiteur du CYP2D6. Les taux plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de cette enzyme peuvent s'élever lors de la prise concomitante de célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont entre autres les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine=ISRS), les neuroleptiques et les antiarythmiques.

Il est possible que la posologie des substrats du CYP2D6, adaptée individuellement, doive être réduite au début du traitement et augmentée à l'arrêt de celui-ci.

L'administration concomitante de 200 mg de célécoxib deux fois par jour a entraîné une augmentation de 2.6 fois et 1.5 fois des concentrations plasmatiques en dextrométhorphane et métoprolol (substrats du CYP2D6). Ces augmentations sont dues au fait que le célécoxib inhibe par le CYP2D6 le métabolisme du substrat du CYP2D6.

Cytochrome P450 2C19

Des études in vitro ont montré que le célécoxib pouvait inhiber de façon minime le métabolisme catalysé par le CYP2C19. On ignore la signification clinique de cette découverte in vitro. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont entre autres le diazépam, le citalopram et l'imipramine.

Cytochrome P450 2C9

Le célécoxib n'affecte pas de façon cliniquement significative la pharmacocinétique du tolbutamide (substrat du CYP2C9, non autorisé en Suisse) ou du glibenclamide.

Contraceptifs oraux

Une étude sur les interactions n'a pas démontré d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (1 mg noréthistérone/35 µg éthinylœstradiol).

Substances éliminées par voie rénale: méthotrexate, lithium

Chez les patients atteints d'arthrite rhumatoïde, le célécoxib n'a pas démontré d'effets statistiquement significatifs sur la pharmacocinétique (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux posologies usuelles lors d'affections rhumatismales). Malgré tout, la toxicité du méthotrexate nécessite une surveillance régulière des patients en cas d'administration concomitante de célécoxib et de méthotrexate.

Chez des sujets en bonne santé, l'administration simultanée de 200 mg de célécoxib et de deux fois 450 mg de lithium par jour a entraîné pour le lithium une élévation moyenne de la concentration plasmatique maximale (C_max) de 16% et de la concentration plasmatique totale (ASC) de 18%. C'est pourquoi les patients traités par du lithium seront étroitement surveillés à l'instauration et à l'arrêt d'un traitement par le célécoxib.

Effets des autres médicaments sur le célécoxib

Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C9

Comme le célécoxib est essentiellement métabolisé par le CYP2C9, il faut diminuer de moitié les doses recommandées de célécoxib chez les patients qui prennent du fluconazole, de la fluvastatine ou d'autres inhibiteurs du CYP2C9. L'administration simultanée d'une dose unique de 200 mg de célécoxib et de 200 mg par jour de fluconazole, puissant inhibiteur du CYP2C9, a conduit pour le célécoxib à une élévation de la concentration plasmatique maximale (C_max) de 60% et à une élévation de la concentration plasmatique totale (ASC) de 130%.

L'administration simultanée d'un inducteur du CYP2C9, comme par exemple la rifampicine, la carbamazépine ou les barbituriques pourrait entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du célécoxib.

Inhibiteurs du CYP3A4

Avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4), aucune influence sur la pharmacocinétique du célécoxib n'a été constatée.

Antiacides

Les antiacides n'influencent pas la pharmacocinétique de Célécoxib Xiromed.

Interactions pharmacodynamiques

Anticoagulants

La coagulation sanguine doit être contrôlée chez les patients qui prennent simultanément un anticoagulant oral, warfarine ou autre, surtout pendant les premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib, car il existe un risque élevé de complications hémorragiques. Le temps de thromboplastine (INR) des personnes prenant des anticoagulants oraux doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir «Mises en garde et précautions»). Des hémorragies, parfois fatales, ont été décrites en lien avec un allongement du temps de thromboplastine (TP), en particulier chez des patients âgés recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.

Antihypertenseurs y compris inhibiteurs de l'ECA, antagonistes de l'angiotensine-II, diurétiques et bêtabloquants

Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des antihypertenseurs y compris des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes de l'angiotensine II, des diurétiques et des bêtabloquants. Comme les AINS, le célécoxib peut, associé à des inhibiteurs de l'ECA, à des antagonistes de l'angiotensine II ou des diurétiques, augmenter le risque d'une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, chez certains patients présentant une fonction rénale réduite (par ex. patients déshydratés ou âgés). Une telle association ne sera donc administrée qu'avec prudence, notamment chez les patients âgés. Un apport hydrique suffisant devra être garanti et la fonction rénale devra être contrôlée à intervalles réguliers dès le début du traitement combiné.

L'administration simultanée d'AINS, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, et d'inhibiteurs de l'ECA chez les patients âgés, les patients hypovolémiques ou les patients insuffisants rénaux peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, y compris une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.

Résultats de l'étude sur le lisinopril: dans une étude clinique de 28 jours chez des patients atteints d'hypertension de stade I et de stade II contrôlée par le lisinopril, l'administration de célécoxib à raison de 200 mg deux fois par jour en comparaison du traitement par placebo au bout de 24 heures de surveillance ambulatoire de la pression artérielle n'a entraîné aucune augmentation cliniquement significative de la pression artérielle moyenne journalière systolique ou diastolique. Parmi les patients ayant reçu en parallèle 200 mg de célécoxib deux fois par jour, 48% ont été jugés non répondeurs au lisinopril lors de la dernière visite à la clinique (définie par une pression artérielle diastolique >90 mmHg mesurée avec un tensiomètre ou une pression artérielle diastolique >10% en comparaison de la pression initiale mesurée avec un tensiomètre). Comparée aux 27% des patients ayant reçu le placebo en parallèle, cette différence était statistiquement significative.

Autres interactions

Ciclosporine et tacrolimus: en raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS en association avec la ciclosporine peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité. L'administration simultanée d'AINS et de cyclosporine ou de tacrolimus est supposée augmenter l'effet néphrotoxique de la cyclosporine et du tacrolimus. La fonction rénale doit être contrôlée lorsque du célécoxib est prescrit en combinaison avec ces substances.

Acide acétylsalicylique: le célécoxib peut être administré en association avec de faibles doses d'acide acétylsalicylique, mais il ne peut se substituer à l'acide acétylsalicylique pour la prévention cardiovasculaire. Des études cliniques ont démontré une potentialisation du risque d'ulcérations et d'autres complications gastro-intestinales lors de l'administration simultanée de célécoxib ou d'un autre AINS et d'acide acétylsalicylique, même à faibles doses, par rapport au célécoxib seul (voir «Propriétés/Effets»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'inhibition de la synthèse de la prostaglandine peut avoir une incidence négative sur la grossesse ainsi que sur le développement embryonnaire et fœtal. Selon certaines données tirées d'études épidémiologiques, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine au début de la grossesse accroît en effet le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement.

Chez les animaux, il est prouvé que l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ainsi que de la létalité embryo-fœtale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine pendant la phase de l'organogenèse.

Le célécoxib est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes susceptibles de devenir enceintes (voir «Contre-indications»). Le célécoxib doit être arrêté si une patiente devient enceinte pendant le traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive sûre pendant le traitement (et jusqu'à 1 semaine après).

Premier et deuxième trimestres: des études chez l'animal (rats et lapins) ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction y compris des malformations (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques pour les femmes enceintes. On ignore quel est le risque potentiel pendant la grossesse pour l'espèce humaine, même s'il ne peut être totalement exclu. Voir aussi ci-après.

Deuxième et troisième trimestres: les AINS peuvent provoquer une insuffisance rénale fœtale qui, dans les cas graves, peut entraîner une diminution du volume de liquide amniotique voire un oligohydramnios. Ces effets peuvent survenir peu après le début du traitement et sont généralement réversibles. Le volume de liquide amniotique doit être surveillé étroitement chez les femmes enceintes traitées par le célécoxib.

Troisième trimestre: tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent:

• exposer le fœtus aux risques suivants:
  • toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
  • atteintes rénales allant jusqu'à l'insuffisance rénale et l'oligohydramnios;
• exposer la mère et l'enfant aux risques suivants:
  • allongement potentiel de la durée des saignements, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant survenir même après administration de doses très faibles;
  • inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant l'accouchement.

Allaitement

Des études menées chez le rat ont montré que les concentrations de célécoxib dans le lait maternel étaient similaires à celles mesurées dans le plasma. Des études chez un nombre limité de femmes allaitantes ont montré que le célécoxib passe en très faible quantité dans le lait maternel. Par mesure de précaution, Célécoxib Xiromed ne doit donc pas être utilisé par des femmes qui allaitent. Si le traitement est indispensable, il faut nourrir le bébé au biberon avec un lait de substitution.

Fertilité

L'utilisation de célécoxib peut avoir un impact négatif sur la fertilité féminine et n'est dès lors pas recommandée aux femmes qui envisagent une grossesse. L'arrêt des traitements à base de célécoxib devrait également être envisagé chez les femmes qui ne parviennent pas à débuter une grossesse ou qui subissent des tests de fécondité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients qui présentent des étourdissements, des vertiges ou une somnolence lors du traitement par le célécoxib doivent renoncer à conduire et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d'organes et de la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100); «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans le tableau 1, les effets indésirables sont indiqués par classes d'organes et classés par fréquence pour refléter les données issues des sources suivantes:

• Effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure à 0.01% et survenus plus fréquemment que sous placebo, dans 12 études cliniques contrôlées contre placebo et/ou traitement actif d'une durée allant jusqu'à 12 semaines chez des patients présentant une arthrose active et des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde; les patients ont reçu le célécoxib à des doses allant de 100 mg à 800 mg par jour. Dans d'autres études portant sur des AINS non sélectifs de comparaison, environ 7'400 patients ont reçu le célécoxib à des doses allant jusqu'à 800 mg par jour. Parmi ces patients, environ 2'300 ont pris le célécoxib pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables observés dans ces autres études sur le célécoxib correspondaient aux effets indésirables mentionnés dans le tableau 1 chez les patients présentant une arthrose active et une polyarthrite rhumatoïde.
• Effets indésirables survenus plus fréquemment que sous placebo dans les études à long terme de prévention des polypes avec une posologie de 400 mg de célécoxib par jour et une durée de traitement allant jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP, voir «Propriétés/Effets-Pharmacodynamique: Sécurité cardiovasculaire – Études à long terme chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques»).
• Effets indésirables issus de la surveillance après commercialisation et des déclarations spontanées lors d'une période pendant laquelle on estime que plus de 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib (à différents dosages, pendant des durées de traitement différentes et pour différentes indications). Bien qu'elles proviennent de l'expérience après commercialisation, les données d'études ont été utilisées pour estimer la fréquence. Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d'études regroupées, qui représentent 38'102 patients.

Tableau 1: Effets indésirables issus des études cliniques sur le célécoxib et de la surveillance après commercialisation (terminologie MedDRA)^1,2

Selon les données définitives déjà évaluées des études APC et PreSAP sur les patients qui ont été traités avec 400 mg de célécoxib par jour sur une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (données regroupées, issues des deux études, voir «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique» pour consulter les événements de chaque étude), le taux d'infarctus du myocarde était de 7.6 pour 1'000 patients (occasionnel) plus élevé en comparaison des résultats obtenus sous placebo. Pour l'ensemble des accidents vasculaires cérébraux, aucune augmentation n'a été observée sous célécoxib en comparaison du placebo.

Utilisation pédiatrique

Dans l'étude pédiatrique d'homologation (voir «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»), les événements indésirables observés ont été généralement semblables à ceux constatés dans les études sur l'arthrite chez les adultes. Les événements indésirables suivants ne sont pas mentionnés plus haut; dans l'étude pédiatrique d'homologation, le médecin investigateur a établi un lien probable entre ceux-ci et le traitement par le célécoxib: céphalées (11.3%; très fréquents), exacerbation d'une hématurie (0.6%; occasionnels) et d'un asthme [1 patient avec un asthme contrôlé au début de l'étude] (0.6%; occasionnels). Comparativement au naproxène, aucun effet nocif perceptible sur la croissance et le développement n'a été retrouvé après l'administration de 3 et 6 mg/kg de célécoxib deux fois par jour au cours de l'étude en double aveugle d'une durée de 12 semaines.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

On ne dispose d'aucune donnée clinique relative à un surdosage. Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu'à 1'200 mg de célécoxib par jour et des doses fractionnées allant jusqu'à deux fois 1'200 mg de célécoxib par jour durant 9 jours. Aucun effet secondaire cliniquement significatif n'a été constaté.

Traitement

En cas de suspicion de surdosage, il faut instaurer des mesures médicales adéquates, p.ex. lavage gastrique, surveillance clinique et le cas échéant instauration d'un traitement symptomatique. La dialyse n'est probablement pas un traitement approprié pour éliminer le célécoxib en raison de sa forte liaison aux protéines.

Propriétés/Effets

Code ATC

M01AH01

Mécanisme d'action

Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique (200 mg à 400 mg par jour). Chez des sujets sains et avec les mêmes posologies, aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 n'a été mise en évidence (mesurée par l'inhibition ex vivo de la synthèse de thromboxane B₂[TxB₂]).

Pharmacodynamique

La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes ont été identifiées, soit la COX-1 et la COX-2. L'isoforme COX-2 de l'enzyme est celle pour laquelle une induction par des stimuli pro-inflammatoires a été démontrée. Il a été postulé qu'elle était principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre.

La COX-2 joue apparemment aussi un rôle dans l'ovulation, la nidification, la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et dans certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonctions cognitives). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. Chez l'homme, elle a été mise en évidence dans les tissus en périphérie des ulcères gastriques, mais son implication dans le processus de guérison n'a pas été prouvée.

La différence d'activité anti-plaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pourrait être cliniquement significative chez les patients qui présentent un risque de réactions thrombo-emboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la synthèse de prostacycline systémique (et probablement aussi endothéliale), sans influencer le thromboxane plaquettaire.

Le célécoxib est un pyrazole diaryl-substitué, qui montre des similitudes chimiques avec d'autres sulfonamides non-arylamine (p.ex. thiazides, furosémide), mais se distingue des sulfonamides arylamine (p.ex. sulfaméthoxazole et autres antibiotiques du groupe des sulfonamides).

Un effet dose-dépendant du célécoxib sur la synthèse du TxB₂ a été observé après de fortes doses. Cependant, de petites études sur des sujets sains ayant reçu de façon répétée deux fois 600 mg par jour (soit trois fois la dose maximale recommandée) ont montré que le célécoxib comparé au placebo, n'avait eu aucune influence ni sur l'agrégation plaquettaire, ni sur le temps de saignement.

Efficacité clinique

Plusieurs études cliniques confirmant l'efficacité et la sécurité du célécoxib dans le traitement de l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante ont été réalisées. Le célécoxib a été étudié dans le cadre d'études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) sur une durée allant jusqu'à 12 semaines chez environ 4'200 patients souffrant d'inflammations et de douleurs en raison d'une arthrose du genou et de la hanche.

Il a également été étudié sur une période de 24 semaines dans des études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) pour le traitement des douleurs et inflammations chez environ 2'100 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde.

Le célécoxib, à dose journalière de 200 mg à 400 mg, a soulagé les douleurs moins de 24 heures après le début du traitement.

L'utilisation de célécoxib pour le traitement des symptômes de la spondylarthrite ankylosante a été étudiée dans des études cliniques versus placebo et produit comparatif pendant 12 semaines chez 896 patients. Des dosages de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour ont entraîné une diminution significative des douleurs ainsi qu'une amélioration de l'indice global d'activité de la maladie (Global Disease Activity) et des fonctions mécaniques.

Arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Dans une étude multicentrique de non infériorité, randomisée en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, d'une durée de 12 semaines, en groupes parallèles, 242 patients âgés de 2 à 17 ans et présentant une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement non active) ont reçu les traitements suivants: 3 mg/kg (jusqu'à 150 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 6 mg/kg (jusqu'à 300 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 7,5 mg/kg (jusqu'à 500 mg au maximum) de naproxène deux fois par jour. Les taux de réponse ont été mesurés à l'aide du critère de l'American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 qui se compose de paramètres cliniques, biologiques et fonctionnels de l'AJI. Dans la semaine 12, les taux de réponse ACR Pediatric 30 ont été respectivement de 69%, 80% et 67% lors de l'administration de 3 mg/kg de célécoxib, de 6 mg/kg de célécoxib et de naproxène, et ont ainsi démontré la non infériorité (Non-inferiority) des deux doses par rapport au naproxène. Un effet thérapeutique persistant a été observé pendant la prolongation ouverte de 12 semaines de l'étude en double aveugle d'une durée de 12 semaines, dans laquelle 202 patients ont reçu de 6 mg/kg à 300 mg maximum de célécoxib deux fois par jour.

L'efficacité et la sécurité du célécoxib dans l'AJI n'ont pas été étudiées pendant une période supérieure à 6 mois. On ne dispose pas de données à long terme sur l'innocuité cardiovasculaire chez les enfants exposés au célécoxib. On ignore si le risque à long terme correspond à celui des adultes exposés au célécoxib ou exposés à d'autres AINS COX-2-sélectifs ou non sélectifs (voir «Mises en garde et précautions – Effets sur le système cardiovasculaire»).

Cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle avec des examens endoscopiques du tractus gastro-intestinal supérieur à des moments déterminés ont été effectués chez environ 4'500 patients sans ulcères (doses quotidiennes de célécoxib deux fois 50 mg à 400 mg par jour). Lors d'études endoscopiques sur 12 semaines, le célécoxib (100 mg à 800 mg par jour) s'est avéré présenter un risque d'ulcérations gastroduodénales significativement moindre que le naproxène (1'000 mg par jour) ou l'ibuprofène (2'400 mg par jour). Lors de comparaisons avec le diclofénac (150 mg par jour), les données manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, il n'y avait pas de différence significative du pourcentage de patients présentant un ulcère gastroduodénal détecté par endoscopie entre les groupes traités par placebo ou par célécoxib 200 mg 2 fois, respectivement 2 fois 400 mg par jour.

Dans une étude prospective de sécurité à longue terme (durée de 6 à 15 mois, étude CLASS [célécoxib Long-Term-Arthritis Safety Study]), 5'800 patients atteints d'arthrose et 2'200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400 mg deux fois par jour (soit quatre fois, respectivement deux fois la dose recommandée pour l'arthrose, respectivement la polyarthrite rhumatoïde), de l'ibuprofène à raison de 800 mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75 mg deux fois par jour (chacun aux doses thérapeutiques). 22% des patients inclus prenaient simultanément de faibles doses d'acide acétylsalicylique(≤325 mg/jour), essentiellement comme prévention cardiovasculaire. En ce qui concerne le critère principal d'efficacité, soit l'incidence d'ulcère avec complication (définie comme étant une hémorragie, une perforation ou une obstruction gastro-intestinale), il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre le célécoxib et l'ibuprofène, respectivement le diclofénac pris seuls. Il en a été de même pour le groupe des AINS combinés en ce qui concerne le risque d'ulcère compliqué (risque relatif de 0.77; IC à 95% 0.41-1.46, valeurs basées sur toute la durée de l'étude). En ce qui concerne le critère d'efficacité combiné, à savoir les ulcères symptomatiques et compliqués, l'incidence était significativement plus faible dans le groupe célécoxib en comparaison au groupe AINS (risque relatif de 0.66; IC à 95% 0.45 à 0.97), mais pas en comparaison au groupe diclofénac. Les patients prenant simultanément du célécoxib et de faibles doses d'acide acétylsalicylique ont présenté des taux 4 fois supérieurs d'ulcères compliqués que ceux prenant le célécoxib seul. L'incidence des diminutions cliniquement significatives de l'hémoglobine (>2 g/dl), confirmées également par des tests de contrôle, était significativement plus faible chez les patients traités par célécoxib que chez ceux traités par AINS (risque relatif de 0.29; IC à 95% 0.17-0.48). Cette incidence plus faible a été constatée que le célécoxib ait été pris seul ou avec de l'acide acétylsalicylique.

Dans le cadre d'une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d'ulcère gastroduodénal (les patients sous AAS étaient exclus) (population ITT, n=4'484), l'incidence des «événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs» (critère d'évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d'un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400 mg de célécoxib (200 mg deux fois par jour) (population ITT, n=2'238), l'incidence était de 20 (0.9%), et dans le groupe de patients traités par 150 mg de diclofénac LP (75 mg deux fois par jour) plus 20 mg d'oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n=2'246), l'incidence était de 81 (3.6%). Seuls les paramètres «baisse de l'hémoglobine (≥2 g/dl)» et/ou «baisse de l'hématocrite (≥10%)» (d'origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac LP plus oméprazole (0.2% vs 1.1% dans le cas d'une origine gastro-intestinale définie, p=0.004; 0.4% vs 2.4% dans le cas d'une origine gastro-intestinale supposée, p=0.0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).

Sécurité cardiovasculaire – Études à long terme chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques

Deux études ont été réalisées avec le célécoxib chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques: l'étude APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) et l'étude PreSAP (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Durant la période de traitement de trois ans de l'étude APC, une augmentation dose-dépendante de la fréquence du critère d'évaluation combiné (défaillance cardiovasculaire fatale, infarctus du myocarde ou AVC) est survenue sous célécoxib en comparaison du placebo. L'étude PreSAP n'a révélé aucuneaugmentation statistiquement significative du risque du même critère d'évaluation combiné.

Dans l'étude APC, le risque relatif en comparaison du placebo pour le même critère d'évaluation combiné s'est élevé à 3.4 (IC à 95% 1.4-8.5) avec une dose de 400 mg de célécoxib deux fois par jour et à 2.8 (IC à 95% 1.1-7.2) avec une dose de 200 mg de célécoxib deux fois par jour. Les données cumulatives correspondantes sur trois ans ont été respectivement de 3% (20 personnes sur 671) et 2.5% (17 personnes sur 685) versus 0.9% (6 personnes sur 679) sous placebo. L'augmentation des valeurs en comparaison du placebo, observée avec les deux dosages de célécoxib, était essentiellement due à une incidence accrue des infarctus du myocarde.

Dans l'étude PreSAP, le risque relatif en comparaison du placebo pour le même critère d'évaluation combiné s'est élevé à 1.2 (IC à 95% 0.6-2.4) avec une dose de 400 mg de célécoxib une fois par jour. Les données cumulatives sur trois ans ont été de 2.3% (21 personnes sur 933) versus 1.9% (12 personnes sur 628) sous placebo.

Sécurité cardiovasculaire – Étude à long terme sur la prévention de la maladie d'Alzheimer par des anti-inflammatoires

Les données d'une autre étude à long terme (ADAPT, Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) ont montré que 200 mg de célécoxib deux fois par jour n'entraînent aucune élévation significative du risque cardiovasculaire par rapport au placebo. Le risque relatif par rapport au placebo pour un critère d'évaluation combiné similaire (arrêt cardiaque, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral fatals) a été de 1.14 (IC à 95% 0.61-2.15) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour.

Étude PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen)

Plan de l'étude

L'étude PRECISION était une étude en double aveugle sur la sécurité cardiovasculaire chez les patients présentant une arthrose (OA) ou une polyarthrite rhumatoïde (PR) et une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé de maladie cardiovasculaire. L'étude a comparé le célécoxib (200 à 400 mg/jour) au naproxène (750 à 1'000 mg/jour) et à l'ibuprofène (1'800 à 2'400 mg/jour). Le critère principal d'efficacité de l'étude était un critère composite conforme à ceux de l'Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) évalué de manière indépendante et constitué de la mortalité cardiovasculaire (y compris les décès d'origine hémorragique), de l'infarctus du myocarde non fatal et de l'AVC non fatal. La durée moyenne du traitement était de 20.3±16.0 mois et celle du suivi de 34.1±13.4 mois.

L'étude a été conçue avec une puissance de 80% afin de constater une non-infériorité. Tous les patients ont reçu de l'ésoméprazol (20 à 40 mg) en ouvert pour protéger l'estomac. Les patients qui prenaient de l'acide acétylsalicylique faiblement dosé par voie orale étaient autorisés à poursuivre le traitement. Les autres critères d'efficacité secondaires et tertiaires évalués de manière indépendante incluaient des événements cardiovasculaires, gastro-intestinaux et rénaux.

Résultats

Tableau 2: Population et dose thérapeutique

Critère d'efficacité principal

Tableau 3: Analyse primaire du critère d'efficacité APTC composite évalué de manière indépendante

Le célécoxib a satisfait à toutes les exigences prédéfinies de non-infériorité au naproxène et à l'ibuprofène selon un modèle aléatoire proportionnel de Cox comportant des facteurs de stratification. Les Hazard Ratios (HR) ajustés doivent être ≤1.12 et la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) unilatéral à 97.5% ou de l'IC bilatéral à 95% doit être ≤1.33.

Critères d'efficacité secondaires

Tableau 4: Évaluation d'autres événements pertinents (population ITT)

Pharmacocinétique

Absorption

Le célécoxib est facilement absorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales (C_max) environ 2 à 3 heures après la prise. La prise au cours des repas (repas riche en graisses) retarde l'absorption d'environ 1 à 2 heures et augmente la biodisponibilité (ASC) de 10 à 20%.

Lors d'une prise à jeun, à des doses allant jusqu'à 200 mg deux fois par jour, la C_max et l'ASC sont approximativement proportionnelles à la dose. À des doses plus élevées, l'augmentation de la C_max et de l'ASC est proportionnellement inférieure à la dose. Cela est vraisemblablement dû à la mauvaise solubilité du célécoxib dans un milieu aqueux.

Aucune étude sur la biodisponibilité absolue n'a été réalisée. Après administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en l'espace de 5 jours de traitement.

Le tableau 5 montre les paramètres pharmacocinétiques de célécoxib chez des volontaires sains.

Tableau 5:

¹ Volontaires à jeun (n=36, âge: 19 – 52 ans)

Chez les adultes sains, l'ASC mesurée après l'administration de célécoxib sous forme de gélule intacte a correspondu à l'ASC mesurée après l'administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes. Aucune modification significative de la C_max, du T_max ou du T_½ n'a été observée après l'administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 97% environ à des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Le célécoxib ne se lie pas préférentiellement aux érythrocytes.

Métabolisme

Le célécoxib est métabolisé dans le foie par hydroxylation, oxydation et partiellement par glucuronidation. En phase I, le métabolisme est principalement catalysé par le cytochrome P450 2C9. Seule la substance non métabolisée est pharmacologiquement active. Les principaux métabolites retrouvés dans le sang (un alcool primaire, l'acide carbonique correspondant et son métabolite glucuronoconjugué) n'entraînent pas d'inhibition décelable de l'activité de la COX-1 ou de la COX-2.

L'activité du CYP2C9 est diminuée chez les personnes présentant un polymorphisme génétique à l'origine d'une diminution de l'activité enzymatique (p.ex. porteurs homozygotes du polymorphisme CYP2C9*3).

Dans une étude de pharmacocinétique, des volontaires sains porteurs du génotype CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3 ont reçu 200 mg de célécoxib une fois par jour. Chez les personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, la C_max médiane et l'ASC_0-24 du célécoxib ont été, le septième jour, environ 4 et 7 fois supérieures à celles observées chez les porteurs des autres génotypes. Dans trois études différentes à dose unique menées chez au total 5 personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, l'ASC_0-24 a été environ 3 fois supérieure à celle de personnes ayant un métabolisme normal.

La fréquence du génotype homozygote *3/*3 est vraisemblablement comprise entre 0.3 et 1.0% dans différents groupes ethniques.

Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus ou suspectés pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base de leur anamnèse ou de l'expérience avec d'autres substrats du CYP2C9. Il est conseillé de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Élimination

Le célécoxib est principalement éliminé par métabolisation. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé sous forme inchangée dans les urines.

La variabilité interindividuelle à l'exposition du principe actif varie d'un facteur 10 environ. Aux doses thérapeutiques, le célécoxib a un profil pharmacocinétique indépendant de la dose et du temps. La demi-vie d'élimination est de 8 à 12 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Comparés aux sujets sains, les patients insuffisants hépatiques légers présentaient une élévation moyenne de 53% de la C_max et de 26% de l'ASC du célécoxib. Les valeurs correspondantes chez les patients présentant une insuffisance modérée étaient respectivement de 41%, et de 146%. Chez les patients présentant une insuffisance légère à modérée, la corrélation la meilleure pouvait être faite entre le taux de métabolisation et les taux d'albumine. Le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (albumine sérique de 25-35 g/l) doit être instauré avec la moitié de la dose recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l) n'ont pas été étudiés et le célécoxib est contre-indiqué chez eux.

Troubles de la fonction rénale

Il existe peu de données sur l'utilisation du célécoxib en cas d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais il est peu probable qu'elle soit modifiée de façon significative. Malgré tout, la prudence est de rigueur dans le traitement des patients présentant des troubles de la fonction rénale. Une insuffisance rénale sévère est une contre-indication.

Patients âgés

La concentration plasmatique chez les femmes âgées (plus de 65 ans) est augmentée de 100% environ.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique à l'état d'équilibre a été mesurée après une prise de célécoxib administrée sous forme de suspension orale dans le cadre d'un essai clinique réalisé chez 152 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI), âgés de 2 à 17 ans et d'un poids corporel ≥10 kg. Ces patients présentaient une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement inactive). L'analyse pharmacocinétique de ce collectif a montré que l'augmentation de la clairance orale (non ajustée au poids corporel) du célécoxib est proportionnellement inférieure au poids corporel; pour les enfants d'un poids corporel respectivement de 10 kg et de 25 kg, on a pronostiqué une diminution de l'élimination de 40% et 24% par rapport aux patients adultes atteints de PR, d'un poids de 70 kg.

Lors de l'administration d'une gélule à 100 mg deux fois par jour à des patients atteints d'AJI et d'un poids >25 kg, les concentrations plasmatiques atteintes devraient être comparables à celles observées dans l'essai clinique qui a démontré la non infériorité du célécoxib par rapport à la prise de 7.5 mg/kg de naproxène deux fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune étude sur le célécoxib n'a été réalisée chez les enfants de moins de 2 ans atteints d'AJI, ni chez les enfants d'un poids <10 kg, ni pendant une durée supérieure à 24 semaines. Les gélules à 100 mg ne sont destinées qu'au traitement de patients d'un poids corporel >25 kg.

Personnes de peau noire

Aucune différence clinique significative concernant les paramètres pharmacocinétiques du célécoxib n'a été trouvée entre des personnes âgées afro-américaines et des personnes de couleur de peau blanche.

Données précliniques

Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de mutagénicité ou de cancérogénicité n'ont indiqué aucun danger particulier pour les humains. Dans une étude de toxicité de deux ans, une augmentation de la thrombose non surrénalienne dose-dépendante a été observée chez les rats mâles à desdoses élevées.

Le célécoxib à une dose orale de ≥150 mg/kg/jour (environ deux fois l'exposition des humains à raison de 200 mg deux fois par jour en fonction de l'ASC_0-24) a entraîné une incidence accrue de malformations septales ventriculaires, un événement rare, et à des modifications fœtales comme la fusion des côtes et la fusion et la malformation des sternèbres lorsque les lapins ont été traités tout au long de l'organogenèse. On a observé une augmentation de l'hernie diaphragmatique dose-dépendante lorsque les rats ont reçu pendant l'organogenèse du célécoxib à une dose orale de ≥30 mg/kg/jour (environ six fois l'exposition des humains à 200 mg deux fois par jour en fonction de l'ASC_0-24). Ces effets sont prévisibles en raison de l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. Chez les rats, l'exposition au célécoxib au cours du développement embryonnaire précoce a conduit à des pertes pré-et post-implantatoires et à une diminution de la survie de l'embryon/du fœtus.

Chez des rats juvéniles, une augmentation de l'incidence des spermatocèles accompagnés ou non de modifications secondaires telles qu'hypospermie épididymaire et dilatation minime à faible des tubes testiculaires a été constatée. Bien que ces résultats de reproduction aient manifestement été en rapport avec le traitement, il n'y a eu aucune augmentation dose-dépendante de la fréquence ou du degré de sévérité. Dans des modèles animaux avec des chiens juvéniles ou adultes, ou des rats adultes, aucun résultat de reproduction comparable n'a été observé après l'administration de célécoxib. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C et hors de portée des enfants.

Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité.

Numéro d’autorisation

68169 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Xiromed SA, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.