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Карведилол Зентива таблетки 12,5 мг 100 шт.
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CARVEDILOL Zentiva Tabl 12.5 mg

  • 6804.81 RUB

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  • Наличие: В наличии
  • Производитель: HELVEPHARM AG
  • Модель: 7778113
  • ATC-код C07AG02
  • EAN 7680578210037

Состав:


Carvedilol, Lactose-1-Wasser

Описание

Carvedilol Zentiva enthält einen blutdrucksenkenden Wirkstoff. Zwei Wirkungen dieses Wirkstoffes führen zur Blutdrucksenkung. Einerseits wirkt er als Beta-Blocker, indem er das Herz und den Kreislauf gegen übermässige Stressreize abschirmt, und anderseits erweitert er die kleinen Blutgefässe in der Peripherie.

Carvedilol Zentiva darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin zur Behandlung des erhöhten Blutdrucks (Hypertonie) angewendet werden.

Ferner wird Carvedilol Zentiva zur Prophylaxe von Durchblutungsstörungen der Herzkranzgefässe (Angina pectoris) eingesetzt. Carvedilol Zentiva bewirkt, dass das Herz weniger belastet wird. Es kommt daher mit dem vorhandenen Blutangebot eher aus, das infolge der verengten Herzkranzgefässe eingeschränkt ist.

Carvedilol Zentiva wird auch zur Behandlung der Herzinsuffizienz (Herzleistungsschwäche) zusammen mit Herzglykosiden, einem Diuretikum (wassertreibendes Arzneimittel) und einem ACE-Hemmer (Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor) eingesetzt. Bei Herzleistungsschwäche ist das Herz nicht mehr in der Lage, eine ausreichende Menge Blut aus den Herzkammern in die Schlagadern auszustossen. Zusätzlich mit den anderen Arzneimitteln wird Ihr Blutdruck gesenkt, das Schlagvolumen des Herzens nimmt zu.

Sie können die blutdrucksenkende Wirkung von Carvedilol Zentiva unterstützen, indem Sie nicht rauchen, sich möglichst fettarm ernähren, sich viel körperliche Bewegung verschaffen und auf ein normales Körpergewicht achten. Fragen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, ob eine salzarme Diät während der Behandlung mit Carvedilol Zentiva notwendig ist.

Bei Überempfindlichkeit gegen Carvedilol Zentiva oder gegen einen der Hilfsstoffe oder andere Betablocker, langsamen Puls, bestimmten Herz- und Lebererkrankungen, bei stark erniedrigtem Blutdruck (unterhalb von 85 mmHg), schweren Kreislaufstörungen, bestimmten Atemwegserkrankungen (z.B. Asthma, chronische Bronchitis, Rhinitis), während einer Desensibilisierung bei Allergien und bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmern (Arzneimittel gegen Depressionen) darf Carvedilol Zentiva nicht angewendet werden. Bei Langsam-Metabolisierern kann es zu einer erhöhten Carvedilol-Konzentration kommen. Mangels Erfahrung darf Carvedilol Zentiva bei diesen Patienten oder Patientinnen deshalb nicht angewendet werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

  • an Herz-, Leber-, Nieren- oder Atemwegserkrankungen, Durchblutungsstörungen, Schilddrüsenerkrankungen, Zuckerkrankheit, Schuppenflechte (Psoriasis) leiden oder früher asthmatische Beschwerden hatten,
  • sich einer Operation unterziehen müssen,
  • schwere unerwünschte Hautreaktionen erleiden,
  • einen Tumor der Nebennieren haben,
  • unter Hypertonie leiden,
  • Allergien haben oder
  • an anderen Krankheiten leiden,
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Bei Diabetikern kann Carvedilol Zentiva die Symptome eines Blutzuckerabfalls (Hypoglykämie) verschleiern oder abschwächen. Diabetiker sollten jede Änderung bezüglich ihrer Blutzuckerwerte ihrem Arzt oder ihrer Ärztin mitteilen.

Sie könnten beim Stehen unter Blutdruckabfällen leiden, welche zu Schwindel und selten zu Ohnmachtsanfällen führen könnten. Sie sollten sich setzen oder hinlegen, wenn sich diese Symptome bemerkbar machen.

Carvedilol Zentiva soll bei Kindern nicht angewendet werden.

Bei älteren Patienten oder Patientinnen besteht die Gefahr eines verstärkten Blutdruckabfalles.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin (ein Arzneimittel zur Verhinderung von Abstossungsreaktionen nach Organtransplantationen) kann die Wirkung von Ciclosporin verstärkt werden. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Sie deshalb engmaschig überwachen und eventuell die Dosierung von Cyclosporin anpassen.

Die gleichzeitige Einnahme von Carvedilol Zentiva mit Rifampicin (Antibiotikum, Tuberkulostatikum) oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR – wie z.B. Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen) kann zu einem Anstieg des Blutdrucks und zu einer beeinträchtigten Blutdruckkontrolle führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin, Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer oder Nifedipin mit Carvedilol Zentiva kann es zu einem stärkerem Blutdruckabfall kommen. Bei Insulin können die Symptome einer Hypoglykämie zudem maskiert oder abgeschwächt werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Carvedilol Zentiva mit Antiarrhytmika (z.B. Verapamil, Diltiazem oder Amiodaron), Digoxin oder Reserpin und Monoaminooxidase (MAO)-Hemmer kann das Herz-Kreislauf-System beeinflussen und sollte daher nur unter ärztlicher Überwachung erfolgen. Herzinsuffizienz-Patienten oder Patientinnen sollten ihren Arzt oder ihre Ärztin aufsuchen, sobald sie Zeichen oder Symptome einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz bemerken (Gewichtszunahme oder Kurzatmigkeit).

Die gleichzeitige Behandlung mit gewissen Bronchodilatatoren kann deren Wirkung beeinträchtigt werden.

Falls Sie Clonidin gegen Bluthochdruck oder Migräne einnehmen, sollten Sie weder Clonidin noch Carvedilol Zentiva von sich aus absetzen, ohne mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin darüber gesprochen zu haben. Die gleichzeitige Einnahme von Clonidin kann zu einer Veränderung des Blutdrucks und der Herzfrequenz führen und sollte deshalb mit dem Arzt oder der Ärztin abgesprochen werden.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Ärztin, falls Sie sich einer Operation unterziehen müssen, dass Sie Carvedilol Zentiva einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ärztin, falls Sie Cimetidin einnehmen.

Carvedilol Zentiva kann aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen! Dies gilt besonders bei Behandlungsbeginn, nach einer Dosissteigerung, bei Präparatewechsel oder wenn zusätzlich Alkohol konsumiert wird. Deshalb ist Vorsicht im Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen geboten.

Patienten oder Patientinnen, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht Auto fahren oder gefährliche Aufgaben wahrnehmen.

Bei Kontaktlinsenträgern kann es zu einem verminderten Tränenfluss kommen, welcher sich negativ auf den Tragkomfort von Linsen auswirken.

Carvedilol Zentiva enthält Milchzucker (Laktose). Wenn bei Ihnen eine Milchzucker-Unverträglichkeit besteht, sollten Sie Carvedilol Zentiva nicht einnehmen.

Carvedilol Zentiva darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden.

Die Tabletten werden mit etwas Flüssigkeit, während den Mahlzeiten, unzerkaut geschluckt. Carvedilol Zentiva Tabletten sind teilbar zur Dosierung einer Teilmenge.

Carvedilol Zentiva sollte wie alle diese Arzneimittel nach längerer Einnahme schrittweise abgesetzt werden. Unterbrechen Sie daher die Einnahme des Arzneimittels nicht ohne Anordnung durch Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Erwachsene

Behandlung des erhöhten Blutdrucks

Zu Beginn der Behandlung wird während zwei Tagen, ältere Patienten oder Patientinnen während zwei Wochen, ½ Tablette à 25 mg oder 1 Tablette à 12,5 mg eingenommen. Anschliessend wird normalerweise täglich eine Tablette à 25 mg eingenommen. Falls nötig, kann der Arzt oder die Ärztin eine Erhöhung der Dosierung auf höchstens 2 Tabletten à 25 mg täglich anordnen. Bei einigen Patienten oder Patientinnen, besonders bei älteren, kann der Blutdruck manchmal schon mit einer ½ Tablette à 25 mg pro Tag genügend gesenkt werden.

Angina pectoris

Zu Beginn der Behandlung wird während zwei Tagen morgens und abends je ½ Tablette à 25 mg oder 1 Tablette à 12,5 mg eingenommen. Anschliessend wird normalerweise morgens und abends je 1 Tablette à 25 mg eingenommen. Falls nötig, kann der Arzt oder die Ärztin eine Erhöhung der Dosierung anordnen.

Behandlung der Herzinsuffizienz

Zu Beginn der Behandlung wird während 2 Wochen 2 mal täglich je ½ Tablette Carvedilol Zentiva à 6,25 mg eingenommen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird die Dosierung von Carvedilol Zentiva genau mit Ihnen besprechen. In der Regel wird anschliessend während 2 Wochen 2-mal täglich je 1 Tablette Carvedilol Zentiva à 6,25 mg (oder ½ Tablette à 12,5 mg), dann während 2 Wochen 2-mal täglich je 1 Tablette Carvedilol Zentiva à 12,5 mg (oder ½ Tablette à 25 mg) und anschliessend während 2 Wochen 2-mal täglich je 1 Tablette Carvedilol Zentiva à 25 mg eingenommen.

Sie sollten Ihren Arzt oder Ihre Ärztin aufsuchen, sobald Sie unter Schwindel oder Ohnmachtsanfällen beim Anpassen der Dosierung leiden.

Ältere Patienten oder Patientinnen sollten im Allgemeinen die Dosierung von 2 mal täglich 1 Tablette à 25 mg nicht überschreiten.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Carvedilol Zentiva ist bei Kindern und Jugendlichen bisher nicht geprüft worden. Carvedilol Zentiva wird deshalb für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Carvedilol Zentiva auftreten.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Sehr häufig wurden Herzinsuffizienz, Erschöpfung, Schwindel, Kopfschmerzen und niedriger Blutdruck beobachtet. Erschöpfung, Schwindel und Kopfschmerzen treten häufig zu Beginn der Behandlung auf und gehen meist vorüber.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Häufig wurden Anämie, langsamer Puls, Ödeme, Sehstörungen, trockene Augen, Augenreizungen, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bronchitis, Lungenentzündung, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen, Gewichtszunahme, hohe Cholesterinspiegel im Blut, veränderte Blutzuckerwerte bei Patienten mit Diabetes, Schmerzen in den Armen und Beinen, plötzlich einsetzende, kurz andauernde Bewusstlosigkeit, Depression, Nierenversagen, Atemnot, Lungenödem, Asthma, erhöhter Blutdruck, Kältegefühl in Händen und Füssen beobachtet.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Gelegentlich wurden unregelmässiger Herzschlag, Schmerzen in der Herzgegend (Angina Pectoris), Verstopfung, Kribbeln in Händen und Füssen, Schlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, Verwirrtheit, Impotenz, Hautreaktionen (z.B. Juckreiz, Hautausschläge) beobachtet.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Selten wurden Mundtrockenheit, veränderte Leberwerte im Blut, verstopfte Nase und Störungen beim Wasserlassen beobachtet. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn solche Störungen länger anhalten.

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

Sehr selten wurden Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) während der Behandlung mit Carvedilol Zentiva gemeldet. Bei solchen Erscheinungen sollten Sie umgehend Ihren Arzt oder Ihre Ärztin informieren.

Zudem wurden Fälle von unwillkürlichem Harnverlust bei Frauen in möglichen Zusammenhang mit Carvedilol gebracht.

Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Nach Markteinführung wurden Fälle von Haarausfall in möglichem Zusammenhang mit Carvedilol Zentiva berichtet.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder Ihre Ärztin, Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

Carvedilol Zentiva soll nicht über 30 °C gelagert und für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen, (da sich die Tabletten unter Lichteinfluss verfärben können). Verfärbte Tabletten sind nicht mehr zu verwenden.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Bitte bringen Sie nicht mehr benötigte Arzneimittel zur Entsorgung in Ihre Apotheke zurück.

Carvedilol Zentiva enthält Carvedilol als Wirkstoff, Laktose-monohydrat (Milchzucker) sowie weitere Hilfsstoffe und ist als Tabletten (mit Bruchrille, teilbar) zu 6,25 mg, 12,5 mg und 25 mg erhältlich.

57821 (Swissmedic).

Carvedilol Zentiva ist in Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung erhältlich.

Carvedilol Zentiva 6,25 mg

14 Tabletten mit Bruchrille, teilbar

Carvedilol Zentiva 12,5 mg

30 und 100 Tabletten mit Bruchrille, teilbar

Carvedilol Zentiva 25 mg

30 und 100 Tabletten mit Bruchrille, teilbar

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Diese Packungsbeilage wurde im Juli 2021 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Carvedilol Zentiva contient une substance qui fait baisser la pression artérielle grâce à deux mécanismes: d'une part, le produit agit comme bêtabloquant en protégeant le cœur et la circulation des effets d'un stress excessif; d'autre part, il dilate les petits vaisseaux situés à la périphérie.

Carvedilol Zentiva ne doit être utilisé pour le traitement d'une pression artérielle élevée (hypertension) que sur prescription du médecin.

Carvedilol Zentiva est en outre utilisé pour prévenir les troubles circulatoires des vaisseaux coronariens (angine de poitrine). Sous l'effet de Carvedilol Zentiva, le cœur est moins sollicité. Il peut donc mieux gérer le volume de sang qui lui parvient en quantité réduite par suite du rétrécissement des vaisseaux coronariens.

Carvedilol Zentiva est également employé pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, en association avec des glucosides cardiotoniques, un diurétique (médicament augmentant la production d'urine) et un inhibiteur de l'ECA (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine). En cas d'insuffisance cardiaque, le cœur n'est plus en mesure d'éjecter une quantité suffisante de sang des ventricules dans les artères. Sous l'effet de Carvedilol Zentiva associé aux autres médicaments, la pression artérielle diminue et le volume d'éjection du cœur augmente.

Vous pouvez contribuer à renforcer l'effet antihypertenseur de Carvedilol Zentiva en ne fumant pas, en adoptant autant que possible une alimentation pauvre en graisses, en faisant beaucoup d'exercice physique et en veillant à conserver un poids corporel normal. Demandez à votre médecin si un régime pauvre en sel est nécessaire pendant le traitement par Carvedilol Zentiva.

Carvedilol Zentiva ne doit pas être utilisé en cas d'hypersensibilité à ce produit, à l'un des excipients ou à d'autres bêtabloquants, en cas de pouls lent, lors de certaines maladies du cœur et du foie, en cas de pression artérielle fortement diminuée (en dessous de 85 mmHg), lors de graves troubles circulatoires et de certaines maladies des voies respiratoires (p.ex. asthme, bronchite chronique, rhinite), pendant une désensibilisation pour cause d'allergie ou lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la MAO (médicaments contre la dépression). Chez certains patients, une métabolisation lente peut entraîner des concentrations accrues de carvédilol. Carvedilol Zentiva ne doit donc pas être administré chez ces patients, faute d'expérience en la matière.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une maladie du cœur, du foie, des reins ou des voies respiratoires, de troubles circulatoires, d'une maladie de la thyroïde, de diabète, de psoriasis ou si vous avez déjà souffert de troubles asthmatiques,
  • vous devez subir une intervention chirurgicale,
  • vous souffrez de réactions secondaires graves de la peau,
  • vous avez une tumeur des surrénales,
  • vous souffrez d'hypertension,
  • vous êtes allergique ou
  • vous souffrez d'une autre maladie,
  • vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Chez les diabétiques, Carvedilol Zentiva peut masquer ou atténuer les symptômes d'une baisse du taux de glucose dans le sang (hypoglycémie). Les diabétiques doivent signaler à leur médecin toute modification de leur taux de glucose dans le sang.

En position debout, vous pourriez être sujet(te) à des chutes de la pression artérielle qui pourraient entraîner des vertiges et, dans de rares situations, des pertes de connaissance. Vous devez vous asseoir ou vous coucher si ces symptômes se font ressentir.

Carvedilol Zentiva ne doit pas être utilisé chez les enfants.

Les patients âgés courent le risque d'une baisse plus marquée de la pression artérielle.

En cas de traitement simultané par la ciclosporine (médicament destiné à empêcher les réactions de rejet après une greffe d'organe), l'effet de la ciclosporine peut être renforcé. Votre médecin surveillera donc attentivement votre traitement et adaptera éventuellement la dose de ciclosporine.

La prise simultanée de Carvedilol Zentiva et de rifampicine (antibiotique, tuberculostatique) ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS – p.ex. acide acétylsalicylique ou ibuprofène) peut provoquer une augmentation de la pression artérielle et des perturbations du contrôle de la pression artérielle.

En cas d'utilisation simultanée d'insuline, d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) ou de nifédipine avec Carvedilol Zentiva, une baisse plus importante de la pression artérielle peut survenir. Sous insuline, les symptômes d'une hypoglycémie peuvent en outre être masqués ou atténués.

La prise simultanée de Carvedilol Zentiva et d'antiarythmiques (p.ex. vérapamil, diltiazem ou amiodarone), de digoxine ou de réserpine et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) peut influencer le système cardio-circulatoire et ne doit donc avoir lieu que sous surveillance médicale. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque doivent consulter leur médecin dès qu'ils remarquent des signes ou des symptômes d'une aggravation de leur insuffisance cardiaque (prise de poids ou difficulté à respirer).

Le traitement simultané par certains bronchodilatateurs peut perturber l'effet de ceux-ci.

Si vous prenez de la clonidine pour lutter contre l'hypertension ou la migraine, vous ne devez arrêter par vous-même ni la clonidine ni Carvedilol Zentiva sans en avoir parlé avec votre médecin. La prise simultanée de clonidine peut entraîner une modification de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque et doit par conséquent être convenue avec le médecin.

Veuillez informer votre médecin que vous prenez Carvedilol Zentiva, si vous devez subir une opération.

Informez votre médecin si vous prenez de la cimétidine.

En raison des possibles effets indésirables (p.ex. vertiges, fatigue), Carvedilol Zentiva peut affecter les réflexes, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines! Cela vaut tout particulièrement au début du traitement, après une augmentation de la dose, après un changement dans les autres médications ou lors de la consommation simultanée d'alcool. Vous devez donc vous montrer prudent si vous prenez part à la circulation routière ou si vous utilisez des machines.

Les patients qui souffrent de vertiges ou de fatigue ne doivent pas conduire ou effectuer des tâches dangereuses.

Les porteurs de lentilles de contact peuvent ressentir une diminution de la production de larmes, ce qui peut avoir un effet négatif sur le confort lié au port des lentilles.
Carvedilol Zentiva contient du lactose (sucre en provenance du lait). Si vous avez une intolérance à un sucre lactique, vous ne devez pas utiliser Carvedilol Zentiva.

Carvedilol Zentiva ne doit pas être pris pendant la grossesse et la période d'allaitement.

Avaler les comprimés au cours du repas, avec un peu de liquide, sans les mâcher. Les comprimés Carvedilol Zentiva sont sécables pour obtenir une dose partielle. Comme tous les médicaments de ce type, Carvedilol Zentiva  doit être arrêté progressivement après une utilisation prolongée. Ne cessez donc pas de prendre le médicament sans que votre médecin l'ait prescrit.

Adultes

Traitement de l'hypertension

Au début du traitement, prendre ½ comprimé de 25 mg ou 1 comprimé de 12,5 mg pendant deux jours; pour les patients âgés, cette dose est à prendre pendant deux semaines. En règle générale, prendre ensuite 1 comprimé de 25 mg par jour. Si nécessaire, le médecin peut prescrire une augmentation de la dose à 2 comprimés de 25 mg par jour au maximum. Chez certains patients, en particulier chez les personnes âgées, une baisse suffisante de la pression artérielle est parfois déjà obtenue avec ½ comprimé de 25 mg par jour.

Angine de poitrine

Au début du traitement, prendre matin et soir ½ comprimé de 25 mg ou 1 comprimé de 12,5 mg pendant deux jours. En règle générale, prendre ensuite 1 comprimé de 25 mg matin et soir. Si nécessaire, le médecin peut prescrire une augmentation de la dose.

Traitement de l'insuffisance cardiaque

Au début du traitement, prendre ½ comprimé de Carvedilol Zentiva de 6,25 mg deux fois par jour pendant deux semaines. Votre médecin discutera en détail avec vous de la posologie de Carvedilol Zentiva. En règle générale, prendre ensuite 1 comprimé de Carvedilol Zentiva de 6,25 mg (ou ½ comprimé de 12,5 mg) deux fois par jour pendant deux semaines, puis 1 comprimé de Carvedilol Zentiva de 12,5 mg (ou ½ comprimé de 25 mg) deux fois par jour pendant deux semaines, puis 1 comprimé de Carvedilol Zentiva de 25 mg deux fois par jour pendant deux semaines.

Consultez immédiatement votre médecin si vous souffrez de vertiges ou de pertes de connaissance lors de l'adaptation de la posologie.

En général, les personnes âgées ne doivent pas dépasser la dose de 1 comprimé de 25 mg deux fois par jour.

Enfants et adolescents

A ce jour, l'utilisation et la sécurité d'emploi de Carvedilol Zentiva n'ont pas étudiées chez les enfants et les adolescents. L'utilisation de Carvedilol Zentiva n'est donc pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte, veuillez vous adresser à votre médecin ou à votre pharmacien.

La prise de Carvedilol Zentiva peut entraîner les effets secondaires suivants:

Très fréquents (concerne plus d'une personne sur 10)

Ont été observés très fréquemment: insuffisance cardiaque, fatigue, vertiges, maux de tête et hypotension. Vertiges, maux de tête et fatigue peuvent apparaître au début du traitement, mais ils sont généralement passagers.

Fréquent (concerne 1 à 10 personnes sur 100)

Ont été observés fréquemment: anémie, pouls ralenti, œdème, troubles de la vision, yeux secs, irritation des yeux, maux de ventre, troubles digestifs, diarrhées, nausées, vomissement, bronchite, pneumonie, infections des voies respiratoires hautes, infections urinaires, prise de poids, élévation du taux de cholestérol dans le sang, modifications de la glycémie chez les patients diabétiques, douleurs dans les bras et les jambes, perte de connaissance soudaine de courte durée, dépression, défaillance rénale, difficulté à respirer, œdème pulmonaire, asthme, augmentation de la pression artérielle, sensation de froid dans les mains et les pieds.

Occasionnel (concerne 1 à 10 personnes sur 1000)

Ont aussi été observés occasionnellement: pouls irrégulier, douleurs dans la région du cœur (angine de poitrine), constipation, fourmillements dans les mains et les pieds, troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale, impuissance, réactions cutanées (p.ex. démangeaisons, éruptions cutanées).

Rare (concerne 1 à 10 personnes sur 10 000)

Ont été observés rarement: sécheresse de la bouche, modification des marqueurs sanguins du foie, congestion nasale et troubles en urinant. Veuillez informer votre médecin si de tels troubles persistent.

Très rare (concerne moins d'une personnes sur 10 000)

De très rares cas de réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés au cours du traitement par Carvedilol Zentiva. En présence de telles manifestations, prenez immédiatement contact avec votre médecin. En outre, des cas de fuites urinaires involontaires chez les femmes, possiblement liés à Carvedilol Zentiva, ont été rapportés.

Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Après la mise sur le marché, des cas de chute de cheveux, possiblement liés à Carvedilol Zentiva, ont été rapportés.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Carvedilol Zentiva doit être conservé à une température ne dépassant pas 30 °C et être tenu hors de la portée des enfants.

Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière, (parce-que les comprimés peuvent changer de couleur sous l'effet de la lumière) et être tenu hors de la portée des enfants. Ne pas utiliser des comprimés ayant changé de couleur.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Veuillez rapporter les médicaments dont vous n'avez plus besoin à votre pharmacie pour leur élimination.

Carvedilol Zentiva contient du carvédilol comme substance active, lactose monohydrate (sucre en provenance du lait) ainsi que des autres excipients, et est disponible sous forme de comprimés (avec entaille du rupture, sécables) à 6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg.

57821 (Swissmedic).

Carvedilol Zentiva est disponible en pharmacie, seulement sur ordonnance médicale.

Carvedilol Zentiva 6,25 mg

14 comprimés avec sillon de sécabilité, sécables

Carvedilol Zentiva 12,5 mg

30 et 100 comprimés avec sillon de sécabilité, sécables

Carvedilol Zentiva 25 mg

30 et 100 comprimés avec sillon de sécabilité, sécables

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Carvedilol Zentiva contiene un principio attivo che abbassa la pressione arteriosa con due meccanismi d'azione: da un lato agisce come beta-bloccante, proteggendo il cuore e la circolazione da stress eccessivi, dall'altro dilata la microcircolazione periferica.

Carvedilol Zentiva deve essere usato solamente dietro prescrizione medica per il trattamento della pressione arteriosa elevata (ipertensione).

Carvedilol Zentiva è anche impiegato per la prevenzione dei disturbi della circolazione sanguigna a livello delle arterie coronarie (angina pectoris). Carvedilol Zentiva riduce il carico di lavoro del cuore, consentendogli di svolgere la sua funzione nonostante l'apporto ematico ridotto a causa del restringimento coronarico.

Carvedilol Zentiva viene inoltre impiegato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca (incapacità del cuore di svolgere completamente le proprie funzioni) in associazione a glicosidi cardiaci, un diuretico (farmaco che aumenta l'escrezione urinaria) e un ACE inibitore (inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina). Nell'insufficienza cardiaca, il cuore non è più in grado di espellere la quantità sufficiente di sangue dai ventricoli nelle arterie. Inoltre, unitamente all'azione degli altri farmaci, viene diminuita la pressione arteriosa ed aumentata la gittata sistolica.

È possibile potenziare l'effetto ipotensivo di Carvedilol Zentiva evitando di fumare, seguendo un'alimentazione per quanto possibile povera di grassi, facendo molto esercizio fisico e cercando di mantenere il peso corporeo su valori normali. Chieda al medico se, nel corso della terapia con Carvedilol Zentiva, sia necessario seguire una dieta povera di sale.

Carvedilol Zentiva non deve essere usato in caso di ipersensibilità al prodotto stesso, ad uno degli eccipienti o ad altri beta-bloccanti, in caso di polso lento, in presenza di determinate malattie del cuore e del fegato, in caso di pressione arteriosa molto bassa (inferiore a 85 mmHg) di gravi disturbi circolatori, di determinate malattie delle vie respiratorie (ad esempio asma, bronchite cronica, rinite), durante una desensibilizzazione da allergie e in caso di somministrazione concomitante di inibitori della MAO (farmaci antidepressivi). Nei soggetti che presentano un metabolismo lento si può riscontrare una elevata concentrazione di carvedilolo. Pertanto, in mancanza delle informazioni necessarie, Carvedilol Zentiva non deve essere somministrato a questi pazienti.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

  • soffre di malattie di cuore, fegato, reni o delle vie respiratorie, di disturbi della circolazione, di malattie della tiroide, di diabete, di psoriasi o ha avuto in passato disturbi di tipo asmatico,
  • deve sottoporsi a un intervento chirurgico,
  • soffre di gravi reazioni cutanee indesiderate,
  • presenta un tumore delle ghiandole surrenali,
  • soffre di ipertensione,
  • soffre di allergie o
  • soffre di altre malattie,
  • assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Nei diabetici Carvedilol Zentiva può mascherare o attenuare i sintomi di un'ipoglicemia (abbassamento dello zucchero nel sangue). I diabetici dovrebbero comunicare qualsiasi cambiamento dei loro valori glicemici al proprio medico.

In posizione eretta potrebbe soffrire di cali di pressione che possono portare a vertigini e raramente a svenimenti. Nel caso in cui questi sintomi si facessero sentire, dovrebbe sedersi o sdraiarsi.

Carvedilol Zentiva non va impiegato nei bambini.

Nei pazienti anziani c'è il rischio di un calo più drastico della pressione arteriosa.

Nel caso di somministrazione concomitante, Carvedilol Zentiva può potenziare l'effetto della ciclosporina (farmaco immunosoppressivo che impedisce le reazioni da rigetto che seguono i trapianti d'organo). Pertanto, il suo medico la terrà sotto stretto controllo e adeguerà eventualmente il dosaggio della ciclosporina.

L'assunzione concomitante di Carvedilol Zentiva con rifampicina (antibiotico, tubercolostatico) o farmaci antireumatici non steroidei (FANS, come ad esempio l'acido acetilsalicilico o l'ibuprofene) può causare un aumento della pressione arteriosa e comprometterne il controllo.

L'assunzione contemporanea di Carvedilol Zentiva con insulina, inibitori delle monoamino ossidasi (inibitori delle MAO) o nifedipina può causare una riduzione più intensa della pressione arteriosa. Nel caso dell'insulina, è possibile che i sintomi di un'ipoglicemia vengano mascherati o attenuati.

L'assunzione contemporanea di Carvedilol Zentiva con farmaci antiaritmici (ad esempio verapamil, diltiazem o amiodarone), digossina o reserpina e inibitori delle monoamino ossidasi (inibitori delle MAO) può influenzare il sistema cardiocircolatorio e dovrebbe pertanto avvenire solo sotto monitoraggio medico. I pazienti con insufficienza cardiaca dovrebbero consultare il proprio medico non appena notano segni o sintomi di un peggioramento della loro insufficienza cardiaca (aumento di peso o fiato corto).

La terapia contemporanea con determinati broncodilatatori può compromettere l'azione di questi medicamenti.

Nel caso in cui assumesse clonidina, contro la pressione alta o contro l'emicrania, non dovrà interrompere di sua iniziativa l'assunzione né di clonidina né di Carvedilol Zentiva senza averne prima discusso con il suo medico. L'assunzione concomitante di clonidina può portare a un'alterazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca e per questo dovrebbe essere concordata con il medico.

Se deve sottoporsi a un intervento chirurgico, informi il medico del fatto che sta assumendo Carvedilol Zentiva.

Informi il medico se sta assumendo cimetidina.

A causa dei possibili effetti collaterali (ad esempio vertigini, stanchezza), Carvedilol Zentiva può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e di usare attrezzi o macchine, in particolare all'inizio del trattamento, dopo un aumento del dosaggio, dopo il passaggio a un preparato diverso, o in seguito all'assunzione concomitante di alcolici. Pertanto si richiede prudenza nella circolazione stradale e nell'uso di macchine.

I pazienti che soffrono di vertigini o di stanchezza non dovrebbero guidare automobili o intraprendere attività pericolose.

Nei portatori di lenti a contatto, la lacrimazione ridotta può avere un effetto negativo sulla tollerabilità delle lenti.
Carvedilol Zentiva contiene del lattosio (zucchero contenuto nel latte). Se soffre di intolleranza al lattosio, non deve usare Carvedilol Zentiva.

Carvedilol Zentiva non deve essere somministrato in gravidanza e durante l'allattamento.

Le compresse vanno assunte con del liquido, durante un pasto e senza essere masticate.

Le compresse Carvedilol Zentiva sono divisibili ai fini del dosaggio di una dose parziale.

Come per tutti i farmaci di questa classe, anche nel caso di Carvedilol Zentiva , la terapia di lunga durata deve essere interrotta soltanto gradualmente. Non interrompa quindi il trattamento senza aver consultato prima il suo medico.

Adulti

Trattamento dell'ipertensione arteriosa

Il dosaggio consigliato per l'inizio della terapia è di ½ compressa da 25 mg o di 1 compressa da 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni (nei pazienti anziani per le prime due settimane). Successivamente, il dosaggio raccomandato generalmente è di 25 mg una volta al giorno. Se necessario, il medico può prescrivere un aumento della posologia fino ad un massimo di 2 compresse da 25 mg al giorno. In alcuni pazienti, specialmente anziani, talvolta si riesce ad abbassare sufficientemente la pressione arteriosa già con ½ compressa da 25 mg al giorno.

Angina pectoris

Il dosaggio raccomandato per l'inizio della terapia è di ½ compressa da 25 mg o 1 compressa da 12,5 mg due volte al giorno (alla mattina e alla sera) per i primi due giorni. Successivamente il dosaggio consigliato generalmente è di 1 compressa da 25 mg due volte al giorno (alla mattina e alla sera). Se necessario, il medico può prescrivere un aumento della dose.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca

La dose raccomandata per l'inizio della terapia è di ½ compressa di Carvedilol Zentiva  da 6,25 mg due volte al giorno per le prime 2 settimane. Il medico valuterà accuratamente quale dose di Carvedilol Zentiva è indicata nel suo caso. Di regola, la dose consigliata successivamente è di 1 compressa da 6,25 mg due volte al giorno per 2 settimane, quindi 1 compressa da 12,5 mg due volte al giorno per 2 settimane e successivamente di 1 compressa da 25 mg due volte al giorno per 2 settimane.

Se, durante l'adeguamento della posologia, dovesse accusare vertigini o svenire, si rivolga al suo medico.

In generale, nei soggetti anziani non si deve superare la dose di 1 compressa da 25 mg due volte al giorno.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Carvedilol Zentiva  nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati, perciò Carvedilol Zentiva  non è consigliato per l'impiego nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Con l'assunzione di Carvedilol Zentiva  possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 persona su 10)

Molto frequentemente sono stati osservati insufficienza cardiaca, spossatezza, vertigini, mal di testa e pressione arteriosa ridotta. All'inizio della terapia, possono manifestarsi disturbi di carattere passeggero, quali vertigini, mal di testa e spossatezza.

Comune (riguarda da 1 a 10 persone su 100)

Frequentemente sono stati osservati anemia, frequenza cardiaca ridotta, edemi, disturbi della vista, occhi secchi, irritazioni oculari, dolori addominali, disturbi della digestione, diarrea, nausea, vomito, bronchite, polmonite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, aumento di peso, concentrazioni di colesterolo nel sangue elevate, alterazioni della glicemia nei pazienti che soffrono di diabete, dolori nelle braccia e nelle gambe, svenimento improvviso e di breve durata, depressione, insufficienza renale, difficoltà respiratoria (fame d'aria), edema polmonare, asma, aumento della pressione arteriosa, sensazione di freddo nelle mani e nei piedi.

Non comune (riguarda da 1 a 10 persone su 1000)

Occasionalmente sono stati osservati anche battito cardiaco irregolare, dolori nella regione del cuore (angina pectoris), costipazione, formicolio nelle mani e nei piedi, disturbi del sonno, incubi, allucinazioni, stato confusionale, impotenza, reazioni cutanee (ad esempio prurito, eruzioni cutanee).

Raro (riguarda da 1 a 10 persone su 10 000)

Raramente sono stati osservati secchezza della bocca, alterazione dei valori epatici nel sangue, naso chiuso e disturbi della minzione. Informi il suo medico se disturbi di questo tipo si protraggono nel tempo.

Molto raro (riguarda meno di 1 persone su 10 000)

Durante il trattamento con Carvedilol Zentiva sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni indesiderate cutanee quali necrolisi tossica epidermica (TEN) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS). In questi casi, è necessario rivolgersi immediatamente al medico.

Inoltre, sono stati documentati casi di perdite urinarie involontarie nelle donne che potrebbero essere correlati a Carvedilol Zentiva .

Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati documentati casi di alopecia nelle donne che potrebbero essere correlati a Carvedilol Zentiva .

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Carvedilol Zentiva non deve essere conservato a più di 30 °C e va tenuto fuori della portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce, poiche la luce può alterare il colore delle compresse. Le compresse che hanno cambiato colore non devono essere utilizzate.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Riporti per favore i farmaci di cui non ha più bisogno in farmacia affinché vengano smaltiti.

Carvedilol Zentiva contiene carvedilolo come principio attivo, lattosio monoidrato ed altri eccipienti ed è disponibile in compresse da 6,25 mg, 12,5 mg e 25 mg (con scanalatura divisoria).

57821 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Carvedilol Zentiva 6,25 mg

14 compresse con linea di frattura, divisibili

Carvedilol Zentiva 12,5 mg

30 e 100 compresse con linea di frattura, divisibili

Carvedilol Zentiva 25 mg

30 e 100 compresse con linea di frattura, divisibili

Helvepharm AG, Frauenfeld

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Wirkstoffe

Carvedilolum.

Hilfsstoffe

Lactosum monohydricum; Excipiens pro compresso.

Carvedilol Zentiva 6,25 mg Tabletten (Bruchrille): Tablette zu 6.25 mg Carvedilol.

Carvedilol Zentiva 12,5 mg Tabletten (Bruchrille): Tablette zu 12.5 mg Carvedilol.

Carvedilol Zentiva 25 mg Tabletten (Bruchrille): Tablette zu 25 mg Carvedilol.

Die Tabletten sind an der Bruchrille teilbar zur Dosierung einer Teilmenge.

Essentielle Hypertonie (leicht bis mittelschwer) sowie chronische Angina pectoris zur Anfallsprophylaxe.

Behandlung leichter bis schwerer Fälle von stabiler Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) ischämischer oder kardiomyopathischer Genese zusätzlich zur Standardtherapie (Diuretika, Digoxin, ACE-Hemmer).

Essentielle Hypertonie

Erwachsene

Die Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Behandlung mit 1× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Tagesdosis nach frühestens zwei Wochen auf 50 mg, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden. Die maximale Tagesdosis bei Hypertonie beträgt 50 mg.

Ältere Patienten

Die Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg. Bei einigen Patienten genügt diese Dosis für eine adäquate Blutdruckkontrolle. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf maximal 50 mg pro Tag, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden.

Angina pectoris

Erwachsene

Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Dosierung von 2× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf die maximale Tagesdosis von 100 mg, verabreicht in zwei Gaben, erhöht werden.

Ältere Patienten

Im Allgemeinen sollte die Dosierung von 2× täglich 25 mg nicht überschritten werden.

Leichte bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis IV)

Die Dosierung muss individuell angepasst werden und der Patient während der Titrationsphase engmaschig überwacht werden.

Die Dosis von Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmer soll vor dem Beginn der Carvedilol Zentiva-Behandlung stabilisiert worden sein.

Die empfohlene Dosierung für den Therapiebeginn ist 3,125 mg 2× täglich (2× ½ Tablette Carvedilol Zentiva 6,25 mg) während 2 Wochen. Wird diese Dosis vertragen, kann die Dosierung zusehends mit mindestens zweiwöchigen Intervallen gesteigert werden bis zu 6,25 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol Zentiva 6,25 mg), dann bis zu 12,5 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol Zentiva 12,5 mg) und anschliessend bis zu 25 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol Zentiva 25 mg). Die Dosierung soll bis zur höchsten Stufe erhöht werden, welche der Patient verträgt.

Die maximale, empfohlene Dosis beträgt 25 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 85 kg und 50 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg.

Bevor die Dosis erhöht wird, soll der Patient vom behandelnden Arzt untersucht werden, ob Symptome der Verschlechterung der Herzinsuffizienz, der Vasodilatation (Blutdruckabfall, Schwindel) oder der Bradykardie vorliegen. Vorübergehende Verschlechterungen der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention sollen mit gesteigerten Dosen von Diuretika behandelt werden, obwohl es ab und zu nötig sein wird, die Dosis von Carvedilol Zentiva zu reduzieren oder die Behandlung zeitweilig zu unterbrechen.

Wenn die Carvedilol Zentiva-Behandlung für mehr als 2 Wochen unterbrochen wird, soll die Therapie mit 3,125 mg neu begonnen werden und, wie bereits erwähnt, soll die Dosis in 2-wöchigen Abständen erhöht werden.

Vasodilatationssymptome sollen anfangs mit einer Diuretika-Dosisreduktion behandelt werden. Wenn die Symptome persistieren, soll die Dosis des ACE-Hemmers reduziert werden, gefolgt von einer Carvedilol Zentiva-Dosisreduktion. Unter diesen Umständen, soll die Carvedilol Zentiva-Dosis nicht erhöht werden bis sich die Symptome der Herzinsuffizienzverschlechterung oder der Vasodilatation gebessert haben.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Carvedilol bei Patienten <18 Jahren konnten nicht erforscht werden. Carvedilol Zentiva wird deshalb für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörungen

Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Auf der Basis der pharmakokinetischen Parameter von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und moderat bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Carvedilol Zentiva erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei klinisch manifester Leberinsuffizienz ist Carvedilol kontraindiziert (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kontraindikationen»).

Korrekte Art der Anwendung

Die Tabletten sollen mit genügend Flüssigkeit eingenommen werden.

Es ist nicht nötig, die Tabletten zu den Mahlzeiten einzunehmen, herzinsuffiziente Patienten sollen die Tabletten jedoch mit dem Essen einnehmen, um die Absorption zu verlangsamen und die Inzidenz von orthostatischen Wirkungen zu reduzieren.

Die Therapie mit Carvedilol Zentiva ist in der Regel eine Langzeittherapie. Wie bei allen Beta-Blockern sollte sie nicht abrupt abgesetzt werden, sondern muss grundsätzlich über einige Tage ausschleichend beendet werden (z.B. indem die Dosierung in 3-Tagesintervallen jeweils halbiert wird). Dies ist besonders bei Patienten mit einer gleichzeitigen Erkrankung der Herzkranzgefässe zu beachten.

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
  • Dekompensierte chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV bei Patienten, die eine Unterstützung durch intravenöse inotrope Substanzen benötigen
  • Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen
  • Asthma bronchiale (Es wurden 2 Todesfälle nach Status asthmaticus gemeldet. Diese traten nach Einzeldosis auf)
  • Allergische Rhinitis
  • Glottisödem
  • Cor pulmonale
  • Sinusknotensyndrom (einschliesslich sinuatrialer Block)
  • Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck <85 mmHg)
  • Atrioventrikulärer (AV) Block II. und III. Grades
  • Schwere Bradykardie (weniger als 45-50 Schläge/min in Ruhe)
  • Kardiogener Schock
  • Herzinfarkt mit Komplikationen
  • Klinisch manifeste Leberinsuffizienz
  • Metabolische Azidose
  • Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)
  • Langsam-Metabolisierer vom Debrisoquin- und Mephenytoin-Typ
  • Stillzeit

Carvedilol Zentiva soll wegen unzureichender Therapieerfahrung nicht angewendet werden bei:

  • Kindern
  • Labiler oder sekundärer Hypertonie
  • Instabiler Angina pectoris
  • Kompletten Schenkelblockbildern
  • Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen (z.B. Raynaud-Syndrom), da Beta-Blocker bei diesen Patienten Symptome einer arteriellen Insuffizienz hervorrufen oder verschlimmern können.
  • Frischem Herzinfarkt
  • Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase)
  • Bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten blutdrucksenkenden Medikamenten (Alpha1-Rezeptor-Antagonisten)

Überempfindlichkeit

Unter Beta-Blocker-Therapie besteht bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen und bei solchen, die sich einer Desensibilisierungstherapie unterziehen, die Gefahr einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Kreislaufdysregulation, Bronchospasmus, Dyspnoe, Schock). Vorsicht ist deshalb in diesen Fällen angezeigt.

Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR)

Sehr seltene Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden während der Behandlung mit Carvedilol gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erfahrungen nach der Markteinführung»). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere unerwünschte Hautreaktionen erleiden, welche möglicherweise auf Carvedilol zurückzuführen sind, nicht mehr verwendet werden.

Psoriasis

Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Familienanamnese sollten Arzneimittel mit beta-blockierender Wirkung, d.h. auch Carvedilol Zentiva, nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erhalten.

Entzugssyndrom

Sollte bei Hypertonikern mit gleichzeitiger koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Carvedilol Zentiva erforderlich sein, empfiehlt sich, wie bei anderen Arzneimitteln mit beta-blockierenden Eigenschaften, eine schrittweise Reduktion der Dosis.

Bradykardie

In klinischen Studien kam es bei 2% der hypertensiven Patienten und bei 9% der Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kam bei 9,7% der Herzinsuffizienzpatienten vor unter Carvedilol-Therapie, Synkope bei 3,4% versus 3,6% resp. 2,5% bei Placebo-behandelten Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während der ersten 30 Tage der Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Bei älteren Patienten kann es nach Gabe der ersten Carvedilol Zentiva-Dosis zu einer verstärkten Blutdrucksenkung kommen.

Hyperthyreose

Es kann angenommen werden, dass Carvedilol durch die Beta-Blockade Symptome einer Hyperthyreose wie Tachykardie maskieren kann. Durch ein abruptes Absetzen der Beta-Blockade kann eine Exazerbation der Symptome einer Hyperthyreose folgen.

Interaktionen mit anderen Arzneimitteln

Es besteht eine Reihe an bedeutsamen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (z.B. Digoxin, Cyclosporin, Rifampicin, Anästhetika, Antiarrhythmika), siehe «Interaktionen».

Bei Patienten mit gleichzeitiger linksventrikulärer Insuffizienz, deren Herzinsuffizienz bereits mit Digitalis, Diuretika und/oder einem ACE-Hemmer behandelt wird, kann Carvedilol verabreicht werden. Da diese Patienten jedoch auf eine gewisse sympathomimetische Stimulierung für die Aufrechterhaltung des Kreislaufes angewiesen sind, wird empfohlen, die Dosierungsempfehlungen für die Patienten mit Herzinsuffizienz zu übernehmen.

Diabetes mellitus

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich, da eine Behandlung mit Carvedilol Zentiva mit einer Beeinträchtigung der Blutzuckerkontrolle einhergehen kann. Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass Carvedilol die Insulinresistenz verstärken und die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern oder abschwächen kann, insbesondere Tachykardie. Nicht-selektive Beta-Blocker können die insulin-induzierte Hypoglykämie verstärken und die Normalisierung des Serum-Glucose-Spiegels verzögern. Eine regelmässige Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig und möglicherweise muss die Dosierung von Insulin oder von oralen Antidiabetika angepasst werden.

Bei Herzinsuffizienzpatienten mit Diabetes, kann die Carvedilol-Therapie zu einer Verschlechterung der Hyperglykämie führen, dies zieht eine Intensivierung der hypoglykämischen Therapie mit sich. Es wird empfohlen, die Blutzuckerwerte engmaschig zu überwachen, wenn Carvedilol verabreicht wird, die Dosierung angepasst wird oder Carvedilol abgesetzt wird.

Bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol weder einen Einfluss auf die Nüchtern- und die postprandialen Blutzuckerwerte noch auf das glykosylierte Hämoglobin A1. Eine Dosisänderung der Antidiabetika war ebenfalls nicht erforderlich.

Bei Patienten mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol keine statistisch signifikante Wirkung auf den Glukosetoleranztest. Bei nicht diabetischen Hypertonikern mit verminderter Insulinansprechbarkeit (Syndrom X) führte Carvedilol zu einer leichten Besserung der Insulinansprechbarkeit. Dieselben Ergebnisse wurden bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus ermittelt.

Kontaktlinsen

Bei Kontaktlinsenträgern ist an die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses zu denken.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Carvedilol auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, soll die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Carvedilol Zentiva-Dosis nicht weiter erhöht werden bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein, die Carvedilol Zentiva-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z.B. Digoxin), Diuretika und/oder ACE- Hemmern behandelt werden, soll Carvedilol mit Vorsicht angewendet werden, da Digitalis und Carvedilol eine AV Überleitung verlangsamen können und Carvedilol den Digitalis-Spiegel heben kann (siehe auch «Interaktionen»).

Nierenfunktion bei Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und einem niedrigen Blutdruck (systolischer Blutdruck <100 mmHg), koronaren Herzbeschwerden oder anderen Gefässkrankheiten, und/oder mit Niereninsuffizienz konnte eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion mit Carvedilol festgestellt werden. Nach dem Absetzen der Medikation konnte die Ausgangslage bezüglich der Nierenfunktion wieder erreicht werden. Bei Herzinsuffizienzpatienten mit diesen Risikofaktoren soll die Nierenfunktion während der Titrationsphase überwacht werden und bei Auftreten einer Verschlechterung soll die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.

Phäochromozytom

Patienten mit Phäochromozytom dürfen nur bei ausreichender Alpha-Blockade mit Carvedilol behandelt werden. Obschon Carvedilol diese beiden pharmakologischen Eigenschaften in sich vereinigt, verfügt man bis heute über keine Erfahrungen. Darum ist bei der Applikation von Carvedilol bei Patienten mit Phäochromozytom Vorsicht geboten.

Prinzmetal-Angina

Substanzen mit einer nicht-selektiven Aktivität können bei Patienten mit einer Prinzmetal-Angina Brustschmerzen hervorrufen. Klinische Erfahrungen mit Carvedilol bei diesen Patienten liegen nicht vor, obschon die alpha-blockierende Eigenschaft von Carvedilol diese Symptome verhindern könnte. Die Carvedilol-Behandlung bei diesen Patienten sollte mit der entsprechenden Vorsicht durchgeführt werden.

Bronchospastische Erkrankungen

Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen sollten im Allgemeinen keine Beta-Blocker erhalten, da es infolge des erhöhten Atemwegwiderstandes zu Atemnot kommen kann. Carvedilol kann trotzdem mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, welche nicht auf die Therapie mit anderen Antihypertensiva ansprechen oder die Therapie nicht vertragen. Wenn Carvedilol verabreicht wird, ist die kleinste effektive Dosis mit Vorsicht einzusetzen, so dass die Hemmung von endogenen oder exogenen Beta-Agonisten verringert ist. Es kann infolge einer Erhöhung des Atemwegswiderstandes zu Atemnot kommen.

Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen wurden in die klinischen Studien aufgenommen, wenn sie keine orale Medikation oder Inhalations-Medikation benötigten, um ihre bronchospastischen Erkrankungen zu behandeln. Die Dosierungsempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und die Dosis soll verringert werden, sobald ein Verdacht auf einen Bronchospasmus während der Titrationsphase erfolgt (siehe «Interaktionen»).

Leberschädigung

Während der Behandlung mit Carvedilol ist es gelegentlich zu leichten Leberzellschäden gekommen, die durch erneute Exposition bestätigt wurden. In kontrollierten Studien bei Patienten mit Hypertonie betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 1,1% (13 von 1142 Patienten) bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden beziehungsweise 0,9% (4 von 462 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Ein Patient, der in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Carvedilol behandelt worden war, schied wegen Leberfunktionsstörungen aus.

In kontrollierten Studien über chronische Herzinsuffizienz betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 5,0% (38 von 765 Patienten) bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden beziehungsweise 4,6% (20 von 437 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Drei Patienten, die in Placebo-kontrollierten Studien mit Carvedilol (0,4%) und zwei Patienten, die mit einem Placebo behandelt worden waren (0,5%), schieden wegen Leberfunktionsstörungen aus.

Die Leberschädigung erwies sich als reversibel und trat nach Kurz- und/oder Langzeittherapien mit geringfügiger klinischer Symptomatik auf. Es wurden keine Todesfälle aufgrund von Leberfunktionsstörungen gemeldet.

Bei den ersten Symptomen/Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (z.B. Juckreiz, dunkler Urin, anhaltender Appetitmangel, Ikterus, Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten oder unerklärliche grippeähnliche Symptome) sollten Labortests durchgeführt werden. Falls die Laborwerte des Patienten eine Leberschädigung oder einen Ikterus bestätigen, sollte Carvedilol abgesetzt und nicht wieder verabreicht werden.

Den Patienten sollten die folgenden Empfehlungen mitgegeben werden

  • sie sollten die Therapie mit Carvedilol Zentiva nicht unterbrechen oder abbrechen ohne Rücksprache mit ihrem behandelnden Arzt;
  • Herzinsuffizienz-Patienten sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie Zeichen oder Symptome einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz bemerken (Gewichtszunahme oder Kurzatmigkeit);
  • sie könnten beim Stehen unter Blutdruckabfällen leiden, diese Blutdruckabfälle könnten zu Schwindel führen und selten zu Ohnmachtsanfällen; diese Patienten sollten sich setzen oder hinlegen, wenn diese Symptome sich bemerkbar machen;
  • Patienten, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht Auto fahren oder gefährliche Aufgaben wahrnehmen. Dies gilt zudem grundsätzlich für alle Patienten bei Behandlungsbeginn und während der Dosissteigerung;
  • sie sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie während der Titrationsphase unter Schwindel oder Ohnmachtsanfällen leiden;
  • herzinsuffiziente Patienten sollten Carvedilol Zentiva während des Essens einnehmen;
  • diabetische Patienten sollten jede Änderung bezüglich ihrer Blutzuckerwerte ihrem Arzt mitteilen;
  • bei Patienten, welche Kontaktlinsen tragen, kann es zu einem verminderten Tränenfluss kommen.

Wegen des Laktosegehaltes sollten Patienten, die unter seltenen Erbkrankheiten leiden wie z.B. Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-/Galaktose-Malabsortion, Carvedilol Zentiva nicht einnehmen.

Pharmakokinetische Interaktionen

Wirkungen von Carvedilol auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln

Carvedilol ist sowohl ein Substrat wie auch ein Inhibitor von P-Glykoprotein. Demzufolge kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die durch P-Glykoprotein transportiert werden, bei gleichzeitiger Verabreichung von Carvedilol erhöht werden. Ausserdem kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren von P-Glykoprotein verändert werden.

Digoxin: In einigen Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine um bis zu 20% höhere Exposition gegenüber Digoxin gezeigt. Bei männlichen Patienten wurde eine signifikant stärkere Wirkung als bei weiblichen Patienten festgestellt. Daher wird bei der Einleitung, Anpassung oder Beendigung einer Therapie mit Carvedilol eine sorgfältige und engmaschige Überwachung der Digoxin Plasmakonzentration empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Carvedilol hatte keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.

Ciclosporin: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20% erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis von 10 bis 20% erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Carvedilol

Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu erhöhten oder verringerten Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol führt (siehe «Pharmakokinetik» und «Metabolismus»). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtete Beispiele sind unten aufgeführt, wobei aber die Liste nicht vollständig ist.

Rifampicin: In einer Studie mit 12 gesunden Probanden nahm die Exposition gegenüber Carvedilol während gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin um etwa 60% ab und es wurde eine Abschwächung der Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, könnte jedoch auf einer Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin beruhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, ist eine engmaschige Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angebracht.

Amiodaron: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die gleichzeitig Carvedilol und Amiodaron erhielten, waren die Talkonzentrationen von R- und S-Carvedilol im Vergleich zu Patienten, die eine Monotherapie mit Carvedilol erhielten, signifikant um das 2,2-fache erhöht. Die Wirkung auf S-Carvedilol wurde auf Desethylamiodaron zurückgeführt, einen Metaboliten von Amiodaron, der ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine In-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von R- und S-Carvedilol hemmen. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Carvedilol und Amiodaron erhalten, wird eine Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angeraten.

Fluoxetin und Paroxetin: In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77%-igen Zunahme der mittleren AUC0-12 des R-Enantiomers und zu einer statistisch nicht signifikanten Zunahme der AUC des S-Enantiomers um 35%, verglichen mit der Placebogruppe. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines starken CYP2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 gesunden Probanden nach oraler Einzelgabe untersucht. Trotz signifikanter Zunahmen der Expositionen gegenüber R- und S-Carvedilol wurden bei diesen gesunden Probanden keine klinischen Auswirkungen beobachtet.

Pharmakodynamische Interaktionen

Insulin oder orale blutzuckersenkende Mittel: Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (besonders Tachykardie). Daher sind bei Diabetikern regelmässige Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Digoxin: Die kombinierte Anwendung von Beta-Blockern und Digoxin kann in einer additiven Verlängerung der atrioventrikulären (AV) Überleitungszeit resultieren.

Verapamil, Diltiazem, Amiodaron und weitere Antiarrhythmika: Wie bei anderen Beta-Blockern sollen orale Calcium-Antagonisten vom Verapamil und Diltiazem-Typ, Amiodaron und andere Antiarrhythmika nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden, da das Risiko von AV-Überleitungsstörungen durch die kombinierte Anwendung erhöht sein kann. Calcium-Antagonisten und Antiarrhythmika sollten während einer Behandlung mit Carvedilol nicht intravenös verabreicht werden.

Katecholaminspeicher entleerende Substanzen: Patienten, die sowohl Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften als auch Substanzen einnehmen, die Katecholaminspeicher entleeren (z.B. Reserpin und Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer) sollten engmaschig auf Zeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie überwacht werden.

Antihypertensiva: Wie andere Beta-Blocker kann Carvedilol die Blutdruckreduktion anderer Arzneimittel verstärken, die eine blutdrucksenkende Wirkung in ihrem Wirkungs- oder Nebenwirkungsprofil besitzen.

Nifedipin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin und Carvedilol kann es zu stärkerem Blutdruckabfall kommen.

Clonidin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Clonidin und Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften kann die Blutdruck- und Herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften und Clonidin abgebrochen werden muss, sollte zuerst die Substanz mit den beta-blockierenden Eigenschaften abgesetzt werden. Clonidin darf erst stufenweise abgesetzt werden, nachdem die Behandlung mit Carvedilol einige Tage zuvor beendet wurde.

Die gleichzeitige Einnahme von Carvedilol und Herzglykosiden kann die atrioventrikuläre Erregungsleitung verlängern:

Hemmstoffe des oxidativen Metabolismus (z.B. Cimetidin) erhöhen die Plasmaspiegel von Carvedilol (AUC Carvedilol 30% erhöht).

Anästhetika: Bei einer Narkose wird wegen der synergistischen negativ inotropen und hypotensiven Wirkungen von Carvedilol und Narkotika die sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen empfohlen.

NSAR: Die gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und beta-adrenergen Blockern kann zu einem Anstieg des Blutdrucks und zu einer beeinträchtigten Blutdruckkontrolle führen.

Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-kardioselektive Beta-Blocker wirken den bronchodilatatorischen Effekten der beta-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Es wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.

Anästhesie und grössere Operationen

Falls die Behandlung mit Carvedilol perioperativ fortgesetzt werden muss, ist bei der Verwendung von Narkosemitteln, welche die Myokardfunktion drosseln – beispielsweise Äther, Cyclopropan und Trichloräthylen –, besondere Vorsicht geboten. Siehe «Überdosierung» für Information über die Behandlung von Bradykardie und Hypotonie.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichende klinische Erfahrung zur Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren.

In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Carvedilol sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Beta-Blocker verringern die plazentare Perfusion, was zu intrauterinem Fruchttod, Fehl- und Frühgeburten führen kann. Ausserdem können bei Föten und Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. Bei Neugeborenen kann während der postnatalen Phase ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen bestehen. Es liegen keine Hinweise aus tierexperimentellen Studien für teratogene Wirkungen von Carvedilol vor.

Stillzeit

Carvedilol ist in der Stillzeit kontraindiziert und während der Behandlung mit Carvedilol muss abgestillt werden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Carvedilol und/oder dessen Metaboliten in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden werden. Die Ausscheidung von Carvedilol in die menschliche Muttermilch ist nicht nachgewiesen. Die meisten Beta-Blocker, insbesondere lipophile Substanzen, treten jedoch in unterschiedlichem Ausmass in die menschliche Muttermilch über.

Die Behandlung mit Beta-Rezeptoren-Blockern sollte 72–48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48–72 Lebensstunden überwacht werden.

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) von Carvedilol ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Besondere Vorsicht ist bei Behandlungsbeginn, nach einer Dosissteigerung, bei Präparatewechsel oder im Zusammenwirken mit Alkohol geboten.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen und Bradykardie nicht dosisabhängig.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet und gemäss den CIOMS-Häufigkeitskategorien aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (<1/10, ≥1/100, Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), Selten (<1/1'000, ≥1/10'000), Sehr selten (<1/10'000).

Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in klinischen Zulassungsstudien in den folgenden Indikationen durchgeführt wurden: Chronische Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Hypertonie und Langzeitmanagement der koronaren Herzkrankheit.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Selten: Thrombozytopenie.

Sehr selten: Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, beeinträchtigte Blutzuckerkontrolle (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, depressive Verstimmung.

Gelegentlich: Schlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, Verwirrtheit.

Sehr selten: Psychosen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Häufig: Synkope, Präsynkope.

Gelegentlich: Parästhesie.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen, verminderte Tränensekretion (trockenes Auge), Augenreizung.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Herzinsuffizienz.

Häufig: Bradykardie, Ödeme, Hypervolämie, Flüssigkeitsretention.

Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Angina pectoris.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie.

Häufig: Orthostatische Hypotonie, periphere Durchblutungsstörungen (kalte Extremitäten, periphere Gefässerkrankung, Exazerbation von intermittierendem Hinken, Raynaud-Syndrom), Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten.

Selten: Nasale Kongestion.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Obstipation.

Selten: Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Gammaglutamyltransferase (GGT).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische und Lichen-planus-artige Hautläsionen).

Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenversagen und anomale Nierenfunktion bei Patienten mit diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz.

Selten: Miktionsstörungen.

Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (Erschöpfung).

Häufig: Ödeme, Schmerzen.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind üblicherweise von leichtem Schweregrad und treten mit höherer Wahrscheinlichkeit zu Beginn der Behandlung auf.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz können während der Hochtitration der Carvedilol-Dosis eine Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Herzinsuffizienz war ein sehr häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo (14,5%) als auch bei mit Carvedilol (15,4%) behandelten Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt.

Unter der Therapie mit Carvedilol wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz reversible Verschlechterungen der Nierenfunktion beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ausserdem wurden beobachtet

  • Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom,
  • in isolierten Fällen Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz,
  • selten leichte Leberschädigung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
  • Lichen planus ähnliche Reaktionen,
  • Auslösung oder Verschlimmerung von Psoriasis.

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen zu Atemnot bzw. zu asthmatischen Anfällen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Carvedilol nach Markteinführung identifiziert. Da die Meldungen dieser Ereignisse aus einer Patientengruppe unbestimmter Grösse stammen, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen und/oder einen Kausalzusammenhang mit der Exposition gegenüber dem Arzneimittel nachzuweisen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Aufgrund der beta-blockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus in Erscheinung tritt oder ein manifester Diabetes mellitus sich verschlechtert oder die Blutzuckergegenregulation gehemmt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gelegentliches Auftreten von Hypoglykämie wurde beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Alopezie, schwere unerwünschte Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Es sind vereinzelte Fälle von Harninkontinenz bei Frauen gemeldet worden, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwand.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Symptome

Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotension, Bradykardie, Herzinsuffizienz sowie zu kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Therapie

Neben allgemeinen Massnahmen müssen gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen, unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.

Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.

Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden.

Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:

Bei Bradykardie:

Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher- Therapie erfolgen.

Bei Hypotonie oder Schock:

Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.

Der beta-blockierende Effekt von Carvedilol kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z.B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.

Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenefrin oder Norepinephrin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse erforderlich.

Bei Bronchospasmus sollten Beta-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.

Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysiert wird.

Wichtiger Hinweis

Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmassnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.

ATC-Code

C07AG02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Carvedilol ist ein Adrenozeptorenblocker mit multipler Wirkung. Er führt zu einer Blockade der Alpha1-, Beta1- und Beta2-Adrenozeptoren. Carvedilol besitzt nachweislich organprotektive Wirkungen. Carvedilol ist ein starkes Antioxidans und beseitigt reaktive Sauerstoff-Radikale (Scavenger-Funktion). Carvedilol ist eine razemische Mischung, und beide Enantiomere (R und S) besitzen die gleichen Alpha-blockierenden und antioxidativen Eigenschaften. Carvedilol wirkt auf humane glatte Gefässmuskelzellen antiproliferativ.

In klinischen Studien wurde durch Messung verschiedener Marker während einer Langzeitbehandlung mit Carvedilol eine Abnahme des oxidativen Stresses bei den Patienten nachgewiesen.

Die betablockierende Wirkung ist für die Beta1- und Beta2-Adrenozeptoren nicht selektiv und auf das S-Enantiomer zurückzuführen.

Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität, es weist aber (ebenso wie Propanolol) membranstabilisierende Eigenschaften auf. Carvedilol unterdrückt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System durch Beta-Blockade, wodurch die Freisetzung von Renin verringert wird. Wasserretention ist daher selten.

Carvedilol senkt durch selektive Blockade der Alpha1-Adrenozeptoren den peripheren Gefässwiderstand. Carvedilol schwächt den durch Phenylephrin, einen Alpha1-Adrenozeptoragonisten, ausgelösten Blutdruckanstieg ab, nicht jedoch den durch Angiotensin II induzierten Blutdruckanstieg.

Carvedilol besitzt keine unerwünschten Wirkungen auf das Lipidprofil. Ein normales Verhältnis von High-Density-Lipoproteinen zu Low-Density-Lipoproteinen (HDL/LDL) wird nicht beeinflusst.

Pharmakodynamik

Siehe Wirkungsmechanismus.

Klinische Wirksamkeit

Hypertonie

Carvedilol führt bei hypertensiven Patienten durch eine Kombination aus Beta-Blockade und Alpha1-vermittelter Vasodilatation zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung geht nicht mit einem gleichzeitigen Anstieg des totalen peripheren Widerstands einher wie er bei reinen Beta-Blockern zu beobachten ist. Die Herzfrequenz wird leicht erniedrigt. Die renale Perfusion und die Nierenfunktion bleiben bei Hypertonikern erhalten. Unter Carvedilol bleibt das Schlagvolumen nachweislich erhalten, der totale periphere Widerstand wird dagegen verringert. Die Blutversorgung einzelner Organe und Gefässsysteme wie der Nieren, Skelettmuskulatur, Unterarme, Beine, Haut, des Gehirns oder der Karotiden wird durch Carvedilol nicht beeinflusst. Kalte Extremitäten und frühzeitige Ermüdung bei körperlicher Anstrengung treten selten auf. Die antihypertensive Langzeitwirkung von Carvedilol wurde in mehreren kontrollierten Doppelblindstudien nachgewiesen.

Koronare Herzkrankheit

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besass Carvedilol nachweislich anti-ischämische (Anstieg der Gesamtbelastungszeit, der Belastungszeit bis zum Auftreten einer 1 mm-ST-Streckensenkung und der Zeit bis zur Manifestation einer Angina pectoris) und antianginöse Eigenschaften, die auch während einer Langzeitbehandlung aufrecht erhalten blieben. In Studien zu akuten hämodynamischen Wirkungen wurde gezeigt, dass Carvedilol den myokardialen Sauerstoffbedarf und die Sympathikus-Aktivität signifikant verringert. Zusätzlich werden ventrikuläre Vor- (Pulmonalarteriendruck und Lungenkapillardruck) und Nachlast (totaler peripherer Widerstand) gesenkt.

Pharmakodynamik und klinische Studien zur Indikation «Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz»

Studien zur leichten bis mittelschweren Herzinsuffizienz

Die Ursache für die vorteilhaften Wirkungen von Carvedilol bei Herzinsuffizienz konnte nicht geklärt werden. Zwei Placebo-kontrollierte Studien verglichen die akuten hämodynamischen Wirkungen von Carvedilol bezüglich den Grundmessungen bei 59 und 49 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II–IV, sie wurden mit Diuretika, ACE-Hemmern und Digitalis behandelt. Es wurden signifikante Senkungen des Blutdrucks, des Lungenarteriendrucks und des Lungenkapillarenddrucks sowie der Herzfrequenz festgestellt. Anfängliche Wirkungen bezüglich Herzleistung, Schlagvolumenindex sowie peripherer Blutgefässwiderstand waren gering und variabel. Diese Studien beurteilten die hämodynamischen Wirkungen erneut nach 12 bis 14 Wochen. Carvedilol senkte signifikant den Blutdruck, den Lungenarteriendruck, den Druck in der rechten Herzvorkammer, den peripheren Gefässwiderstand und die Herzschläge, während der Schlagvolumenindex grösser wurde. Bei 839 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II bis III, behandelt während 26 bis 52 Wochen in den vier amerikanischen, Placebo-kontrollierten Studien, vergrösserte sich im Durchschnitt die Auswurffraktion der linken Herzkammer, festgestellt durch radionukleare Ventrikulographie, um 8 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Carvedilol-Patienten und um 2 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Placebo-kontrollierten Patienten. Diese Wirkung der Behandlung war signifikant in jeder Studie.

In ein amerikanisches doppelblindes Placebo-kontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II bis III und einer Auswurffraktion von ≤0.35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie in Australien und Neuseeland umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6 bis 12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol 6,25 mg, 2× mal täglich, gut vertragen.

In jeder Studie war ein erster Hauptendpunkt entweder die Progression der Herzinsuffizienz oder die körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). In diesen Studien waren viele Nebenziele definiert worden, wie z.B. die NYHA Klassifikation, das allgemeine Befinden, definiert durch Arzt und Patienten, und die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Mortalität war kein vordefinierter Endpunkt in irgendeiner Studie, aber sie wurde in allen Studien analysiert. Andere nicht vorgängig geplante Auswertungen, beinhalteten die Gesamttodesfälle und die Gesamt- und kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. In Situationen, wo das primäre Endziel einer Studie keinen signifikanten Vorteil der Behandlung zeigte, ist die Zuweisung der Signifikanz bezüglich der anderen Resultate komplex, und diese Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.

Die Resultate der amerikanischen und australisch-neuseeländischen Studien waren wie folgt:

Reduktion des Fortschreitens der Herzinsuffizienz

Eine amerikanische Multizenterstudie (366 Patienten) hatte als Hauptendpunkt die gesamte, kardiovaskulär bedingte Mortalität, die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen und die Steigerung der Medikation für die Herzinsuffizienz. Das Fortschreiten der Herzinsuffizienz war um 47% (p= 0.008) reduziert während einer durchschnittlichen Follow-up-Phase von 7 Monaten.

In der australisch-neuseeländischen Studie konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 25 % während 18 bis 24 Monaten gesenkt werden. In den drei grössten amerikanischen Studien konnten die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 19%, 39% und 49% gesenkt werden, nominal statistisch signifikant in den letzten zwei Studien. Die Resultate der Australien-Neuseeland-Studie waren, vom statistischen Standpunkt her gesehen, grenzwertig.

Funktionelle Massnahmen

In keiner der Multizenterstudien war die NYHA-Klassifikation ein primärer Endpunkt, aber in allen Studien war sie ein sekundärer Endpunkt. In allen Studien konnte zumindest ein Trend bezüglich Verbesserung der NYHA Klassifikation festgestellt werden. Der Belastungstest war das primäre Hauptziel in drei Studien: in keiner wurde ein signifikanter Effekt festgestellt.

Subjektive Massnahmen

Die Lebensqualität, wie sie mittels eines standardisierten Fragebogens ermittelt wurde (primärer Endpunkt einer Studie), wurde durch Carvedilol nicht beeinflusst. Trotzdem konnte gezeigt werden, dass das allgemeine Befinden sich signifikant verbesserte, festgestellt sowohl vom Patienten als auch vom Arzt.

Studien zur schweren Herzinsuffizienz

In einer gross angelegten multizentrischen Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie zur Mortalität (COPERNICUS) wurden 2289 Patienten mit stabiler, schwerer chronischer Herzinsuffizienz ischämischer oder nicht-ischämischer Ursache, die eine Standard-Therapie erhielten, nach einem Randomisierungsschema entweder einer Behandlung mit Carvedilol (1133 Patienten) oder einem Placebo (1156 Patienten) zugeteilt.

Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion in der Placebogruppe von 19,8 % und in der Carvedilol-Gruppe von 19,9 % auf.

Die Mortalität ohne Rücksicht auf die Ursache wurde um 35 % pro Patientenjahr von 19,7 % in der Placebogruppe auf 12,8 % in der Gruppe unter Carvedilol reduziert (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p= 0,00013). Das Auftreten von plötzlichem Herztod wurde in der Gruppe unter Carvedilol um 41 % reduziert (5,3 % vs. 8,9 %).

Die Resultate der COPERNICUS Studie

Die kombinierten sekundären Endpunkte «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz», «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten» sowie «Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache» fielen in der Gruppe unter Carvedilol ausnahmslos signifikant niedriger aus als in der Placebogruppe (Reduktion um 31%, 27% bzw. 24% pro Patientenjahr, alle p <0,00004).

Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (39,0% vs. 45,4%). Während der ersten 90 Tage lag die Häufigkeit der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz verschlechterte, in der Gruppe unter Carvedilol und in der Placebogruppe ähnlich hoch (15,4 % bzw. 14.8%). Die Inzidenz der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz während der Studie ernsthaft verschlechterte, war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (14,6 % vs. 21,6 %).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Metaanalyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit einer grossen Anzahl an Patienten (>4000) mit leichter bis mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung fiel zugunsten einer Carvedilol-Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion mit oder ohne symptomatische Herzinsuffizienz zur Senkung der Gesamtmortalität sowie der Häufigkeit Herzinsuffizienz-bedingter Ereignisse aus.

Absorption

Nach oraler Gabe einer 25-mg-Kapsel an gesunde Probanden wird Carvedilol mit einer nach etwa 1,5 Stunden (tmax) erreichten Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) von 21 mg/l rasch absorbiert. Die Cmax-Werte hängen linear von der Dosis ab. Carvedilol unterliegt nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der in einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 25% bei gesunden männlichen Probanden resultiert. Carvedilol ist ein Racemat, wobei das S-Enantiomer scheinbar rascher metabolisiert wird als das R-Enantiomer, was sich in einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit des S-Enantiomers von 15 % im Vergleich zu 31 % des R-Enantiomers widerspiegelt. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist etwa zweimal höher als die von S-Carvedilol.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Carvedilol ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein ist. Die Bedeutung des P-Glykoproteins für die Verfügbarkeit von Carvedilol wurde auch in vivo bei gesunden Probanden bestätigt.

Distribution

Carvedilol ist hoch lipophil und wird zu etwa 95% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen (VDss) beträgt zwischen 1,5 und 2 l/kg.

Metabolismus

Carvedilol wird in allen untersuchten Tierspezies und auch beim Menschen fast vollständig in der Leber durch Oxidation und Konjugation zu einer Vielzahl von Metaboliten abgebaut.

Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13× stärker als Carvedilol bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3.9 ng/ml, M4 4.1 ng/ml, M5 3.3 ng/ml (ca. 20% derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).

Zusätzlich sind 2 Hydroxy-Carbazol-Metabolite sehr starke Antioxidantien, welche diesbezüglich eine 30–80fach stärkere Aktivität aufweisen als Carvedilol.

Pharmakokinetische Studien beim Menschen haben gezeigt, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie deuten darauf hin, dass verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, darunter CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie CYP1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierungsprozessen beteiligt sein könnten.

Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass das R-Enantiomer überwiegend durch CYP2D6 metabolisiert wird. Das S-Enantiomer wird hauptsächlich durch CYP2D6 und CYP2C9 metabolisiert.

Genetischer Polymorphismus

Die Ergebnisse von Studien zur klinischen Pharmakokinetik beim Menschen haben gezeigt, dass CYP2D6 eine wesentliche Rolle beim Metabolismus von R- und S-Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern erhöht. Die Bedeutung des CYP2D6-Genotyps für die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol wurde in Populations-pharmakokinetischen Studien bekräftigt, wohingegen andere Studien diese Beobachtung nicht bestätigten. Daraus wurde geschlossen, dass der genetische CYP2D6-Polymorphismus möglicherweise nur eine begrenzte klinische Signifikanz besitzt.

Elimination

Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6 bis 10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60% in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16% werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2%. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörper-Clearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Unter einer Langzeittherapie mit Carvedilol wird weder die Autoregulation der Nierendurchblutung noch die glomeruläre Filtration beeinträchtigt.

Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40 bis 50% erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.

In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1 bis 5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an dialysefreien Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.

Carvedilol führt sowohl an Dialysetagen als auch an dialysefreien Tagen zu einer stufenweisen Abnahme des Blutdrucks. Die Blutdruck-senkende Wirkung ist mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirkung vergleichbar. Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da es – möglicherweise wegen seiner hohen Plasmaeiweissbindung – die Dialysemembran nicht passiert.

Die in Vergleichsstudien mit Hämodialyse-Patienten gewonnenen Erkenntnisse belegen, dass Carvedilol Diltiazem hinsichtlich Wirksamkeit bei stiller Ischämie überlegen ist.

Leberfunktionsstörungen

Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose hat gezeigt, dass die Exposition (AUC) gegenüber Carvedilol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zur Exposition gesunder Probanden 6,8fach erhöht ist.

Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe ebenfalls «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisung»).

Patienten mit Herzinsuffizienz

In einer Studie mit 24 herzinsuffizienten japanischen Patienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als vorgängig für gesunde Freiwillige abgeschätzt. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch eine Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter der Patienten beeinflusst. Die Plasmakonzentrationen von Carvedilol sind ca. 50% höher bei älteren Patienten als bei jungen Patienten. Bei älteren Patienten können die Cmax und die AUC erhöht sein, eine Dosisanpassung sollte in diesem Fall durchgeführt werden.

Das Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carvedilol in Hypertonikern.

Eine Studie mit älteren Patienten mit Hypertonie ergab bezüglich des Profils der unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jenem bei jüngeren Patienten. Eine weitere Studie, an welcher ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit teilnahmen, zeigte bezüglich der gemeldeten unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jüngeren Patienten. Daher ist bei geriatrischen Patienten keine Anpassung der initialen Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Eine Studie bei Kindern und Jugendlichen hat gezeigt, dass die gewichtskorrigierte Clearance bei Kindern und Jugendlichen signifikant höher als bei Erwachsenen ist.

In an Ratten und Mäusen durchgeführten Karzinogenitätsstudien, in denen Dosierungen von bis zu 75 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag verwendet wurden (das 38- bis 100fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis [MRHD]), zeigte Carvedilol keine karzinogene Wirkung.

Carvedilol erwies sich in In-vitro- und In-vivo-Tests an Säugern und Nichtsäugern als nicht mutagen. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in für die Muttertiere toxischen Dosen (≥200 mg/kg, ≥100fache der MRHD) führte zu Fertilitätsstörungen (beeinträchtigtes Paarungsverhalten, weniger Corpora lutea, Implantationen und Embryonenentwicklung). Dosen von >60 mg/kg (>30fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums/der Entwicklung der Jungtiere. Bei Kaninchen und Ratten wurden unter Dosen von 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg (38- bis 100fache der MRHD) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Carvedilol Zentiva nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste fachgerecht zu entsorgen.

57821 (Swissmedic)

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Juli 2021.

Principi attivi

Carvedilolum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum; Excipiens pro compresso.

Carvedilol Zentiva 6,25 mg compresse (con linea di frattura): compressa à 6,25 mg di carvedilolo.

Carvedilol Zentiva 12,5 mg compresse (con linea di frattura): compressa à 12,5 mg di carvedilolo.

Carvedilol Zentiva 25 mg compresse (con linea di frattura): compressa à 25 mg di carvedilolo.

Le compresse Carvedilol Zentiva sono divisibili alla linea di frattura ai fini del dosaggio di una dose parziale.

Ipertensione essenziale (da lieve a moderata) nonché angina pectoris cronica per la profilassi contro gli attacchi.

Trattamento di casi da lievi a gravi di insufficienza cardiaca stabile (classe NYHA II-IV) di genesi ischemica o cardiomiopatica in aggiunta alla terapia standard (diuretici, digossina, ACE-inibitori).

Ipertensione essenziale

Adulti

La posologia iniziale è di 12,5 mg una volta al giorno nei primi due giorni. Successivamente, è consigliato un trattamento con 25 mg 1 volta al giorno. In caso di azione insufficiente, la posologia giornaliera può essere aumentata a 50 mg dopo almeno due settimane, in una o due somministrazioni giornaliere. La posologia massima giornaliera in caso di ipertensione è di 50 mg.

Pazienti anziani

La posologia iniziale è di 12,5 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti questa posologia è sufficiente per un adeguato controllo della pressione arteriosa. In caso di azione insufficiente, la posologia può essere gradualmente aumentata, ad intervalli di almeno due settimane, a 50 mg al massimo al giorno, in una o due somministrazioni giornaliere.

Angina pectoris

Adulti

La posologia iniziale è di 12,5 mg due volte al giorno nei primi due giorni. Successivamente, è consigliata una posologia di 25 mg per 2 volte al giorno. In caso di azione insufficiente, la posologia può essere gradualmente aumentata alla posologia giornaliera massima di 100 mg, ad intervalli di almeno due settimane, in due somministrazioni.

Pazienti anziani

In generale, la posologia di 2 x 25 mg al giorno non dovrebbe essere superata.

Casi da lievi a gravi di insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV)

La posologia deve essere regolata individualmente e il paziente deve essere attentamente controllato durante la fase di titolazione.

La dose di digitale, diuretici e ACE-inibitori deve essere stabilizzata prima dell'inizio del trattamento con Carvedilol Zentiva.

La dose raccomandata per l'inizio della terapia è 3,125 mg 2 volte al giorno (2 x 1/2 compressa di Carvedilol Zentiva 6,25) per 2 settimane. Se questa dose viene tollerata, la posologia può essere aumentata sensibilmente con intervalli di almeno due settimane fino a 6,25 mg 2 volte al giorno (2 x 1 compressa di Carvedilol Zentiva 6,25), poi fino a 12,5 mg 2 volte al giorno (2 x 1 compressa di Carvedilol Zentiva 12,5), e successivamente fino a 25 mg 2 volte al giorno (2 x 1 compressa di Carvedilol Zentiva 25). La posologia deve essere aumentata al livello più alto di sopportazione del paziente.

La dose massima raccomandata è di 25 mg 2 volte al giorno in pazienti di peso corporeo fino a 85 kg e 50 mg 2 volte al giorno in pazienti di peso corporeo superiore agli 85 kg.

Prima di aumentare la dose, il paziente deve essere esaminato dal medico curante per verificare se vi siano sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca, di vasodilatazione (calo della pressione sanguigna, vertigini) o di bradicardia. Un peggioramento transitorio dell'insufficienza cardiaca o una ritenzione di liquidi devono essere trattati con un aumento delle dosi di diuretici, anche se sarà a volte necessario ridurre la dose di Carvedilol Zentiva o interrompere temporaneamente il trattamento.

Se il trattamento con Carvedilol Zentiva viene interrotto per più di 2 settimane, la terapia dovrà essere riavviata con 3,125 mg e, come già accennato, la dose dovrà essere aumentata a intervalli di due settimane.

I sintomi di vasodilatazione devono essere inizialmente trattati con la riduzione della dose di diuretici. Se i sintomi persistono, dovrà essere ridotta la dose di ACE-inibitore, cui seguirà una riduzione della dose di Carvedilol Zentiva. In tali circostanze, la dose di Carvedilol Zentiva non deve essere aumentata finché i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione non siano migliorati.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Non è stato possibile studiare la sicurezza e l'efficacia di carvedilolo nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. Pertanto, l'uso di Carvedilol Zentiva non è raccomandato in bambini o adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti con insufficienza cardiaca cronica e ridotta funzionalità renale

La dose necessaria deve essere stabilita individualmente per ogni paziente. Sulla base dei parametri farmacocinetici del carvedilolo nei pazienti con insufficienza cardiaca e insufficienza renale da moderata a grave, non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Carvedilol Zentiva (si veda anche «Farmacocinetica: Cinetica di gruppi di pazienti speciali» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti con ridotta funzionalità epatica

In caso di insufficienza epatica clinicamente manifesta, carvedilolo è controindicato (si veda anche “Farmacocinetica”, «Controindicazioni»).

Via di somministrazione corretta

Le compresse devono essere prese con sufficiente liquido.

Non è necessario prendere le compresse ai pasti. Tuttavia, i pazienti con insufficienza cardiaca devono assumere le compresse con del cibo, per rallentare l'assorbimento e ridurre l'incidenza di effetti ortostatici.

In generale, la terapia con Carvedilol Zentiva è a lungo termine. Come per tutti i beta-bloccanti, non dovrebbe essere interrotta bruscamente, ma in linea di principio deve essere conclusa gradualmente nel giro di alcuni giorni (per esempio, dimezzando la posologia ad intervalli di tre giorni ciascuno). Ciò deve essere considerato in particolare nei pazienti con patologia concomitante dei vasi coronarici.

  • Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
  • Insufficienza cardiaca scompensata cronica di classe NYHA II-IV nei pazienti che necessitano del supporto da parte di sostanze inotropi per via endovenosa.
  • Malattie croniche ostruttive delle vie aeree.
  • Asma bronchiale (sono stati riportati due morti dopo uno stato asmatico. Le morti sono subentrate dopo una singola dose).
  • Rinite allergica
  • Edema della glottide
  • Cuore polmonare
  • Sindrome del nodo del seno (incluso blocco senoatriale)
  • Ipotensione grave (pressione arteriosa sistolica <85 mmHg)
  • Blocco atrioventricolare (AV) di II e III grado
  • Bradicardia grave (meno di 45-50 battiti/min a riposo)
  • Shock cardiogeno
  • Infarto cardiaco con complicanze
  • Insufficienza epatica clinicamente manifesta
  • Acidosi metabolica
  • Somministrazione concomitante di MAO-inibitori (tranne MAO-B inibitori)
  • Metabolizzatori lenti del tipo debrisochina e mefenitoina
  • Allattamento

A causa di insufficiente esperienza nella terapia, Carvedilol Zentiva non deve essere usato nei seguenti casi:

  • Bambini
  • Ipertensione labile o secondaria
  • Angina pectoris instabile
  • Quadri di blocco di branca completo
  • Stadi finali dei disturbi circolatori arteriosi periferici (ad esempio sindrome di Raynaud), poiché in questi pazienti i beta-bloccanti possono causare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa.
  • Recente attacco di cuore
  • Tendenza al calo della pressione arteriosa con cambiamento della posizione (in ortostasi)
  • Trattamento concomitante con alcuni medicamenti antipertensivi (antagonisti dei recettori alfa1)

Ipersensibilità

In caso di terapia con beta-bloccanti, nei pazienti con gravi reazioni di ipersensibilità e in quelli sottoposti a terapia di desensibilizzazione, vi è il rischio di una maggiore sensibilità agli allergeni e di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio disregolazione circolatoria, broncospasmo, dispnea, shock). È pertanto indicata cautela in questi casi.

Reazioni cutanee avverse gravi (SCAR)

Durante il trattamento con carvedilolo, sono stati riportati casi molto rari di reazioni cutanee avverse gravi come la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (si veda «Effetti indesiderati: Esperienze dopo la commercializzazione»). Nei pazienti che soffrono di reazioni cutanee avverse gravi forse riconducibili al carvedilolo, tale principio attivo non dovrebbe più essere utilizzato.

Psoriasi

I pazienti con psoriasi, o con psoriasi nell'anamnesi familiare, dovrebbero assumere medicamenti con azione beta-bloccante, vale a dire anche Carvedilol Zentiva, solo dopo attenta valutazione del rapporto rischi-benefici.

Sindrome da astinenza

Qualora, nei pazienti ipertesi con malattia coronarica concomitante, fosse necessaria l'interruzione di Carvedilol Zentiva, come con altri medicamenti con proprietà beta-bloccanti, è consigliata una riduzione graduale della dose.

Bradicardia

Negli studi clinici, il 2% dei pazienti ipertesi e il 9% dei pazienti con insufficienza cardiaca hanno manifestato bradicardia. Se la frequenza cardiaca scende al di sotto di 55 battiti/minuto, il dosaggio dovrebbe essere ridotto. Durante la terapia con carvedilolo, il 9,7% dei pazienti con insufficienza cardiaca ha presentato ipotensione, il 3,4% sincope contro rispettivamente il 3,6% e il 2,5% per i pazienti trattati con placebo. Il rischio di insorgenza di questi effetti è stato maggiore nei primi 30 giorni di trattamento, questo periodo corrisponde alla fase di titolazione (si veda anche «Posologia/impiego»).

Nei pazienti anziani, dopo la somministrazione della prima dose di Carvedilol Zentiva, può verificarsi un accentuato abbassamento della pressione arteriosa.

Ipertiroidismo

Si può presumere che con il beta blocco carvedilolo possa mascherare i sintomi di ipertiroidismo, come la tachicardia. Con la sospensione improvvisa del beta-blocco può conseguire una esacerbazione dei sintomi di ipertiroidismo.

Interazioni con altri medicamenti

Vi è una serie di importanti interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche con altri medicamenti (ad esempio, digossina, ciclosporina, rifampicina, anestetici, antiaritmici), si veda «Interazioni».

In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra concomitante, la cui insufficienza cardiaca è già trattata con digitale, diuretici e/o ACE-inibitore, carvedilolo può essere somministrato. Poiché tali pazienti, tuttavia, dipendono da un certo stimolo simpaticomimetico per il mantenimento della circolazione, si consiglia di adottare le raccomandazioni di dosaggio per i pazienti con insufficienza cardiaca.

Diabete mellito

È necessario un monitoraggio medico particolarmente attento nei pazienti con diabete mellito, poiché il trattamento con Carvedilol Zentiva può essere accompagnato da una compromissione del controllo della glicemia. I pazienti diabetici dovrebbero essere avvisati del fatto che carvedilolo può rafforzare la resistenza all'insulina e mascherare o indebolire i sintomi di ipoglicemia, in particolare la tachicardia. I beta-bloccanti non selettivi possono rafforzare l'ipoglicemia indotta da insulina e ritardare la normalizzazione dei livelli di glucosio nel siero. È necessario un regolare monitoraggio della glicemia e, eventualmente, deve essere regolato il dosaggio di insulina o di antidiabetici orali.

Per i pazienti con insufficienza cardiaca e diabete, la terapia con carvedilolo può portare ad un deterioramento dell'iperglicemia, comportando un'intensificazione della terapia ipoglicemizzante. Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli di glicemia quando viene somministrato carvedilolo, quando il dosaggio viene regolato o quando carvedilolo viene interrotto.

Nei pazienti ipertesi con diabete mellito non insulino-dipendente, il carvedilolo non ha avuto alcun impatto né sui livelli della glicemia a digiuno e postprandiale né sulla emoglobina A1 glicosilata. Non è stato neppure necessario modificare la dose di antidiabetici.

Nei pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente, il carvedilolo non ha avuto alcun effetto statisticamente significativo sul test di tolleranza al glucosio. Nei pazienti ipertesi non diabetici con ridotta reattività all'insulina (sindrome X), il carvedilolo ha portato ad un leggero miglioramento della reattività all'insulina. Gli stessi risultati sono stati ottenuti nei pazienti ipertesi con diabete mellito non insulino-dipendente.

Lenti a contatto

Per i portatori di lenti a contatto, si deve considerare la possibilità di un flusso lacrimale ridotto.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, può insorgere un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o una ritenzione di liquidi durante la fase di titolazione con carvedilolo. Qualora insorgessero tali sintomi, la dose di diuretici deve essere aumentata e la dose di Carvedilol Zentiva non dovrà essere ulteriormente aumentata fino a quando il paziente non sarà in una condizione stabile. Può essere provvisoriamente necessario ridurre la dose di Carvedilol Zentiva o sospendere il trattamento (si veda «Posologia/impiego»).

In pazienti con insufficienza cardiaca scompensata trattati con digitale (ad esempio, digossina), diuretici e/o ACE-inibitori, carvedilolo deve essere usato con cautela, dal momento che la digitale e carvedilolo possono rallentare la conduzione AV e carvedilolo può aumentare i livelli di digitale (si veda anche «Interazioni»).

Funzionalità renale in caso di insufficienza cardiaca

In pazienti con insufficienza cardiaca scompensata e bassa pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica <100 mmHg), con disturbi cardiaci coronarici o altre malattie vascolari, e/o con insufficienza renale è stato possibile rilevare un deterioramento reversibile della funzionalità renale con carvedilolo. Dopo la sospensione del medicamento, è stato possibile raggiungere nuovamente la condizione iniziale rispetto alla funzionalità renale. Per i pazienti con insufficienza cardiaca con questi fattori di rischio, la funzionalità renale deve essere monitorata durante la fase di titolazione e, in caso di deterioramento, la dose deve essere ridotta o il trattamento interrotto.

Feocromocitoma

I pazienti con feocromocitoma devono essere trattati con carvedilolo solo con adeguato alfa-blocco. Sebbene carvedilolo riassuma in sé queste due proprietà farmacologiche, non sono disponibili, ad oggi, alcune esperienze. Per questo, in caso di applicazione di carvedilolo nei pazienti con feocromocitoma è richiesta cautela.

Angina di Prinzmetal

Sostanze con un'attività non selettiva possono causare dolore toracico nei pazienti con angina di Prinzmetal. Non è disponibile alcuna esperienza clinica con carvedilolo in tali pazienti, anche se la proprietà alfa-bloccante di carvedilolo potrebbe impedire questi sintomi. Il trattamento con carvedilolo in questi pazienti deve essere effettuato con la dovuta cautela.

Malattie broncospastiche

I pazienti con malattie broncospastiche non dovrebbero in generale ricevere beta-bloccanti, poiché potrebbero causare dispnea a causa della maggiore resistenza delle vie respiratorie. Malgrado ciò, carvedilolo può essere usato con cautela nei pazienti che non rispondono alla terapia con altri antipertensivi o che non tollerano la terapia. Qualora carvedilolo venisse somministrato, dovrà essere applicata con cautela la più piccola dose efficace, in modo che l'inibizione dei beta antagonisti endogeni o esogeni sia ridotta. Può insorgere dispnea a causa di un aumento della resistenza delle vie respiratorie.

Negli studi clinici sono stati arruolati pazienti con malattie broncospastiche se non avevano bisogno di medicamenti per via orale o per inalazione per il trattamento delle loro malattie broncospastiche. È strettamente necessario tenere presenti le raccomandazioni posologiche e la dose deve essere ridotta non appena vi sia il sospetto di broncospasmo durante la fase di titolazione (si veda «Interazioni»).

Danni epatici

Durante il trattamento con carvedilolo, si sono occasionalmente verificati lievi danni delle cellule del fegato, che sono stati confermati da una rinnovata esposizione. In studi clinici controllati in pazienti con ipertensione, l'incidenza di disturbi della funzionalità epatica che sono stati riportati come reazioni avverse è stata dell'1,1% (13 pazienti su 1142) nei pazienti trattati con carvedilol e dello 0,9% (4 pazienti su 462) nei pazienti che hanno ricevuto un placebo. Un paziente, che in uno studio controllato con placebo era stato trattato con carvedilolo, ha abbandonato a causa di disturbi della funzionalità epatica.

In studi controllati sull'insufficienza cardiaca cronica, l'incidenza di disturbi della funzionalità epatica che sono stati riportati come reazioni avverse è stata del 5,0% (38 pazienti su 765) nei pazienti trattati con carvedilolo e del 4,6% (20 pazienti su 437) nei pazienti che hanno ricevuto un placebo. Tre pazienti che in studi controllati con placebo erano stati trattati con carvedilolo (0,4%) e due pazienti che erano stati trattati con placebo (0,5%) hanno abbandonato a causa di disturbi della funzionalità epatica.

Il danno epatico è risultato essere reversibile ed è insorto con sintomi clinici minimi dopo terapie a breve e/o lungo termine. Non sono stati segnalati decessi dovuti a disturbi della funzionalità epatica.

Ai primi sintomi/segni di disturbi della funzionalità epatica (ad esempio, prurito, urine scure, perdita persistente di appetito, ittero, dolore compressivo nel quadrante superiore destro o sintomi simil-influenzali inspiegabili) dovrebbero essere eseguite prove di laboratorio. Se i risultati di laboratorio del paziente confermano un danno epatico o ittero, il carvedilolo dovrebbe essere interrotto e non somministrato di nuovo.

Ai pazienti dovrebbero essere rivolte le seguenti raccomandazioni

  • non dovrebbero interrompere o sospendere il trattamento con Carvedilol Zentiva senza consultare il proprio medico curante;
  • i pazienti con insufficienza cardiaca dovrebbero consultare il proprio medico non appena si accorgano di segni o sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca (aumento di peso o mancanza di respiro);
  • in posizione eretta, potrebbero soffrire di cali di pressione sanguigna, che potrebbero provocare vertigini e raramente svenimento; tali pazienti devono sedersi o sdraiarsi quando questi sintomi diventano evidenti;
  • i pazienti che soffrono di vertigini o stanchezza non dovrebbero guidare veicoli o impegnarsi in attività pericolose. In linea generale, questo vale anche per tutti i pazienti che stanno iniziando il trattamento e durante l'aumento della posologia;
  • i pazienti con insufficienza cardiaca dovrebbero recarsi dal medico non appena accusassero vertigini o svenimento durante la fase di titolazione;
  • dovrebbero prendere Carvedilol Zentiva durante i pasti;
  • i pazienti diabetici dovrebbero segnalare al loro medico ogni cambiamento nei loro livelli di glicemia;
  • nei pazienti che indossano lenti a contatto può verificarsi una lacrimazione ridotta.

A causa del contenuto di lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Carvedilol Zentiva.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti del carvedilolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Il carvedilolo è un substrato e un inibitore della P-glicoproteina. Di conseguenza, la biodisponibilità di medicamenti che vengono trasportati dalla P-glicoproteina può essere aumentata dalla somministrazione concomitante di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità di carvedilolo può essere modificata dagli induttori o inibitori della P-glicoproteina.

Digossina: In alcuni studi con soggetti sani e con pazienti con insufficienza cardiaca, si è visto un aumento dell'esposizione alla digossina fino al 20%. In pazienti di sesso maschile, è stato riscontrato un effetto significativamente più forte rispetto ai pazienti di sesso femminile. Pertanto, all'avvio, regolazione o interruzione della terapia con carvedilolo si raccomanda un attento e scrupoloso monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»). Il carvedilolo non ha avuto alcun effetto sulla digossina somministrata per via endovenosa.

Ciclosporina: Due studi con pazienti che hanno subito un trapianto renale o cardiaco e hanno assunto ciclosporina per via orale, hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo. Sembra che il carvedilolo aumenti del 10-20% l'esposizione alla ciclosporina somministrata oralmente. Nel tentativo di mantenere il livello terapeutico della ciclosporina, è stata necessaria una riduzione media della dose di ciclosporina del 10-20%. Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto, ma è possibilmente coinvolta un'inibizione della P-glicoproteina intestinale. A causa dell'ampia variabilità dei livelli di ciclosporina tra gli individui, si consiglia di monitorare attentamente la concentrazione della ciclosporina dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo e di regolare la posologia della ciclosporina di conseguenza.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica del carvedilolo

Gli inibitori e induttori del CYP2D6, CYP1A2 e CYP2C9 possono modificare il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo in modo stereoselettivo, portando ad un aumento o diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di R-carvedilolo e S-carvedilolo (si veda «Farmacocinetica» e «Metabolismo»). Alcuni esempi osservati in pazienti o soggetti sani sono elencati di seguito, ma l'elenco non è completo.

Rifampicina: In uno studio su 12 soggetti sani, l'esposizione al carvedilolo è diminuita di circa il 60% durante la somministrazione concomitante di rifampicina, ed è stato osservato un indebolimento dell'effetto del carvedilolo sulla pressione arteriosa sistolica. Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto, ma potrebbe basarsi sull'induzione della P-glicoproteina intestinale da parte della rifampicina. Nei pazienti che ricevono in concomitanza carvedilolo e rifampicina, è opportuno un attento monitoraggio dell'attività beta-bloccante.

Amiodarone: Nei pazienti con insufficienza cardiaca che hanno assunto in concomitanza carvedilolo e amiodarone, le concentrazioni minime di R-carvedilolo e S-carvedilolo sono aumentate significativamente di 2,2 volte rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la monoterapia con carvedilolo. L'effetto su S-carvedilolo è stata attribuita al desetilamiodarone, un metabolita dell'amiodarone, che è un potente inibitore del CYP2C9. Uno studio in vitro su microsomi epatici umani ha mostrato che l'amiodarone e il desetilamiodarone inibiscono l'ossidazione di R-carvedilolo e S-carvedilolo. Nei pazienti che ricevono una terapia combinata con carvedilolo e amiodarone, si raccomanda un monitoraggio dell'attività beta-bloccante.

Fluoxetina e paroxetina: In uno studio crossover randomizzato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di fluoxetina, un potente inibitore del CYP2D6, ha portato ad un'inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un aumento del 77% dell'AUC0-12 medio di R(+)-enantiomero e ad un aumento del 35% statisticamente non significativo dell'AUC di S(-)-enantiomero, rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, tra i due gruppi di trattamento non sono state osservate differenze relativamente agli effetti indesiderati, alla pressione arteriosa o alla frequenza cardiaca. L'effetto di una singola dose di paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, sulla farmacocinetica del carvedilolo è stato esaminato in 12 soggetti sani dopo una singola somministrazione orale. Nonostante aumenti significativi delle esposizioni rispetto a R-carvedilolo e S-carvedilolo, in questi soggetti sani non sono stati osservati effetti clinici.

Interazioni farmacodinamiche

Insulina o ipoglicemizzanti orali: L'effetto dell'insulina o di ipoglicemizzanti orali può essere rafforzato. I sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (soprattutto la tachicardia). Pertanto, sono necessari dei controlli regolari della glicemia nei pazienti diabetici (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Digossina: L'uso combinato di beta-bloccanti e digossina può determinare un allungamento additivo del tempo di conduzione atrioventricolare (AV).

Verapamil, diltiazem, amiodarone e altri farmaci antiaritmici: Come con altri beta-bloccanti, i calcio-antagonisti orali del tipo verapamil e diltiazem, l'amiodarone e altri medicamenti antiaritmici devono essere usati in concomitanza solo con cautela poiché il rischio di disturbi della conduzione AV può essere aumentato dall'uso combinato. I calcio-antagonisti e i medicamenti antiaritmici non dovrebbero essere somministrati per via endovenosa durante il trattamento con carvedilolo.

Sostanze che svuotano i depositi di catecolamina: I pazienti che assumono sia sostanze con proprietà beta-bloccanti che sostanze che svuotano i depositi di catecolamina (ad esempio la reserpina e gli inibitori della monoamino ossidasi (MAO)) dovrebbero essere monitorati attentamente per riscontrare eventuali segni di ipotensione e/o bradicardia grave.

Antipertensivi: Come altri beta-bloccanti, carvedilolo può rafforzare la riduzione della pressione arteriosa di altri medicamenti che hanno un effetto antipertensivo nel loro profilo relativo agli effetti o effetti collaterali.

Nifedipina: La somministrazione concomitante di nifedipina e carvedilolo può provocare un maggiore calo della pressione arteriosa.

Clonidina: La somministrazione concomitante di clonidina e sostanze con proprietà beta-bloccanti può aumentare l'effetto di abbassamento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Se la somministrazione concomitante di sostanze con proprietà beta-bloccanti e clonidina deve essere interrotta, deve essere interrotta per prima la sostanza con proprietà beta-bloccanti. La clonidina può essere interrotta progressivamente solo una volta che il trattamento con carvedilolo è stato interrotto qualche giorno prima.

L'uso concomitante di carvedilolo e glicosidi cardiaci può prolungare la conduzione atrioventricolare:

gli inibitori del metabolismo ossidativo (per esempio la cimetidina) aumentano i livelli plasmatici di carvedilolo (aumento del 30% dell'AUC del carvedilolo).

Anestetici: In caso di narcosi, si raccomanda un attento monitoraggio dei segni vitali a causa degli effetti sinergistici inotropi negativi e ipotensivi di carvedilolo e dei narcotici.

FANS: L'uso concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e beta-bloccanti adrenergici può provocare un aumento della pressione arteriosa e un controllo disturbato della pressione arteriosa.

Broncodilatatori beta-agonisti: I beta-bloccanti non cardioselettivi contrastano gli effetti broncodilatatori dei broncodilatatori beta-agonisti. Si raccomanda di sottoporre i pazienti a un attento monitoraggio.

Anestesia e chirurgia maggiore

Se il trattamento con carvedilolo deve essere continuato in fase perioperatoria, in caso di utilizzo di anestetici che limitano la funzione miocardica – per esempio, etere, ciclopropano e tricloroetilene –, si consiglia particolare cautela. Si veda «Sovradosaggio» per informazioni sul trattamento di bradicardia e ipotensione.

Gravidanza

Non vi è sufficiente esperienza clinica per quanto riguarda l'uso di carvedilolo in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (si veda «Dati preclinici»). Il rischio potenziale nell'uomo non è noto.

Il carvedilolo non dovrebbe essere assunto durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario.

I beta-bloccanti riducono la perfusione placentare e ciò può causare morte intrauterina fetale, aborti e nascite premature. Inoltre, nei feti e nei neonati possono insorgere effetti indesiderati (in particolare ipoglicemia e bradicardia). Nei neonati, durante il periodo post-natale può esservi un maggior rischio di complicanze cardiache e polmonari. Non vi sono evidenze, da studi su animali, di effetti teratogeni del carvedilolo.

Allattamento

Il carvedilolo è controindicato durante l'allattamento, che dovrà essere interrotto durante il trattamento con carvedilolo. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il carvedilolo e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno dei ratti. Non è stata stabilita l'escrezione di carvedilolo nel latte materno umano. Tuttavia, la maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare le sostanze lipofile, sono escreti in misura diversa nel latte materno umano.

Il trattamento con beta-bloccanti dovrebbe essere interrotto 72-48 ore prima della data presunta del parto. Se ciò non è possibile, il neonato dovrà essere monitorato per le prime 48-72 ore di vita.

Non sono stati condotti studi corrispondenti. A causa dei possibili effetti collaterali di carvedilolo (ad esempio vertigini, affaticamento), durante la guida di veicoli e l'utilizzo di macchine è necessario prestare attenzione. È necessario prestare particolare attenzione all'inizio del trattamento, dopo l'aumento della dose, in caso di cambio della preparazione oppure in associazione al consumo di alcolici.

La frequenza degli effetti indesiderati non è dose-dipendente, con l'eccezione di vertigini, disturbi della vista e bradicardia.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono ordinati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA ed elencati secondo le categorie di frequenza CIOMS: Molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1'000), raro (<1/1'000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che sono stati riscontrati in connessione con l'uso di carvedilolo negli studi clinici registrativi nelle seguenti indicazioni: insufficienza cardiaca cronica, disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto, ipertensione e gestione a lungo termine della malattia coronarica.

Infezioni e infestazioni

Comune: pneumonia, bronchite, infezioni delle alte vie respiratorie, infezioni delle vie urinarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Raro: trombocitopenia.

Molto raro: leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità (reazioni allergiche).

Disturbi del metabolismo e dell'alimentazione

Comune: aumento di peso, ipercolesterolemia, compromissione del controllo della glicemia (iperglicemia, ipoglicemia) nei pazienti con diabete preesistente.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, umore depresso.

Non comune: disturbi del sonno, incubi, allucinazioni, confusione.

Molto raro: psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini, cefalea.

Comune: sincope, presincope.

Non comune: parestesia.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi della vista, diminuzione della lacrimazione (secchezza oculare), irritazione oculare.

Patologie cardiache

Molto comune: insufficienza cardiaca.

Comune: bradicardia, edema, ipervolemia, ritenzione di liquidi.

Non comune: blocco atrioventricolare, angina pectoris.

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione.

Comune: ipotensione ortostatica, disturbi circolatori periferici (estremità fredde, malattia vascolare periferica, esacerbazione della claudicatio intermittens, sindrome di Raynaud), ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, edema polmonare, asma nei pazienti predisposti.

Raro: congestione nasale.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali.

Non comune: stipsi.

Raro: secchezza delle fauci.

Patologie epatobiliari

Molto raro: aumento di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma-glutamil transferasi (GGT).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni cutanee (ad esempio esantema allergico, dermatite, orticaria, prurito, lesioni cutanee da psoriasi e di tipo lichenoide).

Molto raro: reazioni cutanee gravi (ad esempio, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore alle estremità.

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale e funzionalità renale anomala in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale sottostante.

Raro: disturbi della minzione.

Molto raro: incontinenza urinaria nella donna.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia (spossatezza).

Comune: edema, dolore.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Vertigini, sincope, cefalea e astenia sono solitamente di lieve entità e si verificano con maggiore probabilità all'inizio del trattamento.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, nella fase di aumento della dose di carvedilolo possono insorgere un peggioramento dell'insufficienza cardiaca e la ritenzione di liquidi (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'insufficienza cardiaca è stato un evento avverso molto comune, segnalato sia nei pazienti trattati con placebo (14,5%), che nei pazienti trattati con carvedilolo (15,4%), con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto.

Durante il trattamento con carvedilolo, nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e bassa pressione arteriosa, cardiopatia ischemica e malattie vascolari diffuse e/o insufficienza renale sottostante sono stati osservati deterioramenti reversibili della funzionalità renale (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati inoltre osservati

  • rinforzo dei disturbi nei pazienti con claudicatio intermittens o sindrome di Raynaud,
  • in casi isolati, rinforzo dell'insufficienza cardiaca esistente,
  • raro, lieve danno epatico (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»),
  • reazioni simili a lichen planus,
  • innesco o peggioramento della psoriasi

A causa di un possibile aumento della resistenza delle vie aeree, nei pazienti con tendenza a reazioni broncospastiche possono insorgere dispnea o attacchi asmatici (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esperienze dopo la commercializzazione

I seguenti eventi avversi sono stati identificati durante l'uso di carvedilolo dopo la commercializzazione. Dal momento che le segnalazioni di tali eventi provengono da un gruppo di pazienti di dimensione indeterminata, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza e/o dimostrare una relazione causale con l'esposizione al medicamento.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

A causa delle proprietà beta-bloccanti, non si può escludere che si manifesti un diabete mellito latente o che peggiori un diabete manifesto o che venga inibita la contro-regolazione della glicemia (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»). È stata osservata un'insorgenza non comune di ipoglicemia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Alopecia

Reazioni cutanee avverse gravi come la necrolisi epidermica tossica e la sindrome di Stevens-Johnson (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Sono stati segnalati casi isolati di incontinenza urinaria nelle donne, scomparsa dopo la sospensione del medicamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sintomi

In caso di sovradosaggio, possono insorgere grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca nonché shock cardiogeno e arresto cardiaco. Inoltre, possono insorgere difficoltà respiratorie, broncospasmo, vomito, coscienza disturbata e convulsioni generalizzate.

Terapia

Oltre alle misure generali, devono essere eseguiti il monitoraggio e la correzione dei parametri vitali, se necessario in condizioni mediche intensive; può essere eventualmente necessaria la ventilazione meccanica.

L'assorbimento di carvedilolo nel tratto gastrointestinale può essere ridotto mediante lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo e assunzione di un lassativo.

Il paziente deve essere posto in posizione supina. Come antidoti sono disponibili:

In caso di bradicardia:

atropina da 0,5 a 2 mg e.v., in caso di bradicardia refrattaria alla terapia dovrebbe essere effettuata una terapia con pacemaker.

In caso di ipotensione o shock:

sostituti del plasma ed eventualmente simpaticomimetici.

L'effetto beta-bloccante di carvedilolo può essere ridotto in modo dose-dipendente con somministrazione endovenosa lenta di simpaticomimetici dosati secondo il peso corporeo, come isoprenalina, dobutamina, orciprenalina o adrenalina ed eventualmente antagonizzato. Se è necessario un effetto inotropo positivo, si può considerare la somministrazione di un inibitore della fosfodiesterasi, come ad esempio il milrinone. Eventualmente, può essere somministrato glucagone (da 1 a 10 mg e.v.), e se necessario seguito da un'infusione continua di 2-5 mg/ora.

Se nel quadro di intossicazione prevale la vasodilatazione periferica, è necessaria la somministrazione di norfenefrina o noradrenalina sotto controllo continuo delle condizioni circolatorie.

In caso di broncospasmo, dovrebbero essere somministrati beta-simpaticomimetici (sotto forma di aerosol, nell'ipotesi di un effetto insufficiente anche e.v.) oppure aminofillina e.v. con iniezione o infusione lenta.

In caso di convulsioni, è raccomandata una somministrazione endovenosa lenta di diazepam o clonazepam.

Il carvedilolo non viene eliminato durante la dialisi perché il principio attivo, probabilmente a causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche, non viene dializzato.

Nota importante

In caso di intossicazione grave con sintomi di shock, il trattamento con antidoti deve essere continuato sufficientemente a lungo, dal momento che sono prevedibili un'estensione dell'emivita di eliminazione e una ridistribuzione di carvedilolo dai compartimenti più profondi. La durata del trattamento con antidoti dipende dalla gravità del sovradosaggio. Le contromisure devono pertanto essere eseguite fino alla stabilizzazione del paziente.

Codice ATC

C07AG02

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Il carvedilolo ha effetti bloccanti multipli sui recettori adrenergici. Provoca un blocco dei recettori α1-, β1- e β2-adrenergici. Il carvedilolo dimostra di avere effetti organo-protettivi. Il carvedilolo è un potente antiossidante ed elimina i radicali liberi dell'ossigeno reattivi (funzione scavenger). Il carvedilolo è una miscela racemica ed entrambi gli enantiomeri (R(+) e S(-)) hanno le stesse proprietà α-bloccanti e antiossidanti. Il carvedilolo ha un effetto antiproliferativo sulle cellule muscolari lisce vascolari umane.

Negli studi clinici, dalla misurazione di diversi marcatori durante il trattamento a lungo termine con carvedilolo, è stata dimostrata una diminuzione dello stress ossidativo nel paziente.

L'effetto beta-bloccante non è selettivo per i recettori β1- e β2-adrenergici ed è da ricondurre all'S(-)-enantiomero.

Il carvedilolo non ha attività simpaticomimetica intrinseca, ma presenta proprietà di stabilizzazione della membrana (come il propanololo). Il carvedilolo sopprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone con il beta-blocco, per cui si riduce il rilascio di renina. La ritenzione idrica è quindi rara.

Il carvedilolo riduce la resistenza vascolare periferica con il blocco selettivo dei recettori α1-adrenergici. Il carvedilolo attenua l'aumento della pressione arteriosa indotta dalla fenilefrina, un agonista dei recettori α1-adrenergici, ma non l'aumento della pressione arteriosa indotto dall'angiotensina II.

Il carvedilolo non ha effetti negativi sul profilo lipidico. Un normale rapporto delle lipoproteine ad alta densità rispetto alle lipoproteine a bassa densità (HDL/LDL) non risente di alcun effetto.

Farmacodinamica

Vedere Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

Ipertensione

Nei pazienti ipertesi, il carvedilolo provoca una riduzione della pressione arteriosa grazie alla combinazione tra il beta-blocco e la vasodilatazione mediata da α1. La riduzione della pressione arteriosa non è associata all'aumento concomitante della resistenza periferica totale come si osserva nei beta-bloccanti puri. La frequenza cardiaca viene leggermente diminuita. La perfusione renale e la funzionalità renale sono mantenute nei pazienti ipertesi. È dimostrato che con il carvedilolo la gittata sistolica viene mantenuta, mentre invece la resistenza periferica totale viene ridotta. L'apporto di sangue ai singoli organi e sistemi vascolari, come ad esempio i reni, i muscoli scheletrici, gli avambracci, le gambe, la pelle, il cervello o le carotidi non è influenzato dal carvedilolo. Estremità fredde e affaticamento precoce durante lo sforzo fisico si verificano raramente. L'effetto antipertensivo a lungo termine del carvedilolo è stato dimostrato in diversi studi in doppio cieco controllati.

Coronaropatia

Nei pazienti con coronaropatia, il carvedilolo ha dimostrato di possedere proprietà anti-ischemiche (aumento del tempo di carico totale, del tempo di carico fino all'insorgenza del sottoslivellamento del tratto ST di 1 mm e del tempo di manifestazione di angina pectoris) e proprietà antianginosi che si sono mantenute anche durante il trattamento a lungo termine. Negli studi sugli effetti emodinamici acuti è stato dimostrato che il carvedilolo riduce in modo significativo la richiesta di ossigeno del miocardio e l'attività simpatica. Inoltre, il precarico ventricolare (pressione arteriosa polmonare e pressione capillare polmonare) e il postcarico ventricolare (resistenza periferica totale) vengono abbassati.

Farmacodinamica e studi clinici per l'indicazione «Trattamento dell'insufficienza cardiaca da lieve a grave»

Studi sull'insufficienza cardiaca da lieve a media

Non è stato possibile determinare la causa degli effetti benefici di carvedilolo sull'insufficienza cardiaca. Due studi controllati con placebo hanno confrontato gli effetti emodinamici acuti di carvedilolo per quanto riguarda le misurazioni di base a 59 e 49 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV; sono stati trattati con diuretici, ACE-inibitori e digitale. Sono state riscontrate significative riduzioni della pressione arteriosa, della pressione arteriosa polmonare e della pressione capillare polmonare e della frequenza cardiaca. Gli effetti iniziali riguardanti la gittata cardiaca, l'indice della gittata sistolica e la resistenza vascolare periferica sono stati minori e variabili. Questi studi hanno nuovamente valutato gli effetti emodinamici dopo 12-14 settimane. Carvedilolo ha notevolmente abbassato la pressione arteriosa, la pressione arteriosa polmonare, la pressione nell'atrio destro del cuore, la resistenza vascolare periferica e i battiti cardiaci, mentre l'indice della gittata sistolica è aumentato. In 839 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-III, trattati per 26-52 settimane in quattro studi americani controllati con placebo, la frazione di eiezione del ventricolo sinistro in media è aumentata, determinata con ventricolografia con metodica radionucleare, di 8 unità di frazione di eiezione nei pazienti trattati con carvedilolo e di 2 unità di frazione di eiezione nei pazienti controllati con placebo. Questo effetto del trattamento è stato significativo in ciascuno studio.

In America, in un programma di studio in doppio cieco stratificato controllato con placebo, sono stati inclusi 1094 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-III e una frazione di eiezione ≤0,35 (696 randomizzati nel gruppo con carvedilolo). La maggior parte dei pazienti prima dell'inizio dello studio erano stati trattati con digitale, diuretici e ACE-inibitori. I pazienti sono stati assegnati ai singoli piani di trattamento sulla base delle loro capacità fisiche. Uno studio in Australia-Nuova Zelanda, in doppio cieco, controllato con placebo comprendeva 415 pazienti con insufficienza cardiaca meno grave (la metà randomizzati nel gruppo con carvedilolo). Tutti i protocolli hanno escluso pazienti dai quali ci si aspettava che avrebbero dovuto sottoporsi ad un trapianto di cuore nel corso della continuazione delle cure per 6-12 mesi in doppio cieco. Tutti i pazienti randomizzati avevano ben tollerato un trattamento di 2 settimane con carvedilolo 6,25 mg per 2 volte al giorno.

In ciascuno studio, un primo endpoint principale è stato la progressione dell'insufficienza cardiaca, o la resistenza fisica o la qualità della vita (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). In questi studi, sono stati definiti numerosi obiettivi secondari, come ad esempio la classificazione NYHA, la condizione generale definita da medici e pazienti, e i ricoveri dovuti a condizioni cardiovascolari. La mortalità non era un endpoint predefinito in qualche studio, ma è stata analizzata in tutti gli studi. Altre valutazioni non precedentemente pianificate hanno compreso gli eventi totali di morte e i ricoveri totali e quelli dovuti a condizioni cardiovascolari. Nelle situazioni in cui l'obiettivo primario di uno studio non ha mostrato alcun beneficio significativo del trattamento, l'assegnazione di significatività rispetto agli altri risultati è complessa, e questi valori vanno interpretati con cautela.

I risultati degli studi americani e australiani-neozelandesi sono stati i seguenti:

Riduzione della progressione dell'insufficienza cardiaca

Uno studio multicentrico americano (366 pazienti) ha avuto come endpoint principale la mortalità complessiva dovuta a condizioni cardiovascolari, i ricoveri dovuti a condizioni cardiovascolari e l'aumento dell'uso di medicamenti per l'insufficienza cardiaca. La progressione dell'insufficienza cardiaca è stata ridotta del 47% (p = 0,008) per un periodo medio di follow-up di 7 mesi.

Nello studio australiano-neozelandese, è stato possibile ridurre la mortalità e il numero totale dei ricoveri del 25% nell'arco di 18-24 mesi. Nei tre maggiori studi americani è stato possibile ridurre la mortalità e il numero totale dei ricoveri del 19%, 39% e 49%, in modo nominalmente significativo sotto il profilo statistico negli ultimi due studi. I risultati dello studio in Australia-Nuova Zelanda, visti dal punto di vista statistico, sono stati borderline.

Misure funzionali

In nessuno degli studi multicentrici la classificazione NYHA è stata un endpoint primario, ma è stata piuttosto un endpoint secondario in tutti gli studi. In tutti gli studi, è stato possibile rilevare almeno una tendenza di miglioramento della classificazione NYHA. Il test sotto sforzo è stato l'obiettivo primario in tre studi: in nessuno è stato rilevato alcun effetto significativo.

Misure soggettive

La qualità della vita, determinata utilizzando un questionario standardizzato (endpoint primario di uno studio), non è stata influenzata dal carvedilolo. Tuttavia, si è potuto dimostrare che la condizione generale è significativamente migliorata, come è stato determinato sia dal paziente che dal medico.

Studi sull'insufficienza cardiaca grave

In uno studio multicentrico sulla mortalità, in doppio cieco controllato con placebo (COPERNICUS) su larga scala, 2289 pazienti con insufficienza cardiaca stabile, grave, cronica di origine ischemica o non ischemica che hanno ricevuto una terapia standard, sono stati assegnati, secondo uno schema di randomizzazione, a un trattamento con carvedilolo (1133 pazienti) o a un placebo (1156 pazienti).

I pazienti soffrivano di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro e presentavano una frazione di eiezione media nel gruppo placebo di 19,8% e nel gruppo con carvedilolo di 19,9%.

La mortalità, indipendentemente dalla causa, è stata ridotta del 35% per anno paziente, passando dal 19,7% nel gruppo placebo al 12,8% nel gruppo trattato con carvedilolo (modello dei rischi proporzionali di Cox, p = 0,00013). L'insorgenza di morte improvvisa per arresto cardiaco è stata ridotta del 41% nel gruppo trattato con carvedilolo (5,3% vs 8,9%).

Risultati dello studio COPERNICUS:

Gli endpoint combinati secondari «Mortalità o ricoveri per insufficienza cardiaca», «Mortalità o ricoveri per malattie cardiovascolari» nonché «Mortalità e ricoveri indipendentemente dalla causa» sono risultati senza eccezioni significativamente inferiori nel gruppo trattato con carvedilolo rispetto al gruppo placebo (riduzione del 31%, 27% e il 24% per anno paziente, tutti p <0,00004).

L'incidenza di effetti indesiderati gravi durante lo studio è stata più bassa nel gruppo trattato con carvedilolo (39,0% vs 45,4%). Durante i primi 90 giorni, la frequenza dei casi in cui l'insufficienza cardiaca è peggiorata è stata ugualmente alta nel gruppo trattato con carvedilolo e nel gruppo placebo (15,4% e 14,8%). L'incidenza di casi in cui l'insufficienza cardiaca si è gravemente deteriorata nel corso dello studio, è stata inferiore nel gruppo trattato con carvedilolo (14,6% vs 21,6%).

Funzionalità renale ridotta

Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo, con un gran numero di pazienti (> 4000) con malattia renale cronica da lieve a moderata è risultata a favore del trattamento con carvedilolo nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra con o senza insufficienza cardiaca sintomatica per ridurre la mortalità totale e la frequenza di eventi correlati all'insufficienza cardiaca.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di una capsula da 25 mg a soggetti sani, il carvedilolo viene rapidamente assorbito con una concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di 21 mg/l raggiunta dopo circa 1,5 ore (tmax). I valori Cmax dipendono linearmente dalla dose. Dopo somministrazione orale, il carvedilolo è soggetto a esteso metabolismo di primo passaggio, con conseguente biodisponibilità assoluta di circa il 25% in soggetti sani di sesso maschile. Il carvedilolo è un racemo in cui l'S-enantiomero viene metabolizzato apparentemente più rapidamente dell'R-enantiomero e ciò si riflette in una biodisponibilità orale assoluta dell'S-enantiomero del 15% rispetto al 31% dell'R-enantiomero. La concentrazione plasmatica massima di R-carvedilolo è circa due volte superiore rispetto a quella dell'S-carvedilolo.

Studi in vitro hanno dimostrato che il carvedilolo è un substrato del trasportatore d'efflusso P-glicoproteina. L'importanza della P-glicoproteina per la disponibilità di carvedilolo è stata anche confermata in vivo su soggetti sani.

Distribuzione

Carvedilolo è altamente lipofilo ed è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione (VDss) è 1,5-2 l/kg.

Metabolismo

Carvedilolo viene metabolizzato quasi completamente nel fegato in tutte le specie animali esaminate, compresi gli esseri umani, per ossidazione e coniugazione ad una varietà di metaboliti.

Per demetilazione e idrossilazione dell'anello fenolo si formano 3 metaboliti attivi con proprietà beta-bloccanti. Il metabolita 4-idrossi fenolo nell'animale è circa 13 volte più potente di carvedilolo per quanto riguarda le sue proprietà beta-bloccanti. Rispetto a carvedilolo, i 3 metaboliti principali mostrano un'attività vasodilatatrice debole. I livelli plasmatici Cmax dei metaboliti attivi dopo 1 ora hanno mostrato i seguenti valori: M2 3,9 ng/ml, M4 4,1 ng/ml, M5 3,3 ng/ml (circa il 20% di quelli del carvedilolo, Cmax 49 ng/ml).

Inoltre, i metaboliti 2-idrossi-carbazolo sono antiossidanti molto potenti, che in questo senso hanno un'attività 30-80 volte maggiore rispetto a carvedilolo.

Gli studi farmacocinetici nell'uomo hanno dimostrato che il metabolismo ossidativo del carvedilolo è stereoselettivo. I risultati di uno studio in vitro suggeriscono che i diversi isoenzimi del citocromo P450, tra cui CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 e CYP1A2, potrebbero essere coinvolti nei processi di ossidazione e idrossilazione.

Studi condotti su volontari sani e pazienti hanno dimostrato che l'R-enantiomero viene metabolizzato prevalentemente dal CYP2D6. L'S-enantiomero viene metabolizzato principalmente da CYP2D6 e CYP2C9.

Polimorfismo genetico

I risultati degli studi clinici sulla farmacocinetica nell'uomo hanno dimostrato che il CYP2D6 svolge un ruolo significativo nel metabolismo di R-carvedilolo e S-carvedilolo. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di R-carvedilolo e S-carvedilolo sono aumentate nei metabolizzatori lenti del CYP2D6. L'importanza del genotipo CYP2D6 per la farmacocinetica di R-carvedilolo e S-carvedilolo è stata ribadita negli studi di farmacocinetica di popolazione, mentre altri studi non hanno confermato questa osservazione. Da ciò si è concluso che il polimorfismo genetico del CYP2D6 forse ha solo un significato clinico limitato.

Eliminazione

Dopo una somministrazione orale, l'emivita di carvedilolo è di circa 6-10 ore. Dopo una singola somministrazione orale di 50 mg di carvedilolo, circa il 60% viene secreto sotto forma di metaboliti per via biliare ed escreto nelle feci nell'arco di 11 giorni. Solo circa il 16% viene escreto nelle urine dopo una singola somministrazione orale sotto forma di carvedilolo o dei suoi metaboliti. L'escrezione della sostanza inalterata nelle urine corrisponde a meno del 2%. Dopo infusione endovenosa di 12,5 mg a volontari sani, la clearance plasmatica di carvedilolo raggiunge circa 600 ml/min; l'emivita di eliminazione è di circa 2,5 ore. L'emivita di eliminazione di una capsula da 50 mg, osservata nelle stesse persone, è stata di 6,5 ore, che corrisponde effettivamente all'emivita di assorbimento dalla capsula. Dopo una somministrazione orale, la clearance totale di S-carvedilolo è circa due volte superiore a quella di R-carvedilolo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nell'ambito di un trattamento a lungo termine con carvedilolo, non viene compromessa né l'autoregolazione del flusso ematico renale né la filtrazione glomerulare.

Nei pazienti ipertesi con insufficienza renale, non si osservano variazioni significative nell'emivita di eliminazione e nella concentrazione plasmatica massima. L'AUC, tuttavia, è aumentata del 40-50% in pazienti con insufficienza renale. L'escrezione renale della sostanza madre si riduce nei pazienti con insufficienza renale; tuttavia, la variazione dei parametri farmacocinetici è contenuta.

In diversi studi aperti è stato dimostrato che il carvedilolo è un mezzo efficace nei pazienti con ipertensione renale. Lo stesso vale per i pazienti con insufficienza renale cronica, per i pazienti dializzati e i pazienti che hanno subito un trapianto di reni. Dopo l'applicazione di 10 mg di carvedilolo per os, è stato possibile riscontrare una concentrazione plasmatica massima dopo 1-5 ore sia nei giorni di dialisi che in quelli senza dialisi. Dopo 24 ore, non è stato più possibile rilevare alcuna sostanza nel plasma.

Il carvedilolo porta ad una graduale diminuzione della pressione arteriosa, sia nei giorni di dialisi che nei giorni senza dialisi. L'effetto antipertensivo è paragonabile a quello osservato nei pazienti con normale funzionalità renale. Il carvedilolo non viene eliminato durante la dialisi perché – probabilmente a causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche – non attraversa la membrana di dialisi.

I risultati ottenuti in studi comparativi con pazienti in emodialisi dimostrano che il carvedilolo è superiore al diltiazem in termini di efficacia in caso di ischemia silente.

Disturbi della funzionalità epatica

Uno studio farmacocinetico in pazienti con cirrosi epatica ha dimostrato che l'esposizione (AUC) al carvedilolo di pazienti con insufficienza epatica è 6,8 volte maggiore rispetto all'esposizione di soggetti sani.

Il carvedilolo è pertanto controindicato in pazienti con disfunzione epatica clinicamente manifesta (si veda anche «Controindicazioni» e «Posologia/impiego: Istruzioni posologiche speciali»).

Pazienti con insufficienza cardiaca

In uno studio su 24 pazienti giapponesi con insufficienza cardiaca, la clearance di R-carvedilolo e S-carvedilolo è risultata significativamente inferiore a quella stimata in precedenza per i volontari sani. Questi risultati indicano che la farmacocinetica di R-carvedilolo ed S-carvedilolo viene modificata significativamente dall'insufficienza cardiaca.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di carvedilolo è influenzata dall'età dei pazienti. Le concentrazioni plasmatiche di carvedilolo sono superiori di circa il 50% nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti anziani, Cmax e AUC possono essere maggiori, e in questo caso dovrebbe essere eseguito un aggiustamento della dose.

L'età non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica del carvedilolo nei pazienti ipertesi.

Uno studio condotto su pazienti anziani con ipertensione non ha mostrato alcuna differenza, relativamente al profilo degli eventi avversi, rispetto a quello nei pazienti più giovani. Un altro studio, al quale hanno partecipato pazienti anziani con coronaropatie, non ha mostrato alcuna differenza, relativamente agli eventi avversi riportati, rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, nei pazienti geriatrici non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale.

Bambini e adolescenti

Uno studio condotto su bambini e adolescenti ha mostrato che la clearance adattata al peso è significativamente più alta nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

In studi di carcinogenesi condotti su ratti e topi, in cui sono state utilizzate dosi fino a 75 mg/kg/die e 200 mg/kg/die (dosi da 38 a 100 volte maggiori rispetto alla dose massima raccomandata nell'uomo [MRHD]), il carvedilolo non ha mostrato alcun effetto cancerogeno.

Il carvedilolo non è risultato essere mutageno in test in vitro ed in vivo su mammiferi e non mammiferi. La somministrazione di carvedilolo a ratte gravide in dosi tossiche per le madri (≥200 mg/kg, ≥100 volte maggiori rispetto a MRHD) ha comportato disturbi della fertilità (comportamento alterato nell'accoppiamento, minori corpi lutei, impianti e sviluppi embrionali). Dosi di > 60 mg/kg (30 volte maggiori rispetto a MRHD) hanno determinato un rallentamento della crescita/sviluppo della progenie. Nei conigli e ratti, con dosi di 75 mg/kg o 200 mg/kg (dosi da 38 a 100 volte maggiori rispetto a MRHD) sono stati osservati effetti embriotossici (aumento del tasso di mortalità dopo l'impianto), ma non malformazioni.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare Carvedilol Zentiva a temperature superiori ai 30 °C, nella confezione originale al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Dopo il completamento della terapia o dopo la scadenza, i residui non utilizzati del medicamento devono essere smaltiti correttamente.

57821 (Swissmedic).

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Luglio 2021.

Principes actifs

Carvedilolum.

Excipients

Lactosum monohydricum, excipiens pro compresso.

Comprimés de Carvedilol Zentiva 6,25 mg (sécables): comprimés à 6.25 mg de carvédilol.

Comprimés de Carvedilol Zentiva 12,5 mg (sécables): comprimés à 12.5 mg de carvédilol.

Comprimés de Carvedilol Zentiva 25 mg (sécables): comprimés à 25 mg de carvédilol.

Les comprimés peuvent être cassés au niveau du sillon de sécabilité pour obtenir une dose partielle.

Hypertension artérielle essentielle (légère à modérée) ainsi que prévention des crises en cas d'angor chronique.

Traitement de l'insuffisance cardiaque stable légère à sévère (classes II à IV de la NYHA) d'origine ischémique ou cardiomyopathique, en plus du traitement standard (diurétiques, digoxine, inhibiteurs de l'ECA).

Hypertension essentielle

Adultes

La dose initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise durant les deux premiers jours. Il est recommandé de poursuivre ensuite le traitement avec une dose journalière unique de 25 mg. Si l'effet est insuffisant, on peut augmenter la dose journalière, au plus tôt après deux semaines, à 50 mg, pris en une ou deux fois. La dose journalière maximale en cas d'hypertension est de 50 mg.

Patients âgés

La dose initiale est de 12,5 mg par jour en une seule prise. Chez certains patients, cette dose suffit pour un contrôle adéquat de la pression artérielle. En cas d'effet insuffisant, cette dose peut être augmentée progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, jusqu'à 50 mg par jour au maximum, pris en une ou deux fois.

Angor

Adultes

La posologie initiale est de 12,5 mg deux fois par jour durant les deux premiers jours. Ensuite, on recommande une posologie de 25 mg deux fois par jour. En cas d'effet insuffisant, on peut passer progressivement, à intervalles d'au moins deux semaines, à la dose maximale de 100 mg par jour, prise en deux fois.

Patients âgés

En général, la posologie de 25 mg deux fois par jour ne devrait pas être dépassée.

Insuffisance cardiaque légère à sévère (classes II à IV de la NYHA)

La posologie doit être ajustée individuellement et le patient doit être étroitement surveillé pendant la phase de titration (posologie ascensionnelle).

La posologie des digitaliques, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA doit avoir été stabilisée avant l'instauration du traitement par Carvedilol Zentiva.

La posologie recommandée au début du traitement est de 3,125 mg deux fois par jour (2× ½ comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg) pendant deux semaines. Si cette dose est bien tolérée, on peut progressivement passer à 6,25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 6,25 mg), à intervalles d'au moins deux semaines, puis à 12,5 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 12,5 mg) et jusqu'à 25 mg deux fois par jour (2× 1 comprimé de Carvedilol Zentiva à 25 mg). La posologie doit être augmentée jusqu'au niveau le plus élevé toléré par le patient.

La posologie maximale recommandée est de 25 mg deux fois par jour chez les patients pesant jusqu'à 85 kg et de 50 mg deux fois par jour chez les patients pesant plus de 85 kg.

Avant d'augmenter la dose, le médecin traitant doit déterminer si le patient présente des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation (chute de la pression artérielle, vertiges) ou encore une bradycardie. Une aggravation transitoire de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne doit être traitée par une augmentation des doses de diurétiques, bien qu'il soit parfois nécessaire de réduire la dose de Carvedilol Zentiva ou d'interrompre provisoirement le traitement.

Lorsque l'interruption du traitement par Carvedilol Zentiva dure plus de deux semaines, la thérapie doit être reprise à la dose de 3,125 mg et, comme précédemment mentionné, la posologie doit être augmentée à intervalles de deux semaines.

Au début, les symptômes de vasodilatation doivent être traités par une réduction de la dose de diurétiques. Si les symptômes persistent, il faut diminuer la dose de l'inhibiteur de l'ECA, puis réduire la dose de Carvedilol Zentiva. Dans ces conditions, il importe de ne pas augmenter à nouveau la dose de Carvedilol Zentiva aussi longtemps que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de vasodilatation ne se sont pas atténués.

Instructions spéciales pour la posologie

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de carvédilol n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. Carvedilol Zentiva n'est donc pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique et des troubles de la fonction rénale

La posologie nécessaire doit être déterminée pour chaque patient individuellement. Sur la base des paramètres pharmacocinétiques du carvédilol chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance rénale modérée à sévère, aucun ajustement posologique de Carvedilol Zentiva n'est nécessaire (voir aussi «Pharmacocinétique: cinétique pour certains groupes de patients» et «Propriétés/Effets»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Carvedilol est contre-indiqué en présence d'une insuffisance hépatique cliniquement manifeste (voir également «Pharmacocinétique», «Contre-indications»).

Mode correct d'administration

Les comprimés doivent être pris avec suffisamment de liquide.

Il n'est pas nécessaire de prendre les comprimés pendant les repas. Toutefois, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque doivent prendre les comprimés en mangeant pour ralentir l'absorption et réduire l'incidence des effets orthostatiques.

En règle générale, le traitement par Carvedilol Zentiva est de longue durée. Comme tous les bêtabloquants, il ne doit pas être interrompu brusquement, mais doit l'être progressivement, sur une période de quelques jours (p.ex. en réduisant la posologie de moitié tous les 3 jours). Cela concerne particulièrement les patients souffrant d'une affection coronarienne.

  • Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
  • Insuffisance cardiaque chronique décompensée de classe NYHA II-IV chez les patients nécessitant un traitement de soutien par des substances inotropes administrées par voie intraveineuse.
  • Maladies respiratoires chroniques obstructives.
  • Asthme bronchique (deux décès ont été rapportés après un état de mal asthmatique, à la suite d'une dose unique)
  • Rhinite allergique
  • Œdème de la glotte
  • Cœur pulmonaire
  • Syndrome du nœud sinusal (y compris bloc sino-atrial)
  • Hypotension sévère (pression artérielle systolique <85 mmHg)
  • Bloc atrioventriculaire (AV) des 2e et 3e degrés
  • Bradycardie sévère (moins de 45-50 battements/min au repos)
  • Choc cardiogénique
  • Infarctus du myocarde avec complications
  • Insuffisance hépatique cliniquement manifeste
  • Acidose métabolique
  • Administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO (à l'exception des substances inhibitrices de la MAO-B)
  • Métaboliseurs lents de type débrisoquine et méphénytoïne
  • Allaitement

L'expérience thérapeutique étant insuffisante, il convient de ne pas utiliser Carvedilol Zentiva dans les situations suivantes:

  • chez les enfants,
  • lors d'hypertension artérielle instable ou secondaire,
  • lors d'angor instable,
  • en cas de bloc de branche complet,
  • lors de troubles circulatoires artériels périphériques au stade terminal (p.ex. syndrome de Raynaud) étant donné que les bêtabloquants peuvent entraîner ou aggraver les symptômes d'insuffisance artérielle chez ces patients,
  • en présence d'un infarctus du myocarde récent,
  • en cas de tendance aux chutes tensionnelles lors de changement de position (orthostatisme),
  • en cas de traitement simultané par certains antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs alpha-1).

Hypersensibilité

Sous traitement par des bêtabloquants, les patients ayant de graves réactions d'hypersensibilité ou se soumettant à un traitement de désensibilisation peuvent développer une sensibilité accrue aux allergènes ainsi que des réactions d'hypersensibilité sévères (p.ex. dysrégulation circulatoire, bronchospasme, dyspnée, choc). Dans ces cas, la prudence est donc de rigueur.

Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR)

De très rares cas de réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ont été rapportés au cours du traitement par le carvédilol (voir «Effets indésirables: expérience après l'introduction sur le marché»). Le carvédilol ne doit plus être utilisé chez les patients souffrant de réactions indésirables cutanées sévères éventuellement dues au carvédilol.

Psoriasis

Les patients souffrant de psoriasis ou ayant des antécédents familiaux de psoriasis ne doivent recevoir des médicaments à effet bêtabloquant, Carvedilol Zentiva y compris, qu'après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque.

Syndrome de sevrage

Si un traitement par Carvedilol Zentiva devait être suspendu chez des hypertendus souffrant en même temps de coronaropathie, il est recommandé de réduire les doses par paliers comme pour tout médicament à propriétés bêtabloquantes.

Bradycardie

Lors des études cliniques, une bradycardie a été observée chez 2% des hypertendus et chez 9% des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Si la fréquence cardiaque chute au-dessous de 55 battements/minute, il faut réduire la posologie. Sous traitement par carvédilol, une hypotension a été notée chez 9,7% des insuffisants cardiaques et une syncope chez 3,4%, contre respectivement 3,6% et 2,5% chez les patients recevant un placebo. Le risque de survenue de ces effets a été maximal durant les 30 premiers jours du traitement, période qui correspond à la phase de titration (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients âgés, la première dose de Carvedilol Zentiva peut entraîner une chute prononcée de la pression artérielle.

Hyperthyroïdie

Il est possible que sous l'effet du blocage bêta-adrénergique, carvédilol masque les symptômes d'une hyperthyroïdie comme la tachycardie. Une interruption brutale du blocage bêta-adrénergique peut entraîner une exacerbation des symptômes d'hyperthyroïdie.

Interactions avec d'autres médicaments

Il existe une liste d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques significatives avec d'autres médicaments (p.ex. digoxine, ciclosporine, rifampicine, anesthésiques, antiarythmiques), voir «Interactions».

Chez les patients souffrant en même temps d'insuffisance ventriculaire gauche, dont l'insuffisance cardiaque est déjà traitée par des digitaliques, des diurétiques et/ou un inhibiteur de l'ECA, Carvedilol Zentiva peut être administré. Comme ces patients sont déjà soumis à une certaine stimulation sympathomimétique pour maintenir la circulation, il est recommandé de se référer aux recommandations posologiques pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.

Diabète sucré

Une surveillance médicale particulièrement attentive est nécessaire chez les patients atteints de diabète sucré, car un traitement par Carvedilol Zentiva peut s'accompagner d'une perturbation du contrôle glycémique. Il convient d'attirer l'attention des diabétiques sur le fait que Carvedilol Zentiva peut renforcer la résistance à l'insuline et masquer ou atténuer les symptômes d'une hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les bêtabloquants non sélectifs peuvent renforcer une hypoglycémie induite par l'insuline et retarder la normalisation du taux sérique de glucose. Un contrôle régulier de la glycémie est donc nécessaire et un ajustement de la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut parfois s'imposer.

Chez les insuffisants cardiaques diabétiques, le traitement par Carvedilol Zentiva peut entraîner une aggravation de l'hyperglycémie, ce qui implique une intensification du traitement hypoglycémiant. Il est donc recommandé de surveiller étroitement les valeurs de la glycémie lors de l'administration de Carvedilol Zentiva, lorsque la posologie est ajustée ou lorsque le traitement par Carvedilol Zentiva est interrompu.

Chez les hypertendus diabétiques non insulino-dépendants, le carvédilol n'a eu d'effet ni sur les valeurs glycémiques à jeun et postprandiales, ni sur l'hémoglobine glycosylée A1. Aucun ajustement posologique des antidiabétiques n'a été nécessaire.

Chez les patients diabétiques non insulino-dépendants, le carvédilol n'a eu aucun effet statistiquement significatif sur le test de tolérance au glucose. Chez les hypertendus non diabétiques, présentant une diminution de la réponse à l'insuline (syndrome X), le carvédilol a entraîné une légère amélioration de la capacité de répondre à l'insuline. Les mêmes résultats ont été rapportés chez des patients hypertendus diabétiques non insulino-dépendants.

Lentilles de contact

Il faut envisager la possibilité d'une réduction du flux lacrymal chez les patients porteurs de lentilles de contact.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, une aggravation de l'insuffisance cardiaque ou une rétention liquidienne pendant la phase de titration de carvédilol peut survenir. Si de tels symptômes apparaissent, il faut augmenter la dose de diurétique et cesser d'augmenter la dose de carvédilol jusqu'à ce que l'état du patient se soit stabilisé. Il peut s'avérer nécessaire de réduire provisoirement la dose de carvédilol, voire d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, traités par des digitaliques (p.ex. digoxine), des diurétiques et/ou des inhibiteurs de l'ECA, il convient d'utiliser carvédilol avec prudence étant donné que les digitaliques et carvédilol peuvent ralentir la conduction atrio-ventriculaire et que carvédilol peut augmenter les taux plasmatiques des digitaliques (voir aussi «Interactions»).

Fonction rénale en présence d'insuffisance cardiaque

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée et de pression artérielle basse (pression systolique <100 mmHg), de troubles coronariens ou d'autres maladies vasculaires et/ou d'insuffisance rénale, une aggravation réversible de la fonction rénale a été observée sous carvédilol. Après l'arrêt du médicament, la fonction rénale s'est rétablie à son niveau initial. Chez les insuffisants cardiaques présentant ces facteurs de risque, il convient de surveiller la fonction rénale pendant la phase de titration et, en cas d'aggravation, de réduire la dose ou d'interrompre le traitement.

Phéochromocytome

Les patients avec phéochromocytome ne peuvent être traités par carvédilol qu'en présence de blocage alpha-adrénergique suffisant. Bien que carvédilol réunisse ces deux propriétés pharmacologiques, on ne dispose à l'heure actuelle d'aucune expérience en la matière. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de l'administration de carvédilol à des patients présentant un phéochromocytome.

Angor de Prinzmetal

Les substances ayant une activité non sélective peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. On ne dispose d'aucune expérience clinique avec carvédilol chez ces patients, bien que la propriété alpha-bloquante de carvédilol puisse empêcher ces symptômes. Chez ces patients, le traitement par carvédilol doit être instauré avec toute la prudence nécessaire.

Bronchospasme

De manière générale, les patients souffrant de bronchospasme ne doivent pas recevoir de bêtabloquants car l'augmentation de la résistance des voies respiratoires peut entraîner une dyspnée. Carvédilol peut toutefois être utilisé avec prudence chez les patients qui ne répondent pas au traitement par d'autres antihypertenseurs ou qui ne le supportent pas. Si l'on administre carvédilol, il faut recourir prudemment à la plus petite dose efficace de manière à réduire l'inhibition de bêta-agonistes endogènes ou exogènes. Une dyspnée peut se produire sous l'effet d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires.

Les patients souffrant de bronchospasmes ont été inclus dans les études cliniques lorsqu'ils n'avaient besoin d'aucun médicament administré par voie orale ou en inhalation pour traiter leurs réactions bronchospastiques. Les recommandations posologiques doivent être rigoureusement respectées et la dose doit être réduite dès que l'on soupçonne un bronchospasme au cours de la phase de titration (voir «Interactions»).

Atteinte hépatique

Durant le traitement par carvédilol, de légères lésions des cellules hépatiques ont parfois été observées; celles-ci ont été confirmées lors d'une nouvelle exposition au produit. Dans des études contrôlées portant sur des patients hypertendus, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 1,1% (13 patients sur 1142) chez les patients traités par carvédilol, contre 0,9% (4 patients sur 462) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Un patient traité par le carvédilol dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo a été retiré de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.

Dans des études contrôlées sur l'insuffisance cardiaque chronique, l'incidence des troubles de la fonction hépatique, signalés comme effets indésirables, a été de 5,0% (38 patients sur 765) chez les patients traités par carvédilol, contre 4,6% (20 patients sur 437) chez les patients qui avaient reçu un placebo. Trois patients traités par le carvédilol (0,4%) dans des études contrôlées contre placebo et deux patients recevant un placebo (0,5%) ont été retirés de l'étude en raison de troubles de la fonction hépatique.

L'atteinte hépatique s'est avérée être réversible et n'a entraîné que des symptômes cliniques minimes, que ce soit après traitement de brève durée ou après traitement à long terme. Aucun décès attribué à des troubles de la fonction hépatique n'a été signalé.

Dès les premiers symptômes/signes d'un trouble de la fonction hépatique, (p.ex. prurit, urine foncée, manque d'appétit prolongé, ictère, douleurs à la pression dans le quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués), il convient de procéder à des analyses biologiques. Si les résultats confirment une atteinte hépatique ou un ictère, il faut arrêter le carvédilol et ne pas l'administrer de nouveau.

Il convient de faire les recommandations suivantes aux patients:

  • les patients ne doivent pas interrompre ou arrêter le traitement par Carvedilol Zentiva sans concertation avec leur médecin traitant;
  • les insuffisants cardiaques doivent consulter leur médecin dès qu'ils remarquent des signes ou des symptômes d'aggravation de leur insuffisance cardiaque (prise de poids ou essoufflement);
  • en position debout, des chutes de tension peuvent se produire et entraîner des vertiges ainsi que, dans de rares cas, des pertes de conscience; ces patients doivent s'asseoir ou s'allonger s'ils ressentent ces symptômes;
  • les patients souffrant de vertiges ou de fatigue ne doivent pas conduire de véhicule ou entreprendre des tâches dangereuses. Cela est en outre systématiquement valable pour tous les patients au début du traitement et pendant la phase de posologie ascensionnelle;
  • les patients doivent consulter leur médecin dès qu'ils souffrent de vertiges ou de pertes de conscience pendant la phase de titration;
  • les insuffisants cardiaques doivent prendre Carvedilol Zentiva au cours des repas;
  • les patients diabétiques doivent informer leur médecin de tout changement survenant dans les valeurs de leur glycémie;
  • les patients portant des lentilles de contact peuvent constater une réduction du flux lacrymal.

En raison de la teneur en lactose, les patients souffrant des maladies héréditaires rares comme l'intolérance au galactose, l'absence de lactase ou d'une malabsorption de glucose/galactose, ne devraient pas utiliser le Carvedilol Zentiva.

Interactions pharmacocinétiques

Effets du carvédilol sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Le carvédilol est aussi bien un substrat qu'un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, la biodisponibilité des médicaments qui sont transportés par la glycoprotéine P peut être augmentée lors de l'administration simultanée de carvédilol. En outre, la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par les inducteurs ou les inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Digoxine: Dans quelques études conduites sur des volontaires sains et des patients insuffisants cardiaques, une augmentation allant jusqu'à 20% de l'exposition à la digoxine a été démontrée. Chez les patients de sexe masculin, l'effet observé était significativement plus puissant que chez les patientes. Pour cette raison, au moment d'introduire, d'ajuster ou d'arrêter un traitement par le carvédilol, il est recommandé de surveiller étroitement et soigneusement les concentrations plasmatiques de digoxine (voir «Mises en garde et précautions»). Le carvédilol n'a eu aucun effet sur la digoxine administrée par voie intraveineuse.

Ciclosporine: Deux études conduites sur des patients transplantés d'un rein ou du cœur et ayant reçu de la ciclosporine par voie orale ont présenté une élévation de la concentration plasmatique de ciclosporine après le début d'un traitement par le carvédilol. Il semble que le carvédilol augmente de 10 à 20% env. l'exposition à la ciclosporine administrée oralement. Lors de la tentative de maintenir les taux de ciclosporine dans la marge thérapeutique, une diminution moyenne de la posologie de la ciclosporine de 10-20% s'est avérée nécessaire. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, il est toutefois possible qu'une inhibition de la glycoprotéine P intestinale soit impliquée. En raison de la forte variabilité interindividuelle des taux de ciclosporine, il est recommandé de surveiller étroitement la concentration de ciclosporine après le début du traitement par le carvédilol et d'ajuster la posologie de la ciclosporine en conséquence.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du carvédilol

Les inhibiteurs, tout comme les inducteurs du CYP2D6, du CYP1A2 et du CYP2C9, peuvent modifier de façon stéréosélective le métabolisme systémique et/ou présystémique du carvédilol, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées de R- et de S-carvédilol (voir «Pharmacocinétique» et «Métabolisme»). Quelques exemples observés chez des patients ou des volontaires sains sont décrits ci-dessous; la liste n'est cependant pas exhaustive.

Rifampicine: Dans une étude conduite sur 12 volontaires sains, l'exposition au carvédilol a diminué d'environ 60% en cas d'administration simultanée de rifampicine, et un affaiblissement de l'effet du carvédilol sur la pression systolique a été observé. Le mécanisme de cette interaction est inconnu, mais il pourrait reposer sur une induction de la glycoprotéine P intestinale par la rifampicine. Il convient de surveiller étroitement l'activité bêtabloquante chez les patients qui reçoivent simultanément du carvédilol et de la rifampicine.

Amiodarone: Chez les patients insuffisants cardiaques ayant reçu simultanément du carvédilol et de l'amiodarone, les concentrations minimales de R- et de S-carvédilol étaient multipliées de manière significative par 2,2 par rapport à celles observées chez les patients recevant du carvédilol en monothérapie. L'effet sur le S-carvédilol a été imputé à la déséthylamiodarone, un métabolite de l'amiodarone qui est un inhibiteur puissant du CYP2C9. Une étude in vitro sur les microsomes hépatiques humains a démontré que l'amiodarone et la déséthylamiodarone inhibaient l'oxydation du R- et du S-carvédilol. Chez les patients qui reçoivent simultanément un traitement par carvédilol et amiodarone, une surveillance de l'activité bêtabloquante est conseillée.

Fluoxétine et paroxétine: Au cours d'une étude randomisée croisée portant sur 10 patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a entraîné une inhibition stéréosélective du métabolisme du carvédilol avec une augmentation de 77% de l'AUC0-12 moyenne de l'énantiomère R(+) ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative de 35% de l'AUC de l'énantiomère S(-) par rapport à celle obtenue dans le groupe placebo. Aucune différence n'a par contre été constatée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les effets indésirables, la pression artérielle et la fréquence cardiaque. L'effet d'une dose unique de paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, sur la pharmacocinétique du carvédilol a été étudié chez 12 volontaires sains après administration orale unique. Aucune conséquence clinique n'a été observée chez ces volontaires sains, malgré une augmentation significative de l'exposition au R- et S-carvédilol.

Interactions pharmacodynamiques

Insuline et hypoglycémiants oraux: L'action de l'insuline et des hypoglycémiants oraux peut être renforcée. Les symptômes d'une hypoglycémie peuvent être masqués ou atténués (notamment la tachycardie). Pour cette raison, il faut procéder à des contrôles réguliers de la glycémie chez les diabétiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Digoxine: L'utilisation combinée de bêtabloquants et de digoxine peut conduire à une prolongation additive du temps de conduction atrio-ventriculaire (AV).

Vérapamil, diltiazem, amiodarone et autres antiarythmiques: Comme avec d'autres bêtabloquants, il convient de faire preuve de prudence dans l'emploi simultané d'antagonistes oraux du calcium de type vérapamil ou diltiazem et d'autres antiarythmiques, car le risque de troubles de la conduction AV peut être accru par leur utilisation combinée. Les antagonistes calciques et les antiarythmiques ne doivent pas être administrés par voie intraveineuse durant un traitement par carvédilol.

Substances provoquant une déplétion des dépôts de catécholamines: Les patients qui prennent aussi bien des substances qui présentent des propriétés bêtabloquantes que des agents qui provoquent une déplétion des dépôts de catécholamines (comme p.ex. la réserpine ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)) doivent être étroitement surveillés à la recherche des signes d'une hypotension et/ou d'une bradycardie sévère.

Antihypertenseurs: Comme d'autres bêtabloquants, carvédilol peut accentuer la baisse tensionnelle causée par d'autres médicaments dont le profil d'action ou de tolérance comporte une composante hypotensive.

Nifédipine: L'administration concomitante de nifédipine et de carvédilol peut provoquer une forte chute tensionnelle.

Clonidine: L'administration simultanée de clonidine et de substances aux propriétés bêtabloquantes peut renforcer l'effet antihypertenseur et bradycardisant. Si l'administration simultanée de substances aux propriétés bêtabloquantes et de clonidine doit être interrompue, il faut d'abord arrêter la substance aux propriétés bêtabloquantes. La clonidine ne doit être arrêtée que par paliers, une fois que le traitement par carvédilol a été arrêté quelques jours auparavant.

La prise concomitante de Carvedilol Zentiva et de glucosides cardiotoniques peut prolonger la conduction cardiaque atrio-ventriculaire.

Les inhibiteurs du métabolisme oxydatif (la cimétidine p.ex.) élèvent les concentrations plasmatiques de carvédilol (AUC du carvédilol accrue de 30%).

Anesthésiques: Lors d'une anesthésie générale, une surveillance soigneuse des signes vitaux est recommandée en raison des effets synergiques inotropes négatifs et hypotenseurs de carvédilol et des anesthésiques.

AINS: L'utilisation simultanée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques peut entraîner une élévation de la pression artérielle et un contrôle perturbé de la pression artérielle.

Bronchodilatateurs agonistes des récepteurs bêta: Les bêtabloquants qui ne sont pas cardiosélectifs agissent à l'encontre des effets des bronchodilatateurs agonistes des récepteurs bêta. Une surveillance soigneuse des patients est donc recommandée.

Anesthésie et chirurgie lourde

S'il faut poursuivre le traitement par carvédilol pendant la période périopératoire, il convient de faire preuve d'une prudence toute particulière lors de l'utilisation des anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, comme par exemple l'éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Voir le paragraphe «Surdosage» pour les informations concernant le traitement de la bradycardie et de l'hypotension.

Grossesse

Il n'existe pas d'expérience clinique suffisante concernant l'utilisation du carvédilol chez la femme enceinte.

Les études expérimentales menées chez les animaux ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.

Le carvédilol ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire, ce qui peut provoquer des morts fœtales, des avortements et des naissances prématurées. Des effets indésirables peuvent en outre survenir chez les fœtus et les nouveau-nés (en particulier hypoglycémie et bradycardie). Chez les nouveau-nés, une augmentation du risque de complications cardiaques et pulmonaires peut exister en période post-natale. Sur la base des études expérimentales menées chez les animaux, il n'existe aucun indice en faveur d'effets tératogènes du carvédilol.

Allaitement

Le carvédilol est contre-indiqué pendant l'allaitement et la mère ne doit pas allaiter pendant le traitement par le carvédilol. Les études expérimentales menées chez les animaux ont montré que le carvédilol et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel des rates. Le passage dans le lait maternel humain n'a pas été prouvé. La plupart des bêtabloquants, notamment les substances lipophiles, passent toutefois en quantité diverses dans le lait maternel humain.

Le traitement par des bêtabloquants doit être arrêté 72–48 heures avant le terme prévu de la naissance. Si cela n'est pas possible, il convient de surveiller le nouveau-né pendant les 48–72 premières heures de vie.

Aucune étude correspondante n'a été menée. Etant donné les effets indésirables possibles de carvédilol (p.ex. vertiges, fatigue), la prudence est de rigueur en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines. Une prudence toute particulière est de mise au début du traitement, lors d'augmentation de la posologie, lors de tout changement dans les médications concomitantes ainsi que lors de la consommation simultanée d'alcool.

La fréquence des effets indésirables n'est pas dose-dépendante, sauf pour les vertiges, les troubles de la vision et la bradycardie.

Les effets indésirables médicamenteux sont classés par classes de systèmes d'organes MedDRA et selon les catégories de fréquence CIOMS: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).

Les effets indésirables suivants ont été observés en rapport avec l'utilisation de carvédilol dans les études cliniques d'autorisation menées dans les indications suivantes: insuffisance cardiaque chronique, dysfonction ventriculaire gauche après infarctus du myocarde aigu, hypertension et prise en charge à long terme de la maladie coronarienne.

Infections et infestations

Très fréquent: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie.

Rare: thrombopénie.

Très rare: leucopénie.

Affections du système immunitaire

Très rare: hypersensibilité (réactions allergiques).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: prise de poids, hypercholestérolémie, perturbation du contrôle glycémique (hyperglycémie, hypoglycémie) chez les patients présentant un diabète préexistant.

Affections psychiatriques

Fréquent: dépression, humeur dépressive.

Occasionnel: troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations, confusion mentale.

Très rare: psychoses.

Affections du système nerveux

Très fréquent: vertiges, céphalées.

Fréquent: syncope, pré-syncope.

Occasionnel: paresthésie.

Affections oculaires

Fréquent: troubles de la vision, diminution de la sécrétion lacrymale (œil sec), irritation oculaire.

Affections cardiaques

Très fréquent: insuffisance cardiaque.

Fréquent: bradycardie, œdème, hypervolémie, rétention liquidienne.

Occasionnel: bloc atrio-ventriculaire, angor.

Affections vasculaires

Très fréquent: hypotension.

Fréquent: hypotension orthostatique, troubles circulatoires périphériques (extrémités froides, maladies vasculaires périphériques, exacerbation d'une claudication intermittente, syndrome de Raynaud), hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: dyspnée, œdème pulmonaire, asthme chez les patients prédisposés.

Rare: congestion nasale.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, diarrhées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales.

Occasionnel: constipation.

Rare: sécheresse buccale.

Affections hépatobiliaires

Très rare: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: réactions cutanées (p.ex. exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit, lésions cutanées psoriasiques ou de type lichen plan).

Très rare: réactions cutanées sévères (p.ex. érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: douleurs au niveau des extrémités.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: défaillance rénale et anomalie de la fonction rénale chez les patients présentant une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente.

Rare: troubles mictionnels.

Très rare: incontinence urinaire chez les femmes.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: asthénie (épuisement).

Fréquent: œdème, douleurs.

Description d'une sélection d'effets indésirables

Vertiges, syncopes, céphalées et asthénie présentent généralement un degré de gravité léger et apparaissent plus vraisemblablement au début du traitement.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, une aggravation de l'insuffisance cardiaque et une rétention liquidienne peuvent survenir pendant l'augmentation de la dose du carvédilol (voir «Mises en garde et précautions»).

L'insuffisance cardiaque était un événement indésirable très fréquemment rapporté, tant chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche consécutive à un infarctus du myocarde aigu traités par placebo (14,5%) que chez ceux traités par le carvédilol (15,4%).

Sous traitement par le carvédilol, des aggravations réversibles de la fonction rénale ont été observées chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique accompagnée d'une pression artérielle basse, d'une cardiopathie ischémique et d'une maladie vasculaire diffuse et/ou d'une insuffisance rénale sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»).

En outre, les effets indésirables suivants ont été observés:

  • intensification des troubles chez les patients atteints de claudication intermittente ou de syndrome de Raynaud,
  • dans des cas isolés, aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante,
  • dans de rares cas, atteinte hépatique légère (voir «Mises en garde et précautions»),
  • réactions analogues au lichen plan,
  • déclenchement ou aggravation d'un psoriasis.

Suite à la possibilité d'une augmentation de la résistance des voies respiratoires, une dyspnée ou des crises d'asthme peuvent se produire chez les patients ayant tendance à présenter des réactions bronchospastiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Expérience après l'introduction sur le marché

Après l'introduction sur le marché, les événements indésirables suivants ont été identifiés pendant l'utilisation de carvédilol. Les annonces de ces événements provenant de groupes de patients de taille indéterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable et/ou de prouver une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Du fait des propriétés bêtabloquantes de la substance, on ne peut pas exclure l'apparition d'un diabète sucré latent, l'aggravation d'un diabète manifeste ou encore une inhibition de la régulation antihypoglycémique (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas d'hypoglycémie ont été observés occasionnellement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie.

Réactions indésirables cutanées sévères telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du rein et des voies urinaires

Des cas isolés d'incontinence urinaire ont été signalés chez les femmes; ils ont disparu après l'arrêt du traitement.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Symptômes

Un surdosage peut entraîner une hypotension grave, une bradycardie, une insuffisance cardiaque ainsi qu'un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque. De plus, des difficultés respiratoires, des bronchospasmes, des vomissements, des troubles de la conscience et des crises convulsives généralisées peuvent se produire.

Traitement

En plus des mesures générales, la surveillance et la correction des paramètres vitaux doit avoir lieu dans un service de soins intensifs le cas échéant; une ventilation assistée pourra éventuellement être nécessaire.

La résorption gastro-intestinale du carvédilol peut être réduite par lavage gastrique, administration de charbon actif et prise de laxatifs.

Le patient doit être placé en décubitus dorsal.

Les antidotes à disposition sont les suivants:

En cas de bradycardie:

Atropine 0,5 à 2 mg i.v., en cas de bradycardie réfractaire au traitement, un traitement par stimulateur cardiaque peut être nécessaire.

En cas d'hypotension ou de choc:

Succédanés du plasma et sympathomimétiques, le cas échéant.

L'effet bêtabloquant du carvédilol peut être diminué et, le cas échéant, annulé par l'administration i.v. lente d'une dose de sympathomimétiques ajustée au poids corporel, p.ex. isoprénaline, dobutamine, orciprénaline ou adrénaline. Si un effet inotrope positif est nécessaire, l'administration d'un inhibiteur de la phosphodiestérase, p.ex. la milrinone, peut être envisagée. Le cas échéant, le glucagon (1 à 10 mg i.v.) peut être administré, suivi si nécessaire d'une perfusion lente de 2 à 5 mg/heure.

Si la vasodilatation périphérique prédomine dans le tableau d'intoxication, l'administration de norfénéfrine ou de noradrénaline est nécessaire, sous surveillance continue des paramètres hémodynamiques.

En cas de bronchospasme, des bêta-sympathomimétiques (sous forme d'aérosol, et en cas d'effet insuffisant également par voie i.v.) ou de l'aminophylline i.v. peuvent être administrés en injection lente ou en perfusion.

En cas de crises convulsives, l'administration i.v. lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

Le carvédilol n'est pas éliminé au cours de la dialyse, car le principe actif n'est pas dialysable, probablement en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques.

Remarque importante

Lors d'intoxications graves avec signes de choc, le traitement par les antidotes doit être poursuivi suffisamment longtemps car il faut compter avec un allongement de la demi-vie d'élimination et une redistribution de Carvedilol Zentiva à partir des compartiments profonds. La durée du traitement par les antidotes dépend de la sévérité du surdosage. Les mesures de lutte contre l'intoxication devront donc être poursuivies jusqu'à la stabilisation de l'état du patient.

Code ATC

C07AG02

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Le carvédilol est un inhibiteur des récepteurs adrénergiques ayant de multiples effets. Il conduit à un blocage des récepteurs alpha-1, bêta-1 et bêta-2 adrénergiques. Il est prouvé que le carvédilol a un effet protecteur sur les organes. Le carvédilol est un puissant antioxydant qui exerce une fonction d'élimination des radicaux oxygénés réactifs (fonction antiradicalaire dite de «scavenger»). Le carvédilol est un mélange racémique et les deux énantiomères (R(+) et S(-)) présentent les mêmes propriétés alpha-bloquantes et antioxydantes. Le carvédilol a une action antiproliférative sur les cellules musculaires lisses.

Les études cliniques ont mis en évidence une diminution du stress oxydatif chez les patients sous traitement au long cours par le carvédilol grâce à la mesure de différents marqueurs.

L'action bêtabloquante n'est pas sélective pour les récepteurs bêta-1 et bêta-2 adrénergiques et seul l'énantiomère S(-) possède des propriétés bêtabloquantes.

Le carvédilol n'exerce aucune activité sympathomimétique intrinsèque, mais présente des propriétés de stabilisation membranaire (tout comme le propranolol). Le carvédilol inhibe le système rénine-angiotensine-aldostérone par blocage des récepteurs bêta, ce qui réduit la libération de rénine. La rétention hydrique est donc rare.

Le carvédilol diminue la résistance vasculaire périphérique par blocage sélectif des récepteurs alpha-1 adrénergiques. Le carvédilol atténue l'élévation de la pression artérielle déclenchée par la phényléphrine, un agoniste des récepteurs alpha1 adrénergiques, mais toutefois pas l'élévation de la pression artérielle induite par l'angiotensine II.

Le carvédilol n'altère pas le profil lipidique. Le rapport normal entre lipoprotéines de haute densité et lipoprotéines de basse densité (HDL/LDL) n'est pas modifié.

Pharmacodynamique

Voir sous Méchanisme d'action.

Efficacité clinique

Hypertension

Chez les patients hypertendus, le carvédilol entraîne une diminution de la pression artérielle d'une part par blocage des récepteurs bêta-adrénergiques et, d'autre part, par une vasodilatation résultant du blocage des récepteurs alpha-1. La diminution de la pression artérielle ne s'accompagne pas d'une augmentation simultanée de la résistance périphérique totale, comme cela s'observe pour les bêtabloquants purs. La fréquence cardiaque diminue légèrement. La perfusion rénale et la fonction rénale sont maintenues chez les hypertendus. Sous traitement par le carvédilol, il a été démontré que le volume systolique est préservé et que la résistance périphérique totale, au contraire, diminue. L'apport de sang aux organes et aux différents lits vasculaires (reins, musculature squelettique, avant-bras, jambes, peau, cerveau, carotides) n'est pas modifié par le carvédilol. Des extrémités froides et une fatigue précoce lors d'effort physique sont rares. L'effet antihypertenseur à long terme du carvédilol a été prouvé dans plusieurs études contrôlées en double insu.

Maladie coronarienne

Chez les patients coronariens, le carvédilol s'est avéré posséder des propriétés anti-ischémiques (augmentation de la durée totale de résistance à l'effort, de la durée de résistance à l'effort jusqu'à l'apparition d'un sous-décalage ST de 1 mm et du délai jusqu'à l'apparition d'une manifestation angineuse) et anti-angineuses, qui se sont également maintenues lors de traitement au long cours. Les études portant sur les effets hémodynamiques aigus ont montré que le carvédilol réduit significativement le besoin en oxygène et l'activité sympathique du myocarde. En outre, la précharge ventriculaire (pression artérielle pulmonaire et pression capillaire pulmonaire) et la postcharge (résistance périphérique totale) ont été réduites.

Pharmacodynamique et études cliniques dans l'indication «Traitement de l'insuffisance cardiaque légère à sévère»

Etudes relatives à l'insuffisance cardiaque légère à modérée

La cause des effets positifs de carvédilol lors d'insuffisance cardiaque n'a pas pu être établie. Deux études contrôlées contre placebo ont comparé les effets hémodynamiques aigus de carvédilol par rapport au statut initial chez respectivement 59 et 49 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-IV de la NYHA, traités par des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA et des digitaliques. Une baisse significative de la pression artérielle, de la pression artérielle pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire et de la fréquence cardiaque a été constatée. Les effets initiaux sur la fonction cardiaque, l'index du volume systolique et la résistance vasculaire périphérique ont été faibles et variables. Ces études ont à nouveau évalué les effets hémodynamiques après 12-14 semaines. Carvédilol a abaissé significativement la pression artérielle, la pression artérielle pulmonaire, la pression auriculaire droite, la résistance vasculaire périphérique et la fréquence cardiaque, tandis que l'index du volume systolique a augmenté. Chez 839 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA, traités pendant 26-52 semaines dans le cadre des quatre études américaines contrôlées contre placebo, la fraction d'éjection ventriculaire gauche a en moyenne été améliorée de 8 unités de fraction d'éjection chez les patients sous carvédilol, contre 2 unités de fraction d'éjection chez les patients du groupe placebo, observation établie par ventriculographie radionucléaire. Cet effet thérapeutique a été significatif dans chaque étude.

Un programme américain stratifié d'études en double insu, contrôlées contre placebo, a inclus 1094 patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes II-III de la NYHA et présentant une fraction d'éjection ≤0,35 (696 patients randomisés dans le groupe carvédilol). Avant le début de l'étude, la majorité des patients étaient traités par digitaliques, diurétiques et inhibiteurs de l'ECA. Les patients avaient été répartis dans les différents groupes thérapeutiques en fonction de leurs capacités physiques. Une étude menée en Australie/Nouvelle-Zélande, en double insu et contrôlée contre placebo a inclus 415 patients souffrant d'insuffisance cardiaque moins sévère (la moitié randomisée dans le groupe carvédilol). Tous les protocoles ont exclu les patients que l'on savait devoir se soumettre à une transplantation cardiaque au cours de la poursuite du traitement en double insu d'une durée de 6-12 mois. Tous les patients randomisés avaient bien toléré un traitement de 2 semaines par le carvédilol administré à raison de 6,25 mg deux fois par jour.

Dans chaque étude, un premier critère d'évaluation principal était soit la progression de l'insuffisance cardiaque, soit la tolérance à l'effort physique ou la qualité de vie (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Dans ces études, de nombreux objectifs secondaires avaient été déterminés, tels que la classification NYHA, le bien-être général défini conjointement par le médecin et le patient, ainsi que les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. La mortalité n'a constitué un critère d'évaluation prédéfini dans aucune étude, mais elle a été analysée dans chacune d'entre elles. D'autres évaluations non planifiées au préalable ont porté sur l'ensemble des décès ainsi que sur l'ensemble des hospitalisations et sur les hospitalisations pour cause cardiovasculaire. Dans les situations où l'objectif final primaire d'une étude n'a montré aucun avantage significatif du traitement, la détermination de la signification des autres résultats est complexe et ces valeurs doivent être interprétées avec circonspection.

Les résultats des études américaines et australo/néo-zélandaises ont été les suivants:

Réduction de la progression de l'insuffisance cardiaque

Une étude multicentrique américaine (366 patients) avait pour critères d'évaluation principaux la mortalité cardiovasculaire totale, les hospitalisations pour cause cardiovasculaire et l'augmentation de la médication pour remédier à l'insuffisance cardiaque. La progression de l'insuffisance cardiaque a été réduite de 47% (p=0,008) pendant un suivi moyen de 7 mois.

Dans l'étude australo/néo-zélandaise, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de 25% durant 18-24 mois. Dans les trois principales études américaines, la mortalité et le nombre total des hospitalisations ont été abaissés de respectivement 19%, 39% et 49%, résultat nominalement statistiquement significatif en ce qui concerne les deux dernières études. D'un point de vue statistique, les résultats de l'étude australo/néo-zélandaise se trouvaient à la limite de la signification statistique.

Mesures fonctionnelles

Dans aucune des études multicentriques, la classification NYHA n'a constitué un critère d'évaluation primaire, mais, dans toutes les études, elle a été un critère d'évaluation secondaire. Dans toutes les études, il a été observé au moins une tendance à l'amélioration de la classe NYHA. L'épreuve d'effort a été le principal objectif primaire dans 3 études et dans aucune d'elles un effet significatif n'a été établi.

Mesures subjectives

La qualité de vie, telle qu'elle a été déterminée au moyen d'un questionnaire standardisé (critère d'évaluation primaire dans une étude), n'a pas été influencée par le carvédilol. Néanmoins, il a été démontré que le bien-être général s'était significativement amélioré, constatation faite tant par le médecin que par le patient.

Etudes relatives à l'insuffisance cardiaque sévère

Dans une vaste étude multicentrique en double insu, contrôlée contre placebo, évaluant la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère mais stable, d'origine ischémique ou non ischémique et recevant un traitement standard, ont été affectés par randomisation soit à un traitement par le carvédilol (1133 patients), soit à un placebo (1156 patients).

Les patients souffraient d'un dysfonctionnement systolique du ventricule gauche et présentaient une fraction d'éjection moyenne de 19,8% dans le groupe placebo et de 19,9% dans le groupe carvédilol.

La mortalité, sans considération de cause, a été réduite de 35% par année-patient, de 19,7% dans le groupe placebo à 12,8% dans le groupe carvédilol (modèle de Cox à risque proportionnel, p=0,00013). La survenue d'une mort subite a été réduite de 41% dans le groupe carvédilol (5,3% contre 8,9%).

Résultats de l'étude COPERNICUS:

Les critères d'évaluation secondaires combinés «Mortalité ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque», «Mortalité ou hospitalisations pour maladie cardiovasculaire» et «Mortalité et hospitalisations sans considération de cause» ont témoigné sans exception de valeurs significativement plus faibles dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (réductions de respectivement 31%, 27% et 24% par année-patient; p <0,00004 dans tous les cas).

L'incidence des effets indésirables sévères pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (39,0% contre 45,4%). Au cours des 90 premiers jours, la fréquence des cas caractérisés par une dégradation de l'insuffisance cardiaque a été tout aussi élevée dans le groupe carvédilol que dans le groupe placebo (15,4% contre 14,8%). L'incidence des cas caractérisés par une dégradation sévère de l'insuffisance cardiaque pendant l'étude a été plus faible dans le groupe carvédilol (14,6% contre 21,6%).

Insuffisance rénale

Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées contre placebo, conduites sur un grand nombre de patients (>4000) souffrant d'insuffisance rénale chronique légère à modérée, a montré une réduction de la mortalité globale ainsi que de la fréquence des événements liés à l'insuffisance cardiaque, en faveur d'un traitement par le carvédilol chez les patients souffrant de dysfonction ventriculaire gauche avec ou sans insuffisance cardiaque symptomatique.

Absorption

Après administration orale d'une capsule de 25 mg à des volontaires sains, le carvédilol est rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) de 21 mg/l atteint en environ 1,5 heure (tmax). Les valeurs de Cmax sont linéairement dose-dépendantes. Après administration orale, le carvédilol subit un important métabolisme de premier passage, qui résulte en une biodisponibilité absolue d'environ 25% chez les volontaires sains de sexe masculin. Le carvédilol est un mélange racémique, dans lequel l'énantiomère S semble être métabolisé plus rapidement que l'énantiomère R, ce qui s'exprime par une biodisponibilité orale absolue de 15% pour l'énantiomère S par rapport à 31% pour l'énantiomère R. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.

Des études in vitro ont montré que le carvédilol est un substrat du transporteur d'efflux appelé glycoprotéine P. La signification de la glycoprotéine P dans la biodisponibilité du carvédilol a aussi été établie in vivo chez des volontaires sains.

Distribution

Carvédilol est hautement lipophile et sa liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 95%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VDss) se situe entre 1,5 et 2 l/kg.

Métabolisme

Chez toutes les espèces animales étudiées ainsi que chez l'être humain, carvédilol subit une dégradation presque totale dans le foie par oxydation et par conjugaison en un grand nombre de métabolites.

Sous l'effet d'une déméthylation et d'une hydroxylation au niveau de l'anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l'animal, le métabolite 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que carvédilol en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par rapport à carvédilol, les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d'une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20% de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).

En outre, 2 métabolites hydroxy-carbazoles sont de très puissants antioxydants, dont l'activité à cet égard est 30–80 fois plus élevée que celle de carvédilol.

Les études pharmacocinétiques menées chez l'être humain ont montré que le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. Les résultats d'une étude in vitro suggèrent que différents isoenzymes du cytochrome P450, parmi lesquels CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 et CYP1A2 pourraient être impliqués dans les processus d'oxydation et d'hydroxylation.

Des études conduites sur des volontaires sains et des patients ont montré que l'énantiomère R était principalement métabolisé par le CYP2D6. L'énantiomère S est surtout métabolisé par le CYP2D6 et le CYP2C9.

Polymorphisme génétique

Les résultats d'études pharmacocinétiques cliniques conduites sur l'être humain ont montré que le CYP2D6 joue un rôle essentiel dans le métabolisme du R- et S-carvédilol. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de R- et S-carvédilol sont augmentées chez les métaboliseurs CYP2D6 lents. La signification du génotype du CYP2D6 dans la pharmacocinétique du R- et S-carvédilol a été confirmée au cours d'études pharmacocinétiques de population, tandis que d'autres études ne confirmaient pas cette observation. Il en a été conclu que le polymorphisme génétique du CYP2D6 n'avait probablement qu'une signification clinique limitée.

Elimination

Après administration orale, la demi-vie de carvédilol est d'environ 6-10 heures. Après administration orale unique d'une dose de 50 mg de carvédilol, environ 60% sont sécrétés par voie biliaire sous forme de métabolites et éliminés dans les selles dans les 11 jours. Après administration orale unique, seuls environ 16% sont excrétés dans l'urine sous forme de carvédilol ou de ses métabolites. L'excrétion sous forme de substance inchangée dans l'urine représente moins de 2%. Après une perfusion intraveineuse de 12,5 mg à des volontaires sains, la clairance plasmatique du carvédilol était d'environ 600 ml/min; la demi-vie d'élimination est de 2,5 heures. La demi-vie d'élimination d'une capsule de 50 mg, observée chez les mêmes sujets, était de 6,5 heures, ce qui correspond en fait à la demi-vie d'absorption de la capsule. Après administration orale, la clairance corporelle totale du S-carvédilol représente environ le double de celle du R-carvédilol.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Sous traitement au long cours par le carvédilol, ni l'autorégulation de la perfusion rénale ni la filtration glomérulaire ne sont perturbées.

Aucun changement significatif concernant la demi-vie d'élimination et la concentration plasmatique maximale n'est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l'AUC de 40-50%. L'élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux, mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.

Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d'hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1-5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n'a plus pu été décelée dans le plasma.

Le carvédilol entraîne une diminution par paliers de la pression artérielle, aussi bien les jours de dialyse que les jours sans dialyse. L'effet antihypertenseur est comparable à l'effet observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. Le carvédilol n'est pas éliminé durant la dialyse car il ne passe pas la membrane de dialyse, peut-être en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques.

Les connaissances acquises lors d'études comparatives chez les patients hémodialysés prouvent que le carvédilol est supérieur au diltiazem en cas d'ischémie silencieuse.

Troubles de la fonction hépatiques

Une étude pharmacocinétique conduite chez des patients présentant une cirrhose hépatique a montré que l'exposition (AUC) au carvédilol des sujets présentant une insuffisance hépatique était multipliée par 6,8 par rapport à l'exposition des volontaires sains.

Le carvédilol est donc contre-indiqué chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique cliniquement manifestes (voir aussi «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi: instructions spéciales pour la posologie»).

Patients insuffisants cardiaques

Au cours d'une étude conduite avec 24 patients japonais insuffisants cardiaques, la clairance du R- et du S-carvédilol était significativement plus basse que ce qui avait auparavant été estimé pour les volontaires sains. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du R- et du S-carvédilol est significativement modifiée par une insuffisance cardiaque.

Patients âgés

La pharmacocinétique de carvédilol est influencée par l'âge des patients. La concentration plasmatique de carvédilol est d'environ 50% plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la Cmax et l'AUC peuvent être augmentées; un ajustement de la posologie s'avère alors nécessaire.

L'âge n'a pas d'influence significative sur la pharmacocinétique du carvédilol chez les hypertendus.

Les résultats d'une étude conduite sur des patients âgés hypertendus n'ont montré aucune différence entre le niveau du profil des événements indésirables des patients âgés et celui des patients plus jeunes. Une autre étude, à laquelle participaient des patients âgés souffrant d'une maladie coronarienne, n'a montré aucune différence entre les événements indésirables annoncés chez les patients âgés et ceux annoncés chez les patients plus jeunes. Aucun ajustement de la dose initiale n'est donc nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

Une étude conduite sur des enfants et des adolescents a montré que la clairance corrigée en fonction du poids corporel est significativement supérieure à celle des adultes.

Le carvédilol n'a pas révélé d'effet cancérogène au cours des études de cancérogénicité menées chez des rats et des souris auxquels des doses pouvant atteindre respectivement 75 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour ont été administrées (soit 38 à 100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]).

Le carvédilol s'est avéré être non mutagène au cours de tests in vitro et in vivo sur des mammifères et des non-mammifères. L'administration de doses toxiques de carvédilol à des rates gravides (≥200 mg/kg, ≥100 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain [MRHD]) a conduit à des troubles de la fertilité (effets nocifs sur l'accouplement, diminution du corps jaune, diminution des implantations et du développement embryonnaire). Des doses supérieures à 60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont ralenti la croissance/le développement des jeunes animaux. Des effets embryotoxiques (taux de mortalité accru après implantation), mais pas de malformations, ont été observés chez des lapins et des rats ayant reçu des doses de respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (38 à 100 fois la MRHD).

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. A conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Les restes de médicaments non utilisés doivent être éliminés de manière appropriée après la fin du traitement ou leur péremption.

57821 (Swissmedic).

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Juillet 2021.

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Bewertungen

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