ЛАМОТРИГИН Зентива дисп табл. 5 мг

Qu'est-ce que Lamotrigin Zentiva et quand doit-il être utilisé?

Lamotrigin Zentiva contient comme principe actif la lamotrigine et est utilisé sur prescription du médecin pour le traitement des maladies suivantes:

Epilepsie:

Lamotrigin Zentiva est utilisé dans certaines formes d'épilepsie, seul ou en association avec d'autres antiépileptiques. Il supprime complètement les crises ou en réduit la fréquence.

Trouble bipolaire (affection psychique dans laquelle des phases dépressives alternent avec des phases maniaques):

Lamotrigin Zentiva est utilisé chez l'adulte pour la prévention des phases dépressives.

Quand Lamotrigin Zentiva ne doit-il pas être pris?

En cas d'hypersensibilité connue au principe actif, la lamotrigine, ou à l'un des autres composants du produit, ainsi qu'en cas d'altération grave de la fonction rénale.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lamotrigin Zentiva?

Des réactions cutanées telles qu'une éruption cutanée peuvent se produire pendant le traitement par Lamotrigin Zentiva. Les manifestations cutanées surviennent la plupart du temps durant les 8 premières semaines. Dans de rares cas, elles peuvent avoir une évolution grave. Les manifestations cutanées peuvent aussi survenir dans le contexte de réactions d'hypersensibilité telles que fièvre, gonflement des ganglions lymphatiques, gonflement du visage, troubles hématologiques, du foie ou d'autres organes. Si une éruption cutanée ou une autre réaction susmentionnée surviennent pendant le traitement par Lamotrigin Zentiva et particulièrement pendant les 8 premières semaines du traitement, consultez immédiatement un médecin. Celui-ci décidera alors si le traitement peut être poursuivi. Veuillez également informer votre médecin si vous avez déjà développé dans le passé une éruption cutanée lors d'un traitement par d'autres antiépileptiques ou si vous avez développé une méningite dite aseptique lors d'une utilisation de Lamotrigin Zentiva par le passé (voir aussi «Quels effets secondaires Lamotrigin Zentiva peut-il provoquer?»).

Veuillez informer votre médecin si vous souffrez du syndrome dit de Brugada (une maladie héréditaire ayant des répercussions sur le cœur).

Un faible nombre de patients traités par lamotrigine ont eu des idées d'automutilation ou de suicide. Ces événements sont le plus souvent survenus chez des patients souffrant de troubles bipolaires, mais ont aussi été observés chez des patients ayant reçu lamotrigine pour le traitement d'une épilepsie. Contactez immédiatement votre médecin ou allez à l'hôpital le plus proche si vous avez des idées d'automutilation ou de suicide pendant le traitement par Lamotrigin Zentiva. Il peut éventuellement être utile de signaler à un proche, un soignant ou un bon ami que des épisodes dépressifs ou de fortes variations d'humeur peuvent se produire chez vous, et de lui faire lire cette notice. Vous pourriez demander à cette personne de vous indiquer toute modification comportementale (dépressive ou autre) préoccupante qu'elle remarquerait chez vous.

Chez un très petit nombre de patients traités avec lamotrigine (moins de 1 patient sur 10'000), on a observé une grave pathologie du système immunitaire caractérisée par une hyperactivité des défenses immunitaires (maladie connue sous le nom de lympho-histiocytose hémophagocytaire). Cette maladie peut mettre la vie en danger et se manifester à travers les symptômes suivants: fièvre, éruption cutanée, troubles de la marche ou de la vision, crises apparaissant pour la première fois ou survenant plus fréquemment, agrandissement douloureux du foie et/ou de la rate et/ou sensibilité au toucher dans la région située au-dessus de l'estomac, coloration jaune de la peau et/ou des yeux, gonflement des ganglions au niveau du cou, des aisselles et/ou de l'aine, hémorragies et/ou ecchymoses survenant plus rapidement, pâleur, fatigue. Dans la plupart des cas, de tels troubles sont l'expression d'effets indésirables moins sévères, mais vous devez savoir qu'il peut aussi s'agir de signes d'une maladie qui, si elle n'est pas identifiée à temps, peut avoir des conséquences graves. Consultez immédiatement un médecin si l'un de ces symptômes se manifeste chez vous.

Si vous utilisez des contraceptifs hormonaux (p.ex. la «pilule») en même temps que Lamotrigin Zentiva, des modifications du cycle peuvent survenir (p.ex. des saignements entre les règles). Si vous observez de telles modifications, veuillez immédiatement avertir votre médecin, car une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut pas être exclue de façon sûre lors de la prise concomitante de Lamotrigin Zentiva.

En outre, les contraceptifs hormonaux peuvent influencer l'effet de Lamotrigin Zentiva. Informez votre médecin si vous prenez de tels médicaments, car il se peut dans ce cas qu'il faille adapter la dose de Lamotrigin Zentiva (voir «Comment utiliser Lamotrigin Zentiva?»).

Interactions entre d'autres médicaments et Lamotrigin Zentiva

D'autres médicaments tels que des antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, valproate), la rifampicine pour le traitement de la tuberculose et d'autres infections, ou des médicaments pour le traitement du VIH/SIDA peuvent diminuer ou augmenter l'effet de Lamotrigin Zentiva. Une somnolence accrue peut se produire en cas d'utilisation concomitante de Lamotrigin Zentiva et de rispéridone, un médicament pour le traitement d'affections psychiques. Informez votre médecin si vous prenez les médicaments susmentionnés, car il se peut dans ce cas qu'il faille adapter la dose de Lamotrigin Zentiva (voir «Comment utiliser Lamotrigin Zentiva?»).

Lamotrigin Zentiva peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines. Avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines, vous devez attendre de connaître votre réaction individuelle à Lamotrigin Zentiva et discuter de la situation avec le médecin.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'autres maladies,
• vous êtes allergique,
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Lamotrigin Zentiva peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Le risque de malformations congénitales est augmenté chez les enfants dont les mères prennent des antiépileptiques pendant la grossesse.

Lamotrigin Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que votre médecin ne vous l'ait expressément prescrit.

Si vous êtes enceinte ou désirez le devenir, contactez votre médecin le plus rapidement possible. Celui-ci décidera du traitement à poursuivre pendant la grossesse.

Lamotrigin Zentiva est excrété dans le lait maternel. L'allaitement n'est donc pas recommandé pendant un traitement par Lamotrigin Zentiva

Comment utiliser Lamotrigin Zentiva?

Le médecin détermine pour chaque patient la dose appropriée. Celle-ci dépend de la maladie à traiter et de l'utilisation simultanée d'autres médicaments (p.ex. autres antiépileptiques, contraceptifs hormonaux). Au début du traitement, on commence par une dose faible que l'on augmente lentement jusqu'à obtenir une action et une tolérance optimales. Pour éviter au maximum l'apparition d'effets secondaires, il faut impérativement respecter l'augmentation lente de la dose. Si d'autres médicaments sont ajoutés ou arrêtés en cours du traitement, le médecin traitant décidera si la dose de Lamotrigin Zentiva doit éventuellement être adaptée.

Reprise du traitement:

Veuillez demander l'avis de votre médecin avant de reprendre le traitement par Lamotrigin Zentiva, même si vous n'avez interrompu la prise que quelques jours.

Selon la dose, Lamotrigin Zentiva est pris en une ou deux prises quotidiennes. Le médecin vous en informera. Les comprimés peuvent être soit croqués, soit dissous dans une petite quantité d'eau (il faut que le comprimé soit au moins recouvert d'eau), soit avalés entiers avec un peu de liquide. Ils peuvent être pris avec les repas ou en dehors des repas.

Lamotrigin Zentiva ne doit généralement pas être arrêté brutalement, car ceci pourrait provoquer une crise épileptique. Si le traitement par Lamotrigin Zentiva doit être arrêté, le médecin réduira progressivement la dose de Lamotrigin Zentiva avant d'arrêter complètement la prise. Si nécessaire médicalement (p.ex. en cas de réaction cutanée), le médecin décidera si le médicament est à arrêter immédiatement.

Chez les enfants (à partir de 2 ans) recevant Lamotrigin Zentiva pour le traitement d'une épilepsie, la dose est déterminée en fonction du poids corporel. Lamotrigin Zentiva ne doit pas être utilisé pour le traitement des troubles bipolaires chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

La dose de Lamotrigin Zentiva est à diminuer chez les patients présentant une altération modérée ou grave de la fonction hépatique.

Si vous utilisez Lamotrigin Zentiva pour la prévention de troubles bipolaires, celui-ci n'exercera, selon les circonstances, son plein effet qu'après quelques semaines.

Les comprimés de Lamotrigin Zentiva sont disponibles dans les dosages de 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg et 200 mg. Selon la dose fixée, il se peut que vous deviez prendre deux comprimés de dosages différents, p.ex. pour une dose de 150 mg, un comprimé à 100 mg et un comprimé à 50 mg.

Si vous avez pris plus de Lamotrigin Zentiva que vous n'auriez dû, vous avez plus de risques de présenter des effets secondaires graves qui peuvent également être mortels. Les effets secondaires pouvant survenir après un surdosage de Lamotrigin Zentiva comprennent: mouvements rapides et incontrôlables des yeux (nystagmus), maladresse et troubles de la coordination qui retentissent sur l'équilibre (ataxie), troubles de la conscience ou évanouissement, crises convulsives (convulsions) ou coma. Si vous avez pris plus de Lamotrigin Zentiva que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Si possible, montrez la boîte de Lamotrigin Zentiva au personnel.

Veuillez suivre les instructions de votre médecin. Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit! Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Lamotrigin Zentiva peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants peuvent apparaître lors de la prise de Lamotrigin Zentiva:

Très fréquents: sensation de vertiges, maux de tête, troubles de la coordination (ataxie), somnolence, vue double, vue trouble, nausées, vomissements, diarrhée, éruption cutanée, fatigue.

Fréquents: agressivité, irritabilité, agitation, insomnie, tremblements, mouvements saccadés des yeux (nystagmus), douleurs, douleurs articulaires, douleurs dorsales.

Rares: modifications de la formule sanguine telles que diminution du nombre de globules blancs (leucopénie) ou de plaquettes (thrombocytopénie), confusion, inflammation de la conjonctive (conjonctivite), chute de cheveux, réactions cutanées graves (telles que syndrome de Stevens-Johnson), angio-œdème, inflammation des méninges, les membranes enveloppant le cerveau et la moelle épinière (méningite aseptique; les symptômes principaux sont des maux de tête, de la fièvre, des nausées, des vomissements, une raideur de la nuque et une sensibilité inhabituelle à la lumière. Une éruption cutanée, des frissons, une confusion et une obnubilation peuvent également survenir).

Très rares: autres modifications de la formule sanguine telles que d'autres formes de diminution du nombre de globules blancs (neutropénie, agranulocytose), diminution du nombre de globules rouges (anémie), diminution du nombre de l'ensemble des cellules sanguines (pancytopénie), diminution du nombre de globules rouges en raison d'un trouble de la formation (anémie aplastique); réduction du nombre d'anticorps (immunoglobulines), maladies des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie), réactions d'hypersensibilité y compris des symptômes tels que fièvre, gonflement du visage, modifications des paramètres du sang et du foie; tics, hallucinations, cauchemars, instabilité, troubles moteurs, aggravation d'un syndrome de Parkinson préexistant, troubles du tonus musculaire et des mouvements (troubles extrapyramidaux, p.ex. agitation motrice, choréoathétose), augmentation de la fréquence des crises, augmentation des paramètres hépatiques, troubles de la fonction hépatique, insuffisance hépatique, réactions cutanées graves (telles que nécrolyse épidermique toxique), maladie du tissu conjonctif des vaisseaux (réactions de type lupique), grave maladie du système immunitaire (lympho-histiocytose hémophagocytaire, LHH, voir aussi sous «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lamotrigin Zentiva?»), inflammation des reins (néphrite tubulo-interstitielle), également en relation avec une inflammation des yeux (uvéite).

Des cas de maladies osseuses – y compris d'ostéopénie et d'ostéoporose (fragilisation des os) – et de fractures osseuses ont été rapportés. Si vous prenez des antiépileptiques pendant une période prolongée, si une ostéoporose a été constatée chez vous ou si vous prenez des stéroïdes, vous devez en parler à votre médecin ou à votre pharmacien.

Vous devez consulter votre médecin si votre maladie s'aggrave à un moment quelconque pendant le traitement.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver les comprimés de Lamotrigin Zentiva à température ambiante (15–25 °C) dans l'emballage original et hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Lamotrigin Zentiva peut fausser les résultats de certains tests de laboratoire servant à détecter d'autres médicaments ou des drogues. Si des analyses de laboratoire sont prévues chez vous, veuillez informer votre médecin que vous prenez Lamotrigin Zentiva.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Lamotrigin Zentiva?

Principes actifs

Lamotrigin Zentiva contient comme principe actif la lamotrigine.

1 comprimé à déliter/à croquer contient 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de lamotrigine.

Excipients

Crospovidone, acésulfame potassique, l'arôme d'orange, mannitol, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique.

Numéro d'autorisation

57367 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Lamotrigin Zentiva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Lamotrigin Zentiva 5 mg (sécables): emballage de 50 comprimés.

Lamotrigin Zentiva 25 mg: emballage de 50 comprimés.

Lamotrigin Zentiva 50 mg: emballage de 50 comprimés.

Lamotrigin Zentiva 100 mg: emballage de 50 comprimés.

Lamotrigin Zentiva 200 mg: emballage de 50 comprimés.

Titulaire de l'autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Lamotrigin Zentiva e quando si usa?

Lamotrigin Zentiva contiene il principio attivo lamotrigina e si usa su prescrizione del medico per il trattamento delle seguenti malattie:

Epilessia:

Lamotrigin Zentiva è utilizzato in determinate forme epilettiche, da solo o in combinazione con altri medicamenti antiepilettici. Lamotrigin Zentiva sopprime completamente le crisi epilettiche o ne riduce la frequenza.

Disturbi bipolari (malattia psichica nella quale si alternano fasi depressive e fasi maniacali):

Lamotrigin Zentiva è usato negli adulti per la prevenzione delle fasi depressive.

Quando non si può assumere Lamotrigin Zentiva?

Nei casi di ipersensibilità nota al principio attivo lamotrigina o ad altri componenti del preparato nonché in caso di grave compromissione della funzionalità renale.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lamotrigin Zentiva?

Durante il trattamento con Lamotrigin Zentiva possono verificarsi reazioni cutanee quali eruzioni cutanee. Solitamente queste reazioni si manifestano entro le prime 8 settimane. Raramente possono avere un decorso grave. Manifestazioni cutanee si possono verificare anche nel quadro di reazioni di ipersensibilità quali febbre, ingrossamento dei linfonodi, gonfiore del viso, disturbi ematici, epatici o di altri organi. Se durante la terapia con Lamotrigin Zentiva, in particolare nelle prime 8 settimane dopo l'inizio della terapia, nota eruzioni cutanee o altre reazioni come sopra accennato, dovrà consultare immediatamente un medico, il quale deciderà se la terapia potrà essere proseguita. Informi anche il suo medico, se in precedenza ha già manifestato eruzioni cutanee nel corso di terapie con altri medicamenti antiepilettici o se durante una precedente assunzione di Lamotrigin Zentiva si è già ammalato della cosiddetta meningite asettica (vedere anche «Quali effetti collaterali può avere Lamotrigin Zentiva?»).

Informi il suo medico se soffre della cosiddetta sindrome di Brugada (una malattia ereditaria con effetti sul cuore).

Un numero limitato di pazienti trattati con lamotrigina ha riferito di aver avuto pensieri autolesionistici o suicidi. Queste occorrenze si sono verificate nella maggior parte dei casi in pazienti con disturbi bipolari, tuttavia sono stati osservati anche casi in pazienti che assumevano lamotrigina per il trattamento dell'epilessia. Ne parli immediatamente con il suo medico o si rivolga all'ospedale più vicino, se durante il trattamento con Lamotrigin Zentiva pensa di compiere atti di autolesionismo o commettere suicidio. Eventualmente può essere utile comunicare a un familiare, un operatore sociosanitario o un amico di fiducia che lei può manifestare depressione o forti sbalzi d'umore, facendogli leggere il presente foglietto illustrativo. Potrebbe anche invitare queste persone a segnalarle se dovessero notare in lei preoccupanti stati depressivi o altre alterazioni del comportamento.

In un numero molto basso di pazienti trattati con lamotrigina (meno di 1 su 10'000), si è osservata una grave malattia del sistema immunitario, nella quale le difese dell'organismo contro le malattie sono iperattive (la cosiddetta linfoistiocitosi emofagocitica). Questa malattia può essere pericolosa per la vita e si può manifestare con i seguenti sintomi: febbre, eruzione cutanea, disturbi della deambulazione o della vista, prime o più frequenti crisi epilettiche, ingrossamento del fegato e/o della milza con dolori e/o dolorabilità alla pressione sulla regione al di sopra dello stomaco, colorazione giallastra della cute e/o degli occhi, tumefazione dei linfonodi del collo, delle ascelle e/o dell'inguine, tendenza ai sanguinamenti e/o agli ematomi, pallore, stanchezza. Nella maggior parte dei casi, questi disturbi sono la manifestazione di effetti collaterali poco severi, ma bisogna sapere che essi possono essere anche espressione di una malattia che, se non riconosciuta tempestivamente, può diventare grave. Se compare uno di questi sintomi, si rivolga immediatamente a un medico.

Se fa uso contemporaneamente di contraccettivi ormonali (es. la «pillola») e Lamotrigin Zentiva, il ciclo può subire modificazioni (es. metrorragia da contraccettivi). Se osserva alterazioni di questo tipo, dovrà informare subito il medico, in quanto non è possibile escludere con certezza una ridotta efficacia anticoncezionale quando si assume Lamotrigin Zentiva.

Inoltre, i contraccettivi ormonali possono influenzare l'efficacia di Lamotrigin Zentiva. Informi il suo medico, se fa uso di questi contraccettivi, in quanto è possibile che la dose di Lamotrigin Zentiva debba essere modificata (vedere anche «Come usare Lamotrigin Zentiva?»).

Interazioni fra altri medicamenti e Lamotrigin Zentiva

Altri medicamenti quali gli antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, primidone, valproato), la rifampicina per il trattamento della tubercolosi e altre infezioni o i medicamenti per il trattamento dell'HIV/AIDS possono diminuire oppure potenziare l'effetto di Lamotrigin Zentiva. In caso di uso contemporaneo di Lamotrigin Zentiva e risperidone (un medicamento per il trattamento di malattie psichiche) possono verificarsi episodi di sonnolenza più frequenti. Informi il suo medico, se fa uso di questi medicamenti, in quanto in tal caso potrebbe essere necessario modificare la dose di Lamotrigin Zentiva (vedere anche «Come usare Lamotrigin Zentiva?»).

Lamotrigin Zentiva può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine. Prima di guidare un veicolo o di usare macchine occorre conoscere la reazione individuale a Lamotrigin Zentiva e discutere della situazione con il medico.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffra di altre malattie,
• soffra di allergie o
• assuma o applichi esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Lamotrigin Zentiva durante la gravidanza o l'allattamento?

Nei bambini nati da madri che hanno assunto antiepilettici durante la gravidanza aumenta il rischio di malformazioni congenite.

Lamotrigin Zentiva non deve essere assunto in gravidanza, salvo nel caso in cui il medico lo abbia prescritto esplicitamente.

Se è incinta o desidera una gravidanza, si rivolga il più presto possibile al suo medico curante, il quale deciderà se proseguire il trattamento durante la gravidanza.

Lamotrigin Zentiva passa nel latte materno e pertanto è da sconsigliare l'allattamento durante la terapia con Lamotrigin Zentiva.

Come usare Lamotrigin Zentiva?

Il medico stabilirà la dose più opportuna per ciascun paziente, in quanto dipende dalla malattia da trattare e dall'eventuale assunzione contemporanea di altri medicamenti (es. altri antiepilettici, contraccettivi ormonali). Quando si comincia la terapia, si inizia con una dose piccola, che sarà aumentata gradualmente fino a raggiungere il livello ottimale di efficacia e tollerabilità. Per evitare per quanto possibile la comparsa di effetti collaterali è assolutamente necessario rispettare l'aumento graduale della dose. Se nel corso del trattamento dovesse aggiungere o cessare l'assunzione di altri medicamenti, è possibile che la dose di Lamotrigin Zentiva debba essere modificata. La decisione in questo senso spetta al medico curante.

Ripresa del trattamento:

Prima di riprendere il trattamento di Lamotrigin Zentiva consulti il suo medico, anche se ha interrotto l'assunzione solo per pochi giorni.

A seconda della posologia Lamotrigin Zentiva deve essere assunto in una o due dosi giornaliere. Il suo medico la informerà su come comportarsi. Le compresse possono essere masticate oppure sospese in poca acqua (l'acqua dovrà coprire almeno la compressa) oppure essere ingoiate intere con poco liquido. Possono essere assunte con o senza cibo.

Di norma non si dovrà cessare improvvisamente l'assunzione di Lamotrigin Zentiva, in quanto questo potrebbe scatenare una crisi epilettica. Se il trattamento con Lamotrigin Zentiva deve essere terminato, il medico ridurrà gradualmente la dose di Lamotrigin Zentiva prima di cessarne del tutto l'assunzione. Se fosse necessario per motivi medici (es. in caso di reazione cutanea), il medico deciderà se è il caso di cessare subito l'assunzione del medicamento.

Nel caso di bambini (a partire dall'età di 2 anni) che ricevono Lamotrigin Zentiva per il trattamento dell'epilessia, la posologia sarà stabilita in base al peso corporeo. Lamotrigin Zentiva non deve essere usato per il trattamento dei disturbi bipolari nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

La dose di Lamotrigin Zentiva dovrà essere ridotta nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Se usa Lamotrigin Zentiva per prevenire disturbi bipolari, potrebbero essere necessarie alcune settimane di trattamento prima di sviluppare la piena efficacia.

Le compresse di Lamotrigin Zentiva sono disponibili in dosi da 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg. A seconda della posologia decisa potrebbe dover prendere due compresse con dosi diverse, es. per una posologia di 150 mg: una compressa da 100 mg e una da 50 mg.

Se ha assunto una quantità di Lamotrigin Zentiva superiore a quella che avrebbe dovuto prendere, vi è una maggiore probabilità di effetti collaterali gravi, che potrebbero anche avere un decorso mortale. Dopo un sovradosaggio di Lamotrigin Zentiva sono possibili i seguenti effetti collaterali: movimenti degli occhi rapidi e incontrollabili (nistagmo), insicurezza e disturbi della coordinazione con effetti sull'equilibrio (atassia), offuscamento o perdita di coscienza, crisi epilettiche (convulsioni) o coma. Se ha assunto una quantità di Lamotrigin Zentiva superiore a quella che avrebbe dovuto prendere, si deve rivolgere immediatamente al suo medico o al reparto di pronto soccorso dell'ospedale più vicino. Se possibile, mostri al personale la confezione di Lamotrigin Zentiva.

Segua sempre le istruzioni del medico. Non modifichi di sua iniziativa la posologia prescritta! Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Lamotrigin Zentiva?

Con l'assunzione di Lamotrigin Zentiva possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto frequenti: vertigini, cefalea, disturbi della coordinazione (atassia), sonnolenza, vista doppia, annebbiamento della vista, nausea, vomito, diarrea, eruzioni cutanee, stanchezza.

Frequenti: aggressività, eccitabilità, agitazione, insonnia, tremore, nistagmo, dolori, dolori articolari, mal di schiena.

Rari: alterazioni del quadro ematico, quali diminuzione del numero di globuli bianchi (leucopenia) oppure delle piastrine ematiche (trombocitopenia), stati confusionali, congiuntivite, caduta dei capelli, reazioni cutanee gravi (come la sindrome di Stevens-Johnson), angioedema, infiammazione delle meningi encefaliche e spinali (meningite asettica: i sintomi principali sono mal di testa, febbre, nausea, vomito, rigidità nucale e insolita sensibilità alla luce. Oltre a ciò, si può manifestare anche eruzione cutanea, brividi di freddo, confusione mentale e stordimento).

Molto rari: altre alterazioni del quadro ematico quali altre forme di diminuzione del numero di globuli bianchi (neutropenia, agranulocitosi), diminuzione del numero di globuli rossi (anemia), diminuzione del numero di tutte le cellule ematiche (pancitopenia), diminuzione del numero di globuli rossi a causa di un difetto nella loro formazione (anemia aplastica); riduzione del numero di anticorpi (immunoglobuline), malattie ai linfonodi (linfoadenopatia), reazioni di ipersensibilità compresi sintomi quali febbre, gonfiore del viso, alterazioni dei valori ematici ed epatici; tic, allucinazioni, incubi, insicurezza, disturbi locomotori, aggravamento di sindrome di Parkinson preesistente, disturbi del tono muscolare e dei processi motori (disturbi extrapiramidali, es. agitazione motoria, coreoatetosi), aumento della frequenza delle crisi, aumento dei valori epatici, disturbi della funzionalità epatica, insufficienza epatica, reazioni cutanee gravi (quali necrolisi epidermica tossica), malattie dei tessuti connettivi vascolari (reazioni lupus-simili), una malattia severa del sistema immunitario (linfoistiocitosi emofagocitica, HLH, vedere anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lamotrigin Zentiva?»), infiammazione dei reni (nefrite tubulointerstiziale), anche in relazione ad un'infiammazione degli occhi (uveite).

Sono stati riferiti casi di malattie ossee, tra cui osteopenia e osteoporosi (rarefazione del tessuto osseo) e fratture. Informi il suo medico o il suo farmacista se assume medicamenti antiepilettici per un lungo periodo di tempo, se le sono state riscontrate condizioni di osteoporosi o se assume steroidi.

Informi il suo medico se in qualsiasi momento nel corso del trattamento la sua malattia peggiora.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Lamotrigin Zentiva compresse devono essere conservate a temperatura ambiente (15–25 °C) nella confezione originale ed al di fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Lamotrigin Zentiva può alterare i risultati di alcuni esami di laboratorio per il rilevamento della presenza di altri medicamenti o droghe. Per questo motivo, se devono essere condotti esami di laboratorio, informi il suo medico del fatto che assume Lamotrigin Zentiva.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Lamotrigin Zentiva?

Principi attivi

Lamotrigin Zentiva contiene lamotrigina quale principio attivo.

1 compressa da sospendere o da masticare contiene 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg di lamotrigina.

Sostanze ausiliarie

Crospovidone, acesulfame potassico, aroma arancia, mannitolo, silice colloidale anidra, sodio stearilfumarato.

Numero dell'omologazione

57367 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Lamotrigin Zentiva? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Lamotrigin Zentiva 5 mg (divisibile): confezione da 50 compresse.

Lamotrigin Zentiva 25 mg: confezione da 50 compresse.

Lamotrigin Zentiva 50 mg: confezione da 50 compresse.

Lamotrigin Zentiva 100 mg: confezione da 50 compresse.

Lamotrigin Zentiva 200 mg: confezione da 50 compresse.

Titolare dell'omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lamotriginum.

Hilfsstoffe

Crospovidonum, Acesulfamum kalicum, Aromatica (Orange), Mannitolum, Silica colloidalis anhydrica, Natrii stearylis fumaras.

Jede Lamotrigin Zentiva 5 mg Tablette enthält 0.06 mg Natrium.

Jede Lamotrigin Zentiva 25 mg Tablette enthält 0.12 mg Natrium.

Jede Lamotrigin Zentiva 50 mg Tablette enthält 0.24 mg Natrium.

Jede Lamotrigin Zentiva 100 mg Tablette enthält 0.47 mg Natrium.

Jede Lamotrigin Zentiva 200 mg Tablette enthält 0.94 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten (kaubar/suspendierbar) zu 5 mg (teilbar), 25 mg, 50 mg, 100 mg oder 200 mg Lamotriginum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Epilepsie:

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

Als Monotherapie oder Zusatztherapie zur Behandlung von partieller Epilepsie mit oder ohne sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle und von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.

Kinder 2–12 Jahre:

Als Zusatztherapie zur Behandlung von partieller Epilepsie mit oder ohne sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle und von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.

Lamotrigin Zentiva wird nicht als initiale Monotherapie zur Behandlung von Kindern empfohlen, bei welchen erstmals eine Epilepsie diagnostiziert wurde.

Ist die Kontrolle der Epilepsie unter zusätzlicher Verabreichung von Lamotrigin Zentiva erreicht, so können die anderen Antiepileptika abgesetzt und Lamotrigin Zentiva als Monotherapie weitergeführt werden.

Bipolare Störung (Erwachsene ab 18 Jahren):

Prävention von depressiven Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Die Tablette kann entweder zerkaut, in einer kleinen Menge Wasser (Wasser sollte mindestens die Tablette decken) suspendiert oder mit ein wenig Flüssigkeit ganz geschluckt werden. Die Tablette kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.

Um sicher zu gehen, dass bei Kindern die therapeutische Dosis aufrechterhalten wird, muss das Körpergewicht laufend kontrolliert werden. Im Falle einer Gewichtsveränderung ist die Dosierung entsprechend anzupassen.

Falls die gemäss dem Körpergewicht berechnete Dosis (z.B. bei Kindern oder Patienten mit Leberinsuffizienz) nicht einer Anzahl ganzer Tabletten entspricht, sollte die zu verabreichende Dosis auf die nächst niedrigere Anzahl ganzer Tabletten abgerundet werden.

Wiederaufnahme der Therapie:

Der verschreibende Arzt sollte bei Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die Lamotrigin Zentiva aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, abwägen, ob eine schrittweise Steigerung bis zur Erhaltungsdosis erforderlich ist, da das Risiko eines schweren Hautausschlages mit hohen Anfangsdosen und einem Überschreiten der empfohlenen Dosissteigerung von Lamotrigin in Zusammenhang steht (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Je länger die letzte Dosis zurückliegt, desto eher sollte eine schrittweise Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden. Wenn der zeitliche Abstand seit dem Absetzen von Lamotrigin Zentiva mehr als fünf Halbwertszeiten (vgl. «Pharmakokinetik») beträgt, soll Lamotrigin Zentiva generell gemäss dem entsprechenden Dosierungsschema bis zur Erhaltungsdosis schrittweise aufdosiert werden.

Es wird empfohlen, dass die Therapie mit Lamotrigin Zentiva bei Patienten, die die vorangegangene Behandlung mit Lamotrigin aufgrund eines Hautausschlages abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen wird, es sei denn, dass der mögliche Nutzen die Risiken klar überwiegt.

Wenn andere Antiepileptika zugunsten einer Lamotrigin Zentiva-Monotherapie abgesetzt oder andere Antiepileptika zu einem Therapieschema mit Lamotrigin Zentiva hinzugefügt werden, so müssen die möglichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. untenstehende Dosierungsschemata und «Interaktionen»).

Wegen der Gefahr von Hautreaktionen soll bei allen nachfolgenden Dosierungsschemata die empfohlene Initialdosis nicht überschritten und die angegebene langsame Dosissteigerung eingehalten werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Epilepsie

1. Monotherapie

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrigin Zentiva 1× täglich.

Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrigin Zentiva 1× täglich.

Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1–2 Wochen um maximal 50–100 mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis für nicht refraktäre Fälle liegt zwischen 100 und 200 mg täglich, verabreicht in 1 oder 2 Dosen.

2. Zusatztherapie

a) Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

- Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital) (vgl. «Interaktionen») mit/ohne weitere Antiepileptika (aber ohne Valproat):

Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg 1× täglich.

Woche 3 und 4: 25 mg 2× täglich.

Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1–2 Wochen um max. 100 mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 200–400 mg täglich, aufgeteilt auf 2 Dosen.

- Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. «Interaktionen»):

Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg 1× täglich.

Woche 3 und 4: 50 mg 1× täglich.

Ab Woche 5 sollte die Dosis alle ein bis zwei Wochen bis zum Erreichen eines optimalen Ansprechens um maximal 50 bis 100 mg erhöht werden. Die zum Erreichen eines optimalen Ansprechens erforderliche Erhaltungsdosis liegt gewöhnlich bei 100 bis 200 mg/Tag als tägliche Einmalgabe oder verteilt auf zwei Tagesdosen.

- Zusatztherapie zu Valproat mit/ohne weitere Antiepileptika:

Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg jeden zweiten Tag.

Woche 3 und 4: 25 mg 1× täglich.

Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1–2 Wochen um max. 25–50 mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 100–200 mg täglich, verabreicht in 1 oder 2 Dosen.

- Zusatztherapie mit Antiepileptika, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist (vgl. «Interaktionen»):

Bis zum Vorliegen entsprechender Daten sollte das für die Kombinationstherapie mit Valproat empfohlene Behandlungsregime gewählt werden.

b) Kinder 2–12 Jahre:

- Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital) (vgl. «Interaktionen») mit/ohne weitere Antiepileptika (aber ohne Valproat):

Initialdosis Woche 1 und 2: 0,6 mg/kg Körpergewicht täglich, aufgeteilt in 2 Einzeldosen.

Woche 3 und 4: 1,2 mg/kg Körpergewicht täglich, aufgeteilt in 2 Einzeldosen.

Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1–2 Wochen um max. 1,2 mg/kg Körpergewicht erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis ist 2–15 mg/kg Körpergewicht täglich als Einmalgabe oder verteilt auf 2 Dosen bis maximal 400 mg/Tag.

- Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. «Interaktionen»):

Initialdosis Woche 1 und 2: 0,3 mg/kg Körpergewicht täglich, als Einmalgabe oder verteilt auf zwei Dosen.

Woche 3 und 4: 0,6 mg/kg Körpergewicht täglich, als Einmalgabe oder verteilt auf zwei Dosen.

Ab Woche 5 sollte die Dosis alle ein bis zwei Wochen bis zum Erreichen eines optimalen Ansprechens um maximal 0,6 mg/kg Körpergewicht erhöht werden. Die zum Erreichen eines optimalen Ansprechens üblicherweise erforderliche Erhaltungsdosis liegt bei 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag als Einmalgabe oder verteilt auf zwei Dosen. Die Maximaldosis liegt bei 200 mg/Tag.

- Zusatztherapie zu Valproat mit/ohne weitere Antiepileptika:

Initialdosis Woche 1 und 2: 0,15 mg/kg Körpergewicht 1× täglich*.

Woche 3 und 4: 0,3 mg/kg Körpergewicht 1× täglich.

Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1–2 Wochen um max. 0,3 mg/kg Körpergewicht erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis ist 1–5 mg/kg Körpergewicht 1× täglich oder in 2 Dosen bis maximal 200 mg/Tag.

* Wenn die errechnete Tagesdosis bei Patienten, die Valproat erhalten, 1,25 mg oder mehr aber weniger als 2,5 mg beträgt, kann während der ersten 2 Wochen 2,5 mg Lamotrigin Zentiva (½ Tablette à 5 mg) jeden 2. Tag eingenommen werden.

Falls bei Patienten, die Valproat erhalten, die errechnete Tagesdosis weniger als 1,25 mg beträgt, sollte Lamotrigin Zentiva nicht verabreicht werden.

- Zusatztherapie zu Antiepileptika, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist:

Bis zum Vorliegen entsprechender Daten sollte das für die Kombinationstherapie mit Valproat empfohlene Behandlungsregime gewählt werden.

c) Kinder unter 2 Jahren:

Zur Anwendung von Lamotrigin bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor. Lamotrigin Zentiva darf daher in dieser Altersgruppe nicht verabreicht werden.

Bipolare Störung

Lamotrigin wird zur Prävention von depressiven Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen empfohlen. Eine Kombinationstherapie kann, falls klinisch indiziert, zur Vorbeugung von manischen Phasen in Betracht gezogen werden. Die Wirksamkeit von Lamotrigin bei Manie konnte nicht schlüssig nachgewiesen werden.

Folgende Dosierungsrichtlinien sollen eingehalten werden, um das Auftreten von depressiven Phasen zu vermeiden. Die Lamotrigin Zentiva-Dosis wird im Verlauf von 6 Wochen bis auf eine Erhaltungsdosis gesteigert, welche vom klinischen Ansprechen abhängt. Anschliessend werden die anderen Psychopharmaka und/oder Antiepileptika, falls klinisch indiziert, abgesetzt.

1. Therapieeinstellung

a) Lamotrigin-Monotherapie oder -Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant induzieren oder inhibieren (vgl. «Interaktionen»):

Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrigin Zentiva 1× täglich.

Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrigin Zentiva 1× täglich oder 25 mg 2× täglich.

Woche 5: 100 mg Lamotrigin Zentiva 1× täglich oder 50 mg 2× täglich.

Ab Woche 6: Erhaltungsdosis von 200 mg pro Tag in 1–2 Einzeldosen.

Die übliche Erhaltungsdosis für eine optimale Wirkung beträgt 200 mg/Tag 1× täglich oder in zwei Teildosen. In den klinischen Studien wurden Dosierungen von 100–400 mg verabreicht.

b) Kombinationstherapie mit Inhibitoren der Lamotrigin-Glucuronidierung, z.B. Valproat:

Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrigin Zentiva jeden 2. Tag.

Woche 3 und 4: 25 mg Lamotrigin Zentiva 1× täglich.

Woche 5: 50 mg Lamotrigin Zentiva 1× täglich oder 25 mg 2× täglich.

Ab Woche 6: Erhaltungsdosis von 100 mg pro Tag in 1-2 Einzeldosen.

Die übliche Erhaltungsdosis für eine optimale Wirkung beträgt 100 mg/Tag 1× täglich oder in zwei Teildosen. Abhängig vom klinischen Ansprechen kann die Dosis jedoch auf eine tägliche Höchstdosis von 200 mg erhöht werden.

c) Kombinationstherapie mit Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) bei Patienten, die KEINE Inhibitoren wie Valproat erhalten (vgl. «Interaktionen»):

Initialdosis Woche 1 und 2: 50 mg Lamotrigin Zentiva 1× täglich.

Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrigin Zentiva 2× täglich.

Woche 5: 100 mg Lamotrigin Zentiva 2× täglich.

Woche 6: 150 mg Lamotrigin Zentiva 2× täglich.

Ab Woche 7: Bei Bedarf Steigerung auf eine Erhaltungsdosis von 200 mg 2× täglich.

d) Kombinationstherapie mit Antiepileptika, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist:

Bis zum Vorliegen der entsprechenden Daten sollte das für die Kombinationstherapie mit Valproat empfohlene Behandlungsregime gewählt werden.

2. Absetzen einer Begleitbehandlung mit Psychopharmaka nach Erreichen der Erhaltungsdosis

Andere Psychopharmaka können nach Erreichen der Erhaltungsdosis von Lamotrigin, falls klinisch indiziert, langsam abgesetzt werden. Der folgende Dosierungsplan zum Absetzen anderer Psychopharmaka kann verwendet werden:

a) Nach Absetzen von Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. «Interaktionen»):

Die Erhaltungsdosis sollte beim Absetzen der anderen Arzneimittel beibehalten werden.

b) Nach Absetzen von Inhibitoren der Lamotrigin-Glucuronidierung, z.B. Valproat:

Woche 1: Erhaltungsdosis verdoppeln, dabei Dosis um maximal 100 mg/Woche erhöhen (d.h. Erhaltungsdosis von 100 mg/Tag auf 200 mg/Tag steigern und auf 2 Gaben verteilen)

Ab Woche 2: Dosis (200 mg/Tag) beibehalten in zwei Einzeldosen pro Tag.

c) Nach Absetzen von Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) (vgl. «Interaktionen»):

Die Lamotrigindosis sollte während 3 Wochen schrittweise verringert werden, während das die Glucuronidierung-induzierende Arzneimittel abgesetzt wird.

Die individuelle Dosisanpassung hängt von der aktuellen Dosis ab.

Bei aktueller Dosis von 400 mg/Tag:

Woche 1: 400 mg/Tag.

Woche 2: 300 mg/Tag.

Ab Woche 3: Erhaltungsdosis von 200 mg/Tag in zwei Einzeldosen.

Bei aktueller Dosis von 300 mg/Tag:

Woche 1: 300 mg/Tag.

Woche 2: 225 mg/Tag.

Ab Woche 3: 150 mg/Tag in 1–2 Einzeldosen.

Bei aktueller Dosis von 200 mg/Tag:

Woche 1: 200 mg/Tag.

Woche 2: 150 mg/Tag.

Ab Woche 3: 100 mg/Tag in 1–2 Einzeldosen.

d) Nach Absetzen von Arzneimitteln, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist:

Bis zum Vorliegen entsprechender Daten können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Der Patient sollte in den ersten beiden Wochen nach Absetzen der Komedikation besonders engmaschig überwacht werden. Es wird empfohlen, zunächst die aktuelle Lamotrigindosis beizubehalten und diese bei Bedarf entsprechend der klinischen Wirkung anzupassen. Es kann sowohl eine Dosisreduktion als auch eine Dosiserhöhung notwendig werden.

3. Anpassung der täglichen Lamotrigindosis nach Aufnahme einer Neumedikation mit anderen Arzneimitteln:

Auf Grund von Interaktionsstudien können die folgenden Empfehlungen gemacht werden:

a) Neumedikation mit Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant induzieren oder inhibieren:

Erhaltungsdosis (200 mg/Tag) beibehalten.

b) Neumedikation mit Inhibitoren der Lamotrigin-Glucuronidierung, z.B. Valproat:

Die Dosisanpassung ist abhängig von der aktuellen Lamotrigindosis. Bei einer Tagesdosis von 200 mg gilt:

Woche 1: 100 mg/Tag.

Ab Woche 2: Erhaltungsdosis von 100 mg/Tag in 1–2 Einzeldosen.

c) Neumedikation mit Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) bei Patienten, die KEIN Valproat erhalten:

Die Dosisanpassung ist abhängig von der aktuellen Lamotrigindosis. Bei einer Tagesdosis von 200 mg gilt:

Woche 1: 200 mg/Tag.

Woche 2: 300 mg/Tag.

Ab Woche 3: 400 mg/Tag in zwei Einzeldosen.

d) Neumedikation mit Arzneimitteln, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist:

Bis zum Vorliegen entsprechender Daten sollte das für die Kombinationstherapie mit Valproat empfohlene Behandlungsregime gewählt werden.

Absetzen von Lamotrigin

Wie andere Antiepileptika sollte auch Lamotrigin Zentiva nicht abrupt abgesetzt werden. In kontrollierten klinischen Studien hatte das abrupte Absetzen von Lamotrigin keinen Einfluss auf die Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Ereignisse. In klinischen Studien an Patienten mit bipolaren Störungen traten bei 2 Patienten kurze Zeit nach dem abrupten Absetzen von Lamotrigin Krampfanfälle auf. Allerdings lagen zusätzliche Faktoren vor, die möglicherweise zum Auftreten der Anfälle bei diesen bipolaren Patienten beigetragen haben. Die Beendigung einer Therapie mit Lamotrigin Zentiva sollte schrittweise, durch allmähliches Reduzieren der Dosis über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen erfolgen (etwa 50% Dosisreduktion pro Woche), es sei denn, dass aus Gründen der Patientensicherheit (z.B. Hautreaktionen) ein schnelleres Absetzen erforderlich erscheint.

4. Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre):

Lamotrigin ist nicht indiziert zur Behandlung von bipolaren Störungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Auch wurden bisher Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe keiner Beurteilung unterzogen. Daher kann keine Dosisempfehlung gemacht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen bei EPILEPSIE und BIPOLARER STÖRUNG

a) Frauen, die hormonale Kontrazeptiva einnehmen (siehe hierzu auch die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)

– Eindosierung von Lamotrigin bei Patientinnen, die bereits hormonale Kontrazeptiva einnehmen:

Orale Kontrazeptiva erhöhen die Clearance von Lamotrigin. Bei der Eindosierung von Lamotrigin sollten dennoch die empfohlenen Richtlinien (s.o.) eingehalten werden. Meist wird jedoch am Ende der Eindosierung eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich sein.

- Beginn der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:

Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen bis auf das Zweifache erhöht werden. Es wird empfohlen, die Dosis von Lamotrigin ab dem Beginn der Einnahme des hormonellen Kontrazeptivums je nach individuellem Ansprechen jede Woche um 50 bis 100 mg/Tag zu erhöhen. Die Dosissteigerung sollte diese Rate nicht übersteigen ausser in Fällen, in denen das individuelle Ansprechen eine stärkere Dosiserhöhung erforderlich scheinen lässt.

- Beendigung der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten:

Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen um bis zu 50% reduziert werden. Es wird empfohlen, die tägliche Dosis von Lamotrigin über einen Zeitraum von 3 Wochen allmählich um 50 bis 100 mg pro Woche zu reduzieren (mit einer Rate, die 25% der Tages-Gesamtdosis pro Woche nicht übersteigt), sofern das klinische Ansprechen nicht für eine andere Vorgehensweise spricht.

b) Gleichzeitige Einnahme von Virostatika

Interaktionsstudien wurden durchgeführt mit Atazanavir, Atazanavir/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir (vgl. «Interaktionen»).

Bei einer Monotherapie mit Atazanavir ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei einer Kombinationstherapie aus Atazanavir und Ritonavir ist während der Eintitrierungsphase von Lamotrigin ebenfalls keine Dosisanpassung erforderlich, da es sich bei dieser antiviralen Kombination nur um einen mässigen Induktor der Glucuronidierung handelt. Es wird jedoch wahrscheinlich eine etwas höhere Lamotrigin-Erhaltungsdosis erforderlich sein.

Bei Patienten, bei welchen während einer Lamotrigintherapie eine Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir abgesetzt wird, ist damit zu rechnen, dass die Lamotrigin-Erhaltungsdosis reduziert werden muss. Umgekehrt ist bei Patienten, bei welchen während einer Lamotriginbehandlung eine Therapie mit Atazanavir/Ritonavir neu eingeleitet wird, unter Umständen eine Erhöhung der Erhaltungsdosis erforderlich.

Bei einer Kombinationstherapie aus Lopinavir und Ritonavir sind die Dosierungsempfehlungen für die Zusatztherapie mit Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (ohne Valproat!) zu befolgen (siehe vorne).

c) Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Lamotrigin in dieser Altersgruppe unterscheidet sich nicht signifikant von derjenigen bei Erwachsenen unter 65 Jahren.

d) Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Initialdosis, die Dosen während der Eindosierungsphase und die Erhaltungsdosis sind bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad B) um generell 50% und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad C) um 75% zu reduzieren. Die Dosis sollte individuell je nach klinischem Ansprechen des Patienten angepasst werden (vgl. «Pharmakokinetik»).

e) Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da eine Kumulation des Glucuronidmetaboliten zu erwarten ist, sollten Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz mit Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Lamotrigin kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Lamotrigin oder einem der sonstigen Bestandteile des Präparates.
• Schwere Niereninsuffizienz.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hautausschlag

In den doppelblinden Studien mit Lamotrigin in den verschiedenen Indikationen traten bei bis zu 10% der Patienten Hauterscheinungen auf, während der Prozentsatz unter Placebo bei 5–6% lag. In seltenen Fällen wurden dabei schwere, potentiell lebensbedrohende Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell-Syndrom) beschrieben. Die Häufigkeit schwerer Hautreaktionen (SJS) liegt beim Erwachsenen bei ca. 1/1000. Bei Kindern ist das Risiko höher als bei Erwachsenen. Die verfügbaren Daten aus einer Reihe von Studien deuten darauf hin, dass bei Kindern die Häufigkeit von Hauterscheinungen, welche eine Hospitalisation nötig machen, im Bereich von 1/300 bis 1/100 liegt.

Alle Patienten (Erwachsene und Kinder), bei denen es zum Auftreten eines Hautausschlages kommt, sollten umgehend untersucht werden. Kann ein Kausalzusammenhang mit der Medikation nicht sicher ausgeschlossen werden, muss Lamotrigin Zentiva sofort abgesetzt werden. Es wird empfohlen, dass die Therapie mit Lamotrigin Zentiva bei Patienten, die die vorangegangene Behandlung mit Lamotrigin aufgrund eines Hautausschlages abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen wird, es sei denn, dass der mögliche Nutzen die Risiken klar überwiegt. Nach Auftreten eines Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) oder einer Toxisch-Epidermalen Nekrolyse (TEN) in Zusammenhang mit der Anwendung von Lamotrigin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Lamotrigin behandelt werden.

In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um leichte Hautausschläge, die selbstlimitierend sind. Die meist makulopapulösen Hauterscheinungen treten im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf und klingen nach Absetzen des Arzneimittels wieder ab. Wenngleich die Mehrzahl der Patienten nach Absetzen der Therapie wieder beschwerdefrei war, so blieben doch in einigen Fällen irreversible Narben zurück. Selten kam es zu Todesfällen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 2% der Patienten musste die Therapie wegen Hautreaktionen abgebrochen werden.

Insbesondere bei Kindern kann das Auftreten eines Exanthems fälschlicherweise für eine Infektion gehalten werden. Bei Patienten, welche innerhalb der ersten 8 Wochen nach Behandlungsbeginn Symptome wie Hautausschlag und Fieber entwickeln, sollte deshalb unbedingt an die Möglichkeit einer unerwünschten Arzneimittelwirkung gedacht werden.

Das Gesamtrisiko für Hautreaktionen scheint ausserdem in einem engen Zusammenhang zu stehen mit (vgl. «Dosierung/Anwendung»):

• hohen Initialdosen und dem Nichteinhalten der empfohlenen langsamen Dosissteigerung;
• der gleichzeitigen Einnahme von Valproat.

Vorsicht ist angebracht bei der Behandlung von Patienten, die in der Vorgeschichte bereits eine Allergie oder einen Hautausschlag auf andere Antiepileptika entwickelt haben, da die Häufigkeit von nicht schwerwiegenden Hautausschlägen unter der Behandlung mit Lamotrigin bei diesen Patienten ungefähr dreimal höher war als bei Patienten ohne eine derartige Vorgeschichte.

Hypersensitivitätsreaktionen

Exantheme wurden auch im Rahmen eines DRESS-Syndroms (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), auch als Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, beschrieben. Diese Erkrankung ist mit verschiedensten systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen der Blut-, Leber- und Nierenwerte und aseptischer Meningitis assoziiert (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich und kann in seltenen Fällen zu akuter Verbrauchskoagulopathie (DIC) und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig, zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.

Falls derartige Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort untersucht und Lamotrigin Zentiva nach Ausschluss anderer Ursachen abgesetzt werden.

Aseptische Meningitis

Die Behandlung mit Lamotrigin erhöht das Risiko einer aseptischen Meningitis (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Postmarketing wurden Fälle von aseptischer Meningitis in pädiatrischen und erwachsenen Patienten unter der Einnahme von Lamotrigin für unterschiedliche Indikationen berichtet. Einige Patienten hatten zusätzlich Anzeichen und Symptome einer Beteiligung anderer Organsysteme (vorwiegend hepatische und renale Beteiligung), was darauf hindeutet, dass die aseptische Meningitis in diesen Fällen Teil einer Hypersensitivitätsreaktion war.

Die aseptische Meningitis war nach Absetzen des Arzneimittels in den meisten Fällen reversibel, trat jedoch in einer Reihe von Fällen nach erneuter Gabe von Lamotrigin wieder auf. Die erneute Behandlung führte zu einem raschen Wiederauftreten der Symptome, die häufig stärker ausgeprägt waren. Die Behandlung mit Lamotrigin sollte bei Patienten, welche das Arzneimittel wegen einer aseptischen Meningitis in Verbindung mit der vorherigen Gabe von Lamotrigin abgesetzt haben, nicht wieder aufgenommen werden.

Absetzen von Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie

Wie bei anderen Antiepileptika kann ein plötzliches Absetzen von Lamotrigin Zentiva Rebound-Anfälle auslösen. Falls nicht aus Sicherheitsgründen (z.B. wegen Hautveränderungen) ein abruptes Absetzen nötig ist, sollte Lamotrigin Zentiva deshalb schrittweise über einen Zeitraum von 2 Wochen ausgeschlichen werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei adulten und pädiatrischen Patienten in Verbindung mit der Einnahme von Lamotrigin aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von wenigen Tagen bis 4 Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Lamotrigin wird ausgesetzt, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Klinische Verschlechterung und Suizidrisiko

Bei Patienten mit bipolarer Störung kann es zu einer Verschlechterung der depressiven Symptome und/oder zum Auftreten von Suizidalität kommen, unabhängig davon, ob Arzneimittel zur Behandlung der bipolaren Störung, einschliesslich Lamotrigin, eingenommen werden oder nicht. 25%–50% der Patienten mit bipolarer Störung unternehmen mindestens einmal einen Suizidversuch. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass auch bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht (s.u.).

Patienten, die Lamotrigin zur Behandlung einer bipolaren Störung erhalten, sollten daher insbesondere zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosisveränderung hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und Suizidalität engmaschig überwacht werden. Bestimmte Patientengruppen, wie Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese und junge Erwachsene, scheinen ein höheres Risiko für Suizidgedanken oder Suizidversuche aufzuweisen und sollten daher während der Behandlung streng überwacht werden. Dies gilt insbesondere auch für Patienten, bei welchen solche Symptome unmittelbar vor Einleitung der Therapie beobachtet wurden.

Bei Patienten mit einer klinischen Verschlimmerung des Zustands (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder dem Auftreten von Suizidalität ist ein Wechsel der Therapie in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn diese Symptome ausgeprägt sind, abrupt auftreten oder nicht zur ursprünglichen Symptomatik des Patienten gehörten. In solchen Fällen kann auch ein Absetzen der Medikation erforderlich werden.

Es gibt Hinweise, dass bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht. Eine im Januar 2008 veröffentlichte Analyse der FDA (USA) bzgl. der Daten aus 199 Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika, darunter auch Lamotrigin, fand für Patienten mit Epilepsie unter diesen Präparaten ein 3,6-fach höheres Risiko für Suizidalität als unter Placebo. Die einzelnen untersuchten Substanzen unterschieden sich dabei nicht in relevanter Weise bezüglich ihres Risikos für Suizidalität. In dieser Analyse war die Risikoerhöhung bei Patienten mit Epilepsie sogar stärker ausgeprägt als bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (wie z.B. bipolaren Störungen), wo eine Risikoerhöhung auf das 1,6-Fache gefunden wurde. Insgesamt wurden unter den Antiepileptika in allen Indikationen Suizidgedanken oder suizidales Verhalten bei 0,43% der Behandelten beobachtet, unter Placebo hingegen nur in 0,22%.

Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit einer Überwachung im Hinblick auf das Auftreten von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder selbstschädigenden Absichten hingewiesen werden. Im Falle des Auftretens derartiger Symptome sollte sofort der Arzt konsultiert werden.

Hormonale Kontrazeptiva

Wirkungen von hormonalen Kontrazeptiva auf die Wirksamkeit von Lamotrigin:

Eine Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination erhöht die Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was erniedrigte Lamotriginspiegel zur Folge hat (siehe «Interaktionen»). Nach der Dosistitration sind daher in den meisten Fällen höhere Erhaltungsdosen von Lamotrigin erforderlich, um eine optimale therapeutische Wirkung zu erhalten (vgl. «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten, aber ein hormonales Kontrazeptivum einnehmen, unter dem ein wirkstofffreies Intervall (z.B. «einnahmefreie Woche») vorgesehen ist, kommt es im wirkstofffreien Intervall zu einem allmählichen, vorübergehenden Anstieg der Lamotriginspiegel, was zu Nebenwirkungen führen kann. Diese Anstiege fallen grösser aus, wenn die Dosiserhöhungen für Lamotrigin in den Tagen vor oder während der wirkstofffreien Woche vorgenommen werden. Die Patientinnen müssen auf entsprechende Schwankungen aufmerksam gemacht werden.

Die Veränderung der Lamotrigin-Clearance muss insbesondere bei Frauen berücksichtigt werden, die während der Behandlung mit Lamotrigin mit der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva beginnen oder diese beenden. In diesen Fällen ist meist eine Dosisanpassung für Lamotrigin erforderlich.

Wirkungen von Lamotrigin auf die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva:

Da es bei einer kombinierten Einnahme von Lamotrigin und einem hormonalen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination) zu einem Anstieg der Levonorgestrel-Clearance und zu einer Veränderung der FSH- und LH-Spiegel im Serum kommt (siehe «Interaktionen»), kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass die kontrazeptive Wirksamkeit bei einigen Patientinnen, die hormonale Verhütungsmittel zusammen mit Lamotrigin einnehmen, herabgesetzt werden kann. Daher sollten die Patientinnen angehalten werden, über Veränderungen in ihrem Menstruationsmuster, d.h. Durchbruchblutungen, sofort zu berichten.

Wirkung von Lamotrigin auf Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT-2)

Lamotrigin ist ein Hemmer der renalen tubulären Sekretion über OCT-2-Proteine (vgl. «Interaktionen»). Bei bestimmten Arzneimitteln, deren Ausscheidung hauptsächlich auf diesem Wege erfolgt, können sich dadurch die Plasmakonzentrationen erhöhen. Die Koadministration von Lamotrigin mit OCT-2-Substraten mit enger therapeutischer Breite wird nicht empfohlen.

Dihydrofolat-Reduktase

Lamotrigin ist ein schwacher Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer; deshalb besteht bei Langzeittherapie die Möglichkeit einer Interferenz mit dem Folatmetabolismus.

Während einer Therapiedauer bis zu einem Jahr konnten jedoch keine signifikanten Änderungen der Hämoglobin-Konzentration, des mittleren Erythrozytenvolumens oder der Serum- oder Erythrozytenfolat-Konzentration festgestellt werden. Die Erythrozytenfolat-Konzentration zeigte bei dem untersuchten limitierten Kollektiv (n= 14) keine Änderung bei einer Kontrolle bis zu 5 Jahren.

Veränderungen der Leberfunktion

Sowohl im Rahmen von Hypersensitivitätssyndromen als auch ausserhalb solcher Syndrome wurden Leberfunktionsstörungen/Leberversagen beobachtet. Erhöhte Leberenzymwerte und seltene Fälle von Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und akutem Leberversagen (in sehr seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang) sowie Pankreatitis wurden beschrieben. Bei Patienten, welche andere Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion aufweisen, werden daher auch Kontrollen der Leberfunktionsparameter empfohlen.

Rhabdomyolyse, Multiorganversagen, DIC

In der Literatur gibt es Berichte, dass schwere Epilepsieanfälle, einschliesslich Status epilepticus, zu Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und akuter Verbrauchskoagulopathie (DIC) mit manchmal tödlichem Ausgang führen können. Ähnliche Fälle sind unter Behandlung einer Epilepsie mit Lamotrigin aufgetreten.

Brugada-EKG

Ein sehr seltener Zusammenhang mit einem Brugada-EKG-Muster wurde festgestellt, obwohl eine kausale Beziehung nicht bestätigt werden konnte. Deshalb ist die Anwendung von Lamotrigin bei Patienten mit Brugada-Syndrom nur mit besonderer Vorsicht zu erwägen, wenn keine Behandlungsalternative besteht.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei der Behandlung bipolarer Störungen mit Lamotrigin Zentiva

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre)

Die medikamentöse Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schweren depressiven Erkrankungen und sonstigen psychiatrischen Störungen ist mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken und -verhalten verbunden.

Kombinationstherapie bei bipolaren Störungen

Für Patienten mit bipolaren Störungen und dem Risiko einer bevorstehenden manischen Episode sollte, wenn klinisch indiziert, eine Kombinationstherapie erwogen werden. Derzeit gibt es keine kontrollierten Daten zur Anwendung von Lamotrigin in Verbindung mit Therapien zur Prävention manischer Episoden bei bipolaren Patienten. Die begrenzten Sicherheits- und Interaktionsdaten (vgl. «Interaktionen») einer kombinierten Lithium- und Lamotrigin-Therapie deuten darauf hin, dass Interaktionen zwischen Lithium und Lamotrigin zumindest nicht sehr häufig sind.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wechselwirkungsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Die Uridin-5'-diphospho (UDP)-Glucuronyltransferasen (UGTs) scheinen die verantwortlichen Enzyme für den Lamotrigin-Metabolismus darzustellen.

Arzneimittel, die die Glucuronidierung induzieren oder hemmen, können daher die scheinbare Clearance von Lamotrigin beeinflussen. Zudem können starke oder mittelstarke Induktoren des Cytochrom-P450-3A4-(CYP3A4-)Enzyms, die bekanntlich ebenfalls UGTs induzieren, die Metabolisierung von Lamotrigin verstärken. Es gibt keinen Beleg dafür, dass Lamotrigin eine klinisch signifikante Induktion oder Inhibition der Cytochrom-P450-Enzyme verursacht. Lamotrigin kann zwar seinen eigenen Metabolismus induzieren, jedoch ist der Effekt nur moderat ausgeprägt und relevante klinische Folgen sind unwahrscheinlich.

Die Arzneimittel, die nachweislich einen klinisch relevanten Einfluss auf die Lamotriginkonzentration haben, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Spezielle Dosierungshinweise für diese Arzneimittel finden sich im Abschnitt «Dosierung/Anwendung». Ferner sind in der Tabelle die Arzneimittel aufgeführt, die nachweislich keine oder nur eine geringe Wirkung auf die Konzentration von Lamotrigin haben. Bei gleichzeitiger Verabreichung der genannten Arzneimittel ist im Allgemeinen keine klinische Wirkung zu erwarten. Es sind jedoch diejenigen Patienten zu berücksichtigen, deren Epilepsie besonders empfindlich auf Schwankungen der Lamotriginkonzentration reagiert.

Auswirkungen von Arzneimitteln auf die Konzentration von Lamotrigin

Dosierungshinweise siehe «Dosierung/Anwendung» unter «Spezielle Dosierungsanweisungen bei Epilepsie und bipolarer Störung»; für Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hormonelle Kontrazeptiva».

Interaktionen mit Antiepileptika

Valproat, welches die Lamotrigin-Glucuronidierung hemmt, vermindert den Lamotrigin-Metabolismus. Die Eliminationshalbwertszeit von 29 Stunden verlängert sich im Mittel auf 70 Stunden (±14 Stunden). Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamotrigin und Valproat muss die Lamotrigindosis angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Gewisse Antiepileptika (wie beispielsweise Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Primidon), welche Cytochrom P450 Enzyme induzieren, induzieren ebenfalls UGTs und steigern dadurch den Metabolismus von Lamotrigin. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin kann sich dabei auf ca. 15 Stunden verkürzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamotrigin und den genannten Arzneimitteln muss die Lamotrigindosis angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten unter Carbamazepin-Therapie, denen zusätzlich Lamotrigin gegeben wurde, zeigten sich ZNS-Wirkungen wie Schwindel, Ataxie, Diplopie, verschwommenes Sehen und Übelkeit. Diese Nebenwirkungen verschwanden gewöhnlich, sobald die Carbamazepin-Dosis reduziert wurde. Eine ähnliche Wirkung wurde im Rahmen einer Studie zu Lamotrigin und Oxcarbazepin bei gesunden erwachsenen Probanden beobachtet, allerdings erfolgte keine Untersuchung unter reduzierter Dosis.

In einer Studie bei gesunden erwachsenen Probanden mit Dosen von 200 mg Lamotrigin und 1200 mg Oxcarbazepin bewirkte Oxcarbazepin keine Veränderung in der Metabolisierung von Lamotrigin, und Lamotrigin hatte keinen Einfluss auf den Metabolismus von Oxcarbazepin.

Eine Studie bei gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung von Felbamat (1200 mg 2× täglich) und Lamotrigin (100 mg 2× täglich über 10 Tage) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin.

Gemäss einer retrospektiven Analyse der Plasmaspiegel bei Patienten, denen Lamotrigin sowohl mit als auch ohne Gabapentin verabreicht wurde, scheint Gabapentin die Clearance von Lamotrigin nicht zu beeinflussen.

Potenzielle pharmakokinetische Interaktionen zwischen Levetiracetam und Lamotrigin wurden in Placebo-kontrollierten klinischen Studien untersucht. Diese Daten deuten darauf hin, dass weder Lamotrigin die Pharmakokinetik von Levetiracetam noch Levetiracetam die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflusst.

Die gleichzeitige Verabreichung von Pregabalin (200 mg 3× täglich) hatte in einer klinischen Studie keine Auswirkungen auf die Lamotrigin-Talspiegel im Steady State.

Topiramat führte in klinischen Studien nicht zu Veränderungen der Plasmakonzentration von Lamotrigin. Die Verabreichung von Lamotrigin führte jedoch zu einer Erhöhung der Topiramat-Konzentration um 15%.

In einer Studie bei Patienten mit Epilepsie hatte die gleichzeitige Verabreichung von Zonisamid (200 bis 400 mg/Tag) und Lamotrigin (150 bis 500 mg/Tag) über 35 Tage keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin.

In placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit partiellen Krampfanfällen wirkte sich eine gleichzeitige Anwendung von Lacosamid (200, 400 oder 600 mg/Tag) nicht auf die Konzentrationen von Lamotrigin im Plasma aus.

In einer gepoolten Analyse der Daten aus drei placebokontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung von zusätzlich verabreichtem Perampanel bei Patienten mit partiellen und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Krampfanfällen führte die höchste untersuchte Perampanel-Dosis (12 mg/Tag) zu einer Steigerung der Lamotrigin-Clearance um weniger als 10%.

Obwohl über Veränderungen der Plasmakonzentration anderer Antiepileptika berichtet wurde, haben kontrollierte Studien keinen Anhaltspunkt ergeben, dass Lamotrigin eine Wirkung auf die Plasmakonzentration der Begleitantiepileptika hat. In-vitro-Studien zeigen, dass Lamotrigin andere Antiepileptika nicht aus ihren Proteinbindungen verdrängt.

Interaktionen mit Psychopharmaka

Oral verabreichte Bupropion-Mehrfachdosen führten bei 12 Probanden nicht zu statistisch signifikanten Wirkungen auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Lamotrigin und nur zu einer leichten Steigerung der AUC des Lamotriginglucuronids.

In einer Studie bei gesunden erwachsenen Probanden reduzierten 15 mg Olanzapin die AUC und C_max von Lamotrigin um durchschnittlich 24% bzw. 20%. Lamotrigin in einer Dosierung von 200 mg zeigte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Oral verabreichte Mehrfachdosen von 400 mg Lamotrigin täglich hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik bei Einmalgabe von 2 mg Risperidon bei 14 gesunden Erwachsenen. Nach der gleichzeitigen Gabe von 2 mg Risperidon und Lamotrigin berichteten 12 der 14 Probanden über Schläfrigkeit, im Gegensatz zu 1 von 20 bei alleiniger Verabreichung von Risperidon und keinem bei alleiniger Verabreichung von Lamotrigin. Der Einfluss von Risperidon auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In einer pharmakokinetischen Studie an 18 erwachsenen Patienten mit einer Bipolar-I-Störung, welche ein etabliertes Lamotrigin-Regime (≥100 mg/Tag) erhalten haben, wurde die Aripiprazol-Dosis über einen Zeitraum von 7 Tagen von 10 mg/Tag bis zu einer Zieldosis von 30 mg/Tag erhöht. Diese Dosis wurde über weitere 7 Tage einmal täglich verabreicht. Es war eine durchschnittliche Verminderung der C_max und AUC von Lamotrigin um rund 10% zu beobachten.

In den In-vitro-Inhibitionsversuchen wurde die Bildung des 2-N-Glucuronids als primären Lamotriginmetaboliten durch die gemeinsame Inkubation mit Amitriptylin, Bupropion, Clonazepam, Haloperidol oder Lorazepam nur leicht beeinflusst. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar, da In-vivo-Studien fehlen. Bei Kombination von Lamotrigin mit einer dieser Substanzen ist deshalb Vorsicht geboten. Die Daten für den Bufuralolstoffwechsel in Mikrosomen der Humanleber sprechen dafür, dass Lamotrigin die Clearance von Arzneimitteln, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, nicht verringert. Ausserdem belegen die Ergebnisse aus In-vitro-Versuchen, dass eine Beeinflussung der Lamotrigin-Clearance durch Clozapin, Fluoxetin, Risperidon, Sertralin oder Trazodon unwahrscheinlich ist.

Die Pharmakokinetik von Lithium war bei 20 gesunden Probanden, welche über einen Zeitraum von 6 Tagen 2× täglich 2 g wasserfreies Lithiumgluconat sowie 1× täglich 100 mg Lamotrigin erhielten, nicht wesentlich verändert (<10% Abnahme der AUC). Der Einfluss dieser kombinierten Gabe auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin wurde in dieser Studie nicht untersucht. Eine Dosis von 100 mg Lamotrigin entspricht der Hälfte der empfohlenen Erhaltungsdosis für die Indikation «bipolare Störung», daher können die Ergebnisse dieser Studie eine eventuelle stärkere Beeinflussung der Lithium-Pharmakokinetik bei therapeutischen Lamotrigindosierungen nicht ausschliessen.

Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva (vgl. «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin:

In einer Studie bei 16 Probandinnen führte die Gabe eines Kombinationspräparates aus 30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel zu einer Erhöhung der Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was zu einer durchschnittlichen Senkung der AUC von Lamotrigin um 52% sowie der C_max um 39% führte. Die Lamotriginkonzentrationen im Serum stiegen im Verlauf des wirkstofffreien Intervalls («pillenfreie» Woche) allmählich an, wobei die vor der Gabe gemessenen Konzentrationen am Ende der wirkstofffreien Woche im Durchschnitt etwa doppelt so hoch waren wie unter der Komedikation.

Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien (HET) wurden nicht untersucht, obgleich diese einen ähnlichen Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Lamotrigin haben können.

Wirkung von Lamotrigin auf die Pharmakokinetik des hormonalen Kontrazeptivums:

In einer Studie bei 16 Probandinnen zeigte eine Steady-state-Dosis von 300 mg Lamotrigin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der Ethinylestradiol-Komponente eines kombinierten oralen Kontrazeptivums. Es wurde ein mässiger Anstieg der Clearance der Levonorgestrel-Komponente beobachtet, was eine durchschnittliche Senkung der AUC von Levonorgestrel um 19% bzw. der C_max um 12% zur Folge hatte. Die Messung der Serumkonzentrationen für FSH, LH und Oestradiol im Verlauf der Studie deutete bei einigen Frauen auf einen gewissen Wirkungsverlust bezüglich Suppression der ovariellen Hormonaktivität hin, obgleich die Bestimmung der Progesteronspiegel im Serum bei keiner der 16 Probandinnen hormonale Hinweise auf eine Ovulation ergab. Die Auswirkung des moderaten Anstiegs der Levonorgestrel-Clearance und der Veränderungen des Serum-FSH und Serum-LH auf die ovarielle Aktivität ist unbekannt. Eine verminderte kontrazeptive Wirksamkeit kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Bisher wurden weder Studien mit einer anderen Dosierung von Lamotrigin als 300 mg/Tag noch solche mit anderen weiblichen Hormonpräparaten durchgeführt.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

In einer Studie bei 10 männlichen Probanden erhöhte Rifampicin, ein Induktor der Glucuronidierung, die Lamotrigin-Clearance und setzte die Halbwertszeit von Lamotrigin herab. Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit Rifampicin erhalten, sollte das für die Komedikation von Lamotrigin und Induktoren der Glucuronidierung empfohlene Behandlungsregime zur Anwendung kommen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

In einer Studie an 18 gesunden Probanden führte eine Kombinationstherapie aus Lopinavir/Ritonavir und Lamotrigin zu einer Abnahme der Lamotrigin-Plasmakonzentration um etwa 50%. Dieser Effekt wurde auf eine Induktion der Glucuronidierung zurückgeführt. Bei Patienten, die gleichzeitig Lopinavir/Ritonavir und Lamotrigin erhalten, sollte daher das für die Komedikation von Lamotrigin und Glucuronidierungs-Induktoren empfohlene Behandlungsregime verwendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Die Konzentrationen von Lopinavir und Ritonavir wurden durch die Komedikation mit Lamotrigin nicht verändert.

In einer Studie an 17 gesunden Probanden führte eine Kombinationstherapie aus Atazanavir und Ritonavir zu einer Reduktion der Plasma-AUC von Lamotrigin um durchschnittlich 32% sowie der C_max um 6% (vgl. «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Eine Atazanavir-Monotherapie führte in derselben Studie nicht zu einer signifikanten oder klinisch relevanten Beeinflussung der Lamotrigin-Exposition.

In einer Studie an gesunden erwachsenen Probanden reduzierte Paracetamol 1 g (viermal täglich) die Plasma-AUC und C_min von Lamotrigin durchschnittlich um 20% bzw. 25%.

Daten aus In-vitro-Untersuchungen zur Wirkung von Lamotrigin auf OCT-2 zeigen, dass Lamotrigin, nicht aber sein N(2)-Glucuronidmetabolit, OCT-2 in potenziell klinisch relevanten Konzentrationen hemmt. Diese Daten belegen, dass Lamotrigin mit einem IC₅₀-Wert von 53,8 µM ein OCT-2-Hemmer ist (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Eine grosse Menge an Daten über schwangere Frauen, die während des ersten Trimenon eine Lamotrigin-Monotherapie erhalten haben (mehr als 8700), zeigt keinen wesentlichen Anstieg des Risikos für grosse kongenitale Fehlbildungen, einschliesslich Lippen-Kiefer-Gaumenspalten. In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten).

Lamotrigin Zentiva soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Lamotrigin-Therapie während der Schwangerschaft als notwendig erachtet wird, sollte die niedrigst mögliche therapeutische Dosis verwendet werden.

Lamotrigin hemmt geringfügig die Dihydrofolatreduktase. Somit besteht, wie bei anderen Folsäurehemmern durch Senkung der Folatspiegel, ein theoretisches Risiko von Missbildungen beim menschlichen Fötus, wenn die Mutter während der Schwangerschaft mit einem Folatinhibitor behandelt wird. Bei Planung einer Schwangerschaft und während der Frühschwangerschaft kann die Einnahme von Folsäure in Betracht gezogen werden.

Allgemein ist das Risiko kongenitaler Fehlbildungen bei Nachkommen von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, im Vergleich mit der zu erwartenden Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung (ca. 3%) um den Faktor 2–3 erhöht. Die in diesem Zusammenhang am häufigsten berichteten Fehlbildungen sind Lippenspalten, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte.

Post-Marketing-Daten mehrerer prospektiver Schwangerschaftsregister dokumentieren die Ergebnisse bei über 8700 Frauen, die im ersten Schwangerschaftstrimenon eine Lamotrigin-Monotherapie erhalten haben. Insgesamt geben diese Daten keine einheitlichen Hinweise auf ein wesentlich erhöhtes Risiko kongenitaler Fehlbildungen. Aus den Daten einer eingeschränkten Zahl von Registern geht ein Anstieg des Risikos isolierter Lippen-Gaumen-Spalten hervor. Eine Fallkontrollstudie im Vergleich zu anderen schweren kongenitalen Fehlbildungen konnte kein erhöhtes Risiko für Lippen-Gaumen-Spalten nach Lamotrigin-Exposition nachweisen. Darüber hinaus liegen Einzelmeldungen über eine Anenzephalie bei Nachkommen von Müttern vor, die während der Schwangerschaft mit Lamotrigin behandelt worden waren (siehe «Präklinische Daten»).

Insgesamt deuten die Daten für Lamotrigin nicht auf eine deutliche Erhöhung des Risikos von kongenitalen Missbildungen hin. Hingegen ist eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Antiepileptika im Vergleich zur Monotherapie mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden. Für die Anwendung von Lamotrigin in der Kombinationstherapie liegen unzureichende Daten vor, so dass nicht beurteilt werden kann, ob ein durch andere Wirkstoffe gegebenes Missbildungsrisiko durch eine gleichzeitige Gabe von Lamotrigin beeinflusst wird. Während der Schwangerschaft sollte wenn möglich eine Monotherapie durchgeführt werden.

Die physiologischen Veränderungen während der Schwangerschaft können die Lamotriginspiegel und/oder die therapeutische Wirkung beeinflussen. Es gab Berichte über erniedrigte Lamotriginspiegel während der Schwangerschaft mit einem potenziellen Risiko des Verlusts der Anfallskontrolle. Nach der Entbindung können die Lamotriginspiegel rasch ansteigen mit dem Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen. Deshalb sollten die Serumkonzentrationen von Lamotrigin vor, während und nach der Schwangerschaft sowie kurz nach der Entbindung überwacht werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis angepasst werden, um die Serumkonzentration von Lamotrigin auf der gleichen Höhe wie vor der Schwangerschaft zu halten, oder sie muss dem klinischen Ansprechen angepasst werden. Darüber hinaus ist auf dosisabhängige Nebenwirkungen nach der Entbindung zu achten. Bei schwangeren Frauen unter Behandlung mit Lamotrigin muss vor und während der Schwangerschaft sowie kurz nach Entbindung eine angemessene klinische Betreuung sichergestellt sein.

Stillzeit

Lamotrigin tritt in sehr variablen Konzentrationen in die Muttermilch über, wobei beim Säugling Lamotriginspiegel von ca. 50% der Serumkonzentration der Mutter erreicht werden können. Bei einigen gestillten Kindern können daher pharmakologisch wirksame Serumkonzentrationen auftreten.

Der potentielle Nutzen des Stillens sollte gegen das mögliche Risiko des Auftretens unerwünschter Wirkungen beim Säugling abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Lamotrigin (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

2 Studien mit Freiwilligen haben gezeigt, dass die Wirkung von Lamotrigin auf okuläre Feinmotorik, Koordination der Augen, Rumpfschwanken und subjektiv empfundene Sedierung gleich wie bei Placebo war. In klinischen Studien mit Lamotrigin wurden ZNS-Nebenwirkungen wie Schwindel und Diplopie beobachtet. Generell sollten die Patienten die individuelle Wirkung von Lamotrigin abwarten, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen.

Da Patienten unterschiedlich auf eine antiepileptische Therapie ansprechen, sollte bezüglich Fahrtüchtigkeit resp. Bedienen von Maschinen und Epilepsie der Arzt konsultiert werden.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden unter Lamotrigin in klinischen Studien bei Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen und/oder nach der Marktzulassung beobachtet. Sie sollen einen Überblick über das Gesamt-Sicherheitsprofil von Lamotrigin unabhängig von der Indikation geben. Einige dieser unerwünschten Wirkungen traten bei Kombinationstherapie in höherer Häufigkeit auf als unter einer Monotherapie. Die Mehrzahl der Daten stammt aus den Studien bei Epilepsie.

Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Thrombocytopenie.

Sehr selten: andere hämatologische Auffälligkeiten (u.a. Neutropenie, Anämie, Pancytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose, vereinzelt mit tödlichem Ausgang), Lymphadenopathie, Hämophagozytische Lymphohistiozytose (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hämatologische Störungen und Lymphadenopathie wurden sowohl im Rahmen des DRESS/Hypersensitivitätssyndroms als auch ohne dieses Syndrom beobachtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Erkrankungen des Immunsystems»).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: DRESS/Überempfindlichkeitssyndrom einschliesslich Symptome wie Exanthemen, Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen von hämatologischen Parametern, Leber- und Nierenwerten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hypogammaglobulinämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Aggressivität, Reizbarkeit, Agitation (nur in Studien bei bipolaren Störungen beobachtet).

Selten: Verwirrtheit.

Sehr selten: Tics, Halluzinationen, Albträume.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindelgefühl (in einzelnen Studien bis zu 35%, bei Monotherapie seltener), Kopfschmerzen (bis zu 26%), Ataxie (bei Kombinationstherapie in bis zu 19%, bei Monotherapie seltener), Schläfrigkeit (bis zu 14%, bei Monotherapie seltener).

Häufig: Schlaflosigkeit, Tremor, Nystagmus.

Selten: Aseptische Meningitis (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Unsicherheit, Bewegungsstörungen, Verschlimmerung eines vorbestehenden Parkinson-Syndroms, extrapyramidale Effekte, Choreoathetose*, Zunahme der Anfallshäufigkeit.

* Vereinzelt wurden extrapyramidal-motorische Störungen und Choreoathetose bei Patienten ohne entsprechendes vorbestehendes Grundleiden beschrieben.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Diplopie (bis zu 25%, bei Monotherapie seltener), Verschwommensehen (bis zu 14%, bei Monotherapie seltener).

Selten: Konjunktivitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (bis zu 18%, bei Monotherapie seltener), Erbrechen (bis zu 18%, bei Monotherapie seltener), Diarrhoe (bis zu 12%, bei Monotherapie seltener).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Erhöhte Werte in Leberfunktionstests, Leberfunktionsstörung, Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Exanthem (12-14%).

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, Alopezie.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.

Exantheme wurden auch als Teil eines DRESS-Syndroms (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), auch als Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, beschrieben. Diese Erkrankung ist mit verschiedensten systemischen Symptomen assoziiert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Erkrankungen des Immunsystems»).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie (nur in Studien bei bipolaren Störungen beobachtet).

Sehr selten: Lupus-ähnliche Reaktionen.

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten, die Lamotrigin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Lamotrigin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: tubulointerstitielle Nephritis*

* kann in Verbindung mit einer Uveitis auftreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (bis zu 10%).

Häufig: Rücken- und andere Schmerzen (nur in Studien bei bipolaren Störungen beobachtet).

Unabhängig von der Indikation, in welcher Lamotrigin verabreicht wird, kann es unter der Behandlung zu Suizidgedanken und suizidalem Verhalten kommen. In den nachfolgenden Tabellen sind die entsprechenden Befunde für die beiden Indikationen dargestellt:

Indikation Bipolare Störungen

Vergleich der Suizidalität in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien

Indikation Epilepsie

Gepoolte Daten der Placebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika*

* darunter Lamotrigin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Es liegen Meldungen über die Einnahme von Einzeldosen vor, die mehr als das 10- bis 20-Fache der maximalen therapeutischen Dosis betrugen. Dazu gehören auch tödlich verlaufende Fälle. Es traten Symptome wie Nystagmus, Ataxie, Bewusstseinstrübung, Grand-Mal-Anfall und Koma auf. Eine Verbreiterung des QRS-Komplexes (intraventrikuläre Überleitungsverzögerung) wurde nach Überdosierung ebenfalls beobachtet.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Lamotrigin. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient hospitalisiert und – gegebenenfalls unter Einbeziehung des nationalen toxikologischen Informationszentrums - mit supportiven Massnahmen behandelt werden. Falls indiziert, sollte eine Behandlung zur Verringerung der Resorption (Aktivkohle) durchgeführt werden. Die weitere Behandlung sollte den klinischen Bedürfnissen entsprechend erfolgen. Zur Hämodialyse als Therapiemassnahme bei Überdosierung liegen keine Erfahrungen vor. Bei 6 Probanden mit Niereninsuffizienz wurden 20% des Lamotrigins während einer 4-stündigen Hämodialyse aus dem Körper entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N03AX09

Wirkungsmechanismus

Lamotrigin ist ein Phenyltriazin mit antikonvulsiver Wirkung.

Die Resultate pharmakologischer Studien lassen annehmen, dass Lamotrigin ein Blocker der spannungsregulierten Natriumkanäle ist. In elektrophysiologischen Experimenten an kultivierten tierischen Neuronen bewirkt es einen spannungsabhängigen Block von sich dauernd wiederholenden Entladungen und hemmt sowohl die pathologische Freisetzung von Glutamat, der Aminosäure, welche in der Entstehung von epileptischen Anfällen eine Hauptrolle spielt, als auch glutamatevozierte Antworten von Aktionspotentialen.

Pharmakodynamik

In speziellen Tests zur Beurteilung der Wirkung von Substanzen auf das zentrale Nervensystem konnte bei gesunden Freiwilligen gezeigt werden, dass bei einer Dosis von 240 mg Lamotrigin die Wirkung gleich war wie bei Placebo. Es bestand keine signifikante Störung von okulärer Feinmotorik und Koordination der Augen, kein verstärktes Rumpfschwanken sowie subjektiv keine sedierende Wirkung.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit bei der Prophylaxe depressiver Phasen bei Patienten mit einer bipolaren Störung

Die Wirksamkeit von Lamotrigin zur Prophylaxe depressiver Phasen bei Patienten mit einer Bipolar-I-Störung wurde in zwei pivotalen Studien nachgewiesen.

In den beiden unabhängigen, randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, mit Placebo- und Lithium kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit einer fixen (Studie SCAB2003) oder einer flexiblen (Studie SCAB2006) Dosis Lamotrigin bei der Langzeitprophylaxe von Relaps und Rekurrenz von Depression und/oder Manie bei Patienten mit Bipolar-I-Störung beurteilt. Es handelte sich dabei um Patienten, bei denen kurz zuvor oder noch anhaltend entweder eine depressive Episode (Studie SCAB2003) oder eine manische oder hypomanische Phase (Studie SCAB2006) aufgetreten war. Nach Erreichen einer Stabilisierung unter einer Lamotrigin-Monotherapie oder Lamotrigin plus Psychopharmaka wurden die Patienten mittels Randomisierung in entsprechende Behandlungsgruppen eingeteilt: Lamotrigin Fixdosis (Studie SCAB2003: 50, 200, 400 mg/Tag), Lamotrigin variable Dosis (100 bis 400 mg/Tag) und jeweils Lithium (Serumspiegel zwischen 0,8 und 1,1 mÄq/L) oder Placebo für eine Höchstdauer von 18 Monaten.

Die Teilnehmer wurden randomisiert einer bestimmten Monotherapie zugeteilt, die unter Beobachtung solange fortgeführt wurde, bis der Untersucher eine Intervention durch Verordnung einer anderen psychotropen Medikation (oder einer Elektrokrampftherapie, EKT) zur Behandlung eines eingetretenen oder unmittelbar bevorstehenden Rezidivs/Rückfalls in eine affektive Episode der bipolaren Störung als klinisch notwendig erachtete. Dieser Endpunkt wurde als TIME (Zeit von der ersten Dosis in der randomisierten Phase bis zur ersten Verordnung einer therapeutischen Intervention) bezeichnet. Weitere Endpunkte waren die Zeit bis zur Intervention wegen einer manischen Episode (TIMan) und die Zeit bis zur Intervention wegen einer depressiven Episode (TIDep).

In beiden Studien ergab die Hauptanalyse der Zeit bis zu einem bipolaren Ereignis (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (Tabelle 1), einer TIDep (Tabelle 2) und einer TIMan (Tabelle 3), dass der geschätzte Anteil der nach 12 und 18 Monaten «interventions-/ereignisfreien» Teilnehmer in der Lamotrigin-Gruppe durchweg höher lag als in der Placebo-Gruppe. Ein Vergleich der Kaplan-Meier-Kurven ergab für TIME (ABE) und TIDep einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo zugunsten von Lamotrigin (p <0,05).

Tabelle 1. Geschätzter Anteil «interventions-/ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIME (ABE)*

Angaben basieren auf Überlebensschätzungen nach Kaplan-Meier.

* Bei dieser Analyse wurden alle Teilnehmer mit Studienabbruch vor Erreichen des TIME-Endpunktes so eingestuft, als hätten Sie TIME erreicht, ausgenommen jene Teilnehmer, bei welchen das zur Unterbrechung führende unerwünschte Ereignis nicht auf die Symptomatologie einer bipolaren Störung zurückzuführen war.

Tabelle 2. Geschätzter Anteil «interventions-/ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIDep

Angaben basieren auf Überlebensschätzungen nach Kaplan-Meier.

Tabelle 3. Geschätzter Anteil «interventions-/ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIMan

Angaben basieren auf Überlebensschätzungen nach Kaplan-Meier.

Bei Verabreichung von Lamotrigin war das Risiko einer Intervention wegen Depression im Studienzeitraum um 33% (SCAB2003) und 61% (SCAB2006) geringer als bei Verabreichung von Placebo (Proportional-Hazards-Modell von Cox: p <0,05).

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Gesunden wird Lamotrigin rasch und vollständig aus dem Magendarmtrakt ohne wesentlichen «First-Pass-Effect» und mit vollständiger Bioverfügbarkeit (F_abs = 0,98 ± 0,05) resorbiert. Die Peak-Konzentration im Plasma (C_max) wird nach zirka 2,5 Stunden (T_max) erreicht.

Nach Applikation einer Dosis von 120 mg Lamotrigin war bei 12 gesunden Freiwilligen der Mittelwert von C_max 1,4 ± 0,33 µg/ml.

Durch Nahrungsaufnahme wird die T_max auf 3,4 Stunden verlängert. Dies dürfte jedoch klinisch keine Bedeutung haben, da die absorbierte Menge unverändert bleibt.

Das pharmakokinetische Profil ist linear bis zu 450 mg, der höchsten getesteten Dosis.

Es besteht eine erhebliche interindividuelle Variabilität der maximalen Konzentration im Steady-State. Die intra-individuelle Variabilität ist hingegen gering.

Distribution

Die Bindung von Lamotrigin an Plasmaproteine beträgt 55%. Es ist unwahrscheinlich, dass ein Verdrängen von Lamotrigin aus der Plasmaproteinbindung durch andere Arzneimittel zu Toxizität führt.

Das Verteilungsvolumen ist unabhängig von der Dosis und liegt zwischen 0,92 und 1,22 l/kg.

Daten über die Plazentagängigkeit sind nicht vorhanden. Präliminäre Daten deuten darauf hin, dass Lamotrigin in die Muttermilch übertritt, und zwar in einer Konzentration von ca. 50% der Serumkonzentration (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Metabolismus

Lamotrigin wird stark metabolisiert. Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich über UDP-Glucuronyltransferasen zum 2-N- und 5-N-Glucuronid. Ferner wird ein 2-N-Methyl-Metabolit gebildet.

Nach Mehrfachapplikation von 2× täglich 150 mg Lamotrigin bei gesunden Freiwilligen wurde eine leichte Induktion des eigenen Metabolismus beobachtet: Die Halbwertszeit von Lamotrigin im Steady-State nahm um 25% ab.

Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Lamotrigin das Cytochrom P₄₅₀ Enzymsystem in einem Ausmass induziert, in welchem klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zu erwarten wären.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich mit dem Urin. Rund 94% der verabreichten Dosis werden im Urin nachgewiesen, davon im Mittel rund 10% als unverändertes Lamotrigin, 76% als 2-N-Glucuronid, 10% als 5-N-Glucuronid, 0,14% als 2-N-Methyl-Metaboliten und 4% als nicht genauer identifizierte Metaboliten. Ungefähr 2% der Dosis werden mit dem Stuhl ausgeschieden. Die mittlere Clearance im Steady-State beim gesunden Erwachsenen beträgt 39 ± 14 ml/min. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beim gesunden Erwachsenen liegt zwischen 24 und 35 Stunden. Sie sinkt auf etwa 15 Stunden, wenn Lamotrigin zusammen mit einem Induktor der Glucuronidierung wie Carbamazepin und Phenytoin gegeben wird. Bei Komedikation mit Valproat allein kann die Eliminationshalbwertszeit auf durchschnittlich 70 Stunden (±14 Stunden) ansteigen. Clearance und Halbwertszeit sind unabhängig von der Dosis.

Die Ganzkörperclearance zeigt erhebliche inter-individuelle Schwankungen, bedingt durch unterschiedliche Geschwindigkeit des Metabolismus. Intra-individuelle Unterschiede sind weniger ausgeprägt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder:

Die Clearance unter Berücksichtigung des Körpergewichtes ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Der höchste Wert findet sich bei Kindern unter 5 Jahren. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin ist bei Kindern generell kürzer als bei Erwachsenen mit einem mittleren Wert von ungefähr 7 Stunden, wenn Lamotrigin zusammen mit Enzyminduktoren wie Carbamazepin und Phenytoin appliziert wird. Bei Komedikation von Lamotrigin mit Valproat allein kann der Wert im Mittel auf 45–50 Stunden ansteigen.

Für Kinder unter 2 Jahren liegen noch wenig Daten vor.

Ältere Patienten:

Resultate einer Populationsanalyse, in welche junge und ältere Patienten mit Epilepsie eingeschlossen wurden, zeigten keine klinisch bedeutsame Veränderung der Clearance von Lamotrigin im Alter. Die Clearance nach Einzeldosen verringerte sich von 35 ml/min bei 20-Jährigen auf 31 ml/min bei 70-Jährigen, was einer Abnahme um 12% entspricht. Nach 48-wöchiger Behandlung betrug die Abnahme der Clearance 10%, von 41 ml/min bei jüngeren Patienten auf 37 ml/min bei älteren.

Zusätzlich wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin bei 12 älteren, gesunden Freiwilligen untersucht. Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die durchschnittliche Clearance 0,39 ml/min/kg, was innerhalb des Bereiches der durchschnittlichen Clearance von 0,31–0,65 ml/min/kg lag, welcher in 9 Studien bei Erwachsenen unter 65 Jahren nach Einzeldosen von 30 bis 450 mg ermittelt wurde.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

In pharmakokinetischen Einzeldosis-Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin wenig beeinflusst, die Plasmakonzentration des Hauptglucuronidmetaboliten stieg aber, bedingt durch die reduzierte renale Clearance, um beinahe das 8-Fache.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin-Einzeldosen bei 24 Probanden mit Leberinsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades mit der bei 12 Gesunden verglichen. Die durchschnittliche Clearance von Lamotrigin betrug bei leberinsuffizienten Patienten mit Child-Pugh Grad A, B resp. C 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg resp. 0,10 ml/min/kg, verglichen mit 0,34 ml/min/kg bei den gesunden Probanden.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

In-vitro-Hemmung der hERG-Kanäle durch Lamotrigin wurde nur bei 323 µM beobachtet, was jedoch mindestens das 9-Fache der ungebundenen Konzentration von 9 µg/ml (35 µM) beim Menschen beträgt.

Mutagenität

Die Resultate einer Reihe von Mutagenitätstests weisen darauf hin, dass Lamotrigin kein genetisches Risiko für den Menschen darstellt.

Karzinogenität

Lamotrigin war nicht karzinogen in Langzeitstudien bei Ratte und Maus.

Reproduktionstoxizität

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität von Lamotrigin in Dosen unterhalb der Humandosis von 400 mg/Tag [auf Basis der Körperoberfläche (mg/m²)] ergaben eine Entwicklungstoxizität (erhöhte Mortalität, vermindertes Körpergewicht, vermehrte strukturelle Varianten, verhaltensneurologische Anomalien), jedoch keine teratogenen Effekte.

Lamotrigin beeinträchtigte die Fertilität der Tiere während der Reproduktionsstudien nicht.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Es gibt Berichte über Interferenzen von Lamotrigin mit einigen Schnelltests zur Bestimmung von Drogen im Urin, welche zu falsch-positiven Resultaten führten, insbesondere bei der Bestimmung von Phencyclidinen (PCP). Die positiven Resultate sollten daher mit spezifischeren, chemischen Methoden bestätigt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57367 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Februar 2021.

Composition

Principes actifs

Lamotriginum.

Excipients

Crospovidonum, Acesulfamum kalicum, Aromatica (Orange), Mannitolum, Silica colloidalis anhydrica, Natrii stearylis fumaras.

Chaque Lamotrigin Zentiva 5 mg comprimé contient 0.06 mg de sodium.

Chaque Lamotrigin Zentiva 25 mg comprimé contient 0.12 mg de sodium.

Chaque Lamotrigin Zentiva 50 mg comprimé contient 0.24 mg de sodium.

Chaque Lamotrigin Zentiva 100 mg comprimé contient 0.47 mg de sodium.

Chaque Lamotrigin Zentiva 200 mg comprimé contient 0.94 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés (à croquer/à déliter) à 5 mg (sécables), 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de lamotrigine.

Indications/Possibilités d’emploi

Epilepsie:

Adultes et adolescents à partir de 12 ans:

En monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques pour le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation tonico-clonique secondaire et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées.

Enfants entre 2 et 12 ans:

En association avec d'autres antiépileptiques pour le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation tonico-clonique secondaire et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées.

Lamotrigin Zentiva n'est pas recommandé en monothérapie initiale pour le traitement des enfants dont l'épilepsie a été diagnostiquée pour la première fois.

Lorsque l'adjonction de Lamotrigin Zentiva permet de maîtriser l'épilepsie, on peut supprimer les autres antiépileptiques et poursuivre le traitement en utilisant Lamotrigin Zentiva en monothérapie.

Trouble bipolaire (adultes à partir de 18 ans):

Prévention des épisodes dépressifs chez les patients souffrant de troubles bipolaires.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales

Le comprimé peut être soit croqué, soit mis en suspension dans un peu d'eau (l'eau doit au moins recouvrir le comprimé), soit avalé entier avec un peu de liquide. Le comprimé peut être pris au moment ou en dehors des repas.

Pour garantir le maintien de la dose thérapeutique chez l'enfant, le poids corporel doit être contrôlé régulièrement. En cas de modification du poids, la posologie doit être ajustée en conséquence.

Si la dose calculée en fonction du poids corporel (par exemple, chez l'enfant ou l'insuffisant hépatique) ne correspond pas à un nombre de comprimés entiers, la dose à administrer doit être arrondie au nombre immédiatement inférieur de comprimés entiers.

Reprise du traitement:

Lors de la reprise du traitement chez les patients ayant interrompu la prise de Lamotrigin Zentiva pour une raison quelconque, le médecin prescripteur doit évaluer s'il est nécessaire d'augmenter la dose progressivement jusqu'à la dose d'entretien, car il existe un lien entre le risque d'éruption cutanée sévère et des doses initiales élevées de lamotrigine ainsi qu'un dépassement des augmentations recommandées des doses de lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»). Plus l'intervalle de temps s'étant écoulé depuis la dernière dose est grand, plus il est conseillé d'augmenter progressivement la dose jusqu'à la dose d'entretien. Si l'intervalle de temps entre l'arrêt de l'administration de Lamotrigin Zentiva et la reprise du traitement dépasse cinq demi-vies (cf. «Pharmacocinétique»), la dose de Lamotrigin Zentiva doit, d'une manière générale, être augmentée progressivement jusqu'à atteindre la dose d'entretien conformément au schéma posologique correspondant.

Il est recommandé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigin Zentiva chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques.

Quand on supprime d'autres antiépileptiques pour les remplacer par Lamotrigin Zentiva en monothérapie ou quand on ajoute d'autres antiépileptiques à un traitement par Lamotrigin Zentiva, il faut tenir compte des répercussions possibles sur la pharmacocinétique de la lamotrigine et adapter la posologie en conséquence (cf. schémas posologiques ci-dessous et «Interactions»).

Compte tenu du risque de réactions cutanées, la dose initiale recommandée ne doit pas être dépassée et les recommandations concernant la lente augmentation de la dose doivent être respectées pour tous les schémas posologiques suivants (cf. «Mises en garde et précautions»).

Epilepsie

1. Monothérapie

Adultes et adolescents à partir de 12 ans:

Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg de Lamotrigin Zentiva 1 fois par jour.

Semaines 3 et 4: 50 mg de Lamotrigin Zentiva 1 fois par jour.

A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50-100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. Dans les cas non réfractaires, la dose d'entretien usuelle est comprise entre 100 et 200 mg par jour, administrés en 1 ou 2 prises.

2. Traitement en association

a) Adultes et adolescents à partir de 12 ans:

- Traitement en association avec des médicaments induisant la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, primidone, phénobarbital) (cf. «Interactions») avec/sans autres antiépileptiques (mais sans valproate):

Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg 1 fois par jour.

Semaines 3 et 4: 25 mg 2 fois par jour.

A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est comprise entre 200 et 400 mg par jour, répartis en 2 prises.

- Traitement en association avec des médicaments n'inhibant ou n'induisant pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine (cf. «Interactions»):

Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg 1 fois par jour.

Semaines 3 et 4: 50 mg 1 fois par jour.

A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50 à 100 mg au maximum, jusqu'à obtention d'une réponse optimale. La dose d'entretien nécessaire pour obtenir une réponse optimale est habituellement comprise entre 100 et 200 mg par jour, répartis en 1 ou 2 prises.

- Traitement en association avec le valproate avec/sans autres antiépileptiques:

Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg un jour sur deux.

Semaines 3 et 4: 25 mg 1 fois par jour.

A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 25-50 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de 100-200 mg par jour, administrés en 1 ou 2 prises.

- Traitement en association avec des antiépileptiques dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue (cf. «Interactions»):

Le schéma thérapeutique recommandé pour le traitement en association avec le valproate doit être choisi en attendant de disposer de données adéquates.

b) Enfants de 2 à 12 ans:

- Traitement en association avec des médicaments induisant la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, primidone, phénobarbital) (cf. «Interactions») avec/sans autres antiépileptiques (mais sans valproate):

Dose initiale semaines 1 et 2: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises.

Semaines 3 et 4: 1,2 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises.

A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 1,2 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 2-15 mg/kg de poids corporel par jour en 1 ou 2 prises, jusqu'à un maximum de 400 mg/jour.

- Traitement en association avec des médicaments n'inhibant ou n'induisant pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine (cf. «Interactions»):

Dose initiale semaines 1 et 2: 0,3 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 1 ou 2 prises.

Semaines 3 et 4: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 1 ou 2 prises.

A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,6 mg/kg de poids corporel au maximum jusqu'à obtention d'une réponse optimale. La dose d'entretien habituellement nécessaire pour obtenir une réponse optimale est de 1 à 10 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 1 ou 2 prises. La dose maximale est de 200 mg/jour.

- Traitement en association avec le valproate avec/sans autres antiépileptiques:

Dose initiale semaines 1 et 2: 0,15 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour*.

Semaines 3 et 4: 0,3 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour.

A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,3 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 1-5 mg/kg de poids corporel, répartis en 1 ou 2 prises par jour, jusqu'à un maximum de 200 mg/jour.

* Si la dose journalière calculée chez les patients recevant du valproate est supérieure ou égale à 1,25 mg, mais inférieure à 2,5 mg, Lamotrigin Zentiva peut être pris à raison de 2,5 mg (½ comprimé à 5 mg) un jour sur deux pendant les 2 premières semaines de traitement.

Si la dose journalière calculée chez les patients recevant du valproate est inférieure à 1,25 mg, Lamotrigin Zentiva ne doit pas être administré.

- Traitement en association avec des antiépileptiques dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue:

Le schéma thérapeutique recommandé pour le traitement en association avec le valproate doit être choisi en attendant de disposer de données adéquates.

c) Enfants de moins de 2 ans:

Les données concernant l'utilisation de la lamotrigine chez les enfants de moins de 2 ans sont insuffisantes. Lamotrigin Zentiva ne doit donc pas être administré à ce groupe d'âge.

Trouble bipolaire

La lamotrigine est recommandé pour la prévention des épisodes dépressifs chez les patients souffrant de troubles bipolaires. En cas d'indication clinique, un traitement en association peut être envisagé pour la prévention des phases maniaques. L'efficacité de la lamotrigine en cas de manie n'a pas été prouvée de façon concluante.

Les directives posologiques ci-après doivent être respectées afin d'éviter la survenue de phases dépressives. La dose de Lamotrigin Zentiva est augmentée en l'espace de 6 semaines jusqu'à la dose d'entretien, qui dépend de la réponse clinique. Les autres psychotropes et/ou antiépileptiques sont ensuite arrêtés, si la situation clinique le permet.

1. Début du traitement

a) Lamotrigine en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments n'inhibant ou n'induisant pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine (cf. «Interactions»):

Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg de Lamotrigin Zentiva 1 fois par jour.

Semaines 3 et 4: 50 mg de Lamotrigin Zentiva 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour.

Semaine 5: 100 mg de Lamotrigin Zentiva 1 fois par jour ou 50 mg 2 fois par jour.

A partir de la semaine 6: dose d'entretien de 200 mg par jour en 1 à 2 prises.

La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 200 mg/jour en 1 ou 2 prises. Des doses de 100-400 mg ont été administrées dans les études cliniques.

b) Traitement en association avec des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. valproate):

Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg de Lamotrigin Zentiva un jour sur 2.

Semaines 3 et 4: 25 mg de Lamotrigin Zentiva 1 fois par jour.

Semaine 5: 50 mg de Lamotrigin Zentiva 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour.

A partir de la semaine 6: dose d'entretien de 100 mg par jour en 1 à 2 prises.

La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 100 mg/jour en 1 ou 2 prises. Selon la réponse clinique, la dose peut cependant être augmentée à la dose quotidienne maximale de 200 mg.

c) Traitement en association avec des inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) chez des patients qui NE reçoivent PAS d'inhibiteurs tels que le valproate (cf. «Interactions»):

Dose initiale semaines 1 et 2: 50 mg de Lamotrigin Zentiva 1 fois par jour.

Semaines 3 et 4: 50 mg de Lamotrigin Zentiva 2 fois par jour.

Semaine 5: 100 mg de Lamotrigin Zentiva 2 fois par jour.

Semaine 6: 150 mg de Lamotrigin Zentiva 2 fois par jour.

A partir de la semaine 7: si nécessaire, augmenter la dose à une dose d'entretien de 200 mg 2 fois par jour.

d) Traitement en association avec des antiépileptiques dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue:

Le schéma thérapeutique recommandé pour le traitement en association avec le valproate doit être choisi en attendant de disposer de données adéquates.

2. Suppression d'un traitement concomitant par des psychotropes, une fois que la dose d'entretien est atteinte

Une fois que la dose d'entretien de la lamotrigine est atteinte, les autres psychotropes peuvent être arrêtés lentement, si indiqué sur le plan clinique. Le schéma posologique suivant peut être utilisé pour arrêter d'autres psychotropes:

a) Après suppression de médicaments n'inhibant ou n'induisant pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine (cf. «Interactions»):

La dose d'entretien doit être maintenue lors de l'arrêt des autres médicaments.

b) Après suppression d'inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. valproate):

Semaine 1: doubler la dose d'entretien en augmentant la dose d'au maximum 100 mg/semaine (c.-à-d. augmenter la dose d'entretien de 100 mg/jour à 200 mg/jour et la répartir en 2 prises).

A partir de la semaine 2: conserver la dose (200 mg/jour) en 2 prises quotidiennes.

c) Après suppression d'inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) (cf. «Interactions»):

La dose de lamotrigine doit être réduite progressivement pendant 3 semaines, parallèlement à l'arrêt de l'administration du médicament inducteur de la glucuronidation.

L'ajustement individuel de la posologie dépend de la dose actuelle.

Si la dose actuelle s'élève à 400 mg/jour:

Semaine 1: 400 mg/jour.

Semaine 2: 300 mg/jour.

A partir de la semaine 3: dose d'entretien de 200 mg/jour en 2 prises.

Si la dose actuelle s'élève à 300 mg/jour:

Semaine 1: 300 mg/jour.

Semaine 2: 225 mg/jour.

A partir de la semaine 3: 150 mg/jour en 1 à 2 prises.

Si la dose actuelle s'élève à 200 mg/jour:

Semaine 1: 200 mg/jour.

Semaine 2: 150 mg/jour.

A partir de la semaine 3: 100 mg/jour en 1 à 2 prises.

d) Après suppression de médicaments dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue:

Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être émise tant que des données correspondantes ne sont pas disponibles. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite pendant les 2 premières semaines suivant l'arrêt de la comédication. Il est recommandé de commencer par maintenir la dose actuelle de lamotrigine, et de l'adapter en fonction de l'effet clinique en cas de besoin. Il peut être nécessaire soit de réduire, soit d'augmenter la dose.

3. Ajustement de la dose quotidienne de lamotrigine après l'instauration d'un nouveau traitement par d'autres médicaments:

A la lumière des études d'interaction, les recommandations suivantes peuvent être formulées:

a) Nouveau traitement par des médicaments n'inhibant ou n'induisant pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine:

Maintenir la dose d'entretien (200 mg/jour).

b) Nouveau traitement par des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. valproate):

L'ajustement de la dose dépend de la dose actuelle de lamotrigine. Pour une dose quotidienne de 200 mg, la posologie est de:

Semaine 1: 100 mg/jour.

A partir de la semaine 2: dose d'entretien de 100 mg/jour en 1 à 2 prises.

c) Nouveau traitement par des inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) chez des patients qui NE reçoivent PAS de valproate:

L'ajustement de la dose dépend de la dose actuelle de lamotrigine. Pour une dose quotidienne de 200 mg, la posologie est de:

Semaine 1: 200 mg/jour.

Semaine 2: 300 mg/jour.

A partir de la semaine 3: 400 mg/jour en 2 prises.

d) Nouveau traitement par des médicaments dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue:

Le schéma thérapeutique recommandé pour le traitement en association avec le valproate doit être choisi en attendant de disposer de données adéquates.

Arrêt de la lamotrigine

Comme les autres médicaments antiépileptiques, Lamotrigin Zentiva ne doit pas être arrêté brutalement. Dans les études cliniques contrôlées, l'arrêt brutal de la lamotrigine n'a pas eu d'influence sur la fréquence, la nature ou le degré de sévérité des événements indésirables. Dans les études cliniques menées chez des patients souffrant de troubles bipolaires, 2 patients ont présenté des crises convulsives peu après l'arrêt brutal de la lamotrigine. Toutefois, il existait d'autres facteurs susceptibles d'avoir contribué à la survenue de crises chez ces patients bipolaires. Le traitement par Lamotrigin Zentiva doit être arrêté progressivement, en réduisant la dose par paliers sur une période d'au moins 2 semaines (réduction de la dose d'environ 50% par semaine), sauf si un arrêt plus rapide semble nécessaire dans l'intérêt de la sécurité du patient (p.ex. réactions cutanées).

4. Enfants et adolescents (de moins de 18 ans):

La lamotrigine n'est pas indiquée pour le traitement des troubles bipolaires chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (cf. «Mises en garde et précautions»). Jusqu'à présent, ni la sécurité ni l'efficacité n'ont été évaluées dans ce groupe d'âge. C'est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Instructions posologiques particulières en cas d'EPILEPSIE et de TROUBLE BIPOLAIRE

a) Femmes prenant des contraceptifs hormonaux (cf. aussi les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)

- Augmentation graduelle de la posologie de la lamotrigine chez les patientes prenant déjà des contraceptifs hormonaux:

Les contraceptifs oraux augmentent la clairance de la lamotrigine. Il convient toutefois de respecter les recommandations ci-dessus lors de l'augmentation graduelle de la posologie de la lamotrigine. Cependant, une dose d'entretien plus élevée est généralement nécessaire à la fin de l'augmentation graduelle.

- Début de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes recevant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:

Dans la plupart des cas, la dose d'entretien de la lamotrigine doit être jusqu'à doublée. Il est recommandé d'augmenter la dose de lamotrigine toutes les semaines, par paliers de 50 à 100 mg/jour, à partir du début de la prise du contraceptif hormonal et en fonction de la réponse individuelle. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser ces paliers, sauf dans les cas où la réponse individuelle semble indiquer qu'une plus forte augmentation de la dose est nécessaire.

- Arrêt de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes prenant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:

Dans la plupart des cas, la dose d'entretien de la lamotrigine doit être réduite de 50% au maximum. Il est recommandé de réduire progressivement la dose quotidienne de lamotrigine sur une période de 3 semaines, par paliers de 50 à 100 mg par semaine (avec un taux qui ne dépasse pas 25% de la dose quotidienne totale par semaine), dans la mesure où la réponse clinique ne motive pas une autre conduite.

b) Prise simultanée de médicaments virostatiques

Des études d'interaction ont été réalisées avec l'atazanavir, l'association atazanavir/ritonavir et l'association lopinavir/ritonavir (cf. «Interactions»).

En cas de monothérapie par l'atazanavir, une adaptation posologique n'est pas nécessaire.

En cas de traitement en association avec l'atazanavir et le ritonavir, une adaptation posologique n'est également pas nécessaire pendant la phase de titration de la lamotrigine, car cette association antivirale n'est qu'un inducteur modéré de la glucuronidation. Une dose d'entretien de lamotrigine un peu plus élevée sera toutefois probablement nécessaire.

Il faut s'attendre à ce que la dose d'entretien de lamotrigine doive être réduite chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est arrêté pendant un traitement par la lamotrigine. Inversement, chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est nouvellement introduit pendant un traitement par la lamotrigine, une augmentation de la dose d'entretien peut être nécessaire.

En cas de traitement en association avec le lopinavir et le ritonavir, il faut suivre les recommandations posologiques pour le traitement en association avec les médicaments qui induisent la glucuronidation de la lamotrigine (sans valproate) (voir ci-dessus).

c) Patients âgés (plus de 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La pharmacocinétique de la lamotrigine dans ce groupe d'âge ne diffère pas significativement de celle observée chez les adultes de moins de 65 ans.

d) Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh grade A). La dose initiale, les doses pendant la phase d'augmentation graduelle et la dose d'entretien doivent en général être réduites de 50% chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh grade B) et de 75% chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C). La dose doit être adaptée individuellement en fonction de la réponse clinique du patient (cf. «Pharmacocinétique»).

e) Patients insuffisants rénaux

Une accumulation des métabolites glucuronoconjugués étant vraisemblable, la prudence est de rigueur lors du traitement de patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée. La lamotrigine est contre-indiquée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (cf. «Contre-indications»).

Contre-indications

• Hypersensibilité connue à la lamotrigine ou à l'un des autres composants du produit.
• Insuffisance rénale sévère.

Mises en garde et précautions

Eruption cutanée

Dans les études en double aveugle réalisées avec la lamotrigine dans les différentes indications, des manifestations cutanées sont survenues chez un pourcentage de patients allant jusqu'à 10%, alors que ce pourcentage était de 5-6% sous placebo. Des réactions cutanées sévères et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), ont été décrites dans de rares cas. La fréquence des réactions cutanées sévères (SJS) est d'environ 1/1000 chez l'adulte. Le risque est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte. Les données disponibles provenant d'une série d'études indiquent que la fréquence des manifestations cutanées imposant une hospitalisation est comprise entre 1/300 et 1/100 chez l'enfant.

Tous les patients (adultes et enfants) chez lesquels une éruption cutanée apparaît doivent faire l'objet d'un examen immédiat. Lamotrigin Zentiva doit être immédiatement interrompu si l'on ne peut exclure avec certitude un lien de causalité avec le médicament. Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigin Zentiva chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques. Après la survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou d'une nécrolyse épidermique toxique (NET) en rapport avec l'utilisation de lamotrigine, le patient ne doit jamais plus recevoir de lamotrigine.

Dans la majorité des cas, il s'agit d'éruptions cutanées légères et autolimitantes. Ces manifestations cutanées, le plus souvent maculopapuleuses, surviennent généralement dans les 8 premières semaines du traitement et disparaissent à l'arrêt du médicament. Bien que les symptômes aient disparu à l'arrêt du médicament chez la majorité des patients, des cicatrices irréversibles ont néanmoins persisté dans quelques cas. Les décès ont été rares (cf. «Effets indésirables»). Le traitement a dû être interrompu à cause de réactions cutanées chez 2% des patients.

En particulier chez l'enfant, la survenue d'un exanthème peut être prise à tort pour une infection. Par conséquent, si des symptômes tels qu'exanthème et fièvre apparaissent au cours des 8 premières semaines de traitement chez un patient, il faut impérativement envisager la possibilité d'un effet indésirable du médicament.

En outre, il semble exister un lien étroit entre le risque global de réactions cutanées et les facteurs suivants (cf. «Posologie/Mode d'emploi»):

• doses initiales élevées et non-respect des recommandations concernant l'augmentation lente de la dose;
• prise simultanée de valproate.

La prudence s'impose lors du traitement de patients ayant des antécédents d'allergie ou d'éruption cutanée sous d'autres antiépileptiques, car la fréquence des éruptions cutanées bénignes lors du traitement par la lamotrigine est environ trois fois plus élevée chez ces patients que chez ceux dépourvus de tels antécédents.

Réactions d'hypersensibilité

Des exanthèmes ont aussi été décrits dans le contexte d'un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), également connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité. Cette maladie est associée aux symptômes systémiques les plus divers tels que fièvre, lymphadénopathie, œdème facial, altérations des paramètres hématologiques, hépatiques et rénaux, ainsi que méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Le degré de sévérité clinique de ce syndrome est très variable et peut conduire dans de rares cas à une coagulopathie de consommation aiguë (coagulation intravasculaire disséminée, CIVD) et à une défaillance multiviscérale. Il est important de noter que les signes systémiques d'une hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent se manifester même si aucune altération cutanée n'est visible.

En présence de tels symptômes, il faut immédiatement examiner le patient et arrêter Lamotrigin Zentiva après avoir exclu les autres causes possibles.

Méningite aseptique

Le traitement par la lamotrigine augmente le risque de méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Des cas de méningite aseptique ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients pédiatriques et adultes ayant pris de la lamotrigine pour différentes indications. Certains patients ont en outre présenté des signes et des symptômes d'une atteinte d'autres systèmes d'organes (atteinte essentiellement hépatique et rénale), ce qui indique que la méningite aseptique faisait partie d'une réaction d'hypersensibilité dans ces cas.

La méningite aseptique a été réversible après l'arrêt du médicament dans la plupart des cas, mais a récidivé dans un certain nombre de cas après la reprise de la lamotrigine. La reprise du traitement a entraîné une réapparition rapide des symptômes, souvent avec une intensité accrue. Le traitement par la lamotrigine ne doit pas être repris chez les patients ayant dû arrêter ce médicament en raison d'une méningite aseptique en lien avec une prise antérieure de lamotrigine.

Arrêt du traitement par la lamotrigine chez les patients épileptiques

Comme avec les autres antiépileptiques, un arrêt brutal de Lamotrigin Zentiva peut provoquer un rebond des crises épileptiques. C'est pourquoi, sauf dans les cas où un arrêt brutal est nécessaire pour des raisons de sécurité (par exemple à cause de réactions cutanées), il faut arrêter progressivement le traitement par Lamotrigin Zentiva, en diminuant les doses par paliers sur une période de 2 semaines.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients adultes et pédiatriques en lien avec la prise de lamotrigine (cf. «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome menaçant potentiellement le pronostic vital avec une activation pathologique du système immunitaire. Si la LHH n'est pas détectée et traitée précocement, son évolution est fréquemment fatale. La maladie se caractérise par des signes cliniques et des symptômes d'une grave inflammation systémique tels que fièvre, éruption cutanée, hépato-splénomégalie, cytopénie (notamment anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les symptômes apparaissent généralement en l'espace de quelques jours et jusqu'à 4 semaines après le début du traitement. Les patients chez qui de tels signes et symptômes se manifestent doivent être examinés immédiatement et leur état doit être évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de lamotrigine est suspendue aussi longtemps qu'une étiologie alternative ne peut être établie.

Aggravation clinique et risque suicidaire

Chez les patients souffrant d'un trouble bipolaire, une aggravation des symptômes dépressifs et/ou l'apparition d'une suicidalité peuvent survenir, indépendamment du fait que les patients prennent ou non des médicaments pour le traitement des troubles bipolaires, y compris la lamotrigine. 25%-50% des patients souffrant d'un trouble bipolaire font au moins une fois une tentative de suicide. En outre, il existe des indices que les patients épileptiques présentent aussi un risque accru de suicidalité (voir ci-dessous).

Les patients recevant de la lamotrigine pour le traitement d'un trouble bipolaire doivent donc être étroitement surveillés afin de déceler toute aggravation clinique (y compris le développement de nouveaux symptômes) ou suicidalité, tout particulièrement au début d'un nouveau cycle de traitement ou lors d'un changement de dose. Certains groupes de patients, tels que les patients présentant des antécédents de comportement suicidaire ou d'idées suicidaires et les adultes jeunes, semblent présenter un risque accru d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide et doivent par conséquent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant toute la durée du traitement. Ceci s'applique tout particulièrement aux patients chez lesquels de tels symptômes ont été observés immédiatement avant l'instauration du traitement.

Chez les patients présentant une aggravation clinique de leur état (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou la survenue d'une suicidalité, il faut envisager un changement de traitement, notamment si les symptômes sont prononcés, surviennent brutalement ou ne font pas partie de la symptomatologie initiale du patient. Dans de tels cas, l'arrêt du médicament peut également s'avérer nécessaire.

Certains indices laissent supposer que les patients épileptiques présentent un risque accru de suicidalité. Une analyse de la FDA (USA), publiée en janvier 2008, sur les données de 199 études cliniques contrôlées par placebo, réalisées avec au total 11 antiépileptiques dont la lamotrigine, a révélé un risque 3,6 fois plus élevé de suicidalité chez les patients épileptiques traités par ces produits que chez ceux sous placebo. Il n'y a pas eu de différences importantes entre les diverses substances étudiées quant à leur risque de suicidalité. Dans cette analyse, l'augmentation du risque était même plus prononcée (multipliée par 1,6) chez les patients épileptiques que chez ceux atteints d'affections psychiatriques (telles que les troubles bipolaires). Au total, des idées ou un comportement suicidaires ont été observés, toutes indications confondues, chez 0,43% des patients traités par les antiépileptiques et chez seulement 0,22% de ceux sous placebo.

Les patients (et les personnes prenant soin d'eux) devront être avertis de la nécessité d'une surveillance afin de déceler la survenue d'idées suicidaires, de comportement suicidaire ou d'intentions d'automutilation. Ils devront immédiatement consulter le médecin en cas de survenue de tels symptômes.

Contraceptifs hormonaux

Effets des contraceptifs hormonaux sur l'efficacité de la lamotrigine:

L'association éthinylestradiol/lévonorgestrel multiplie environ par deux la clairance de la lamotrigine, entraînant ainsi une diminution de la concentration de lamotrigine (cf. «Interactions»). Après la titration de la dose, de plus fortes doses d'entretien de lamotrigine sont donc nécessaires dans la majorité des cas pour obtenir un effet thérapeutique optimal (cf. «Posologie/mode d'emploi, Instructions posologiques particulières»). Chez les femmes ne recevant pas déjà un inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine mais prenant un contraceptif hormonal prévoyant un intervalle sans principe actif (par ex. «semaine sans prise»), une augmentation progressive temporaire des taux de lamotrigine pendant l'intervalle sans principe actif est observée, laquelle est susceptible de provoquer des effets indésirables. Ces augmentations sont plus importantes lorsque les élévations de la dose de lamotrigine sont effectuées durant la semaine sans principe actif ou les jours précédents. Il faut attirer l'attention des patientes sur des fluctuations correspondantes.

La modification de la clairance de la lamotrigine doit être prise en considération, notamment chez les femmes qui commencent ou terminent la prise de contraceptifs hormonaux pendant le traitement par la lamotrigine. Un ajustement de la dose de lamotrigine est la plupart du temps nécessaire dans ces cas.

Effets de la lamotrigine sur l'efficacité des contraceptifs hormonaux:

La prise combinée de lamotrigine et d'un contraceptif hormonal (association éthinylestradiol/lévonorgestrel) entraînant une augmentation de la clairance du lévonorgestrel et une modification de la concentration sérique de FSH et de LH (cf. «Interactions»), une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine chez certaines patientes prenant des contraceptifs hormonaux en association avec de la lamotrigine. Par conséquent, les patientes doivent être invitées à signaler immédiatement toute modification de leurs menstruations, à savoir des métrorragies.

Effets de la lamotrigine sur les substrats du transporteur de cations organiques 2 (OCT-2)

La lamotrigine est un inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire dépendant des protéines OCT-2 (cf. «Interactions»). Cela peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de certains médicaments dont l'élimination s'effectue principalement par cette voie. La co-administration de lamotrigine et de substrats de l'OCT-2 à marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée.

Dihydrofolate réductase

La lamotrigine est un faible inhibiteur de la dihydrofolate réductase; c'est pourquoi une interférence avec le métabolisme des folates est possible en cas de traitement prolongé.

Cependant, aucune modification significative du taux d'hémoglobine, du volume érythrocytaire moyen ou des concentrations sériques ou érythrocytaires de folates n'a pu être constatée pendant les traitements durant jusqu'à un an. Dans le petit collectif étudié (n=14), la concentration érythrocytaire de folates ne s'est pas modifiée pendant un suivi de 5 ans.

Modifications de la fonction hépatique

Des troubles de la fonction hépatique et une insuffisance hépatique ont été observés non seulement dans le contexte de syndromes d'hypersensibilité, mais aussi en dehors de tels syndromes. Une augmentation des enzymes hépatiques, de rares cas de troubles de la fonction hépatique, incluant une hépatite et une insuffisance hépatique aiguë (à l'issue fatale dans de très rares cas), et une pancréatite ont été décrits. Des contrôles des paramètres hépatiques sont donc également recommandés chez les patients présentant d'autres symptômes d'une réaction d'hypersensibilité.

Rhabdomyolyse, défaillance multiviscérale, CIVD

Des comptes-rendus de la littérature indiquent que des crises épileptiques sévères, y compris un état de mal épileptique, peuvent entraîner une rhabdomyolyse, une défaillance multiviscérale et une coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD) à l'issue parfois fatale. Des cas semblables sont survenus lors du traitement d'une épilepsie par lamotrigine.

ECG typique de Brugada

Dans de très rares cas, une corrélation a été constatée avec un tracé d'ECG typique de Brugada, bien qu'aucun lien de causalité n'ai pu être confirmé. Aussi, l'utilisation de la lamotrigine chez des patients présentant un syndrome de Brugada ne doit être envisagée qu'avec une prudence particulière, s'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique.

Précautions spéciales lors du traitement des troubles bipolaires par Lamotrigin Zentiva

Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)

Le traitement médicamenteux d'enfants et d'adolescents souffrant d'affections dépressives sévères et d'autres troubles psychiatriques est associé à un risque accru d'idées et de comportements suicidaires.

Traitement en association lors de troubles bipolaires

En cas d'indication clinique, il convient d'envisager un traitement en association chez les patients souffrant d'un trouble bipolaire et présentant un risque imminent d'épisode maniaque. Actuellement, on ne dispose d'aucune donnée contrôlée sur l'utilisation de la lamotrigine en association avec des traitements visant à prévenir les épisodes maniaques chez les patients bipolaires. Les données limitées disponibles sur la sécurité d'emploi et les interactions (cf. «Interactions») d'un traitement associant le lithium et la lamotrigine indiquent que les interactions entre le lithium et la lamotrigine ne sont au moins pas très fréquentes.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Les uridine-5'-diphospho (UDP)-glucuronyltransférases (UGT) semblent être les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.

Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronidation peuvent par conséquent modifier la clairance apparente de la lamotrigine. En outre, les inducteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent potentialiser le métabolisme de la lamotrigine.

Rien ne prouve que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450. La lamotrigine peut certes induire son propre métabolisme, mais cet effet n'est que modéré et des conséquences cliniques pertinentes sont peu probables.

Les médicaments dont il a été démontré qu'ils ont une influence cliniquement pertinente sur la concentration de la lamotrigine sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Pour les instructions posologiques particulières pour ces médicaments, consulter la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les médicaments dont il a été démontré qu'ils ont une influence nulle ou seulement faible sur la concentration de la lamotrigine sont également répertoriés dans le tableau. Aucun effet clinique n'est généralement attendu lors de l'administration concomitante des médicaments mentionnés. Il convient cependant d'être prudent chez les patients dont l'épilepsie est particulièrement sensible aux fluctuations de la concentration de lamotrigine.

Effets de médicaments sur la concentration de la lamotrigine

Pour les instructions posologiques, voir «Posologie/Mode d'emploi» sous «Instructions posologiques particulières en cas d'épilepsie et de trouble bipolaire»; chez les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux, voir aussi «Mises en garde et précautions» – «Contraceptifs hormonaux».

Interactions avec les antiépileptiques

Le valproate, qui inhibe la glucuronidation de la lamotrigine, diminue le métabolisme de la lamotrigine. La demi-vie d'élimination s'allonge et passe en moyenne de 29 heures à 70 heures (± 14 heures). La dose de lamotrigine doit être adaptée en cas d'utilisation simultanée de lamotrigine et de valproate (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Certains antiépileptiques (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone) qui induisent les isoenzymes du cytochrome P450 induisent également les UGT et intensifient, par conséquent, le métabolisme de la lamotrigine. Dans ce cas, la demi-vie d'élimination de la lamotrigine peut diminuer pour atteindre environ 15 heures. La dose de lamotrigine doit être adaptée en cas d'utilisation simultanée de lamotrigine et des médicaments susmentionnés (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez des patients traités par la carbamazépine et ayant reçu en plus de la lamotrigine, des effets sur le SNC tels que vertiges, ataxie, diplopie, vision floue et nausées ont été observés. En général, ces effets secondaires ont disparu dès que la dose de carbamazépine a été réduite. Un effet similaire a été observé dans le cadre d'une étude sur la lamotrigine et l'oxcarbazépine chez des sujets adultes en bonne santé. Toutefois, aucune étude n'a été menée à dose réduite.

Dans le cadre d'une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé avec des doses de 200 mg de lamotrigine et de 1200 mg d'oxcarbazépine, l'oxcarbazépine n'a provoqué aucune modification de la métabolisation de la lamotrigine et la lamotrigine n'a exercé aucune influence sur le métabolisme de l'oxcarbazépine.

Une étude menée chez des volontaires sains n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la lamotrigine lors de l'administration simultanée de felbamate (1200 mg, 2 fois par jour) et de lamotrigine (100 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours).

Selon une analyse rétrospective des concentrations plasmatiques, réalisée chez des patients ayant reçu de la lamotrigine avec ou sans gabapentine, la gabapentine ne semble pas influencer la clairance de la lamotrigine.

Les potentielles interactions pharmacocinétiques entre le lévétiracétam et la lamotrigine ont été évaluées dans des études cliniques contrôlées par placebo. Ces données indiquent que la lamotrigine n'influence pas la pharmacocinétique du lévétiracétam et que le lévétiracétam n'influence pas non plus la pharmacocinétique de la lamotrigine.

Dans une étude clinique, l'administration simultanée de prégabaline (200 mg, 3 fois par jour) n'a pas eu d'effets sur la concentration minimale de lamotrigine à l'état d'équilibre.

Dans des études cliniques, le topiramate n'a pas modifié la concentration plasmatique de lamotrigine. L'administration de lamotrigine a cependant entraîné une augmentation de la concentration de topiramate de 15%.

Dans une étude chez des patients épileptiques, l'administration simultanée de zonisamide (200 à 400 mg/jour) et de lamotrigine (150 à 500 mg/jour) pendant 35 jours n'a pas eu d'effets significatifs sur la pharmacocinétique de la lamotrigine.

Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patients présentant des crises convulsives partielles, l'administration simultanée de lacosamide (200, 400 ou 600 mg/jour) n'a pas eu d'effets sur les concentrations plasmatiques de lamotrigine.

Dans une analyse poolée des données provenant de trois études cliniques contrôlées contre placebo visant à évaluer l'administration supplémentaire de pérampanel chez des patients présentant des crises convulsives partielles et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées, la dose la plus élevée de pérampanel étudiée (12 mg/jour) a augmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10%.

Bien que des modifications de la concentration plasmatique d'autres antiépileptiques aient été rapportées, des études contrôlées n'ont révélé aucune influence de la lamotrigine sur la concentration plasmatique des antiépileptiques utilisés en même temps. Des études in vitro montrent que la lamotrigine ne déplace pas les autres antiépileptiques de leurs sites de liaison aux protéines.

Interactions avec des psychotropes

Chez 12 volontaires, l'administration orale de doses répétées de bupropion n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lamotrigine et a seulement provoqué une légère augmentation de l'AUC du métabolite glucuronoconjugué de la lamotrigine.

Dans une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé, une dose de 15 mg d'olanzapine a diminué l'AUC et la C_max de la lamotrigine respectivement de 24% et 20% en moyenne. La lamotrigine à une dose de 200 mg n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l'olanzapine.

Des doses orales multiples de 400 mg de lamotrigine par jour n'ont pas entraîné d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique lors d'une prise unique de 2 mg de rispéridone chez 14 adultes en bonne santé. Après la prise simultanée de 2 mg de rispéridone et de lamotrigine, 12 des 14 volontaires ont signalé une somnolence, contre 1 des 20 sujets traités par la rispéridone seule et aucun de ceux traités par la lamotrigine seule. L'influence de la rispéridone sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évaluée dans cette étude.

Dans une étude pharmacocinétique auprès de 18 patients adultes souffrant d'un trouble bipolaire de type I et bénéficiant d'un régime établi de lamotrigine (≥100 mg par jour), la dose d'aripiprazole a été augmentée en l'espace de 7 jours de sorte à passer de 10 mg par jour à une dose cible de 30 mg par jour. Cette dose a été administrée une fois par jour pendant encore 7 jours. On a observé une réduction moyenne d'environ 10% de la C_max et de l'AUC de la lamotrigine.

Dans les essais d'inhibition in vitro, l'incubation simultanée avec de l'amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam n'a eu qu'une faible influence sur la formation du glucuronide 2-N, un métabolite primaire de la lamotrigine. L'importance clinique de ces observations est inconnue, compte tenu de l'absence d'études in vivo. La prudence est donc de rigueur lorsque l'on associe la lamotrigine à l'une de ces substances. Les données concernant le métabolisme du bufuralol dans les microsomes du foie humain indiquent que la lamotrigine ne diminue pas la clairance des médicaments métabolisés essentiellement par le CYP2D6. Les résultats d'essais in vitro prouvent en outre qu'il est peu probable que la clozapine, la fluoxétine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone influe sur la clairance de la lamotrigine.

Chez 20 volontaires sains ayant reçu pendant 6 jours 2 g de gluconate de lithium anhydre 2 fois par jour ainsi que 100 mg de lamotrigine une fois par jour, la pharmacocinétique du lithium n'était pas fondamentalement modifiée (<10% de réduction de l'AUC). L'influence de cette association sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évalué dans cette étude. Une dose de 100 mg de lamotrigine correspond à la moitié de la dose d'entretien recommandée pour l'indication «trouble bipolaire», si bien que les résultats de cette étude ne permettent pas d'exclure des effets éventuellement plus marqués sur la pharmacocinétique du lithium lors de l'administration de la lamotrigine à des doses thérapeutiques.

Interactions avec les contraceptifs hormonaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions posologiques particulières» et «Mises en garde et précautions»)

Effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique de la lamotrigine:

Dans une étude menée chez 16 sujets de sexe féminin, l'administration d'un contraceptif oral combiné composé de 30 µg d'éthinylestradiol et de 150 µg de lévonorgestrel a presque multiplié par deux la clairance de la lamotrigine, ce qui a entraîné une diminution moyenne de l'AUC de la lamotrigine de 52% et de la C_max de 39%. Les concentrations sériques de lamotrigine ont augmenté progressivement au cours de la période sans principe actif (semaine «sans pilule»), les concentrations mesurées avant la prise à la fin de la semaine sans principe actif étant en moyenne près de deux fois plus élevées que celles mesurées sous la comédication.

Aucun autre contraceptif oral ni traitement hormonal substitutif (THS) n'a été évalué, bien que ceux-ci puissent avoir un effet similaire sur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.

Effet de la lamotrigine sur la pharmacocinétique du contraceptif hormonal:

Dans une étude menée chez 16 sujets de sexe féminin, une dose à l'état d'équilibre de 300 mg de lamotrigine n'a eu aucun impact sur la pharmacocinétique du composant éthinylestradiol d'un contraceptif oral combiné. Une augmentation modérée de la clairance du composant lévonorgestrel a été observée, ce qui a entraîné une réduction moyenne de 19% de l'AUC respectivement de 12% de la C_max du lévonorgestrel. La mesure des concentrations sériques de FSH, de LH et d'estradiol au cours de l'étude a révélé chez quelques femmes une certaine perte d'efficacité en ce qui concerne la suppression de l'activité hormonale ovarienne, bien que la détermination des taux sériques de progestérone n'ait mis en évidence de signe hormonal d'ovulation chez aucune des 16 volontaires. L'effet de l'augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des taux sériques de FSH et LH sur l'activité ovarienne est inconnu. Une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine. Aucune étude n'a été réalisée jusqu'à présent avec une posologie autre que 300 mg/jour de lamotrigine ou avec d'autres produits contenant des hormones féminines.

Interactions avec d'autres médicaments

Dans une étude chez 10 sujets masculins, la rifampicine, un inducteur de la glucuronidation, a augmenté la clairance de la lamotrigine et diminué la demi-vie de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement concomitant par la rifampicine, il convient d'appliquer le schéma thérapeutique recommandé lors d'un traitement associant la lamotrigine et des inducteurs de la glucuronidation (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Dans une étude chez 18 sujets en bonne santé, un traitement associant le lopinavir/ritonavir et la lamotrigine a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de lamotrigine d'environ 50%. Cet effet a été imputé à une induction de la glucuronidation. Chez les patients traités simultanément par le lopinavir/ritonavir et la lamotrigine, il convient donc d'utiliser le schéma thérapeutique recommandé lors d'un traitement associant la lamotrigine et des inducteurs de la glucuronidation (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Les concentrations de lopinavir et de ritonavir n'ont pas été modifiées par l'association avec la lamotrigine.

Dans une étude chez 17 sujets en bonne santé, un traitement associant l'atazanavir et le ritonavir a entraîné une diminution de l'AUC plasmatique de la lamotrigine d'en moyenne 32% et de la C_max de 6% (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales posologiques particulières»).

Dans la même étude, une monothérapie par l'atazanavir n'a pas conduit à des modifications significatives ou pertinentes sur le plan clinique de l'exposition à la lamotrigine.

Dans une étude chez des sujets adultes en bonne santé, le paracétamol à la dose de 1 g (quatre fois par jour) a réduit l'AUC plasmatique et la C_min de la lamotrigine de respectivement 20% et 25% en moyenne.

Les données d'essais in vitro sur les effets de la lamotrigine sur l'OCT-2 montrent que la lamotrigine – mais pas son métabolite glucuronoconjugué N(2) – inhibe l'OCT-2 à des concentrations pouvant être cliniquement significatives. Ces données démontrent que la lamotrigine est un inhibiteur de l'OCT-2 avec une valeur CI₅₀ de 53,8 µM (cf. «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Un grand nombre de données recueillies chez des femmes enceintes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse (plus de 8700) ne montre pas d'augmentation importante du risque de malformations congénitales majeures, y compris de fentes labio-palatines. Les études expérimentales chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Lamotrigin Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un traitement par la lamotrigine est jugé nécessaire pendant la grossesse, la dose thérapeutique la plus faible possible doit être utilisée.

La lamotrigine inhibe légèrement la dihydrofolate réductase. Il existe ainsi, comme avec d'autres inhibiteurs de l'acide folique, un risque théorique de malformations fœtales chez l'être humain suite à la diminution de la concentration de folates, lorsque la mère est traitée par un inhibiteur de folates pendant la grossesse. La prise d'acide folique lors de la planification d'une grossesse ainsi qu'en début de grossesse peut être envisagée.De manière générale, le risque de malformations congénitales dans la descendance de mères ayant été traitées par des antiépileptiques est 2 à 3 fois plus élevé que l'incidence attendue dans la population générale (environ 3%). Les malformations rapportées le plus fréquemment dans ce contexte sont des fentes labiales, des malformations cardiovasculaires et des défauts de fermeture du tube neural.

Les données post-marketing de plusieurs registres prospectifs de grossesse documentent les résultats enregistrés chez plus de 8700 femmes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse. Dans l'ensemble, ces données ne fournissent pas d'indications cohérentes de l'existence d'un risque fortement accru de malformations congénitales. Les données d'un nombre limité de registres mettent en évidence une augmentation du risque d'apparition d'une fente labio-palatine isolée. Une étude de cas-témoins impliquant une comparaison avec d'autres malformations congénitales graves n'a pas permis de démontrer que le risque de fente labio-palatine est accru suite à une exposition à la lamotrigine. Par ailleurs, des rapports isolés font état d'anencéphalie dans la descendance de mères ayant été traitées par la lamotrigine pendant la grossesse (cf. «Données précliniques»).

Dans l'ensemble, les données sur la lamotrigine n'indiquent pas d'augmentation nette du risque de malformations congénitales. Par contre, le traitement en association avec différents antiépileptiques est associé à un risque accru de malformations congénitales par rapport à la monothérapie. Les données sur l'utilisation de la lamotrigine en association sont insuffisantes pour permettre d'évaluer si l'administration concomitante de lamotrigine peut influencer le risque de malformations associé à d'autres principes actifs. Il faut, dans la mesure du possible, administrer une monothérapie pendant la grossesse.

Les transformations physiologiques liées à la grossesse peuvent influencer le taux sanguin et/ou les effets thérapeutiques de la lamotrigine. Il existe des rapports signalant des taux réduits de lamotrigine – avec le risque potentiel de perte de contrôle des crises – pendant la grossesse. Après l'accouchement, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement, avec un risque d'effets secondaires dépendants de la dose. C'est pourquoi les concentrations sériques de lamotrigine doivent être vérifiées avant, pendant et après la grossesse ainsi que peu de temps après l'accouchement. Si nécessaire, la dose doit être ajustée de sorte à maintenir les concentrations sériques de lamotrigine au même niveau qu'avant la grossesse ou à s'adapter à la réponse clinique. De plus, on restera attentif à la survenue d'effets secondaires dépendants de la dose après l'accouchement. Chez les femmes enceintes sous lamotrigine, une prise en charge clinique adéquate doit être assurée avant et pendant la grossesse ainsi que peu après l'accouchement.

Allaitement

La lamotrigine passe en concentrations très variables dans le lait maternel, des taux de lamotrigine correspondant à environ 50% de la concentration sérique maternelle pouvant être atteints chez le nourrisson. Chez certains enfants allaités, des concentrations sériques pharmacologiquement efficaces peuvent donc survenir.

Le bénéfice potentiel de l'allaitement doit être mis en balance avec le risque possible de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible. Les études expérimentales chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité liée à la lamotrigine (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Deux études menées chez des volontaires ont montré que les effets sur l'oculomotricité fine, la coordination oculaire, les oscillations du tronc et l'effet sédatif subjectif étaient comparables sous lamotrigine et sous placebo. Dans des études cliniques avec la lamotrigine, des effets secondaires sur le SNC tels que vertiges et diplopie ont été observés. D'une manière générale, les patients doivent attendre de connaître leur réaction à la lamotrigine avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

Etant donné que la réaction à un traitement antiépileptique est variable d'un sujet à l'autre, le patient doit consulter le médecin pour savoir s'il peut conduire ou utiliser des machines en dépit de son épilepsie.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés sous lamotrigine au cours d'études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'épilepsie ou de troubles bipolaires et/ou après l'autorisation de mise sur le marché. Ils donnent un aperçu du profil de sécurité global de la lamotrigine, indépendamment de l'indication. Certains de ces effets indésirables sont survenus plus fréquemment lors du traitement en association que lors d'une monothérapie. La majorité des données proviennent des études sur l'épilepsie.

Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: leucopénie, thrombocytopénie.

Très rare: autres anomalies hématologiques (notamment neutropénie, anémie, pancytopénie, anémie aplasique, agranulocytose, à l'issue fatale dans des cas isolés), lymphadénopathie, lympho-histiocytose hémophagocytaire (cf. «Mises en garde et précautions»).

Des troubles hématologiques et une lymphadénopathie ont été observés aussi bien dans le contexte du syndrome DRESS/d'hypersensibilité qu'en dehors de ce syndrome (cf. «Mises en garde et précautions» et «Affections du système immunitaire»).

Affections du système immunitaire

Très rare: syndrome DRESS/d'hypersensibilité incluant des symptômes tels qu'exanthèmes, fièvre, lymphadénopathie, œdème facial, modifications des paramètres hématologiques, des valeurs hépatiques et rénales (cf. «Mises en garde et précautions»), hypogammaglobulinémie.

Affections psychiatriques

Fréquent: agressivité, irritabilité, agitation (observées seulement dans les études sur les troubles bipolaires).

Rare: confusion.

Très rare: tics, hallucinations, cauchemars.

Affections du système nerveux

Très fréquent: sensation vertigineuse (dans quelques études jusqu'à 35%, plus rarement en cas de monothérapie), céphalées (jusqu'à 26%), ataxie (en cas de traitement combiné jusqu'à 19%, plus rarement en cas de monothérapie), somnolence (jusqu'à 14%, plus rarement en cas de monothérapie).

Fréquent: insomnie, tremblements, nystagmus.

Rare: méningite aseptique (cf. «Mises en garde et précautions»).

Très rare: instabilité, troubles moteurs, aggravation d'un syndrome de Parkinson préexistant, effets extrapyramidaux, choréoathétose*, augmentation de la fréquence des crises.

* Dans des cas isolés, des troubles moteurs extrapyramidaux et une choréoathétose ont été décrits chez des patients sans maladie préexistante correspondante.

Affections oculaires

Très fréquent: diplopie (jusqu'à 25%, plus rarement en cas de monothérapie), vue trouble (jusqu'à 14%, plus rarement en cas de monothérapie).

Rare: conjonctivite.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées (jusqu'à 18%, plus rarement en cas de monothérapie), vomissements (jusqu'à 18%, plus rarement en cas de monothérapie), diarrhée (jusqu'à 12%, plus rarement en cas de monothérapie).

Affections hépatobiliaires

Très rare: augmentation des paramètres hépatiques, trouble de la fonction hépatique, insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: exanthème (12-14%).

Rare: syndrome de Stevens-Johnson, angio-œdème, alopécie.

Très rare: nécrolyse épidermique toxique.

Des exanthèmes ont aussi été décrits dans le contexte d'un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), également connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité. Cette maladie est associée aux symptômes systémiques les plus divers (cf. «Mises en garde et précautions» et «Affections du système immunitaire»).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthralgies (observées seulement dans les études sur les troubles bipolaires).

Très rare: réactions de type lupique.

Il existe des rapports de cas signalant une perte de densité osseuse, une ostéopénie, une ostéoporose et des fractures chez des patients ayant pris de la lamotrigine pendant une longue période. On ignore par quel mécanisme la lamotrigine a une influence sur le métabolisme osseux.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare: néphrite tubulo-interstitielle*.

* peut survenir en relation avec une uvéite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: fatigue (jusqu'à 10%).

Fréquent: dorsalgies et autres douleurs (observées seulement dans les études sur les troubles bipolaires).

Des idées suicidaires et un comportement suicidaire peuvent survenir lors du traitement, quelle que soit l'indication dans laquelle la lamotrigine est administrée. Les observations correspondantes pour les deux indications sont présentées dans les tableaux suivants:

Indication Troubles bipolaires

Comparaison de la suicidalité dans les études cliniques contrôlées par placebo

Indication Epilepsie

Données groupées des études contrôlées par placebo avec au total 11 antiépileptiques*

* dont la lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»)

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes et signes

Des rapports font état d'une prise de doses uniques s'élevant à plus de 10 à 20 fois la dose thérapeutique maximale. Certains de ces cas ont eu une issue fatale. Des symptômes tels que nystagmus, ataxie, troubles de la conscience, crises de grand mal et coma sont survenus. Un élargissement du complexe QRS (retard de conduction intraventriculaire) a également été observé après un surdosage.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique à la lamotrigine. En cas de surdosage, le patient doit être hospitalisé et traité par des mesures de soutien, le cas échéant en faisant appel au centre national d'information toxicologique. Un traitement visant à diminuer la résorption (charbon actif) doit être administré si cela est indiqué. Le traitement devra ensuite être adapté aux besoins cliniques. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'hémodialyse comme traitement d'un surdosage. Chez 6 sujets présentant une insuffisance rénale, 20% de la lamotrigine ont été éliminés de l'organisme en une séance d'hémodialyse de 4 heures.

Propriétés/Effets

Code ATC

N03AX09

Mécanisme d'action

La lamotrigine est une phényltriazine ayant une action anticonvulsivante.

Les résultats d'études pharmacologiques permettent de supposer que la lamotrigine bloque les canaux sodiques voltage-dépendants. Dans des expériences électrophysiologiques sur des neurones animaux en culture, la lamotrigine provoque un blocage voltage-dépendant des décharges qui se répètent en permanence et inhibe aussi bien la libération pathologique de glutamate, l'acide aminé qui joue un rôle majeur dans la genèse des crises d'épilepsie, que les salves de potentiels d'action suscitées par le glutamate.

Pharmacodynamique

Des tests spéciaux qui permettent d'évaluer l'effet des substances sur le système nerveux central ont été effectués chez des volontaires sains. Ils ont montré qu'à la dose de 240 mg, la lamotrigine avait le même effet qu'un placebo. Il n'y avait ni perturbation significative de l'oculomotricité fine et de la coordination oculaire, ni accentuation des oscillations du tronc, ni effet sédatif subjectif.

Efficacité clinique

Efficacité clinique lors de la prophylaxie des phases dépressives chez les patients atteints de troubles bipolaires

L'efficacité de la lamotrigine pour la prévention des phases dépressives chez les patients souffrant de trouble bipolaire de type I a été démontrée dans deux études pivots.

Ces deux études indépendantes, multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo et lithium ont été menées en double aveugle pour évaluer l'efficacité d'une dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003) ou d'une dose variable de lamotrigine (étude SCAB2006) pour la prévention à long terme des rechutes et récidives de dépression et/ou de manie chez des patients souffrant de trouble bipolaire de type I. Il s'agissait de patients qui avaient présenté récemment ou présentaient encore un épisode dépressif (étude SCAB2003) ou une phase maniaque ou hypomaniaque (étude SCAB2006). Après l'obtention d'une stabilisation grâce à la lamotrigine en monothérapie ou à un traitement associant lamotrigine et psychotropes, les patients ont été répartis par randomisation en différents groupes de traitement: dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003: 50, 200, 400 mg/jour), dose variable de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) et lithium (taux sérique compris entre 0,8 et 1,1 mEq/l) ou placebo pour une durée maximale de 18 mois.

Les patients ont été affectés par randomisation à une monothérapie donnée, qui a été poursuivie sous surveillance jusqu'à ce que l'investigateur juge cliniquement nécessaire d'intervenir en prescrivant un autre médicament psychotrope (ou un traitement par des électrochocs) de façon à traiter une récidive/rechute – déjà présente ou imminente – d'épisode affectif de trouble bipolaire. Ce critère d'évaluation (délai écoulé entre la première dose pendant la phase randomisée et la première prescription d'une intervention thérapeutique) était appelé TIME. Les autres critères d'évaluation étaient le délai écoulé jusqu'à une intervention motivée par un épisode maniaque (TIMan) et le délai écoulé jusqu'à une intervention motivée par un épisode dépressif (TIDep).

Dans les deux études, l'analyse principale du délai écoulé jusqu'à la survenue d'un événement bipolaire quelconque (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (tableau 1), du TIDep (tableau 2) et du TIMan (tableau 3) a montré qu'au bout de 12 et 18 mois, la proportion estimée de patients «sans intervention/sans événement» était toujours plus élevée dans le groupe sous lamotrigine que dans le groupe sous placebo. Une comparaison des courbes de Kaplan-Meier a montré, pour les critères TIME (ABE) et TIDep, une différence statistiquement significative entre placebo et lamotrigine, en faveur de cette dernière (p <0,05).

Tableau 1. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement selon le critère TIME (ABE)*

Données fondées sur les estimations de la survie selon la méthode de Kaplan-Meier.

* Dans cette analyse, tous les participants qui ont interrompu l'étude avant d'avoir satisfait au critère TIME ont été considérés comme ayant satisfait à ce critère, à l'exception des participants chez lesquels l'événement indésirable qui a motivé l'arrêt du traitement n'était pas imputable à la symptomatologie d'un trouble bipolaire.

Tableau 2. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement selon le critère TIDep

Données fondées sur les estimations de la survie selon la méthode de Kaplan-Meier.

Tableau 3. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement selon le critère TIMan

Données fondées sur les estimations de la survie selon la méthode de Kaplan-Meier.

Pendant la durée de l'étude, le risque d'intervention motivée par une dépression a été réduit de 33% (SCAB2003) et de 61% (SCAB2006) sous lamotrigine par rapport au groupe sous placebo (modèle à risques proportionnels de Cox: p <0,05).

Pharmacocinétique

Absorption

Chez des volontaires sains, la lamotrigine est rapidement et totalement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal, sans effet de «premier passage» notable et avec une biodisponibilité complète (F_abs = 0,98 ± 0,05). La concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte en environ 2,5 heures (T_max).

Après l'administration d'une dose de 120 mg de lamotrigine à 12 volontaires sains, la valeur moyenne de la C_max était de 1,4 ± 0,33 µg/ml.

La prise d'aliments allonge le T_max, qui atteint 3,4 heures. Cela n'a toutefois probablement pas de conséquence clinique puisque la quantité absorbée reste inchangée.

Le profil pharmacocinétique est linéaire jusqu'à la dose maximale testée de 450 mg.

Il existe une importante variabilité interindividuelle de la concentration maximale à l'état d'équilibre. La variabilité intra-individuelle est par contre faible.

Distribution

Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu'un déplacement de la lamotrigine de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques, provoqué par d'autres médicaments, induise une toxicité.

Le volume de distribution n'est pas dépendant de la dose et se situe entre 0,92 et 1,22 l/kg.

On ne dispose d'aucune donnée relative au passage de la barrière placentaire. Des données préliminaires indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel, à une concentration représentant environ 50% de la concentration sérique (cf. «Grossesse/Allaitement»).

Métabolisme

La lamotrigine est fortement métabolisée. Le métabolisme passe essentiellement par les UDP-glucuronyltransférases pour donner les 2-N et 5-N-glucuronides. Un métabolite 2-N-méthyl est en outre formé.

Après la prise répétée de 150 mg de lamotrigine deux fois par jour chez des volontaires sains, on a constaté une légère induction du métabolisme propre de la substance: à l'état d'équilibre, la demi-vie de la lamotrigine a diminué de 25%.

Cependant, rien n'indique que la lamotrigine induit le système enzymatique du cytochrome P₄₅₀ à un point tel que l'on puisse s'attendre à des interactions médicamenteuses cliniquement notables.

Élimination

L'élimination est essentiellement urinaire. Environ 94% de la dose administrée sont retrouvés dans l'urine, dont en moyenne 10% environ sous forme de lamotrigine inchangée, 76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous forme de 5-N-glucuronide, 0,14% sous forme de métabolite 2-N-méthyl et 4% sous forme de métabolites non identifiés précisément. Environ 2% de la dose sont éliminés dans les selles. La clairance moyenne à l'état d'équilibre chez l'adulte en bonne santé est de 39 ± 14 ml/min. La demi-vie d'élimination moyenne chez l'adulte en bonne santé est comprise entre 24 et 35 heures. Elle baisse à environ 15 heures lorsque la lamotrigine est administrée en association avec un inducteur de la glucuronidation tel que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas de traitement d'association avec le valproate seul, la demi-vie d'élimination peut augmenter en moyenne à 70 heures (± 14 heures). La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose.

La clairance corporelle totale fait l'objet d'importantes variations interindividuelles dues à une vitesse du métabolisme variable. Les différences intra-individuelles sont moins marquées.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants:

La clairance ajustée au poids corporel est plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte. La valeur maximale est observée chez les enfants de moins de 5 ans. La demi-vie d'élimination de la lamotrigine est généralement plus courte chez l'enfant que chez l'adulte (en moyenne environ 7 heures) quand la lamotrigine est administré avec des inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas d'administration concomitante de lamotrigine et de valproate seul, la valeur moyenne de la demi-vie peut atteindre 45-50 heures.

Il existe encore peu de données concernant les enfants de moins de 2 ans.

Patients âgés:

Les résultats d'une analyse de population ayant inclus des patients épileptiques jeunes et âgés n'ont pas montré de modifications cliniquement notables de la clairance de la lamotrigine chez les personnes âgées. Après des prises uniques, la clairance était de 35 ml/min chez des sujets de 20 ans par rapport à 31 ml/min chez des septuagénaires, ce qui correspond à une diminution de 12%. Après 48 semaines de traitement, la diminution de la clairance était de 10% (41 ml/min chez les patients jeunes par rapport à 37 ml/min chez les patients âgés).

La pharmacocinétique de la lamotrigine a en outre été étudiée chez 12 volontaires âgés en bonne santé. Après une prise unique de 150 mg, la clairance était en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui se situe dans la fourchette de la clairance moyenne (de 0,31 à 0,65 ml/min/kg), établie dans 9 études menées chez des adultes de moins de 65 ans après administration de doses uniques allant de 30 à 450 mg.

Patients insuffisants rénaux:

Des études pharmacocinétiques menées avec une dose unique chez des insuffisants rénaux ont montré que la pharmacocinétique de la lamotrigine était peu modifiée, mais que la concentration plasmatique du principal métabolite glucuronoconjugué était multipliée par presque 8 par suite de la réduction de la clairance rénale.

Patients insuffisants hépatiques:

Dans une étude, la pharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine chez 24 sujets atteints d'une insuffisance hépatique de différents degrés de sévérité a été comparée à celle observée chez 12 sujets sains. Chez les insuffisants hépatiques (classification de Child-Pugh), la valeur moyenne de la clairance était de 0,31 ml/min/kg (grade A), 0,24 ml/min/kg (grade B) et 0,10 ml/min/kg (grade C), par rapport à 0,34 ml/min/kg chez les sujets sains.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

L'inhibition in vitro des canaux hERG provoquée par la lamotrigine n'a été observée qu'à 323 µM, ce qui est cependant au moins 9 fois plus élevé que la concentration de substance non liée de 9 µg/ml (35 µM) chez l'être humain.

Mutagénicité

Les résultats d'une série de tests de mutagénicité indiquent que la lamotrigine ne présente aucun risque génétique pour l'être humain.

Carcinogénicité

La lamotrigine ne s'est pas avérée carcinogène dans les études à long terme chez le rat et la souris.

Toxicité sur la reproduction

Les études portant sur la toxicité sur la reproduction de la lamotrigine chez l'animal à des doses inférieures à la dose de 400 mg/jour utilisée chez l'être humain [sur la base de la surface corporelle (mg/m²)], ont montré une toxicité sur le développement (mortalité accrue, diminution du poids corporel, augmentation des variantes structurelles, troubles neurocomportementaux), mais n'ont révélé aucun effet tératogène.

Lors des études sur la reproduction, la lamotrigine n'a pas perturbé la fertilité des animaux.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Il existe des rapports signalant des interférences entre la lamotrigine et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour le dépistage de la phencyclidine (PCP). Les résultats positifs doivent donc être confirmés à l'aide de méthodes chimiques plus spécifiques.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

57367 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Février 2021.