Imfinzi Infusionskonzentrat 120mg Durchstechflasche 2.4ml

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Durvalumab

Hilfsstoffe

L-Histidin, L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektion

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; 50 mg/ml in Einzeldosis-Durchstechflasche zur intravenösen Anwendung.

Eine Durchstechflasche à 2,4 ml enthält 120 mg Durvalumab.

Eine Durchstechflasche à 10 ml enthält 500 mg Durvalumab.

Imfinzi ist eine sterile, klare bis opalisierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung, ohne Konservierungsstoffe und ohne sichtbare Partikel.

Imfinzi ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-Antikörper (IgG1κ).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Imfinzi ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Erkrankung nach einer definitiven platinbasierten Chemoradiotherapie nicht fortgeschritten ist.

Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)

Imfinzi, in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom (ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Imfinzi sollte von einem erfahrenen Onkologen eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Für die Anleitung zur Verdünnung dieses Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Imfinzi richtet sich nach der Indikation. Imfinzi wird als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht.

Lokal fortgeschrittenes NSCLC

Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 10 mg/kg alle 2 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität, für maximal 12 Monate.

Fortgeschrittenes SCLC (ES-SCLC)

Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für 4 Zyklen, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung erforderlich, entsprechend Imfinzi 20 mg/kg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für 4 Zyklen, gefolgt von 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg. Diese Dosierungsempfehlung wird gestützt durch populationspharmakokinetische Simulationen.

Wenn die Anwendung am selben Tag erfolgt, soll Imfinzi vor der Chemotherapie verabreicht werden. Die Angaben zur Dosierung von Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Dosiserhöhung oder -reduzierung wird nicht empfohlen. Das Aussetzen einer Verabreichung oder ein permanentes Absetzen kann im Einzelfall, je nach Sicherheit und Toleranz, erforderlich sein.

Richtlinien zum Management von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen werden in Tabelle 1 beschrieben. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für weitere Informationen zur Überwachung und Beurteilung.

Tabelle 1. Empfohlene Behandlungsmodifikationen für Imfinzi und Empfehlungen zum Management unerwünschter Wirkungen

^a Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Wirkungen, Version 4.03. ALT: Alanin-Aminotransferase, AST: Aspartat-Aminotransferase, ULN: obere Normgrenze.

^b Es besteht die Möglichkeit, die Dosis der Kortikosteroide zu erhöhen und zusätzliche systemische Immunsuppressiva zu verwenden, wenn es zu einer Verschlechterung oder keinerlei Verbesserung kommt. Bei Verbesserung auf ≤ Grad 1 sollte ein Ausschleichen des Kortikosteroids initiiert und über mindestens 1 Monat weiter durchgeführt werden.

Nach dem Aussetzen kann Imfinzi innerhalb von 12 Wochen wieder verabreicht werden, wenn sich die unerwünschten Wirkungen auf ≤ Grad 1 besserten und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg Prednison oder gleichwertig pro Tag reduziert worden ist.

^c Wenn trotz Kortikosteroiden nach 3–5 Tagen keine Besserung eingetreten ist, ist unverzüglich die Behandlung mit einem weiteren Immunsuppressivum einzuleiten. Bei Abklingen (Grad 0) sollte ein Ausschleichen des Kortikosteroides initiiert und mindestens über 1 Monat weiter durchgeführt werden; danach kann die Behandlung mit Imfinzi nach klinischem Ermessen wiederaufgenommen werden.

^d Imfinzi ist dauerhaft abzusetzen, wenn die unerwünschte Wirkung sich nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1 bessert oder wenn Anzeichen von respiratorischer Insuffizienz auftreten; zusätzlich zu diesen Anzeichen gilt für Myasthenia Gravis, dass Imfinzi dauerhaft abzusetzen ist, wenn es Anzeichen von Muskelschwäche oder einer autonomen Insuffizienz gibt.

Bei mutmasslichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung durchgeführt werden, um die Ätiologie zu bestätigen oder alternative Ätiologien auszuschliessen. Bei anderen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sollte Imfinzi bei unerwünschten Wirkungen vom Grad 4 abgesetzt werden. Ein Aussetzen von Imfinzi sollte bei immunvermittelten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 erwogen werden, ausser die klinische Beurteilung empfiehlt das permanente Absetzen. Systemische Kortikosteroide sollten in Erwägung gezogen werden.

Im Falle von nicht-immunvermittelten Reaktionen ist Imfinzi bei Grad 2 oder 3 der unerwünschten Wirkung auszusetzen und bei Grad 4 abzusetzen. Unerwünschte Wirkungen sind gemäss institutionellen Standards zu behandeln.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eine Dosisanpassung aufgrund von Patientenalter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnischer Gruppe ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen. Imfinzi wurde an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population ist für ältere Patienten (≥65 Jahre) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).

Von den 476 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (primäre Wirksamkeitspopulation), die mit Imfinzi behandelt wurden, waren 215 Patienten 65 Jahre oder älter. Es wurden keine gesamthaft klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit für Patienten ≥65 Jahren verglichen mit jüngeren Patienten berichtet. Die Daten von Patienten ab 75 Jahren aus der PACIFIC-Studie (7,6 %) sind zu begrenzt, um Schlüsse auf diese Population zuzulassen.

Von den 265 Patienten mit fortgeschrittenem SCLC, die mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 101 (38%) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit bei ≥65 Jahre alten und jüngeren Patienten berichtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» Tabelle 1, für empfohlene Behandlungsmodifikationen und die Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen.

Immunvermittelte Pneumonitis

Nach Verabreichung von Imfinzi traten bei Patienten immunvermittelte Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Strahlenpneumonitis wird häufig bei Patienten mit Bestrahlungstherapie der Lunge beobachtet. Die klinische Präsentation von Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis überwacht werden. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte anhand von Röntgenaufnahmen unter Ausschluss anderer infektiöser und krankheitsassoziierter Ursachen bestätigt und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.

Immunvermittelte Hepatitis

Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Hepatitis auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi regelmässig auf abnorme Leberwerte getestet werden. Immunvermittelte Hepatitis sollte gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.

Immunvermittelte Colitis

Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Colitis oder Diarrhö auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Colitis oder Diarrhö überwacht werden und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Immunvermittelte Hypothyreose/Hyperthyreose/Thyreoiditis

Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose oder Thyreoiditis ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf eine abnorme Schilddrüsenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz untersucht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollten Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Diabetes mellitus Typ 1 untersucht werden. Bei symptomatischem Diabetes mellitus Typ 1 sollten Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.

Immunvermittelte Hypophysitis / Hypophyseninsuffizienz

Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis untersucht werden. Bei symptomatischer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz sollten Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.

Immunvermittelte Nephritis

Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Nephritis auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi periodisch auf eine abnorme Nierenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.

Immunvermitteltes Exanthem

Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Exanthemen oder Dermatitis untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.

Immunvermittelte hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Imfinzi aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Imfinzi sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Imfinzi könnten andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Imfinzi als Monotherapie behandelt wurden (n=3006), traten die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von <1 % auf: aseptische Meningitis, hämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie, Myokarditis, Myositis und entzündliche Augenerkrankungen, einschliesslich Uveitis und Keratitis. Bei einem Patienten, der in einer laufenden klinischen Studie mit Imfinzi behandelt worden war, trat eine Polymyositis mit letalem Ausgang auf. In seltenen Fällen kann Myasthenia Gravis als immunvermittelte unerwünschte Wirkung auftreten.

Die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden für andere Produkte in dieser Klasse gemeldet: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Pankreatitis, systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, Rhabdomyolyse, histiozytische nekrotisierende Lymphadenitis, Demyelinisierung, Vaskulitis, hämolytische Anämie, Iritis, Enzephalitis, Lähmung des Nervus facialis und abducens, Polymyalgia rheumatica, Autoimmun-Neuropathie, Guillain-Barré Syndrom und Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom.

Infusionsbedingte Reaktionen

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen untersucht werden. Bei Patienten unter Imfinzi wurden schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Bei mit PD-1 / PD-L1 - Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit PD-1 / PD-L1 – Inhibitoren, einschliesslich Durvalumab, gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.

Patientenpopulationen, die nicht in klinischen Studien untersucht wurden

Die folgenden Patientengruppen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen: Patienten mit einem Körpergewicht < 30 kg, aktiven Autoimmun- oder Entzündungskrankheiten, unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen einschliesslich interstitieller Lungenkrankheit (Interstitial Lung Disease, ILD), aktiven Infektionen einschliesslich Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV, Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab einen lebenden, abgeschwächten Impfstoff erhielten, Patienten mit aktueller oder früherer Anwendung hochdosierter systemischer immunsuppressiver Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab und Patienten mit ECOG Performance Status ≥2.

Interaktionen

Durvalumab ist ein humaner Antikörper, der nicht primär über hepatische/renale Wege abgebaut wird, sondern die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes. Da demzufolge keine pharmakokinetischen (PK) Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten sind, wurden keine formalen Studien zu PK Interaktionen durchgeführt.

PK Wechselwirkungen zwischen Durvalumab und Chemotherapie wurden in der CASPIAN-Studie untersucht und zeigten, dass die gleichzeitige Verabreichung mit Durvalumab keinen Einfluss auf die PK von Etoposid, Carboplatin oder Cisplatin hatte.

Es ist auch nicht zu erwarten, dass Durvalumab die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch Cytochrom P450 aktiviert oder hemmt.

Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Beginn einer Behandlung mit Durvalumab sollte vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von Durvalumab beeinträchtigen könnten. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Durvalumab eingesetzt werden, um immunbedingte unerwünschte Wirkungen zu behandeln (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal beziehungsweise 3-11 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab alle 2 Wochen beziehungsweise 1500 mg Durvalumab alle 3 Wochen (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe «Präklinische Daten»).

Über die Anwendung von Durvalumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte sich Durvalumab auf die Aufrechterhaltung der Gravidität auswirken und zu fetalen Schädigungen führen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Das humane IgG1 ist in der Lage, die Plazentaschranke zu überwinden. Imfinzi darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Imfinzi und für mindestens 3 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Über die Präsenz von Durvalumab in der Muttermilch, die Absorption, die Wirkungen auf den gestillten Säugling und die Auswirkungen auf die Milchproduktion liegen keine Informationen vor. Das humane IgG wird mit der menschlichen Muttermilch ausgeschieden. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit schwangeren Javaneraffen konnte der Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Durvalumab mit einer dosisabhängigen, niedrigen Ausscheidungsmenge von Durvalumab in der Muttermilch nachgewiesen werden. Aufgrund der möglichen unerwünschten Nebenwirkungen von Durvalumab bei gestillten Säuglingen sollte stillenden Frauen empfohlen werden, das Stillen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung zu unterbrechen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Basierend auf den pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Durvalumab einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat. Wenn Patienten allerdings unerwünschte Nebenwirkungen feststellen, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinflussen, ist beim Bedienen von Fahrzeugen oder Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Anwendung von Imfinzi ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer Reaktionen, sind nach Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Imfinzi wieder abgeklungen (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten).

Durvalumab als Monotherapie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zur Sicherheit von Imfinzi als Monotherapie liegen gepoolte Daten von 3006 Patienten aus 9 Studien zu verschiedenen Tumorarten vor. Die häufigste unerwünschte Wirkung (≥20 %) war Husten (21,5 %).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Durvalumab als Monotherapie bei verschiedenen Tumortypen (n = 3006) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) sowie nicht bekannt.

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit Durvalumab als Monotherapie

^a Umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.

^b Umfasst Lungenentzündung, Pneumonie durch Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneumo- und Streptokokken.

^c Umfasst Gingivitis, orale Infektion, Periodontitis, Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.

^d Umfasst Hypothyreose und autoimmune Hypothyreose.

^e Umfasst Hyperthyreose, und Morbus Basedow.

^f Umfasst autoimmune Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis

^g Häufigkeit in klinischen Studien ausserhalb des Datenpools (n=1889).

^h In der PACIFIC-Studie wurden tödliche Pneumonitis und tödliche Pneumonien mit ähnlicher Häufigkeit in den Gruppen mit Imfinzi und Placebo beobachtet; tödliche Hepatitis wurde in anderen klinischen Studien berichtet.

ⁱ Umfasst Abdominal-, Unterleibs-, Oberbauch- und Flankenschmerzen.

^j Umfasst Colitis, Enteritis, Enterokolitis und Proktitis.

^k Beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte hepatische Enzyme und erhöhte Transaminasen.

^l Beinhaltet Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, hepatozelluläre Verletzungen, akute Hepatitis, Hepatotoxizität und immunvermittelte Hepatitis.

^m Umfasst erythematöses Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pruriginöses Exanthem, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Exanthem.

ⁿ Umfasst Pruritus und generalisierten Pruritus.

^o Umfasst Pemphigoid, Dermatitis bullös und Pemphigus.

^p In einer laufenden Studie ausserhalb der gepoolten Daten wurde Polymyositis mit tödlichem Verlauf bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten berichtet. Selten in jeder Grade, selten in Grad 3 und höher nach CTCAE.

^q Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.

^r Umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.

^s Infusionsbedingte Reaktionen beinhalten durch die Infusion ausgelöste Reaktionen und Urtikaria bei Beginn der Medikation oder einen Tag nach der Gabe des Arzneimittels.

Bei Patienten in der PACIFIC-Studie, die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn abgeschlossen hatten, waren die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Wirkungen (Imfinzi-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) Husten/Husten mit Auswurf (40,2 % vs. 30,3 %), Infektion der oberen Atemwege (26,1 % vs. 19,2 %), Ausschlag (21,7 % vs. 12,0 %), Diarrhö (18,3 % vs. 18,8 %), Pneumonie (17,1 % vs. 11,5 %) und Fieber (14,7 % vs. 9,0 %). Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3‑4 (Imfinzi-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) waren Pneumonie (6,5 % vs. 5,6 %) und Pneumonitis (1,7 % vs. 1,7 %).

Durvalumab in Kombination mit Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zur Sicherheit von Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie liegen Daten von 265 Patienten aus der CASPIAN-Studie vor (SCLC). Sie entspricht derjenigen von Imfinzi als Monotherapie und dem bekannten Sicherheitsprofil der Chemotherapie.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die bekannten Nebenwirkungen von Durvalumab oder Chemotherapie als Monotherapie können unter Behandlung mit einer Kombination dieser Arzneimittel auch dann auftreten, wenn diese Wirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtet worden sind.

Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥ /100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) sowie unbekannt.

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen mit Durvalumab in Kombination mit Etoposid und Carboplatin oder Cisplatin

^a Umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektion der oberen Luftwege.

^b Umfasst Lungenentzündung, Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneumo- und Streptokokken.

^c Umfasst Gingivitis, Infektion der Mundhöhle, Periodontitis, Pulpitis dentalis, Zahnabszess und Zahninfektion.

^d Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.

^e Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt.

^f Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.

^g Umfasst autoimmune Hypothyreose und Hypothyreose.

^h Umfasst Hyperthyreose und Basedow-Krankheit.

ⁱ Umfasst Immunthyreoiditis, Thyreoiditis und Thyreoiditis subakut.

^j Umfasst Abdominalschmerzen, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch und Flankenschmerz.

^k Umfasst Stomatitis und Schleimhautentzündung.

^l Umfasst Kolitis, Enteritis, Enterokolitis und Proktitis.

^m Umfasst Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberenzyme erhöht und Transaminasen erhöht.

ⁿ Umfasst Hepatitis, autoimmune Hepatitis, Hepatitis toxisch, hepatozelluläre Schädigung, akute Hepatitis, Lebertoxizität und immunvermittelte Hepatitis.

^o Umfasst autoimmune Nephritis, tubulo-interstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und Glomerulonephritis membranös.

^p Umfasst erythematöses Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulo-papulöses Exanthem, papulöses Exanthem, Exanthem mit Juckreiz, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Ausschlag.

^q Umfasst Pruritus generalisiert und Pruritus.

^r Umfasst Pemphigoid, Dermatitis bullös und Pemphigus. Die aus abgeschlossenen und laufenden Studien berichtete Häufigkeit ist gelegentlich.

^s (Letale) Polymyositis wurde bei einem mit IMFINZI behandelten Patienten aus einer laufenden gesponserten klinischen Studie ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet: selten in allen Graden, selten in Grad 3 oder 4 oder 5.

^t Umfasst Ermüdung und Asthenie.

^u Umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.

^v Umfasst Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion sowie Urtikaria mit Auftreten am Tag der Gabe oder 1 Tag nach der Gabe.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen – Durvalumab Monotherapie

Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen von Imfinzi als Monotherapie beziehen sich auf gepoolte Sicherheitsdaten von 3006 Patienten zu verschiedenen Tumorarten.

Die Richtlinien zur Behandlung dieser Nebenwirkungen sind in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Immunvermittelte Pneumonitis

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Pneumonitis bei 92 Patienten (3,1 %) auf; dies umfasst 25 Patienten (0,8 %) mit Grad 3, 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 4 und 6 Patienten (0,2 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 55 Tage (Bereich: 2‑785 Tage). 69 der 92 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag), 2 Patienten erhielten ausserdem Infliximab und 1 Patient zusätzlich Ciclosporin. Bei 38 Patienten wurde die Behandlung mit Imfinzi abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 53 Patienten ein. Immunvermittelte Pneumonitis trat im Vergleich häufiger bei Patienten der PACIFIC-Studie auf, die innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn eine gleichzeitige Radiochemotherapie abgeschlossen hatten (9,9 %), als bei anderen Patienten, die in den kombinierten Sicherheitsdaten erfasst wurden (1,8 %).

Bei Patienten in der PACIFIC-Studie mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (n=475 in der Imfinzi-Gruppe und n=234 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 47 Patienten (9,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 14 (6,0 %) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 9 Patienten (1,9 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,6 %) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 4 Patienten (0,8 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 3 (1,3 %) der Placebo-Gruppe mit ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 46 Tage (Bereich 2–342 Tage) in der Imfinzi-Gruppe und 57 Tage (Bereich 26-253 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 30 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten erhielten zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe wurden 12 Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, und ein Patient wurde zusätzlich mit Cyclophosphamid und Tacrolimus behandelt. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten in der Imfinzi-Gruppe bzw. bei 6 in der Placebo-Gruppe auf.

Bei Patienten, die eine Radiotherapie der Lunge erhalten, wird häufig eine Strahlenpneumonitis beobachtet; die klinische Präsentation einer Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. In der PACIFIC-Studie trat bei 161 Patienten (33,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und 58 Patienten (24,8 %) in der Placebo-Gruppe Pneumonitis (mit immunvermittelter Pneumonitis und Strahlenpneumonitis) einschliesslich Grad 3 (3,4 % bzw. 3,0 %) und Grad 5 (1,1 % bzw. 1,7 %) auf.

Immunvermittelte Hepatitis

Unter Imfinzi -Monotherapie trat immunvermittelte Hepatitis bei 67 Patienten (2,2 %) auf, einschliesslich 35 (1,2 %) mit Grad 3, 6 Patienten (0,2 %) mit Grad 4 und 4 Patienten (0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 36 Tage (Bereich 3–333 Tage). 44 der 67 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). 3 Patienten erhielten zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 9 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten ein.

Immunvermittelte Colitis

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 58 Patienten (1,9 %) auf, dies beinhaltete 9 Patienten (0,3 %) mit Grad 3 und 2 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 70 Tage (Bereich 1–394 Tage). 38 der 58 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Ein Patient wurde zusätzlich mit Infliximab behandelt, und ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 9 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 43 Patienten ein.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Immunvermittelte Hypothyreose

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 245 Patienten (8,2 %) auf, einschliesslich 4 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich 1–562 Tage). Von den 245 Patienten erhielten 240 eine Hormonersatztherapie, 6 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag), gefolgt von einer Hormonersatztherapie. Imfinzi wurde bei keinem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenunterfunktion abgesetzt. Der immunvermittelten Hypothyreose war bei 20 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose und bei 3 Patienten eine immunvermittelte Thyreoiditis vorausgegangen.

Immunvermittelte Hyperthyreose

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 50 Patienten (1,7 %) auf und es gab keine Fälle 3. oder 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich 1–253 Tage). 46 der 50 Patienten wurden medikamentös behandelt (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Beta-Blocker), 11 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 4 der 11 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenüberfunktion abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 39 Patienten ein.

Immunvermittelte Thyreoiditis

Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 12 Patienten (0,4 %) zu einer immunvermittelten Thyreoiditis, einschliesslich 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 49 Tage (Bereich: 14‑106 Tage). 10 der 12 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 1 Patient erhielt hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt.

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 14 Patienten ( 0,5 %) auf, einschliesslich 3 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 145,5 Tage (Bereich 20-547 Tage). Alle 14 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 4 der 14 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei keinem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten ein.

Immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus

Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 16 Patienten (0,5 %) zu einem immunvermittelten Typ‑1‑Diabetes mellitus, einschliesslich 6 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 9‑196 Tage). 14 der 16 Patienten erhielten eine endokrine Therapie, 3 Patienten wurden mit hochdosierten Kortikosteroiden (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) behandelt. Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund eines immunvermittelten Typ‑1‑Diabetes mellitus abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 11 Patienten ein.

Immunvermittelte Hypophysitis / Hypophyseninsuffizienz

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 2 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 3 auf. Die Zeit bis zum Auftreten betrug 44 bzw. 50 Tage. Beide Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag), und Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.

Immunvermittelte Nephritis

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nephritis bei 14 Patienten (0,5 %) auf, einschliesslich 2 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 71 Tage (Bereich 4-393 Tage). 9 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag), und ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 5 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein.

Immunvermitteltes Exanthem

Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 50 Patienten (1,7 %) auf, einschliesslich 12 Patienten (0,4 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich 4-333 Tage). 24 der 50 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 31 Patienten ein.

Infusionsbedingte Reaktionen

Unter Imfinzi-Monotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 49 Patienten (1,6 %) auf, darunter Grad 3 bei 5 Patienten (0,2 %). Es gab keine Fälle 4. oder 5. Grades.

Immunogenität

Wie andere therapeutische Proteine verfügt auch Durvalumab über ein Immunogenitätspotenzial. Von den 2280 Patienten, die entweder alle 2 Wochen 10 mg/kg oder alle 4 Wochen 20 mg/kg Imfinzi erhielten und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter Antikörper (Anti-Drug Antibodies, ADAs) auswertbar waren, wurden 3,0 % (69/2280) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0,5 % (12/2280) der Patienten nachgewiesen.

In der CASPIAN-Studie wurden 0 (0%) von 201 auf die Anwesenheit von ADA auswertbaren Patienten, die Imfinzi 1500 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten, positiv auf aufgetretene therapiebedingte ADA getestet. Daher konnten die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und klinische Sicherheit von Durvalumab nicht evaluiert werden.

. Die Entwicklung von ADAs war mit niedrigeren Expositionsniveaus von Durvalumab assoziiert, die Reduktion wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Es gab keine Hinweise darauf, dass ADAs einen Einfluss auf die Sicherheit von Durvalumab haben. Die möglichen Auswirkungen von ADAs auf die Wirksamkeit von Durvalumab konnten nicht beurteilt werden, da es keine ausreichende Anzahl an therapiebedingten ADA-positiven Patienten gab.

Die Ergebnisse des Immunogenitätsassays hängen unmittelbar von mehreren Faktoren ab, darunter der Assay-Empfindlichkeit und -spezifität, der Assay-Methodologie, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, der begleitenden Verabreichung von Arzneimitteln sowie der Grunderkrankung. Aufgrund der eingeschränkten Assay-Leistung wird die Inzidenz der Antikörperentwicklung bei Patienten unter Imfinzi möglicherweise unterschätzt, und ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Imfinzi mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate könnte irreführend sein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Durvalumab-Überdosierung und Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Bei einer Überdosierung sind allgemeine Hilfsmassnahmen durchzuführen und allfällige Symptome zu behandeln.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC28

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik

Die Expression des programmierten Zelltod-Liganden-1 (PD-L1) ist eine adaptive Immunantwort, die Tumore vor dem Immunsystem verbirgt und beschützt. PD-L1 kann durch Entzündungssignale (z.B. IFN-gamma) induziert werden und sowohl auf Tumorzellen als auch auf tumorassoziierten Immunzellen in einer Tumor-Mikroumgebung exprimiert werden. PD-L1 blockiert die Funktion der T-Zellen und deren Aktivierung aufgrund der Interaktion mit PD-1 und CD80 (B7-1). Durch Andocken an ihre Rezeptoren verringert PD-L1 die Aktivität, Vermehrung und Zytokin-Produktion von T-Zellen.

Durvalumab ist ein vollständig humaner, stark bindungsaffiner, monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa-Antikörper (IgG1κ), der die Interaktion von PD-L1 mit PD-1 und CD80 (B7-1) selektiv blockiert, dabei jedoch die PD-1/PD-L2-Interaktion intakt lässt. Durvalumab ruft keine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) hervor. Das selektive Blockieren der PD-L1/PD-1- und PD-L1/CD80-Interaktionen steigert die Antitumor-Immunantworten. Diese Antitumor-Antworten können die Eliminierung von Tumoren bewirken.

In präklinischen Studien führte die PD-L1-Blockade zu erhöhter T-Zellen-Aktivierung und verringerten Tumorgrössen.

Klinische Wirksamkeit

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) – PACIFIC Studie

Die Wirksamkeit von Imfinzi wurde in der PACIFIC-Studie ermittelt, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit 713 Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC. Die Patienten hatten innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn mindestens zwei Zyklen einer definitiven platinbasierten Radiochemotherapie abgeschlossen und verfügten über einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 92 % der Patienten hatten eine Gesamtdosis von 54 bis 66 Gy Strahlung erhalten. Nicht für diese Studie infrage kamen Patienten, die nach einer Radiochemotherapie eine Progression aufwiesen, Patienten mit aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren vor Studienbeginn, einer vorbestehenden Immunschwäche, vorbestehenden schweren immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression notwendig machten ausgenommen eine physiologische Dosis systemischer Kortikosteroide, Patienten mit aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit Imfinzi attenuierten Lebendimpfstoff erhielten. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 12 Monate lang oder bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu bestätigter Krankheitsprogression alle 2 Wochen entweder 10 mg/kg Imfinzi (n=476) oder Placebo (n=237) mittels intravenöser Infusion. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Geschlecht, Alter (< 65 Jahre vs. ≥65 Jahre) und Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher). Tumorbeurteilungen wurden während den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.

Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Expressionsstatus in die Studie eingeschlossen. Soweit verfügbar, wurden archivierte Tumorgewebeproben, die vor der Radiochemotherapie entnommen wurden, mit dem VENTANA PD-L1 (SP263) IHC-Assay retrospektiv auf PD-L1-Expression auf Tumorzellen (TC) getestet.

Die demografischen und krankheitsbedingten Eigenschaften bei Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen ausgewogen. Die Zusammensetzung der gesamten Studienpopulation zu Studienbeginn war wie folgt: Männer (70 %), Alter ≥65 Jahre (45 %), hellhäutig (69 %), asiatisch (27 %), sonstige (4 %), Raucher (16 %), ehem. Raucher (75 %) und nie geraucht (9 %), WHO/ECOG PS 0 (49 %), WHO/ECOG PS 1 (51 %). Die krankheitsbedingten Eigenschaften waren wie folgt: Stadium IIIA (53 %), Stadium IIIB (45 %), histologische squamöse Untergruppe (46 %), nicht-squamös (54 %).

Die zwei primären Endpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) von Imfinzi vs. Placebo.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe [Hazard-Ratio (HR) = 0,68 (95 %-KI: 0,53; 0,87), p = 0,00251]. Zum Zeitpunkt der vorläufigen OS-Analyse (22. März 2018) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 25,2 Monate; 299 Patienten (183 (38,4 %) in der Durvalumab-Gruppe und 116 (48,9 %) in der Placebo-Gruppe) waren verstorben. Das mediane Gesamtüberleben wurde in der Durvalumab-Gruppe noch nicht erreicht; in der Placebo-Gruppe war es gemäss Kaplan-Meier Schätzung 28,7 Monate. Das Gesamtüberleben nach 24 Monaten betrug 66,3 % in der Imfinzi-Gruppe und 55,6 % in der Placebo-Gruppe.

Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse (13. Februar 2017) durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den RECIST 1.1 Kriterien zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe [HR = 0,52 (95 %-KI: 0,42; 0,65), p < 0,0001]. Zu diesem Zeitpunkt waren 371 Patienten (214 (45,0 %) in der Durvalumab-Gruppe und 157 (66,2 %) in der Placebo-Gruppe) progredient oder verstorben. Das mediane PFS gemäss Kaplan-Meier Schätzung war 16,8 Monate in der Imfinzi-Gruppe und 5,6 Monate in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 55,9 % in der Imfinzi-Gruppe und 35,5 % in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 18 Monaten betrug 44,2 % in der Imfinzi-Gruppe und 27,0 % in der Placebo-Gruppe. Die Verbesserungen des OS und des PFS zugunsten der Patienten in der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde durchgehend in allen analysierten vordefinierten Subgruppen (Ethnizität, Alter, Geschlecht, Raucherstatus, EGFR Mutationsstatus und Histologie) beobachtet.

In der Imfinzi-Gruppe trat bei 21 (4,4 %) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf, in der Placebo-Gruppe trat bei 14 (6,0 %) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf.

Post-hoc explorative Subgruppenanalyse entsprechend der PD-L1-Expression

Von den 713 randomisierten Patienten der PACIFIC-Studie waren 451 (63 %) der Gewebeproben von ausreichender Qualität und Quantität zur Bestimmung der PD-L1-Expression. Von den 451 Proben hatten 33 % einen PD-L1 TC < 1 %, 67 % PD-L1 TC ≥1 %, 32 % PD-L1 TC 1 - < 25 %, 35 % PD-L1 TC ≥25 %.

Post hoc Subgruppenanalysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit bei zusätzlichen, nicht im statistischen Analyseplan vorgesehenen PD-L1-Expressionsleveln des Tumors (< 1 %, ≥1 %, 1 bis < 25 %) zu bewerten.

PFS:

In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC <1%) war die PFS-HR 0,73; 95 %-KI: 0,48, 1,11.

Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und der Subgruppe mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1 % HR: 0,46; 95 %-KI: 0,33, 0,64; PD-L1 TC 1 bis < 25 % HR: 0,49; 95 %-KI:0,30, 0,80; PD-L1 TC ≥25 % HR: 0,41; 95 %-KI: 0,26, 0,65; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,59; 95 %-KI: 0,42, 0,83).

OS:

In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC < 1 %) war die OS-HR 1.36; 95 %-KI: 0.79, 2.34.

Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1 % HR: 0,53; 95 %-KI: 0,36, 0,77; PD-L1 TC 1 bis < 25 % HR: 0,60; 95 %-KI: 0,35, 1,03; PD-L1 TC ≥25 % HR: 0,46; 95 %-KI: 0,27, 0,78; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,62; 95 %-KI: 0,43, 0,89.

Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) – CASPIAN Studie

Die Wirksamkeit von Imfinzi in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in therapienaiven ES-SCLC Patienten wurde in CASPIAN, einer randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten, multizentrischen Studie untersucht. Teilnahmeberechtigte Patienten hatten einem Allgemeinzustand nach WHO/ECOG von 0 oder 1, ein Körpergewicht von > 30 kg, waren für den Erhalt einer platinbasierten Chemotherapie als SCLC-Erstlinientherapie geeignetund hatten eine Lebenserwartung von ≥12 Wochen. Auch Patienten mit asymptomatischen oder behandelten Hirnmetastasen, Patienten mit mindestens einer Zielläsion nach RECIST 1.1 sowie einer ausreichenden Organ- und Knochenmarkfunktion waren teilnahmeberechtigt. Die Wahl des Platin-Wirkstoffs lag unter Berücksichtigung der berechneten Kreatinin-Clearance im Ermessen des Prüfarztes. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter Thoraxbestrahlung oder einer geplanten Konsolidierungs-Thoraxbestrahlung; einem grösseren chirurgischen Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; unkontrollierter zwischenzeitlicher Erkrankung; leptomeningealer Karzinomatose; anamnestisch bekannter aktiver primärer Immundefizienz; Autoimmunerkrankungen einschliesslich des paraneoplastischen Syndroms (PNS); aktiver oder dokumentierter Autoimmunkrankheit oder entzündlicher Erkrankungen; Anwendung systemischer Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der erstmaligen Gabe der Therapie, physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide ausgenommen; aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion sowie Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach Beginn der Behandlung mit Imfinzi einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten hatten bzw. sollten.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der geplanten platinbasierten Therapie in Zyklus 1 (Carboplatin oder Cisplatin).

Die Auswertung der Wirksamkeit bei ES-SCLC stützte sich auf einen Vergleich zwischen den Gruppen:

• IMFINZI 1500 mg und je nach Wahl des Prüfarztes entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/mL/min) oder Cisplatin (75-80 mg/m²) an Tag 1 und Etoposid (80-100 mg/m²) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 21-tägigen Zyklus über 4 Zyklen, gefolgt von IMFINZI 1500 mg alle 4 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität
• Je nach Wahl des Prüfarztes entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/ml/min) oder Cisplatin (75‑80 mg/m²) an Tag 1 und Etoposid (80‑100 mg/m²) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 21‑tägigen Zyklus über bis zu 6 Zyklen. Nach Abschluss der Chemotherapie prophylaktische Schädelbestrahlung (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI), nach Ermessen des Prüfarztes

Die Gabe von Imfinzi als Monotherapie war auch nach einer Progression der Erkrankung gestattet, sofern der Patient klinisch stabil und nach Meinung des Prüfers ein klinischer Nutzen zu erwarten war.

Tumorbeurteilungen fanden 6 und 12 Wochen nach der Randomisierung und anschliessend alle 8 Wochen statt, bis eine gesicherte objektive Krankheitsprogression festgestellt wurde. Der Überlebensstatus wurde nach Beendigung der Behandlung 2 monatlich überprüft.

Die primären Endpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (OS) unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein. Wichtigster sekundärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Weitere sekundäre Endpunkte waren die Objektive Ansprechrate (ORR), OS- und PFS-Meilensteinen sowie Patient Reported Outcomes (PRO). Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch den Prüfarzt gemäss RECIST v1.1.

Eine geplante Interimsanalyse zeigte, dass Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie den primären OS-Endpunkt erreichte. Die Ergebnisse sind untenstehend zusammengefasst.

Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen in beiden Gruppen (268 Patienten in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 269 Patienten in der Chemotherapie-Gruppe). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende Eigenschaften auf: männlich (69,6 %), Alter ≥65 Jahre (39,6 %), medianes Alter 63 Jahre (Bereich: 28 bis 82 Jahre), weiss (83,8 %), asiatisch (14,5 %), schwarz bzw. afroamerikanisch (0,9 %), andere (0,6 %), nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch (96,1 %), aktueller oder ehemaliger Raucher (93,1 %), Nie-Raucher (6,9 %), WHO/ECOG-PS 0 (35,2 %), WHO/ECOG-PS 1 (64,8 %), Stadium IV 90,3 %, 24,6 % der Patienten erhielten Cisplatin und 74,1 % der Patienten erhielten Carboplatin. In der Chemotherapie-Gruppe erhielten 56,8 % der Patienten 6 Zyklen Chemotherapie und 7,8 % der Patienten erhielten PCI.

In der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des OS unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein [HR=0,73 (95 %-KI: 0.591, 0.909), p=0,0047]. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe 13,0 Monate (95 %-KI: 11.5, 14.8) und in der Chemotherapie-Gruppe10,3 Monate (95 %-KI: 9.3, 11.2). 336 Patienten (155 (57,8 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 181 (67,3 %) in der Chemotherapie-Gruppe) waren verstorben. Das Gesamtüberleben nach 12 resp. 18 Monaten betrug 53,7 % resp. 33,9 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 39,8 % resp. 24,7 % in der Chemotherapie-Gruppe.

Unter Imfinzi + Chemotherapie war eine Verbesserung des PFS vs. Chemotherapie allein festzustellen [HR=0,78 (95%-KI: 0.645, 0.936) nominaler p-Wert=0,0078]. 459 Patienten (226 (84,3 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 233 (86,6 %) in der Chemotherapie-Gruppe) waren progredient oder verstorben. Das mediane PFS war 5,1 Monate in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 5,4 Monate in der Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 6 Monaten betrug 45,4 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 45,6 % in Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 17,5 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 4,7 % in der Chemotherapie-Gruppe.

Das ORR betrug 67,9 % (182/268) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 57,6 % (155/269) in der Chemotherapie-Gruppe. Es gab 6 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 2 Fälle in der Chemotherapie-Gruppe.

Subgruppenanalyse

Die Verbesserung des OS bei Patienten, die Imfinzi + Chemotherapie erhielten, gegenüber den mit Chemotherapie allein behandelten Patienten war konsistent über die verschiedenen nach Demographie, geographischer Region, Carboplatin- oder Cisplatin-Anwendung und Erkrankungsmerkmalen präspezifizierten Subgruppen hinweg zu beobachten.

Explorative Subgruppenanalyse entsprechend der PD-L1-Expression

Die limitierten explorativen Analysen der PD-L1-Expression wurden retrospektiv im Tumorgewebe mit dem VENTANA PD-L1 (SP263) IHC-Test durchgeführt und umfassten Daten sowohl von Immun- (IC) als auch von Tumorzellen (TC) (51,6% des gesamten Analysesets). Der PD-L1-Status der TC wurde durch Membranfärbung gegenüber Hintergrund bestimmt, während der PD-L1-Status der IC durch Färbung gegenüber Hintergrund von tumorassoziierter IC bestimmt wurde. Die Prävalenz der PD-L1-Expression ist gering, wobei eine PD-L1 positive Expression (≥1%) nur bei 22,4% der IC und bei 5,1% der TC beobachtet wurde.

In der IC-Subgruppe zeigten die Resultate der Zwischenanalyse eine OS HR von 0,64 (95% CI: 0,461, 0,897) bei PD-L1-negativen Patienten (< 1% IC) und eine OS HR von 0,69 (95% CI: 0,368, 1,289) bei PD-L1-positiven Patienten (≥1% IC). In der TC-Subgruppe zeigten die Resultate der Zwischenanalyse eine OS HR von 0,66 (95% KI: 0,491, 0,896) bei PD-L1-negativen Patienten (< 1% TC) und eine OS HR von 0,46 (95% KI: 0,099, 1,669) bei PD-L1-positiven Patienten (≥1% TC). Insgesamt zeigen diese Daten keinen klaren Zusammenhang zwischen dem PD-L1-Status und der Wirksamkeit in Bezug auf OS.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde an 2903 Patienten mit soliden Tumoren und Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg getestet, die einmal alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurden.

Absorption

Die PK-Exposition stieg stärker als dosisproportional (nicht-lineare PK) bei Dosierungen < 3 mg/kg und dosisproportional (lineare PK) bei Dosierungen ≥3 mg/kg.

Distribution

Steady State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht. Basierend auf der Analyse der PK-Population, die 1878 Patienten im Dosierungsbereich von ≥10 mg/kg Q2W umfasste, lag das Verteilungsvolumen (Vd) des geometrisch mittleren Steady States bei 5,64 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Durvalumab wurde nicht ermittelt. Als ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper wird erwartet, dass Durvalumab wie endogenes IgG via kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisch abgebaut wird.

Elimination

Die Durvalumab-Clearance (CL) nahm mit der Zeit ab und führte zu einer Clearance des geometrischen mittleren Steady States (CLss) von 8,16 ml/h an Tag 365; die CLss-Abnahme wurde nicht als klinisch relevant eingestuft. Die terminale Halbwertszeit (t_1/2), basierend auf der Baseline-CL, betrug ungefähr 18 Tage. Die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre), Körpergewicht (31–149 kg), Geschlecht, positiver Status bei therapiebedingten Antikörpern (Anti-Drug Antibodies, ADAs), Albumin-Werte, LDH-Werte, Kreatinin-Werte, löslicher PD-L1, Tumortyp, Ethnizität und ECOG/WHO-Status keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten.

Ältere Patienten

Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19-96 Jahre) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatte.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 60 bis 89 ml/min) und mittlere Niereninsuffizienz (CRCL 30 bis 59 ml/min) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab haben. Die Auswirkung schwerer Niereninsuffizienz (CRCL 15 bis 29 ml/min) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.

Leberfunktionsstörungen

Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hat. Die Auswirkung mittlerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 bis 3 x ULN und jeglicher AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3,0 x ULN und jeglicher AST) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.

Präklinische Daten

Karzinogenität und Mutagenität

Das karzinogene und genotoxische Potenzial von Durvalumab wurde nicht ermittelt.

Reproduktionstoxizität

Es liegen keine Daten über die potenziellen Auswirkungen von Durvalumab auf die Fertilität beim Menschen vor. Wie in Fachtexten berichtet, spielt der PD-1/PD-L1-Pfad eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, indem die Immuntoleranz der Mutter gegenüber dem Fötus aufrechterhalten wird. Anhand allogener Schwangerschaftsmodelle an Mäusen konnte gezeigt werden, dass ein Unterbruch der PD-L1-Signale zu vermehrtem Fetaltod führt. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien war die Verabreichung von Durvalumab an trächtige Javaneraffen von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal beziehungsweise 3-11 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab alle 2 Wochen beziehungsweise 1500 mg alle 3 Wochen (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Tierische Toxikologie und Pharmakologie

Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Durvalumab an geschlechtsreifen Javaneraffen mit einer Dauer von bis zu 3 Monaten ergaben keinerlei unerwünschte Wirkungen, die als für den Menschen bedeutsam eingestuft worden wären.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren und vor Licht schützen.

Nicht einfrieren.

Nicht schütteln.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Imfinzi enthält keine Konservierungsmittel. Die zubereitete Infusionslösung unverzüglich verabreichen. Falls die Infusionslösung nicht unverzüglich verabreicht, sondern stattdessen aufbewahrt wird, sollte die Frist vom Anstechen der Durchstechflasche bis zum Beginn der Verabreichung nicht überschritten werden:

• 24 Stunden bei 2 bis 8 °C
• 12 Stunden bei Raumtemperatur

Vorbereitung der Lösung

Imfinzi wird als Einzeldosis-Durchstechflasche geliefert und enthält keinerlei Konservierungsmittel. Aseptische Methoden sind zu beachten.

• Überprüfen Sie das Arzneimittel optisch auf Partikel und Verfärbungen. Imfinzi ist eine durchsichtige bis opaleszierende und farblose bis gelbliche Lösung. Entsorgen Sie Durchstechflaschen, wenn die enthaltene Lösung trüb, verfärbt oder mit Schwebstoffen verunreinigt ist. Durchstechflasche nicht schütteln.
• Entnehmen Sie die benötigte Menge an Lösung aus der Imfinzi-Durchstechflasche und geben Sie diese in einen Beutel mit 0,9 % Natriumchlorid- oder 5 % Dextrose-Lösung zur intravenösen Anwendung. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch sanftes Kippen. Die endgültige Konzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 1 und 15 mg/ml liegen. Lösung nicht einfrieren und nicht schütteln.
• Achten Sie auf Sterilität der zubereiteten Lösungen.
• Benutzen Sie die Durchstechflasche nach der Entnahme des Arzneimittels kein zweites Mal; verabreichen Sie stets nur eine Dosis pro Durchstechflasche.
• Entsorgen Sie die gesamte in der Durchstechflasche verbliebene Restflüssigkeit.

Verabreichung

• Die Infusionslösung wird über einen 60-minütigen Zeitraum und über einen intravenösen Zugang verabreicht, in dem sich ein steriler Einlassfilter mit geringer Proteinbindung in einer Stärke von 0,2 oder 0,22 Mikrometer befindet.
• Keine anderen Arzneimittel über den gleichen intravenösen Zugang verabreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sind entsprechend den geltenden Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66548 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stand der Information

November 2020

Composition

Principe actif

Durvalumab

Excipients

L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydrate, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion; 50 mg/ml en flacon perforable monodose pour administration intraveineuse.

Un flacon perforable de 2,4 ml contient 120 mg de durvalumab.

Un flacon perforable de 10 ml contient 500 mg de durvalumab.

Imfinzi est une solution stérile, transparente à opalescente, incolore à légèrement jaunâtre, sans conservateur et sans particule visible.

Imfinzi est un anticorps monoclonal humanisé de la sous-classe d'immunoglobuline IgG1κ.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)

Imfinzi est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé et non résécable, dont la maladie n'a pas progressé après chimioradiothérapie définitive à base de platine.

Cancer du poumon à petites cellules (CPPC)

Imfinzi, en association avec l'étoposide et soit le carboplatine soit le cisplatine, est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Imfinzi doit être instauré et surveillé par un oncologue expérimenté.

Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués à partir des biotechnologies, il est recommandé de documenter la marque commerciale et le numéro de lot pour chaque traitement.

Mode d'administration

Utilisation intraveineuse.

Pour des instructions sur la dilution de ce médicament avant utilisation, voir la rubrique «Remarques particulières».

Posologie usuelle

La dose recommandée d'Imfinzi dépend de l'indication. Imfinzi est administré en perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes.

CPNPC localement avancé

La dose recommandée d'Imfinzi est de 10 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, pendant 12 mois au plus.

CPPC avancé (ES-SCLC)

La dose recommandée d'Imfinzi est de 1500 mg en association à une chimiothérapie toutes les 3 semaines (21 jours) pendant 4 cycles suivis de 1500 mg toutes les 4 semaines en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Chez les patients d'un poids corporel inférieur ou égal à 30 kg, la posologie doit se baser sur le poids et correspond à 20 mg/kg d'Imfinzi en association à une chimiothérapie toutes les 3 semaines (21 jours) pendant 4 cycles suivis de 20 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie jusqu'à l'atteinte d'un poids supérieur à 30 kg. Ces recommandations posologiques sont basées sur les simulations de pharmacocinétique de population.

Imfinzi doit être administré avant la chimiothérapie lorsque les deux sont administrés le même jour. Se référer aux différentes informations professionnelles pour les dosages de l'étoposide et du carboplatine ou du cisplatine

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Une augmentation ou une diminution de la dose ne sont pas recommandées. La suspension d'une administration ou un arrêt définitif peut être nécessaire dans certains cas, pour des raisons de sécurité et de tolérance.

Les directives concernant la gestion des effets indésirables à médiation immunitaire sont répertoriées dans le Tableau 1. Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour de plus amples informations sur la surveillance et l'évaluation.

Tableau 1. Recommandations relatives à la modification du traitement par Imfinzi et à la gestion des effets indésirables

^a Critères terminologiques généraux pour les effets indésirables, version 4.03. ALT: alanine aminotransférase, AST: aspartate aminotransférase, LSN: limite supérieure de la normale.

^b Il est possible d'augmenter la dose de corticoïdes et d'utiliser des immunosuppresseurs systémiques supplémentaires en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration. En cas d'amélioration (≤ grade 1), la dose de corticoïde doit être réduite graduellement, sur une période minimale de 1 mois.

Après une suspension, le traitement par Imfinzi peut être repris dans les 12 semaines si les effets indésirables ont régressé (≤ grade 1) et la dose de corticoïde a été réduite à ≤10 mg/j de prednisone ou équivalent.

^c En l'absence d'amélioration dans les 3 à 5 jours malgré la corticothérapie, un traitement par un autre immunosuppresseur doit être instauré sans tarder. Au décours (grade 0), la dose de corticoïde doit être diminuée graduellement, sur une période minimale de 1 mois; le traitement par Imfinzi peut alors être repris en fonction du jugement clinique.

^d Imfinzi doit être définitivement arrêté si l'effet indésirable ne régresse pas (≤ grade 1) dans un délai de 30 jours ou en cas de survenue de signes d'insuffisance respiratoire; en plus de ces signes, pour la myasthénie grave, s'il existe des signes de faiblesse musculaire ou de défaillance autonome, Imfinzi doit être arrêté définitivement.

Devant une suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire, une évaluation appropriée doit être conduite afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure toute autre étiologie. En présence d'effets indésirables à médiation immunitaire de grade 4, il convient d'arrêter Imfinzi. Une suspension de l'administration d'Imfinzi doit être envisagée en cas d'effets indésirables à médiation immunitaire de grade 3 sauf si l'évaluation clinique préconise l'arrêt définitif. Il faut alors considérer une corticothérapie systémique.

En cas de réactions autres que des réactions à médiation immunitaire, le traitement par Imfinzi doit être suspendu si elles sont de grade 2 ou 3 et définitivement arrêté si elles sont de grade 4. Les effets indésirables doivent être traités conformément aux normes de l'établissement.

Instructions posologiques particulières

Un ajustement posologique en raison de l'âge, du poids corporel, du sexe ou du groupe ethnique du patient n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité d'Imfinzi n'ont pas été établies chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la dose d'Imfinzi n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère sont insuffisantes et ne permettent pas de tirer des conclusions concernant cette population.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité d'Imfinzi n'ont pas été établies chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la dose d'Imfinzi n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère. Imfinzi n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés (≥65 ans) (voir «Propriétés/Effets»).

Parmi les 476 patients atteints d'un CPNPC inopérable localement avancé (population principalement étudiée pour déterminer l'efficacité), qui ont été traités par Imfinzi, 215 avaient 65 ans ou plus. Globalement, aucune différence cliniquement significative en termes de sécurité n'a été rapportée chez les patients ≥65 ans comparés aux patients plus jeunes. Les données des patients de 75 ans et plus issues de l'étude PACIFIC (7,6%) sont trop limitées pour pouvoir tirer des conclusions concernant cette population.

Parmi les 265 patients avec CPPC avancé traités par Imfinzi associé à une chimiothérapie, 101 patients (38%) étaient âgés de 65 ans au moins. Concernant la sécurité ou l'efficacité, aucune différence cliniquement pertinente n'a été rapportée entre les patients ≥65 ans et les plus jeunes.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Imfinzi pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Voir le Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour connaître les recommandations relatives à la modification du traitement et à la gestion des effets indésirables à médiation immunitaire.

Pneumonite à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, une pneumonite et une pneumopathie interstitielle à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, sont survenues sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). La pneumonite radique est souvent observée chez les patients traités par radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumonite et de la pneumonite radique sont très similaires. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'une pneumonite ou d'une pneumonite radique. Une pneumonite suspectée doit être confirmée à l'aide d'un examen radiographique, en excluant d'autres causes, infectieuses ou liées à la maladie, et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Hépatite à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Il convient de tester régulièrement les patients avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie des valeurs hépatiques. L'hépatite à médiation immunitaire doit être traitée conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Colite à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez certains patients et a nécessité une corticothérapie systémique. Aucune autre étiologie n'a été clairement établie (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de colite ou de diarrhée et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypothyroïdie/hyperthyroïdie/thyroïdite à médiation immunitaire

Une hypothyroïdie à médiation immunitaire, hyperthyroïdie/thyroïdite est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction thyroïdienne et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire

Une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire

Un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire est survenu chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'un diabète sucré de type 1. En cas de diabète sucré de type 1 symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire

Une hypophysite ou une insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes cliniques et symptômes d'une hypophysite. En cas d'hypophysite ou d'insuffisance hypophysaire symptomatique, les patients doivent être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Néphrite à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, une néphrite à médiation immunitaire est survenue chez certains patients sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être régulièrement testés avant et pendant le traitement par Imfinzi afin de déceler toute anomalie de la fonction rénale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Exanthème à médiation immunitaire

Après administration d'Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez certains patients sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'exanthème ou de dermatite et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Lymphohistiocytose hémophagocytaire à médiation immunitaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients traités par Imfinzi (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés et leur état doit être évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration d'Imfinzi doit être suspendue tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

En raison du mécanisme d'action d'Imfinzi, d'autres effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Chez les patients traités par Imfinzi en monothérapie dans le cadre d'études cliniques (n = 3006) les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants sont survenus avec une fréquence de < 1 %: méningite aseptique, anémie hémolytique, thrombocytopénie immunitaire, myocardite, myosite et maladies oculaires inflammatoires, y compris uvéite et kératite. Une polymyosite d'issue fatale a été rapportée chez un patient inclus dans une étude clinique en cours. Dans de rares cas, la myasthénie grave peut apparaître comme un effet indésirable à médiation immunitaire.

Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été rapportés pour d'autres produits de la même classe: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET), pancréatite, syndrome de réponse inflammatoire systémique, rhabdomyolyse, lymphadénite histiocytaire nécrosante, démyélinisation, vasculite, anémie hémolytique, iritis, encéphalite, paralysie du nerf facial et du nerf oculomoteur externe, polymyalgie rhumatismale, neuropathie auto-immune, syndrome de Guillain-Barré et syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.

Réactions liées à la perfusion

Les patients doivent être examinés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Chez des patients sous Imfinzi, des réactions sévères liées à la perfusion ont été observées (voir «Effets indésirables»).

Réactions indésirables chez les patients transplantés

Chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1, un rejet des organes solides transplantés a été observé lors des études post-commercialisation. Chez ces patients, le bénéfice du traitement par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1, y compris durvalumab, doit être mis en balance avec le risque d'un éventuel rejet d'organe.

Populations de patients non évalués dans des études cliniques

Les groupes de patients suivants ont été exclus des études cliniques: patients avec un poids corporel < 30 kg, patients avec maladies auto-immunes ou inflammatoires actives, maladies intercurrentes non contrôlées incluant une pneumopathie interstitielle (Interstitial Lung Disease, ILD), infections actives incluant la tuberculose, hépatite B, hépatite C ou VIH, patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant la première dose de durvalumab, patients avec utilisation actuelle ou préalable de médicaments immunosuppresseurs systémiques à haute dose dans les 14 jours avant la première dose de durvalumab et patients avec un statut de performance ECOG ≥2.

Interactions

Le durvalumab est un anticorps humanisé qui n'est pas excrété principalement par voie hépatique/rénale, mais qui est essentiellement éliminé par catabolisme protéique par le biais du système réticulo-endothélial ou par une élimination du complexe anticorps-protéine cible. Étant donné qu'aucune interaction pharmacocinétique avec d'autres médicaments n'est donc attendue, aucune étude formelle des interactions pharmacocinétiques n'a été effectuée.

Les interactions pharmacocinétiques entre le durvalumab et la chimiothérapie ont été analysées dans l'étude CASPIAN et ont montré que l'administration concomitante avec le durvalumab n'avait pas influencé la pharmacocinétique de l'étoposide, du carboplatine ou du cisplatine.

On ne s'attend pas non plus à ce que le durvalumab active ou inhibe le métabolisme d'autres médicaments par le cytochrome P450.

L'utilisation de corticoïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant le début du traitement par durvalumab est à éviter, car ils peuvent entraver l'activité pharmacodynamique et diminuer l'efficacité de ce dernier. Des corticoïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent cependant être utilisés après le début du traitement par durvalumab afin de traiter les effets indésirables à médiation immunitaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Dans des études sur la reproduction animale menées chez des macaques de Java, l'administration de durvalumab pendant la période de gestation à des doses 6 à 20 fois ou 3 à 11 fois plus élevées que la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab toutes les 2 semaines ou 1500 mg de durvalumab toutes les 3 semaines (niveau d'exposition estimé sur la base de l'ASC) a été associée à des naissances prématurées, à des fausses couches (avortements spontanés et décès in utero) et à une augmentation des cas de décès néonataux (voir «Données précliniques»).

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi du durvalumab chez la femme enceinte. En raison de son mécanisme d'action, le durvalumab peut avoir un effet sur le maintien de la grossesse et entraîner des anomalies fœtales s'il est administré à des femmes enceintes. Les IgG1 humaines sont capables de passer la barrière placentaire. Imfinzi ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer devraient utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'administration de la dernière dose.

Allaitement

On ne dispose d'aucune donnée concernant la présence du durvalumab dans le lait maternel, son absorption, ses effets sur le nourrisson allaité et son incidence sur la production lactique. L'IgG humaine est excrétée dans le lait maternel humain. Dans des études sur la reproduction menées chez des femelles macaques de Java gravides auxquelles le durvalumab a été administré, l'excrétion d'une faible quantité dose-dépendante de durvalumab dans le lait maternel a été observée. En raison des effets indésirables potentiels du durvalumab chez les nourrissons allaités, il est recommandé aux femmes qui allaitent d'interrompre l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

D'après les propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le durvalumab ait une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Si des patients développent néanmoins des effets indésirables qui influent sur leur capacité de concentration et de réaction, la prudence est de mise en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'utilisation d'Imfinzi est associée à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart, y compris les réactions sévères, ont régressé après instauration d'un traitement médical approprié ou arrêt d'Imfinzi (voir «Description de certains effets indésirables»).

Durvalumab en monothérapie

Résumé du profil de sécurité

Des données poolées de 3006 patients issues de 9 études sur différents types de tumeurs sont disponibles sur la sécurité d'Imfinzi en monothérapie. L'effet indésirable le plus fréquent (≥20 %) était la toux (-21,5 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables de l'ensemble de données poolées rapportés pour les patients traités par le durvalumab en monothérapie pour différents types de tumeurs (n = 3006) sont indiqués dans le tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes, selon la terminologie du MedDRA. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par fréquence, puis par degré de gravité, dans l'ordre décroissant. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: Très fréquents (≥1/10), fréquents (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1'000), rares (< 1/1'000, ≥1/10'000), très rares (< 1/10'000) et fréquence inconnue.

Tableau 3: effets indésirables du durvalumab en monothérapie

^a Comprend laryngite, naso-pharyngite, abcès péritonsillaire, pharyngite, rhinite, sinusite, tonsillite, trachéobronchite et infections des voies respiratoires supérieures.

^b Comprend pneumonie, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie à Candida, pneumonie à Legionella, pneumonie adénovirale, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie à Haemophilus, pneumonie à pneumocoques et streptocoques.

^c Comprend gingivite, infection buccale, parodontite, pulpite, abcès dentaire et infection dentaire.

^d Comprend hypothyroïdie et hypothyroïdie auto-immune.

^e Comprend hypothyroïdie et maladie de Basedow.

^f Comprend thyroïdite auto-immune, thyroïdite et thyroïdite subaiguë.

^g Fréquence dans les études cliniques en dehors du pool de données (n=1889).

^h Dans l'étude PACIFIC, des pneumonites fatales et des pneumonies fatales ont été observées avec une fréquence similaire dans les groupes Imfinzi et placebo; des hépatites fatales ont été rapportées dans d'autres études cliniques.

ⁱ Comprend les douleurs abdominales, de l'abdomen inférieur, de l'abdomen supérieur et des flancs.

^j Comprend colite, entérite, entérocolite et rectite.

^k Comprend augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'asparte aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques et des transaminases.

^l Comprend hépatite, hépatite auto-immune, hépatite toxique, lésions hépatocellulaires, hépatite aiguë, hépatotoxicité et hépatite à médiation immunitaire.

^m Comprend exanthème érythémateux, exanthème généralisé, exanthème maculeux, exanthème maculo-papuleux, exanthème papuleux, exanthème prurigineux, exanthème pustuleux, érythème, eczéma et exanthème.

ⁿ Comprend prurit et prurit généralisé.

^o Comprend pemphigoïde, dermatite bulleuse et phempigus.

^p Une polymyosite d'évolution fatale a été rapportée chez un patient traité par Imfinzi dans une étude en cours en-dehors des données poolées. Rare dans chaque grade, rare dans le grade 3 et plus selon CTCAE.

^q Comprend néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle, néphrite, glomérulonéphrite et glomérulonéphrite membraneuse.

^r Comprend œdème périphérique et gonflement périphérique.

^s Les réactions liées à la perfusion comprennent les réactions provoquées par la perfusion et l'urticaire au début de la médication ou un jour après l'administration du médicament.

Chez les patients de l'étude PACIFIC ayant subi une chimioradiothérapie concomitante 1 à 42 jours avant le début de l'étude, les effets indésirables les plus fréquents (≥10 % des cas) (groupe Imfinzi vs groupe placebo) ont été la toux/toux productive (40,2 % vs 30,3 % des cas), l'infection des voies respiratoires supérieures (26,1 % vs 19,2 % des cas), l'éruption cutanée (21,7 % vs 12,0 % des cas), la diarrhée (18,3 % vs 18,8 % des cas), la pneumonie (17,1 % vs 11,5 % des cas) et la fièvre (14,7 % vs 9,0 % des cas). Les effets indésirables les plus fréquents (≥1 %) de grade 3-4 (groupe Imfinzi vs groupe placebo) ont été la pneumonie (6,5 % vs 5,6 % des cas) et la pneumonite (1,7 % vs 1,7 % des cas).

Durvalumab combiné à l'étoposide et au carboplatine ou au cisplatine

Résumé du profil de sécurité

Les données portant sur la sécurité d'Imfinzi combiné à la chimiothérapie sont disponibles pour les 265 patients de l'étude CASPIAN (CPPC). Elle correspond à celle d'Imfinzi en monothérapie et au profil de sécurité connue de la chimiothérapie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables connus du durvalumab ou de la chimiothérapie comme monothérapie peuvent survenir en cas de traitement par une association de ce médicament, même si ces effets n'ont pas été rapportés dans les études cliniques sur ce traitement combiné.

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes, selon la terminologie du MedDRA. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par fréquence, puis par degré de gravité, dans l'ordre décroissant. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue.

Tableau 4: effets indésirables du durvalumab combiné à l'étoposide et au carboplatine ou cisplatine

^a Comprend laryngite, naso-pharyngite, abcès péritonsillaire, pharyngite, rhinite, sinusite, tonsillite, trachéobronchite et infection des voies respiratoires supérieures.

^b Comprend pneumonie, pneumonie à Pneumocystis jirovecii,, pneumonie à Candida, pneumonie à Legionella, pneumonie adénovirale, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomegalovirus, pneumonie à Haemophilus, pneumonie à pneumocoques et streptocoques.

^c Comprend gingivite, infection buccale, parodontite, pulpite dentaire, abcès dentaire et infection dentaire.

^d Comprend neutropénie et réduction du nombre de neutrophiles.

^e Comprend thrombocytopénie et réduction du nombre de thrombocytes.

^f Comprend leucopénie et réduction du nombre de leucocytes.

^g Comprend l'hypothyroïdie auto-immune et l'hypothyroïdie.

^h Comprend hypothyroïdie et maladie de Basedow.

ⁱ Comprend thyroïdite auto-immune, thyroïdite et thyroïdite subaiguë.

^j Comprend les douleurs abdominales, de l'abdomen inférieur, de l'abdomen supérieur et des flancs.

^k Comprend stomatite et inflammation des muqueuses.

^g Comprend colite, entérite, entérocolite et rectite.

^m Comprend augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'asparte aminotransférase, augmentation des enzymes hépatiques et des transaminases.

ⁿ Comprend hépatite, hépatite auto-immune, hépatite toxique, lésions hépatocellulaires, hépatite aiguë, hépatotoxicité et hépatite à médiation immunitaire.

^o Comprend néphrite auto-immune, tubulo-néphrite interstitielle, néphrite, glomérulonéphrite et glomérulonéphrite membraneuse.

^p Comprend exanthème érythémateux, exanthème généralisé, exanthème maculeux, exanthème maculo-papuleux, exanthème papuleux, exanthème prurigineux, exanthème pustuleux, érythème, eczéma et éruption cutanée.

^q Comprend prurit généralisé et prurit.

^r Comprend pemphigoïde, dermatite bulleuse et phempigus. La fréquence rapportée dans les études terminées et celles en cours est occasionnelle.

^s Une polymyosite (létale) a été rapportée chez un patient traité par Imfinzi dans une étude sponsorisée en cours en-dehors des données poolées: rare dans tous les grades, rare dans les grades 3 ou 4 ou 5.

^t Comprend fatigue et asthénie.

^u Comprend œdème périphérique et gonflement périphérique.

^v Comprend la réaction liée à la perfusion et l'urticaire avec survenue le jour de l'administration ou un jour après l'administration.

Description de certains effets indésirables – Durvalumab en monothérapie

Les données ci-dessous sur les effets indésirables significatifs d'Imfinzi en monothérapie concernent les données poolées de 3006 patients atteints de différents types de tumeurs.

Les directives relatives au traitement de ces effets indésirables sont décrites dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».

Pneumonite à médiation immunitaire

Sous Imfinzi en monothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 92 patients (3,1%); sont compris 25 patients (0,8%) de grade 3, 2 patients (<0,1%) de grade 4 et 6 patients (0,2%) de grade 5. Le délai médian de survenue était de 55 jours (extrêmes: 2‑785 jours). Soixante-neuf des 92 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), 2 patients ont également reçu l'infliximab et 1 patient la ciclosporine en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 38 patients. Cinquante-trois patients se sont rétablis. Par comparaison, la pneumonite à médiation immunitaire était plus fréquente chez les patients de l'étude PACIFIC qui avaient terminé une radio-chimiothérapie concomitante 1 à 42 jours avant le début de l'étude (9,9%) par rapport aux autres patients enregistrés dans les données de sécurité combinées (1,8%).

Parmi les patients de l'étude PACIFIC atteints d'un CPNPC inopérable, localement avancé (n = 475 dans le groupe Imfinzi et n = 234 dans le groupe placebo) ayant subi un traitement par chimioradiothérapie 1 à 42 jours avant leur inclusion dans l'étude, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 47 patients (9,9%) dans le groupe Imfinzi et chez 14 patients (6,0%) dans le groupe placebo. Sont inclus 9 cas de grade 3 (1,9%) dans le groupe Imfinzi versus 6 cas de grade 3 (2,6%) dans le groupe placebo, ainsi que 4 cas de grade 5 (0,8%) dans le groupe Imfinzi versus 3 cas de grade 5 (1,3%) dans le groupe placebo. Le délai médian de survenue était de 46 jours (extrêmes: 2-342 jours) dans le groupe Imfinzi et de 57 jours (extrêmes: 26-253 jours) dans le groupe placebo. Dans le groupe Imfinzi, 30 patients ont reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), et 2 patients ont reçu l'infliximab en traitement adjuvant. Dans le groupe placebo, 12 patients ont été traités par corticothérapie systémique et un patient a également été traité par cyclophosphamide et tacrolimus. 29 patients se sont rétablis dans le groupe Imfinzi tandis qu'ils étaient 6 dans le groupe placebo.

La pneumonite radique est souvent observée chez les patients traités par radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumonite et de la pneumonite radique sont très similaires. Dans l'étude PACIFIC, une pneumonite (pneumonite à médiation immunitaire et pneumonite radique) est survenue chez 161 patients (33,9%) dans le groupe traité par Imfinzi et chez 58 patients (24,8%) dans le groupe placebo, dont 3,4%/3,0% de grade 3 et 1,1%/1,7% de grade 5.

Hépatite à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 67 patients (2,2%), dont 35 cas de grade 3 (1,2%), 6 patients (0,2%) de grade 4 et 4 patients (0,1%) de grade 5. Le délai médian de survenue a été de 36 jours (extrêmes: 3-333 jours). Quarante-quatre patients sur 67 ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Trois patients ont reçu le mycophénolate en traitement adjuvant. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 9 patients. Vingt-neuf patients se sont rétablis.

Colite à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue chez 58 patients (1,9%), dont 9 cas de grade 3 (0,3%) et 2 patients de grade 4 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 70 jours (extrêmes: 1-394 jours). Trente-huit des 58 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a reçu l'infliximab en traitement adjuvant et un patient a reçu du mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 9 patients. Quarante-trois patients se sont rétablis.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypothyroïdie à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une hypothyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 245 patients (8,2%), dont 4 cas de grade 3 (0,1%). Le délai médian de survenue était de 85 jours (extrêmes: 1-562 jours). Parmi les 245 patients, 240 ont reçu un traitement hormonal substitutif, 6 une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) suivie d'un traitement hormonal substitutif. Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement Imfinzi en raison d'une hypothyroïdie à médiation immunitaire. L'hypothyroïdie à médiation immunitaire était précédée d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire chez 20 patients et d'une thyroïdite à médiation immunitaire chez 3 patients.

Hyperthyroïdie à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une hyperthyroïdie à médiation immunitaire est survenue chez 50 patients (1,7 %), et aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 1-253 jours). Quarante-six patients sur 50 ont reçu un traitement médicamenteux (thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueur des canaux calciques ou bêtabloquant), 11 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 4 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire. Trente-neuf patients se sont rétablis.

Thyroïdite à médiation immunitaire

Sous Imfinzi en monothérapie, une thyroïdite à médiation immunitaire est survenue chez 12 patients (0,4%), dont 2 patients (<0,1%) de grade 3. Le délai médian de survenue était de 49 jours (extrêmes: 14‑106 jours). Dix des 12 patients ont été traités par traitement hormonal de substitution, 1 patient a reçu une corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'une thyroïdite à médiation immunitaire.

Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 14 patients (0,5%), dont 3 cas de grade 3 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 145,5 jours (extrêmes: 20-547 jours). Les 14 patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 4 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Aucun patient n'a été contraint d'interrompre le traitement par Imfinzi en raison d'une insuffisance surrénalienne. Trois patient se sont rétablis.

Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire

Sous Imfinzi en monothérapie, un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire est survenu chez 16 patients (0,5%), dont 6 patients (0,2%) de grade 3. Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 9‑196 jours). Quatorze des 16 patients ont reçu un traitement endocrinien, 3 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire. Onze patients se sont rétablis.

Hypophysite/Insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez 2 patients (< 0,1%), dont un cas de grade 3. Le délai de survenue était de 44 jours et de 50 jours respectivement. Les deux patients ont reçu une haute dose de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou l'équivalent par jour) et Imfinzi a été arrêté chez un patient à cause d'une hypophysite / insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire.

Néphrite à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez 14 patients (0,5%), dont 2 cas de grade 3 (< 0,1%). Le délai médian de survenue était de 71 jours (extrêmes: 4-393 jours). Neuf patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et un patient a également été traité par mycophénolate. Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 5 patients. Huit patients se sont rétablis.

Exanthème à médiation immunitaire

Sous monothérapie par Imfinzi, un exanthème ou une dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) sont survenus chez 50 patients (1,7%), dont 12 cas de grade 3 (0,4%). Le délai médian de survenue était de 43 jours (extrêmes: 4-333 jours). Vingt-quatre des 50 patients ont été traités par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par Imfinzi a été arrêté chez 3 patients. Trente et un patients se sont rétablis.

Réactions liées à la perfusion

Sous monothérapie par Imfinzi, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 49 patients (1,6%), dont 5 cas de grade 3 (0,2%). Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été observé.

Immunogénicité

Comme d'autres protéines thérapeutiques, le durvalumab possède également un potentiel immunogène. Parmi les 2280 patients ayant reçu soit 10 mg/kg d'Imfinzi toutes les 2 semaines soit 20 mg/kg toutes les 4 semaines et ayant pu être évalués par un dosage des anticorps anti-médicament (Anti-Drug Antibodies, ADAs), 3,0% (69/2280) ont présenté des résultats positifs au test de détection des anticorps anti-médicament. Des anticorps neutralisants dirigés contre le durvalumab ont été mis en évidence chez 0,5% (12/2280).

Dans l'étude CASPIAN, le résultat du test des anticorps anti-médicament était positif chez 0 (0%) des 201 patients évaluables sur la présence d'ADA recevant Imfinzi 1500 mg toutes les 3 semaines associé à une chimiothérapie. Les effets sur la pharmacocinétique et la sécurité clinique du durvalumab n'ont donc pas pu être évalués. Le développement d'ADA était associé à des niveaux d'exposition au durvalumab plus faibles, la réduction n'a toutefois pas été considérée comme cliniquement pertinente. Rien n'indique que les ADA aient une influence sur la sécurité du durvalumab. Les effets possibles des ADA sur l'efficacité du durvalumab n'ont pas pu être évalués puisque le nombre de patients positifs aux ADA dus au traitement était insuffisant.

Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent directement de plusieurs facteurs, parmi lesquels la sensibilité et la spécificité du test, la méthodologie utilisée, la manipulation des échantillons, la date de prélèvement des échantillons, l'administration concomitante de médicaments, ainsi que la maladie sous-jacente. En raison de la performance limitée du test, l'incidence du développement d'anticorps chez les patients sous Imfinzi peut être sous-estimée, et une comparaison entre l'incidence des anticorps dirigés contre Imfinzi et l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au durvalumab, et les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus. En cas de surdosage, prendre les mesures de secours générales et traiter les éventuels symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC:

L01XC28

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

L'expression du ligand de mort cellulaire programmée de type 1 (PD-L1) est une réponse immunitaire adaptative qui dissimule les tumeurs et les protège contre le système immunitaire. Le PD-L1 peut être activé par des signaux inflammatoires (p.ex. IFNγ) et exprimé sur les cellules tumorales comme sur les cellules immunitaires associées à la tumeur dans le micro-environnement tumoral. Le PD-L1 inhibe le fonctionnement des lymphocytes T et leur activation par le biais de son interaction avec le PD-1 et la protéine CD80 (B7-1). En se fixant à leurs récepteurs, le PD-L1 diminue l'activité et la multiplication des lymphocytes T, ainsi que la production de cytokine.

Le durvalumab est un anticorps monoclonal à forte affinité de liaison, entièrement humanisé, de la sous-classe d'immunoglobuline de type G1 kappa (IgG1κ) qui inhibe de manière sélective l'interaction du PD-L1 avec le PD-1 et la CD80 (B7-1), sans toutefois influer sur l'interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab ne provoque aucune cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). L'inhibition sélective des interactions PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 accroît la réponse immunitaire antitumorale. Cette réponse antitumorale peut entraîner l'élimination des tumeurs.

Dans des études précliniques, l'inhibition du PD-L1 a induit une activation accrue des lymphocytes T et une réduction de la taille des tumeurs.

Efficacité clinique

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) – Étude PACIFIC

L'efficacité d'Imfinzi a été établie dans le cadre de l'étude multicentrique PACIFIC, contrôlée par placebo, randomisée et menée en double chez 713 patients présentant un CPNPC inopérable localement avancé, confirmé par des analyses histologiques ou cytologiques. Les patients avaient subi au moins deux cycles de chimioradiothérapie définitive à base de platine 1 à 42 jours avant le début de l'étude et présentaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. 92 % des patients ont reçu une dose de rayonnement totale de 54 à 66 Gy. Ont été exclus de cette étude les patients montrant une progression après une chimioradiothérapie, les patients souffrant d'une maladie auto-immune active ou d'un antécédent documenté de maladie auto-immune dans les 2 ans précédant le début de l'étude, les patients immunodéprimés, les patients ayant développé des réactions indésirables graves à médiation immunitaire, les patients atteints de maladies nécessitant une immunosuppression, sauf une dose physiologique de corticoïdes systémiques, les patients souffrant d'une tuberculose active ou d'une hépatite B ou C ou infectés par le VIH et les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par Imfinzi. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et ont reçu 10 mg/kg d'Imfinzi (n = 476) ou un placebo (n = 237) par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 mois, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression confirmée de la maladie. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, l'âge (< 65 ans vs ≥65 ans) et le statut tabagique (fumeur ou non-fumeur). Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.

Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment du statut d'expression tumorale PD-L1. Lorsqu'ils étaient disponibles, des échantillons de tissus tumoraux d'archives prélevés avant la chimioradiothérapie ont été testés rétrospectivement pour l'expression de PD-L1 sur des cellules tumorales en utilisant le test IHC VENTANA PD-L1 (SP263).

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes de l'étude. La composition de la population totale au début de l'étude était la suivante: hommes (70 %), âge ≥65 ans (45 %), caucasiens (69 %), asiatiques (27 %), autres (4 %), fumeurs (16 %), anciens fumeurs (75 %) et non-fumeurs (9 %), score OMS/ECOG de 0 (49 %), score OMS/ECOG de 1 (51 %). Les caractéristiques pathologiques étaient les suivantes: stade IIIA (53 %), stade IIIB (45 %), sous-groupes histologiques de types squameux (46 %), non squameux (54 %).

Les principaux critères de jugement de l'étude ont été la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) sous Imfinzi vs placebo.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le groupe Imfinzi comparativement au groupe placebo [risque relatif (RR) = 0,68 (IC à 95 %: 0,53 à 0,87), p = 0,00251]. Au moment de l'analyse provisoire de la SG (22 mars 2018), la durée médiane de suivi était de 25,2 mois; 299 patients (183 (38,4 %) dans le groupe durvalumab et 116 patients (48,9 %) dans le groupe placebo) étaient décédés. La survie globale médiane n'avait pas encore été atteinte dans le groupe durvalumab; dans le groupe placebo, elle était de 28,7 mois selon l'estimation de Kaplan-Meier. La survie globale après 24 mois était de 66,3 % dans le groupe Imfinzi et de 55,6 % dans le groupe placebo.

À la date de l'analyse intermédiaire (13 février 2017) par un comité d'examen central indépendant agissant en aveugle conformément aux critères RECIST 1.1, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le groupe Imfinzi comparé au groupe placebo [RR = 0,52 (IC à 95 %: 0,42 à; 0,65), p < 0,0001]. À cette date, 371 patients (214 (45,0 %) dans le groupe durvalumab et 157 (66,2 %) dans le groupe placebo présentaient une progression de la maladie ou étaient décédés¹. La SSP médiane selon l'estimation de Kaplan-Meier a été de 16,8 mois dans le groupe Imfinzi et de 5,6 mois dans le groupe placebo. La SSP à 12 mois a été de 55,9 % dans le groupe Imfinzi et de 35,5 % dans le groupe placebo. La SSP à 18 mois a été de 44,2 % dans le groupe Imfinzi et de 27,0 % dans le groupe placebo. Des améliorations de la SG et de la SSP au bénéfice des patients du groupe Imfinzi par rapport au groupe placebo ont été observées en permanence dans l'ensemble des sous-groupes prédéfinis analysés (groupe ethnique, âge, sexe, statut tabagique, statut de mutation de l'EGFR et histologie).

Dans le groupe traité par Imfinzi, un effet indésirable d'issue fatale est survenu chez 21 patients (4,4 %), et un effet indésirable d'issue fatale est survenu chez 14 patients (6,0 %) du groupe placebo.

Analyse post-hoc exploratoire en sous-groupe en fonction de l'expression du PD-L1

Sur les 713 patients randomisés de l'étude PACIFIC, 451 (63 %) ont fourni un échantillon de tissu d'une qualité et d'une quantité suffisantes pour déterminer l'expression du PD-L1. Parmi les 451 échantillons, 33 % présentaient une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales < 1 %, 67 % une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1 %, 32 % une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales 1 - < 25 %, 35 % une expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25 %.

Les analyses post-hoc en sous-groupes ont été effectuées afin d'évaluer l'efficacité dans les cas supplémentaires présentant des niveaux d'expression tumorale PD-L1 (< 1 %, ≥1 %, 1 à < 25 %) qui n'étaient pas prévus dans le plan d'analyse statistique.

SSP:

Dans le sous-groupe ne présentant pas d'expression du PD-L1 (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales < 1 %), le RR de la SSP était de 0,73; IC à 95 %: 0,48 à 1,11.

Pour les sous-groupes analysés présentant une expression du PD-L1 positive (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1 %) et les patients dont le statut d'expression PD-L1 ne pouvait être établi (PD-L1 sur les cellules tumorales inconnu), les résultats suivants ont été observés: expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1 % RR: 0,46; IC à 95 %: 0,33 à 0,64; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales jusqu'à < 25 % RR: 0,49; IC à 95 %: 0,30 à 0,80; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25 % RR: 0,41; IC à 95 %: 0,26 à 0,65; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue RR: 0,59; IC à 95 %: 0,42 à 0,83).

SG:

Dans le sous-groupe ne présentant pas d'expression du PD-L1 (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales <1 %), le RR de la SG était de 1,36; IC à 95 %: 0,79 à 2,34.

Pour les sous-groupes analysés présentant une expression du PD-L1 positive (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1 %) et les patients dont le statut d'expression PD-L1 ne pouvait être établi (expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue), les résultats suivants ont été observés: expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥1 % RR: 0,53; IC à 95 %: 0,36 à 0,77; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales 1 à < 25 % RR: 0,60; IC à 95 %: 0,35 à 1,03; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales ≥25 % RR: 0,46; IC à 95 %: 0,27 à 0,78; expression du PD-L1 sur les cellules tumorales inconnue RR: 0,62; IC à 95 %: 0,43 à 0,89.

Cancer du poumon à petites cellules (SCLC) – Étude CASPIAN

L'efficacité d'Imfinzi associé à l'étoposide et soit au carboplatine soit au cisplatine chez les patients ES-SCLC naïfs de traitement a été évaluée dans CASPIAN, une étude en ouvert, multicentrique, randomisée, avec contrôle actif. L'état de santé général selon WHO/ECOG des patients admissibles était de 0 ou 1 avec un poids corporel >30 kg; ils étaient éligibles à une chimiothérapie à base de platine comme traitement de première ligne du SCLC et avaient une espérance de vie ≥12 semaines. Les patients avec métastases cérébrales asymptomatiques ou traitées, les patients avec au moins une lésion cible selon RECIST 1.1 et une fonction organique et médullaire suffisante étaient également éligibles. Le choix des sels de platine était laissé à la discrétion de l'investigateur compte tenu de la clairance de la créatinine calculée. Les patients exclus étaient les patients avec antécédents de radiothérapie thoracique ou une radiothérapie thoracique de consolidation planifiée; intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours avant la première dose; maladie intercurrente non contrôlée; carcinomatose leptoméningée; antécédents d'immunodéficience primaire active; maladie auto-immune y compris syndrome paranéoplasique (SNP); maladie auto-immune active ou documentée ou maladies inflammatoires; utilisation d'immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours avant la première administration du traitement, à l'exception de doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques; infection active, y compris la tuberculose, l'hépatite B ou C, ou le VIH et patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement par Imfinzi ou devant le recevoir.

La randomisation était stratifiée en fonction du traitement à base de platine prévu au cycle 1 (carboplatine ou cisplatine).

L'évaluation de l'efficacité en cas d'ES-SCLC était basée sur une comparaison entre les groupes:

• IMFINZI 1500 mg et, selon le choix de l'investigateur, soit carboplatine (AUC 5 ou 6 mg/mL/min) ou cisplatine (75-80 mg/m²) le jour 1 et étoposide (80-100 mg/m²) en intraveineux les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, suivis d'IMFINZI 1500 mg toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• Selon le choix de l'investigateur, soit carboplatine (AUC 5 ou 6 mg/mL/min) ou cisplatine (75‑80 mg/m²) le jour 1 et étoposide (80‑100 mg/m²) en intraveineux les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant jusqu'à 6 cycles. Irradiation crânienne prophylactique (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI) après la fin de la chimiothérapie, à la discrétion de l'investigateur.

L'administration d'Imfinzi en monothérapie était également autorisée après une progression de la maladie dans la mesure où le patient était cliniquement stable et qu'un bénéfice clinique pouvait être attendu de l'avis de l'investigateur.

Les évaluations des tumeurs ont eu lieu 6 et 12 semaines après la randomisation et toutes les 8 semaines ensuite jusqu'à constatation objective et confirmée d'une progression de la maladie. Le statut de survie était contrôlé toutes les 2 mois après la fin du traitement.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie globale (OS) sous Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie seule. Le critère d'évaluation secondaire principal était la survie sans progression (PFS). Les autres critères d'évaluation secondaires étaient le taux de réponse objective (ORR), les jalons OS et PFS ainsi que les Patient Reported Outcomes (PRO). L'évaluation de la PFS et de l'ORR était effectuée par l'investigateur selon RECIST v1.1.

Une analyse intermédiaire planifiée a montré qu'Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie avait atteint le critère principal de l'OS. Les résultats sont résumés ci-dessous.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion étaient équilibrées dans les deux groupes (268 patients dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 269 patients dans le groupe chimiothérapie). Au début de l'étude, la population totale présentait les caractéristiques suivantes: homme (69,6%), âge ≥65 ans (39,6%), âge médian 63 ans (extrêmes: 28 à 82 ans), caucasiens (83,8%), asiatiques (14,5%), noirs ou afro-américains (0,9%), autres (0,6%), non hispaniques ou latino-américains (96,1%), fumeur actuel ou ancien fumeur (93,1%), non fumeur (6,9%), score 0 WHO/ECOG-PS (35,2%), score 1 WHO/ECOG-PS (64,8%), stade IV 90,3%, 24,6% des patients ont reçu du cisplatine et 74,1% du carboplatine. Dans le groupe chimiothérapie, 56,8% des patients ont reçu 6 cycles de chimiothérapie et 7,8% une PCI.

L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS sous Imfinzi + chimiothérapie vs chimiothérapie seule [HR=0,73 [IC à 95%: 0,591, 0,909], p=0,0047]. La survie globale médiane était de 13,0 mois dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie (IC à 95%: 11,5, 14,8) et de 10,3 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 9,3, 11,2). 336 patients sont décédés (155 (57,8%] dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 181 [67,3%] dans le groupe chimiothérapie). La survie globale après 12 resp. 18 mois était de 53,7% resp. 33,9% dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 39,8% resp. 24,7% dans le groupe chimiothérapie.

Une amélioration de la PFS par rapport à la chimiothérapie seule a été constatée sous Imfinzi + chimiothérapie [HR=0,78 (IC à 95%: 0,645, 0,936) valeur de p nominale = 0,0078]. 459 patients ont présenté une progression ou sont décédés (226 (84,3%] dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et 233 (86,6%) dans le groupe chimiothérapie). La PFS médiane était de 5,1 mois dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 5,4 mois dans le groupe chimiothérapie. La PFS après 6 mois était de 45,4% dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 45,6% dans le groupe chimiothérapie. La PFS après 12 mois était de 17,5% dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 4,7% dans le groupe chimiothérapie.

L'ORR était de 67,9% (182/268) dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 57,6% (155/269) dans le groupe chimiothérapie. Il y a eu 6 cas de réponse complète dans le groupe Imfinzi + chimiothérapie et de 2 cas dans le groupe chimiothérapie.

Analyse des sous-groupes

L'amélioration de l'OS chez les patients traités par Imfinzi + chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule était observée de manière cohérente pour les différents sous-groupes en fonction de la démographie, de la région géographique, de l'utilisation du carboplatine ou du cisplatine et des sous-groupes préspécifiés de caractéristiques de la maladie.

Analyse exploratoire des sous-groupes en fonction de l'expression de PD-L1

Des analyses exploratoires limitées relatives à l'expression de PD-L1 ont été réalisées rétrospectivement dans le tissu tumoral avec le test VENTANA PD-L1 (SP263) IHC et comprenaient les données des cellules immunitaires (IC) et tumorales (TC) (51,6% de l'ensemble d'analyse). Le statut PD-L1 des TC a été déterminé par coloration membranaire sur fond tandis que le statut de PD-L1 des IC était déterminé par coloration sur fond des IC associés à la tumeur. La prévalence de l'expression de PD-L1 est faible, tandis qu'une expression positive de PD-L1 (≥1%) n'a été observée que chez 22,4% des IC et 5,1% des TC.

Dans le sous-groupe IC, les résultats de l'analyse intermédiaire ont montré une OS avec un HR de 0,64 (IC à 95%: 0,461, 0,897) chez les patients PD-L1 négatifs (< 1% IC) et une OS avec un HR de 0,69 (IC à 95%: 0,368, 1,289) chez les patients PD-L1 positifs (≥1% IC). Dans le sous-groupe TC, les résultats de l'analyse intermédiaire ont montré une OS avec un HR de 0,66 (IC à 95%: 0,491, 0,896) chez les patients PD-L1 négatifs (< 1% TC) et une OS avec un HR de 0,46 (IC à 95%: 0,099, 1,669) chez les patients PD-L1 positifs (≥1% TC). Dans l'ensemble, ces données n'ont pas montré de relation claire entre le statut de PD-L1 et l'efficacité relative à l'OS.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du durvalumab a été testée chez 2903 patients présentant des tumeurs solides à des doses comprises entre 0,1 et 20 mg/kg, administrées toutes les 2, 3 ou 4 semaines.

Absorption

L'exposition PK a augmenté plus fortement que proportionnellement à la dose (PK non linéaire) à des doses < 3 mg/kg et proportionnellement à la dose (PK linéaire) à des doses ≥3 mg/kg.

Distribution

L'équilibre a été atteint à 16 semaines environ. D'après l'analyse de la population PK, qui a inclus 1'878 patients dans la plage posologique ≥10 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) a été de 5,64 l.

Métabolisme

Le métabolisme du durvalumab n'a pas été déterminé. Le durvalumab étant un anticorps IgG1 monoclonal entièrement humanisé, on s'attend à ce qu'à l'instar de l'IgG endogène il soit catabolisé par de petits peptides et acides aminés.

Élimination

La clairance du durvalumab (Cl) a diminué progressivement. Au jour 365, la moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (Clss) a atteint 8,16 ml/h; la baisse de la Clss n'a pas été considérée comme cliniquement significative. La demi-vie d'élimination (t_1/2), calculée à partir de la clairance de référence, a été de 18 jours environ. L'élimination s'effectue principalement par catabolisme protéique par le biais du système réticulo-endothélial ou par une élimination du complexe anticorps-protéine cible.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (19–96 ans), le poids (31–149 kg), le sexe, la présence d'anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADAs), les taux d'albumine, de LDH et de créatinine, le PD-L1 soluble, le type de tumeur, le groupe ethnique et le score OMS/ECOG n'avaient aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab.

Patients âgés:

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (19–96 ans) n'avait aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab.

Troubles de la fonction rénale:

Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] de 60 à 89 ml/min) et une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min) n'avaient aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab. L'incidence de l'insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) sur la pharmacocinétique du durvalumab n'est pas connue.

Troubles de la fonction hépatique:

Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout AST) n'avait aucune incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du durvalumab. L'incidence de l'insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5 à 3 x LSN et tout AST) ou de l'insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3,0 x LSN et tout AST) sur la pharmacocinétique du durvalumab n'est pas connue.

Données précliniques

Carcinogénicité et mutagénicité

Le potentiel carcinogène et génotoxique du durvalumab n'a pas été établi.

Toxicité sur la reproduction

Il n'existe aucune donnée relative aux effets potentiels du durvalumab sur la fertilité humaine. Comme l'indiquent les données de la littérature, la voie de signalisation PD-1/PD-L1 joue un rôle central dans le maintien de la grossesse, car elle permet de maintenir la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fœtus. Il a été démontré à l'aide de modèles murins gravides allogéniques qu'une interruption des signaux PD-L1 entraînait une augmentation de l'incidence de mort fœtale. Dans des études sur la reproduction animale menées chez des macaques gestantes de Java, l'administration de durvalumab pendant la période de gestation à des doses 6 à 20 fois ou 3 à 11 fois plus élevées que la dose clinique de 10 mg/kg de durvalumab toutes les 2 semaines ou de 1500 mg toutes les 3 semaines (niveau d'exposition estimé sur la base de l'ASC) a été associée à des naissances prématurées, à des fausses couches (avortements spontanés et décès in utero) et à une augmentation des cas de décès néonataux (voir «Grossesse, Allaitement»).

Toxicologie et pharmacologie animale

Des études de toxicité avec administration répétée de durvalumab à des macaques de Java sexuellement matures pendant une durée maximale de 3 mois n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables d'importance notable pour l'être humain.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver dans l'emballage d'origine et protéger de la lumière.

Ne pas congeler.

Ne pas agiter.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Imfinzi ne contient aucun conservateur. Administrer la solution pour perfusion immédiatement après préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas administrée immédiatement, mais conservée, ne pas dépasser le délai entre la perforation du flacon et le début de l'administration, à savoir:

• 24 heures entre 2 et 8 °C,
• 12 heures à température ambiante.

Préparation de la solution

Imfinzi est conditionné en flacon perforable monodose et ne contient aucun conservateur. Respectez les règles d'asepsie.

• Inspectez visuellement le médicament pour déceler les éventuelles particules et colorations. Imfinzi est une solution transparente à opalescente et incolore à jaunâtre. Jetez les flacons perforables lorsque la solution est trouble ou colorée ou contient des particules en suspension. Ne pas agiter le flacon perforable.
• Prélevez la quantité de solution requise dans le flacon perforable d'Imfinzi et ajoutez-la à une poche pour perfusion intraveineuse contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 %. Mélangez cette solution diluée par inversion avec précaution. La concentration finale de la solution diluée doit se situer entre 1 et 15 mg/ml. Ne pas congeler et ne pas agiter la solution.
• Veillez à préserver la stérilité des solutions préparées.
• Ne pas réutiliser le flacon perforable après avoir prélevé le médicament; n'administrez toujours qu'une seule dose par flacon perforable.
• Jetez tout le liquide résiduel du flacon perforable.

Administration

• La solution pour perfusion est administrée sur une période de 60 minutes par une voie veineuse munie d'un filtre en ligne stérile à faible absorption protéique d'une épaisseur de 0,2 ou 0,22 µm.
• N'administrer aucun autre médicament par la même ligne de perfusion intraveineuse.

Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66548 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Novembre 2020