ПИОГЛИТАЗОН Мефа Тева табл. 30 мг

Qu'est-ce que Pioglitazon-Mepha Teva et quand doit-il être utilisé?

Les comprimés Pioglitazon-Mepha Teva contiennent comme principe actif la pioglitazone, qui renforce l'action de l'insuline et permet ainsi un contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Cette forme de diabète ne survient généralement qu'à l'âge adulte et son traitement nécessite un régime alimentaire, de l'activité physique et fait parfois appel à la prise de médicaments.

Pioglitazon-Mepha Teva ne doit être utilisé que sur prescription médicale pour traiter le diabète de type 2 (diabète de l'adulte ou diabète non insulino-dépendant) non équilibré par un régime alimentaire ou une activité physique suffisante et lorsque la metformine (un autre médicament hypoglycémiant) ne convient pas. Votre médecin vérifiera régulièrement tous les 3 à 6 mois si Pioglitazon-Mepha Teva est efficace et si Pioglitazon-Mepha Teva est le traitement qui convient à votre cas.

Pioglitazon-Mepha Teva peut être pris en accompagnement d'un régime alimentaire ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques tels que les antidiabétiques oraux (p.ex. le chlorpropamide, le glibenclamide, le gliclazide, le glibornuride, la glimépiride, la glipizide, la metformine) ou l'insuline.

Selon prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Le traitement du diabète de type 2 nécessite également une surveillance de l'alimentation. Votre médecin vous conseillera de réduire votre ration calorique quotidienne, de perdre du poids et de faire de l'exercice physique. L'observance de ces conseils est importante pour assurer le maintien de l'efficacité de Pioglitazon-Mepha Teva.

Des contrôles réguliers de la teneur du sang en glucose (glycémie) et la recherche de glucose dans les urines (glycosurie) sont nécessaires durant le traitement par Pioglitazon-Mepha Teva, tout comme avec d'autres médicaments utilisés pour traiter le diabète. Vous éviterez de consommer de l'alcool durant votre traitement antidiabétique.

Quand Pioglitazon-Mepha Teva ne doit-il pas être pris?

• Si vous présentez des réactions allergiques connues au principe actif, la pioglitazone, à d'autres substances similaires (que l'on appelle les thiazolidinediones) ou à un des autres composants des comprimés.
• Si vous souffrez de diabète de type 1 (diabète juvénile ou diabète insulino-dépendant; cette forme de diabète survient généralement durant la jeunesse et doit être traitée par des injections d'insuline).
• Si vous souffrez d'une affection cardiaque sévère (insuffisance cardiaque).
• En cas de perte de contrôle du métabolisme diabétique (acidocétose diabétique).
• Si vous souffrez d'une affection hépatique modérée à sévère.
• Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
• Chez l'enfant et chez l'adolescent.
• Si vous souffrez ou avez souffert d'un cancer de la vessie.
• Si vous avez du sang dans les urines et que votre médecin n'a pas procédé à des examens.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Pioglitazon-Mepha Teva?

La prise concomitante de Pioglitazon-Mepha Teva avec d'autres antidiabétiques oraux ou de l'insuline peut provoquer une hypoglycémie (diminution excessive de la quantité de glucose dans le sang).

Veuillez prendre en considération les signes de modifications anormales du taux de glucose dans le sang:

• Hyperglycémie: soif intense, sécheresse buccale, mictions fréquentes et peau sèche. Informez-en votre médecin afin qu'il puisse s'entretenir avec vous de votre régime alimentaire ou modifier la posologie le cas échéant.
• Hypoglycémie: entre autres, sensation de faim impérieuse, nausées, vomissements, sueurs, tremblements, agitation, irritabilité, maux de tête, troubles du sommeil, confusion mentale, vertiges, palpitations. Ces symptômes peuvent souvent être rapidement éliminés par la prise de sucre (sous forme de 2 à 4 morceaux de sucre, de jus de fruits sucrés ou de thé sucré). Veuillez noter que les édulcorants artificiels sont sans effet dans ces cas.

Si on ne prend pas de sucre, l'abaissement extrême du taux de glucose dans le sang peut provoquer des troubles de l'élocution et de la vision, des paralysies ou des troubles sensoriels et la perte de connaissance.

Parlez à votre médecin des symptômes que vous aurez observés. Si ces symptômes ne disparaissent pas, informez-en immédiatement votre médecin.

Un traitement simultané par l'acétate d'abiratérone (Zytiga^®, préparation pour le traitement du cancer de la prostate) peut augmenter l'effet de la pioglitazone. Dans cette situation, la glycémie doit être surveillée de près.

Une glycémie non équilibrée peut affecter votre vigilance et votre capacité à réagir. Vous devrez prendre les précautions nécessaires pour éviter une hypoglycémie (taux trop bas de glucose dans le sang) pendant que vous conduisez un véhicule ou utilisez des machines. Ceci est particulièrement important si dans votre cas les signes d'une hypoglycémie ne sont que peu prononcés, voire sont absents ou si vous êtes souvent sujet(te) à des hypoglycémies. Dans ces cas, vous devriez envisager de renoncer à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.

Si vous présentez une insuffisance hépatique, informez-en votre médecin. Le traitement par Pioglitazon-Mepha Teva n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'affections modérées à sévères du foie.

Veuillez informer votre médecin, si vous souffrez d'une affection oculaire diabétique.

Informez votre médecin si vous souffrez d'une affection cardiaque (insuffisance cardiaque), en particulier si vous avez plus de 75 ans. Pioglitazon-Mepha Teva peut provoquer une accumulation de liquide dans le corps avec une prise de poids, ce qui risque d'aggraver l'insuffisance cardiaque. Si vous souffrez d'une insuffisance cardiaque légère, votre médecin décidera si vous pouvez prendre Pioglitazon-Mepha Teva.

Une prise de poids peut survenir durant le traitement par Pioglitazon-Mepha Teva. C'est pourquoi un contrôle régulier du poids corporel est important.

Dans des études cliniques de longue durée, on a observé chez les femmes qui recevaient de la pioglitazone un nombre légèrement plus élevé de fractures osseuses que sous un traitement de comparaison, mais pas chez les hommes. Votre médecin va prendre ceci en compte dans le traitement de votre diabète.

Pioglitazon-Mepha Teva est associé à une faible augmentation du risque de cancer de la vessie. Le risque d'apparition de cancer de la vessie augmente en cas de traitement prolongé. Le cancer de la vessie est occasionnel (peut affecter jusqu'à un patient traité sur 100) chez les patients traités par Pioglitazon-Mepha Teva. Les signes et symptômes comprennent la présence de sang dans les urines, les douleurs à la miction ou une envie subite d'uriner. Si vous observez l'un de ces signes ou symptômes, consultez aussi rapidement que possible votre médecin ou pharmacien.

Chez les femmes n'ayant pas de menstruations, mais non encore ménopausées, la prise de Pioglitazon-Mepha Teva peut provoquer la reprise de l'ovulation et par conséquent aussi celle des menstruations. Si cela est votre cas, consultez votre médecin car vous êtes ainsi de nouveau exposée à un risque de grossesse.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines!

Pioglitazon-Mepha Teva contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique,
• vous prenez déjà d'autres médicaments (ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe) (même en automédication)!

Cela concerne en particulier des médicaments utilisés dans le traitement du diabète, tels que le chlorpropamide, le glibenclamide, le gliclazide, le glibornuride, le glimépiride, le glipizide ou l'insuline.

Pioglitazon-Mepha Teva peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Les médicaments du type de Pioglitazon-Mepha Teva ne doivent pas être utilisés pendant une grossesse. Durant la grossesse, le diabète est traité à l'insuline.

Si vous êtes enceinte ou si vous souhaitez l'être sous peu, informez-en votre médecin, afin qu'il puisse remplacer le traitement actuel de votre diabète par un traitement à l'insuline.

Pendant le traitement par Pioglitazon-Mepha Teva vous ne devrez pas allaiter.

Comment utiliser Pioglitazon-Mepha Teva?

Le médecin déterminera votre posologie. En règle générale la dose habituelle est de 1 comprimé de Pioglitazon-Mepha Teva 15 mg ou de 1 comprimé de Pioglitazon-Mepha Teva 30 mg une fois par jour.

Les comprimés doivent être pris le matin avec un peu de liquide, au cours ou en dehors d'un repas.

Si nécessaire, votre médecin pourra accroître la dose à 1 comprimé de Pioglitazon-Mepha Teva 45 mg une fois par jour.

Votre médecin pourra prescrire Pioglitazon-Mepha Teva aussi en association avec d'autres médicaments antidiabétiques oraux ou avec de l'insuline.

Si vous avez oublié une fois de prendre un comprimé, prenez la prochaine dose comme d'habitude. Vous ne devez en aucun cas rattraper la dose oubliée en prenant un nombre double de comprimés.

L'utilisation et la sécurité de Pioglitazon-Mepha Teva n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Pioglitazon-Mepha Teva peut-il provoquer?

L'utilisation de Pioglitazon-Mepha Teva, pris seul ou en même temps que d'autres médicaments contre le diabète, peut provoquer les effets secondaires suivants:

Fréquents (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Des cas d'insuffisance cardiaque ont été fréquemment observés chez les patients traités par pioglitazone et insuline. Les symptômes sont un essoufflement inhabituel ou une prise de poids rapide ou des gonflements locaux (oedèmes). Si vous présentez l'un de ces symptômes, en particulier si vous avez plus de 65 ans, veuillez immédiatement consulter un médecin. Infections des voies respiratoires supérieures, sinusite, inflammation de la gorge, prise de poids, hypoglycémie, maux de tête, picotements ou insensibilité, fatigue, insomnie, troubles de la vision, gonflements dus à des infiltrations de liquide (oedèmes), inflammation gastro-intestinale, troubles digestifs, problèmes dentaires, douleurs articulaires ou musculaires ou mal de dos, dyspnée et présence de sang dans l'urine.

Occasionnels (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Des cas de cancer de la vessie ont été occasionnellement observés chez des patients traités par pioglitazone. Les signes et les symptômes incluent la présence de sang dans les urines, des douleurs en urinant ou une envie urgente d'uriner. Si vous observez l'un de ces signes ou symptômes, veuillez en parler au plus vite à votre médecin. Augmentation de l'appétit.

Rares (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Insuffisance cardiaque.

Très rares (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Troubles de la fonction hépatique.

Dans de très rares cas, une vision floue ou une baisse de la vision, en particulier la nuit, peut survenir en raison d'un gonflement ou d'une accumulation de liquide au niveau de l'oeil. Si vous remarquez de tels symptômes ou d'autres troubles de la vision pour la première fois, ou s'ils s'aggravent, veuillez le signaler à votre médecin aussi rapidement que possible.

Lorsque Pioglitazon-Mepha Teva est pris en même temps que d'autres médicaments contre le diabète, les hypoglycémies sont plus fréquentes qu'avec Pioglitazon-Mepha Teva seul (surtout en association avec l'insuline).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Pioglitazon-Mepha Teva?

Principes actifs

15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate de pioglitazone).

Excipients

Lactose monohydraté, carmellose calcique, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.

Numéro d'autorisation

62095 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Pioglitazon-Mepha Teva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Pioglitazon-Mepha Teva 15 mg: 28 et 98 comprimés.

Pioglitazon-Mepha Teva 30 mg: 28 et 98 comprimés.

Pioglitazon-Mepha Teva 45 mg: 28 et 98 comprimés.

Titulaire de l'autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en mai 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 5.1

Che cos'è Pioglitazon-Mepha Teva e quando si usa?

Le compresse di Pioglitazon-Mepha Teva contengono il principio attivo pioglitazone, che favorisce l'azione dell'insulina e controlla il livello degli zuccheri nel sangue, se lei soffre di diabete mellito di tipo 2 (malattia dello zucchero). Questa forma di diabete compare normalmente solo in età adulta e viene curata correggendo l'alimentazione, facendo attività fisica e talvolta assumendo dei medicamenti.

Pioglitazion-Mepha Teva viene somministrato solo su prescrizione medica nel trattamento del diabete di tipo 2 (diabete dell'adulto o diabete non insulino-dipendente), quando il livello degli zuccheri nel sangue non può essere corretto con l'alimentazione e con un'attività fisica adeguata e la metformina (un altro medicamento ipoglicemizzante) non è indicata. Il suo medico verificherà regolarmente ogni 3-6 mesi se Pioglitazon-Mepha Teva è efficace e se rappresenta il trattamento più indicato nel suo caso.

In associazione con la dieta, Pioglitazon-Mepha Teva può essere somministrato da solo o in combinazione con altri medicamenti contro il diabete, quali gli antidiabetici orali (per es. clorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glibornuride, glimepiride, glipizide e metformina) o l'insulina.

Su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Per il trattamento del diabete di tipo 2 è necessario anche un controllo dell'alimentazione. Il suo medico le consiglierà di limitare l'assunzione di calorie, di perdere peso e di praticare attività fisica. Seguire queste indicazioni è importante per garantire l'efficacia di Pioglitazon-Mepha Teva.

Come per tutti gli altri medicamenti per il trattamento del diabete, durante la terapia con Pioglitazon-Mepha Teva è necessario effettuare controlli regolari del livello di zuccheri nel sangue e nelle urine.

Durante la terapia antidiabetica, eviti di assumere bevande alcoliche.

Quando non si può assumere Pioglitazon-Mepha Teva?

• Se sa di essere allergico/a al principio attivo pioglitazone, ad altre sostanze simili (i cosiddetti tiazolidindioni) o a una delle altre parti delle compresse.
• Se soffre di diabete di tipo 1 (diabete giovanile o insulino-dipendente; questa forma di diabete compare di norma già in gioventù e deve essere trattata con iniezioni d'insulina).
• Se soffre di una grave cardiopatia (insufficienza cardiaca).
• Nel diabete con scompenso metabolico (chetoacidosi diabetica).
• Se soffre di una malattia moderata o grave del fegato.
• Durante la gravidanza o l'allattamento.
• Nei bambini e negli adolescenti.
• Se ha o ha avuto un carcinoma della vescica.
• Alla presenza di sangue nelle urine (ematuria) che il medico non ha analizzato.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Pioglitazon-Mepha Teva?

Quando Pioglitazon-Mepha Teva viene assunto in associazione ad altri antidiabetici orali o ad insulina, può manifestarsi una ipoglicemia (basso livello degli zuccheri nel sangue, eccessivo abbassamento del livello degli zuccheri nel sangue).

Si presti attenzione ai sintomi di alterazioni indesiderate del livello degli zuccheri nel sangue:

• Livello di zuccheri troppo elevato: forte sete, secchezza della mucosa orale, orinazione frequente e secchezza della cute. Informi il suo medico, per concordare una dieta o aggiustare il dosaggio delle compresse.
• Livello di zuccheri troppo basso: tra le altre manifestazioni, forte sensazione di fame, nausea, vomito, sudorazione, tremori, irrequietezza, eccitabilità, emicrania, insonnia, confusione, vertigini, palpitazioni. Spesso questi sintomi scompaiono velocemente in seguito all'assunzione di zucchero (per es. 2-4 zollette di zucchero, succhi di frutta zuccherati o tè zuccherato). Si ricordi che i dolcificanti sintetici non hanno alcun effetto.

In mancanza di assunzione di zucchero, l'eccessiva riduzione del livello degli zuccheri nel sangue può causare disturbi della parola o della vista, paralisi o disturbi della sensibilità o della conoscenza. Riferisca le sue osservazioni al suo medico. Se i sintomi non scompaiono, ne informi immediatamente il suo medico.

Il trattamento simultaneo con abiraterone acetato (Zytiga^®, un preparato per il trattamento del cancro alla prostata) può aumentare l'effetto del pioglitazone. In questa situazione, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati attentamente.

Un livello degli zuccheri nel sangue non correttamente aggiustato può diminuire l'attenzione e la reattività. Prenda le opportune precauzioni per evitare l'ipoglicemia (livello di zuccheri troppo basso) durante la guida di veicoli o l'uso di macchine. Questo è particolarmente importante se i sintomi di ipoglicemia nel suo caso si manifestano solo debolmente o non si manifestano affatto oppure se è soggetto/a spesso a crisi ipoglicemiche. In questi casi è preferibile evitare di guidare veicoli o adoperare macchinari pericolosi.

Il suo medico deve essere informato di un'eventuale riduzione della funzionalità epatica. Pioglitazon-Mepha Teva non va utilizzato nei pazienti che soffrono di disturbi epatici moderati o gravi.

Informi il suo medico, se soffre di una malattia oculare legata al diabete.

Informi il suo medico se soffre di una cardiopatia (insufficienza cardiaca), soprattutto se ha più di 75 anni. Pioglitazon-Mepha Teva può provocare un accumulo di liquidi nell'organismo e conseguente aumento di peso corporeo, con possibile peggioramento della cardiopatia. Se soffre di una lieve insufficienza cardiaca, il suo medico deve stabilire se può assumere Pioglitazon-Mepha Teva.

Durante il trattamento con Pioglitazon-Mepha Teva, può comparire un aumento del peso corporeo. È importante, quindi, effettuare periodici controlli del peso corporeo.

In studi clinici a lungo termine, si è osservato nelle donne che ricevevano pioglitazone, ma non negli uomini, un lieve aumento del numero delle fratture ossee rispetto a quello osservato in seguito a un trattamento di paragone. Il suo medico ne terrà conto nel trattamento del diabete.

Pioglitazon-Mepha Teva viene associato a un modesto aumento del rischio di carcinoma della vescica. Il rischio di cancro alla vescica aumenta in caso di terapia prolungata. Occasionalmente nei pazienti trattati con Pioglitazon-Mepha Teva si è manifestato cancro alla vescica (può colpire da 1 a 100 persone trattate). Segni e sintomi comprendono sangue nell'urina, dolore durante la minzione o minzione improvvisa. Se osserva uno di questi segni o sintomi, si rivolga il prima possibile al suo medico o farmacista.

Nelle donne in cui non compare il ciclo mestruale e che non sono in climaterio, l'assunzione di Pioglitazon-Mepha Teva può stimolare nuovamente l'ovulazione e il ciclo mestruale. In questo caso si consiglia di consultare il suo medico, perché può sussistere la possibilità di una gravidanza.

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!

Pioglitazon-Mepha Teva contiene lattosio. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui:

• soffra di altre malattie,
• soffra di allergie o
• assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applichi esternamente.

Questo vale in particolare per i medicamenti per il trattamento del diabete quali clorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glibornuride, glimepiride, glipizide o insulina.

Si può assumere Pioglitazon-Mepha Teva durante la gravidanza o l'allattamento?

I medicamenti come Pioglitazon-Mepha Teva non vanno assunti durante la gravidanza. Durante la gravidanza, il diabete viene trattato con l'insulina.

Informi il suo medico se lei è in gravidanza o se desidera una gravidanza, perché in questo caso il trattamento va continuato con l'insulina.

Durante l'allattamento, Pioglitazon-Mepha Teva non va assunto.

Come usare Pioglitazon-Mepha Teva?

Il suo medico stabilisce il dosaggio individuale. Di solito, la posologia è la seguente: 1 compressa di Pioglitazon-Mepha Teva da 15 mg o 1 compressa di Pioglitazon-Mepha Teva da 30 mg una volta al giorno.

Le compresse vanno assunte al mattino con un po' d'acqua, indipendentemente dai pasti.

Se necessario, il suo medico può aumentare la dose a 1 compressa di Pioglitazon-Mepha Teva da 45 mg una volta al giorno.

Il suo medico le può prescrivere Pioglitazon-Mepha Teva anche in associazione con altri medicamenti ipoglicemizzanti orali o con l'insulina.

Se ha dimenticato di assumere una dose, la dose successiva va assunta normalmente. Non prenda due dosi per recuperare la compressa dimenticata.

L'uso e la sicurezza di Pioglitazon-Mepha Teva nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Pioglitazon-Mepha Teva?

Con l'impiego di Pioglitazon-Mepha Teva, assunto da solo o assieme ad altri medicamenti contro il diabete, possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

l'insufficienza cardiaca è stata riferita frequentemente nei pazienti sottoposti a trattamento con Pioglitazon-Mepha Teva in combinazione con l'insulina. I sintomi sono un insolito fiato corto, l'improvviso aumento di peso o gonfiori localizzati (edemi). Qualora manifesti uno dei suddetti sintomi, soprattutto se ha più di 65 anni, consulti immediatamente il medico. Infezioni delle vie respiratorie superiori, sinusiti, infiammazioni della gola, aumento di peso corporeo, basso livello degli zuccheri nel sangue, mal di testa, formicolii o intorpidimento, stanchezza, insonnia, disturbi della vista, gonfiori dovuti ad accumulo di liquidi (edemi), infiammazioni dello stomaco e dell'intestino, disturbi della digestione, problemi dentali, dolori articolari e muscolari o mal di schiena, difficoltà di respiro e sangue nelle urine.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Occasionalmente sono stati riferiti casi di carcinoma della vescica nei pazienti sottoposti a trattamento con il pioglitazone. I segni e sintomi della patologia includono sangue nelle urine, dolore durante la minzione o stimolo improvviso ad urinare. Qualora osservi uno di questi segni o sintomi, ne parli quanto prima con il suo medico. Aumento dell'appetito.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Scompenso cardiaco.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Disturbi della funzione del fegato.

Molto raramente possono comparire, in particolare anche di notte, visione offuscata o riduzione della capacità visiva, a causa di un gonfiore o di un accumulo di liquidi. Nel caso in cui questi sintomi o altri disturbi visivi compaiano per la prima volta o se peggiorano, si rivolga al suo medico il più presto possibile.

Quando Pioglitazon-Mepha Teva viene assunto assieme ad altri medicamenti contro il diabete, compare più spesso una diminuzione del livello degli zuccheri nel sangue, rispetto a quando viene assunto da solo (soprattutto in combinazione con l'insulina).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori della portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Pioglitazon-Mepha Teva?

Principi attivi

15 mg, 30 mg o 45 mg di pioglitazone (sotto forma di cloridrato di pioglitazone).

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, carmellosa calcica, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato.

Numero dell'omologazione

62095 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Pioglitazon-Mepha Teva? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Pioglitazon-Mepha Teva 15 mg: 28 e 98 compresse.

Pioglitazon-Mepha Teva 30 mg: 28 e 98 compresse.

Pioglitazon-Mepha Teva 45 mg: 28 e 98 compresse.

Titolare dell'omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel maggio 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 5.1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pioglitazon (als Pioglitazon-Hydrochlorid).

Hilfsstoffe

Lactose-Monohydrat, Carmellose-Calcium, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.

1 Tablette Pioglitazon-Mepha Teva 15 mg enthält 37.77 mg Lactose.

1 Tablette Pioglitazon-Mepha Teva 30 mg enthält 75.54 mg Lactose.

1 Tablette Pioglitazon-Mepha Teva 45 mg enthält 113.31 mg Lactose

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 15 mg, 30 mg und 45 mg Pioglitazon.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Pioglitazon-Mepha Teva ist als Therapie der 2. Wahl zur Behandlung von Diabetes mellitus vom Typ 2 (nicht-insulinpflichtiger Diabetes) bei Patienten indiziert, deren Blutzuckerspiegel durch Diät und körperliche Aktivität nur unzureichend eingestellt werden kann.

Als Monotherapie soll Pioglitazon-Mepha Teva nur eingenommen werden, wenn Metformin kontraindiziert ist oder nicht ertragen wird.

Als Zweifach-Kombinationstherapie soll Pioglitazon-Mepha Teva

• mit Metformin nur bei Patienten angewendet werden, die trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt sind.
• mit einem Sulfonylharnstoff nur bei Patienten angewendet werden, die eine Metformin-Unverträglichkeit aufweisen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist, und die trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt sind.

Als Dreifach-Kombinationstherapie kann Pioglitazon-Mepha Teva mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten angewendet werden, die trotz einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie unzureichend eingestellt sind.

Pioglitazon ist auch angezeigt für die Kombination mit Insulin bei Patienten, deren Blutzucker mit Insulin unzureichend eingestellt und bei denen Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist.

Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei verlängerter Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Behandlungsdauer soll auf maximal zwei Jahre eingeschränkt werden, es sei denn, eine Re-Evaluation nach dieser Zeit ergibt, dass eine längere Dauer überwiegenden Nutzen im Verhältnis zum Blasenkrebsrisiko aufweist.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Pioglitazon-Mepha Teva beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich und kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Wenn die therapeutische Wirkung nicht ausreicht, kann die Dosis schrittweise auf 45 mg einmal täglich erhöht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Clearance von Pioglitazon kann bei leberkranken Patienten verringert sein. Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz sollte die Anfangsdosis 15 mg betragen und sollte nur vorsichtig gesteigert werden.

Aufgrund des veränderten pharmakokinetischen Profils soll Pioglitazon bei Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >4 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Dialysepatienten liegen keine Angaben vor.

Ältere Patienten

Wenn Pioglitazon bei älteren Patienten angewendet wird, sollten Ärzte mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere bei der Kombination mit Insulin (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», unter «Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz»).

Kinder und Jugendliche

Die Untersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Pioglitazon bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen Pioglitazon, andere Thiazolidindione oder einen der Hilfsstoffe.
• Diabetes mellitus vom Typ 1.
• Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV, aufgrund des Risikos einer Flüssigkeitsretention.
• Mittlere bis schwere Leberinsuffizienz.
• Diabetische Ketoazidose.
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Bestehender Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vergangenheit.
• Ungeklärte Hämaturie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypoglykämie

Pioglitazon kann die Wirkungen von Sulfonylharnstoffen und Insulin verstärken. Daher muss die Dosis dieser Arzneimittel bei Kombination mit Pioglitazon-Mepha Teva unter Umständen entsprechend reduziert werden.

Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz

Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Die Patienten sollten auf Symptome einer Herzinsuffizienz, Ödeme und Gewichtszunahme hin beobachtet werden, besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 und vorbestehender makrovaskulärer Erkrankung wurde unter Pioglitazon vermehrt über Herzinsuffizienz berichtet. Dies führte jedoch nicht zu einer erhöhten Mortalität.

Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse I und II NYHA (New York Heart Association) oder ältere Patienten mit Pioglitazon behandelt werden, sollte der potentielle Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko sorgfältig abgewogen werden. Bei diesen Patienten muss mit der kleinsten verfügbaren Dosis begonnen werden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.

Da nicht-steroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko, Ödeme, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz zu entwickeln, erhöhen.

Ältere Patienten

Die Kombination von Pioglitazon mit Insulin sollte bei älteren Patienten wegen des erhöhten Risikos einer schweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht erwogen werden.

Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und Herzinsuffizienz), sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Blasenkrebs

Bei der Indikationsstellung ist zu berücksichtigen, dass Pioglitazon mit einem gering erhöhten Risiko von Blasenkrebs in Verbindung gebracht wird. Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR=2,64 (95% KI 1,11–6,31, p=0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den Kontrollgruppen.

Epidemiologische Studien deuten ebenfalls auf ein erhöhtes Risiko für Blasenkrebs bei Diabetes-Patienten hin, wobei nicht alle Studien ein signifikant erhöhtes Risiko identifiziert haben. Eine Assoziation zwischen der kumulierten Expositionsdauer und erhöhtem Blasenkrebsrisiko wurde in einigen Studien nicht belegt, in anderen schon. Die inkonsistenten Ergebnisse und die inhärenten Beschränkungen in einigen dieser Studien schliessen eine endgültige Bewertung der Beobachtungsdaten aus.

Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden (Risiken umfassen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigen berufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z.B. Cyclophosphamid oder früherer Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Hämaturie sollte vor Aufnahme einer Pioglitazon-Therapie abgeklärt werden.

Patienten sollten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung Hämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten.

Leberfunktion

Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten (ALT >2,5× höher als der obere Normalwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Pioglitazon nicht durchgeführt werden.

Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, die Leberenzyme regelmässig zu überprüfen. Falls bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, der ALT-Wert den oberen Normalwert um mehr als das Dreifache übertrifft, sollte die Überprüfung der Leberenzymwerte möglichst bald wiederholt werden. Bleiben die ALT-Werte über dem dreifachen Normalwert, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Die Leberenzyme sollten überprüft werden, wenn der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Dysfunktion der Leber hinweisen könnten, worunter unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkel gefärbter Urin fallen. Die Entscheidung über die Weiterführung der Therapie mit Pioglitazon sollte sich, bis die Laborwerte eingetroffen sind, auf die klinische Beurteilung stützen. Wenn eine Gelbsucht beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Gewichtszunahme

In kontrollierten Studien betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2–3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.

Das Gewicht ist unter Behandlung mit Pioglitazon engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische Kontrolle. Den Patienten sollte geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu halten.

Hämatologie

Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3–4% und des Hämatokrits um 3,6–4,1%) und zu einem geringeren Ausmass auch unter Sulfonylharnstoffen (relative Reduktion des Hämoglobins um 1–2% und des Hämatokrits um 1–3,2%) bei Patienten in kontrollierten Studien mit Pioglitazon beobachtet.

Augen

Unter der Therapie mit Thiazolidindionen, einschliesslich Pioglitazon, wurde sehr selten über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines Makulaödems mit Verschlechterung des Sehvermögens berichtet. In der Mehrzahl der Fälle berichteten die Patienten gleichzeitig über periphere Ödeme. Es ist unklar, ob ein direkter Zusammenhang zwischen Pioglitazon und Makulaödem besteht oder nicht. Bei Patienten, die über Störungen des Sehvermögens klagen, sollte die Möglichkeit von Makulaödemen in Betracht gezogen werden und gegebenenfalls eine entsprechende ophtalmologische Abklärung eingeleitet werden.

Knochen

Bei einer Analyse von Berichten zu unerwünschten Ereignissen aus randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien mit Pioglitazon (8'100 Patienten unter Pioglitazon und 7'400 Patienten unter Vergleichsbehandlung bei einer Behandlungsdauer von bis zu 3,5 Jahren) wurde eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Frauen beobachtet.

Unter Pioglitazon wurden bei 2,6% der Frauen Frakturen festgestellt, im Vergleich zu 1,7% bei den Frauen unter Vergleichsbehandlung. Dies entspricht 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre unter Pioglitazon und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre unter Vergleichsbehandlung. Bei Männern wurde unter Pioglitazon keine Zunahme der Frakturrate gegenüber Vergleichsbehandlung beobachtet. Die Mehrzahl der Frakturen, die bei Frauen unter Pioglitazon beobachtet wurden, betrafen Unterarm, Hand und Handgelenk bzw. Fuss, Knöchel, Waden- und Schienbein. Das Frakturrisiko sollte bei der Langzeitbehandlung von Frauen mit Pioglitazon berücksichtigt werden.

Ovulation

Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren. Falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Lactose

Pioglitazon-Mepha Teva enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion von CYP1A, 2C8/9 und 3A4 durch Pioglitazon.

In-vitro-Studien zeigten keine Hemmung von CYP-Subtypen durch Pioglitazon. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, sind nicht zu erwarten.

Pioglitazon-Mepha Teva übt keine relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin und Phenprocoumon aus.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Pioglitazon-Mepha Teva und Sulfonylharnstoffen bzw. Metformin hat keinen Einfluss auf die Kinetik der Sulfonylharnstoffe und Metformin.

Die Bioverfügbarkeit von Pioglitazon wird durch die gleichzeitige Gabe von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida nicht beeinträchtigt.

Da nicht-steroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko erhöhen, Ödeme und Herzinsuffizienz zu erleiden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Pioglitazon und Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) wurde über eine 3-fache Erhöhung der Pioglitazon-AUC berichtet. Eine Verringerung der Pioglitazon-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung von Gemfibrozil oder einem anderen CYP2C8-Inhibitor (z.B. Trimethoprim) kann gegebenenfalls notwendig sein. Eine engmaschische Überwachung des Blutzuckerspiegels sollte in Betracht gezogen werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und Rifampicin (einem CYP2C8-Induktor) wurde über eine Erniedrigung der Pioglitazon-AUC um 54% berichtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin muss gegebenenfalls die Pioglitazon-Dosis erhöht werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels sollte in Betracht gezogen werden.

In einer CYP2C8-Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt (verzögertes Wachstum), aber es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Das verzögerte Wachstum des Föten ist darauf zurückzuführen, dass Pioglitazon die Hyperinsulinämie der Mutter verringerte und die in der Schwangerschaft erhöhte Insulinresistenz erniedrigte, wodurch sich die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringerte. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für Frauen mit nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist noch unklar. Pioglitazon soll in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Stillzeit

Pioglitazon wurde in der Milch säugender Ratten nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Pioglitazon in die Muttermilch ausgeschieden wird. Wenn die Behandlung mit Pioglitazon-Mepha Teva als notwendig erachtet wird, muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch die mögliche Verstärkung der hypo-glykämischen Wirkung von Sulfonylharnstoffen und Insulin bei einer Kombinationstherapie mit Pioglitazon-Mepha Teva kann die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen, beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Bei Verabreichung von Pioglitazon als Monotherapie oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Metformin oder Insulin wurden unerwünschte Ereignisse in 50–70% der Patienten festgestellt. Diese waren meist leichter Natur. Im Vordergrund standen Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Arthralgien, periphere Ödeme und Gewichtszunahme.

In klinischen Studien mit Verabreichung von Pioglitazon als Monotherapie traten hypoglykämische Reaktionen bei 1% der Patienten auf. In Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoffen, Metformin oder Insulin traten hypoglykämische Reaktionen bei 1,9%, 0,6% und 11,6% der Patienten auf. Diese zeigen in der Regel einen leichten Verlauf und sind durch die Einnahme von Kohlenhydraten zu behandeln. In schweren Fällen ist eine Glukoseinfusion erforderlich.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Pharyngitis. Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen).

Gelegentlich: Blasenkrebs.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypoglykämie in Kombination mit Insulin (11,6%).

Häufig: Gewichtszunahme, Hypoglykämie bei Monotherapie oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen.

Gelegentlich: Appetitzunahme, Hypoglykämie in Kombination mit Metformin.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie, Hypästhesie, Müdigkeit, Schlaflosigkeit.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen.

Sehstörungen wurden überwiegend im Frühstadium der Behandlung berichtet und sind eine Folge der Veränderungen der Blutzuckerwerte. Diese führen zu einer vorübergehenden Veränderung des Turgors und des Brechungsindexes der Linse, wie sie auch bei anderen hypoglykämischen Wirkstoffen beobachtet werden.

Herzerkrankungen

Selten: Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Häufig: Ödeme, periphere Ödeme.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Gastroenteritis, Dyspepsie, Zahnprobleme.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Erhöhung der Transaminasen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgien, Myalgien, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Untersuchungen

Häufig: Erhöhung der LDH, Erhöhung der Kreatinphosphokinase.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Seit Markteinführung wurden selten Fälle von Herzinsuffizienz, erhöhten Leberenzymwerten und hepatozellulärer Dysfunktion berichtet, dies v.a. bei älteren Patienten mit kardialer Vorbelastung sowie bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren. In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten mit Leberveränderungen über einen tödlichen Verlauf berichtet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

Über das Auftreten von Makulaödem wurde berichtet. Die Häufigkeit von Makulaödem lässt sich aufgrund der vorhandenen Daten jedoch nicht bestimmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei retrospektiven Analysen von klinischen Studien wurde ein erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die maximal untersuchte Dosis ist 60 mg. Eine maximal tolerierte Dosis wurde nicht etabliert.

Behandlung

Bei einer Überdosierung sind symptomatische und allgemein unterstützende Massnahmen zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BG03

Wirkungsmechanismus

Pioglitazon gehört zur Gruppe der Thiazolidindione und scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ, PPAR γ) zu wirken, was zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die Fähigkeit von Insulin zur Unterdrückung der Glucoseproduktion der Leber und zur Erhöhung des peripheren Glucoseverbrauchs im Fall einer Insulinresistenz wiederherstellt.

Pharmakodynamik

Die nüchterne und post-prandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 wird verbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung der nüchternen und post-prandialen Plasmainsulinkonzentrationen einher.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien über 2 Jahre, in denen Pioglitazon entweder als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff untersucht wurde, bewirkte Pioglitazon eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle.

Pioglitazon senkt die Gesamt-Triglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöht die HDL-Cholesterinspiegel. LDL-Cholesterinspiegel bleiben unverändert.

Pioglitazon führt zu einer Gewichtszunahme. Es handelt sich überwiegend um eine Zunahme des peripheren und subkutanen Körperfettes. Die Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon gehen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2–60 mg beobachtet. Der Steady-State wird 4–7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.

Eine wiederholte Verabreichung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs und seiner Metaboliten. Die Absorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist >80%.

Distribution

Das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt 0,25 l/kg.

Pioglitazon wird zu über 99% an Plasmaproteine (Albumin) gebunden. Es wird kaum von Erythrozyten aufgenommen.

Metabolismus

Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über CYP2C8 und in geringerem Umfang über CYP3A4; ebenfalls beteiligt sind verschiedene andere Isoformen einschliesslich des überwiegend extrahepatischen CYP1A1. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv. Die beiden aktiven Hauptmetaboliten M-IV und M-III haben eine 3-mal längere Halbwertszeit und die Plasmaspiegel überschreiten nach 8 Stunden den der Muttersubstanz. Die Plasmaproteinbindung der Metaboliten M-II, M-III und M-IV ist vergleichbar mit derjenigen der Muttersubstanz.

Elimination

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Marker hauptsächlich in den Fäzes (55%) und zu einem geringeren Ausmass im Urin (45%) wiedergefunden. M-III wird nicht über die Nieren eliminiert.

Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 5–6 Stunden, diejenige der aktiven Metaboliten liegt bei 16–23 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Zur Pharmakokinetik in der Pädiatrie liegen keine Daten vor.

Nierenfunktionsstörungen

Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seiner Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei die Clearance der Muttersubstanz aber ähnlich ist. Die Konzentration von freiem Pioglitazon bleibt somit unverändert.

Leberfunktionsstörungen

Die Clearance von Pioglitazon ist bei Leberinsuffizienz reduziert. Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumen und die ungebundene Fraktion nehmen zu.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In toxikologischen Studien trat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholter Verabreichung eine Plasmavolumen-Vergrösserung mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationen beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4-fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden.

In Tierstudien mit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Behandlung mit Pioglitazon die in der Gestation entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert wird.

Pioglitazon zeigte in einer umfangreichen Serie von In-vivo- und In-vitro-Studien kein genotoxisches Potential. In Langzeitstudien (bis zu 2 Jahren) wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von Hyperplasien (bei männlichen und weiblichen Ratten) und Tumoren (bei männlichen Ratten) des Harnblasenepithels induziert. Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasie wurde als Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Eine durch Diät bei Zugabe von NH₄Cl zu Pioglitazon herbeigeführte Ansäuerung des Urins verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion, wurde aber nicht als primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine Relevanz der karzinogenen Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschen nicht ausgeschlossen werden. Bei Mäusen beiderlei Geschlechts traten keine Tumoren auf. Hyperplasien der Harnblase wurden bei Hunden und Affen, die bis zu 12 Monaten mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.

Karzinogenität

In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) führte die Behandlung mit zwei anderen Thiazolidindionen zu einer erhöhten Häufigkeit von Kolontumoren. Die Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62095 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Mai 2021.

Interne Versionsnummer: 5.1

Composizione

Principi attivi

Pioglitazone (sotto forma di pioglitazone cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, carmellosa calcica, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato.

1 compressa di Pioglitazon-Mepha Teva 15 mg contiene 37,77 mg di lattosio.

1 compressa di Pioglitazon-Mepha Teva 30 mg contiene 75,54 mg di lattosio.

1 compressa di Pioglitazon-Mepha Teva 45 mg contiene 113,31 mg di lattosio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 15 mg, 30 mg e 45 mg di pioglitazone.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Pioglitazon-Mepha Teva è indicato come terapia di seconda linea per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (diabete non insulino-dipendente) in pazienti i cui livelli glicemici non possono essere adeguatamente controllati dalla dieta e dall'esercizio fisico.

In monoterapia, Pioglitazon-Mepha Teva deve essere assunto solo quando la metformina è controindicata o non tollerata.

In duplice terapia Pioglitazon-Mepha Teva deve essere usato

• in associazione con metformina solo in pazienti non adeguatamente controllati nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con metformina.
• in associazione con una sulfonilurea solo in pazienti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina è controindicata, e che risultano non adeguatamente controllati nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con una sulfonilurea.

In triplice terapia Pioglitazon-Mepha Teva può essere usato in associazione con metformina e una sulfonilurea in pazienti non adeguatamente controllati nonostante la duplice terapia orale.

Pioglitazone è anche indicato in associazione con insulina nei pazienti che non raggiungono un sufficiente controllo glicemico con insulina e per i quali l'uso di metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza.

Dopo l'inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivalutati dopo 3-6 mesi per verificare l'adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio, la riduzione dell'emoglobina glicata HbA1c). Nei pazienti che non rispondono adeguatamente, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi di una terapia prolungata, i prescrittori devono confermare, in occasione delle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La durata del trattamento deve essere limitata a un massimo di due anni, a meno che una nuova valutazione al termine di questo periodo dimostri che una durata maggiore offre un beneficio maggiore rispetto al rischio di carcinoma della vescica.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose raccomandata di Pioglitazon-Mepha Teva è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno e può essere assunta durante o lontano dai pasti. Se l'effetto terapeutico non è sufficiente, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 45 mg una volta al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La clearance di pioglitazone può essere ridotta nei pazienti epatici. Nei pazienti con lieve insufficienza epatica, la dose iniziale deve essere di 15 mg e va aumentata con cautela.

In virtù del profilo farmacocinetico modificato, pioglitazone non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina >4 ml/min). Non sono disponibili informazioni su pazienti in dialisi.

Pazienti anziani

Se pioglitazone è usato in pazienti anziani, i medici devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile ed aumentarla gradualmente, in particolare in caso di associazione con insulina (cfr. paragrafo «Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca» nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili studi sull'efficacia e la sicurezza di pioglitazone nei bambini e negli adolescenti.

Controindicazioni

• Ipersensibilità a pioglitazone, ad altri tiazolidinedioni o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Diabete mellito di tipo 1.
• Pazienti con insufficienza cardiaca NYHA III e IV, a causa del rischio di ritenzione idrica.
• Insufficienza epatica da moderata a grave.
• Chetoacidosi diabetica.
• Gravidanza e allattamento.
• Carcinoma della vescica in fase attiva o anamnesi positiva per carcinoma della vescica.
• Ematuria di natura non accertata.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipoglicemia

Pioglitazone può potenziare gli effetti delle sulfoniluree e dell'insulina. Pertanto, può essere necessario ridurre la dose di questi medicinali se usati in associazione con Pioglitazon-Mepha Teva.

Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca

Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati relativamente ai sintomi di insufficienza cardiaca, edema e aumento di peso, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Durante la commercializzazione sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca in particolare quando pioglitazone è stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Uno studio di outcome effettuato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare ha mostrato un aumento dei casi di insufficienza cardiaca con pioglitazone. Tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe I e II NYHA (New York Heart Association) o nei pazienti anziani, occorre valutare attentamente i benefici potenziali della terapia con pioglitazone rispetti ai possibili rischi. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato con la dose più bassa possibile. Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.

Poiché gli antinfiammatori non steroidei e pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la loro somministrazione concomitante può aumentare il rischio di sviluppare edema, aumento di peso e insufficienza cardiaca.

Pazienti anziani

L'uso in associazione di pioglitazone ed insulina deve essere valutato con cautela nei pazienti anziani, a causa dell'aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave.

Alla luce dei rischi correlati all'età (in particolare carcinoma della vescica, fratture ed insufficienza cardiaca) il bilancio tra i rischi ed i benefici deve essere considerato accuratamente negli anziani sia prima che durante il trattamento con pioglitazone.

Carcinoma della vescica

Per l'indicazione si deve tener conto del fatto che pioglitazone è associato a un rischio leggermente aumentato di carcinoma della vescica. In una metanalisi su studi clinici controllati i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati più frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12'506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi su 10'212 pazienti, 0,07%) HR = 2,64 (IC 95%; 1,11-6,31; p = 0,029). Dopo avere escluso i pazienti nei quali l'esposizione al medicinale in studio era stata inferiore ad un anno al momento della diagnosi di carcinoma della vescica, i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi ai gruppi di controllo erano 2 (0,02%).

Anche gli studi epidemiologici condotti suggeriscono un aumento del rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici, sebbene non tutti gli studi abbiano identificato un aumento significativo del rischio. Un'associazione tra la durata dell'esposizione cumulativa e l'aumento del rischio di carcinoma della vescica non è stata dimostrata in alcuni studi, mentre in altri sì. I risultati incoerenti e le limitazioni inerenti ad alcuni di questi studi non permettono una valutazione definitiva dei dati osservazionali.

I fattori di rischio per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone (i rischi includono l'età, il fumo, l'esposizione ad alcune sostanze usate in ambienti lavorativi o chemioterapici quali ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione dell'area pelvica). Qualunque ematuria deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone.

I pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico se durante il trattamento dovessero insorgere sintomi quali ematuria, disuria o urgenza della minzione.

Funzione epatica

Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. Il trattamento con pioglitazone non è indicato nei pazienti con aumentati livelli basali (ALT >2,5 volte il limite superiore della norma) o con segni clinici di disturbi attivi della funzionalità epatica.

Dopo l'inizio della terapia con pioglitazone, si raccomanda di monitorare periodicamente gli enzimi epatici. Se nei pazienti trattati con pioglitazone i livelli di ALT sono aumentati di oltre 3 volte il limite superiore della norma, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati quanto prima. Se i livelli di ALT rimangono superiori a tre volte il limite della norma, la terapia deve essere interrotta.

Se il paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, tra cui nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici. Fino a quando i risultati di laboratorio non saranno disponibili, la decisione se continuare la terapia con pioglitazone deve essere guidata dal giudizio clinico. In caso di ittero la terapia deve essere interrotta.

Aumento di peso

In studi controllati l'aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. L'aumento di peso medio a un anno è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea. Nei gruppi di confronto l'aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg. L'aggiunta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso di 1,0 kg.

Il peso deve essere attentamente monitorato durante il trattamento con pioglitazone. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che devono seguire rigorosamente una dieta a calorie controllate.

Ematologia

In seguito a emodiluizione, è stata osservata una lieve riduzione dell'emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell'ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone. Modifiche simili sono state osservate con metformina (riduzione relativa dell'emoglobina del 3-4% e dell'ematocrito del 3,6-4,1%) ed in misura minore con sulfoniluree (riduzione relativa dell'emoglobina dell'1-2% e dell'ematocrito dell'1-3,2%) in pazienti inclusi in studi controllati con pioglitazone.

Occhi

Con la terapia a base di tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, sono stati riportati casi molto rari di nuova insorgenza o aggravamento di edema maculare, con peggioramento della vista. Nella maggior parte dei casi, i pazienti hanno riferito la comparsa concomitante di edemi periferici. Non è chiaro se esista o meno un'associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare. Per i pazienti che lamentano disturbi visivi è opportuno prendere in considerazione la possibilità di edema maculare e sottoporli, se necessario, a una appropriata visita oculistica.

Ossa

L'analisi dei rapporti di eventi indesiderati riportati da studi randomizzati, controllati, in doppio cieco con pioglitazone (8'100 pazienti trattati con pioglitazone e 7'400 pazienti in terapia di confronto con una durata di trattamento fino a 3,5 anni) ha mostrato un'aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne.

Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all'1,7% delle donne in trattamento di confronto. Ciò corrisponde a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti-anno con il trattamento di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone rispetto al trattamento di confronto. La maggior parte delle fratture osservate nelle donne trattate con pioglitazone ha interessato l'avambraccio, la mano e il polso e/o il piede, la caviglia, il perone e la tibia. Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nel trattamento a lungo termine nelle donne trattate con pioglitazone.

Ovulazione

Come conseguenza dell'aumentata azione dell'insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell'ovaio policistico può causare la ripresa dell'ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza e vanno informate di conseguenza. Se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Lattosio

Pioglitazon-Mepha Teva contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del CYP1A, 2C8/9 e 3A4 da parte di pioglitazone.

Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo CYP da parte di pioglitazone. Non sono attese interazioni con medicinali metabolizzati da tali enzimi.

Pioglitazon-Mepha Teva non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin e fenprocumone.

La co-somministrazione di Pioglitazon-Mepha Teva con sulfoniluree o metformina non influenza la cinetica delle sulfoniluree e della metformina.

La somministrazione concomitante di antiacidi contenenti alluminio e magnesio non ha alcun effetto sulla biodisponibilità di pioglitazone.

Poiché gli antinfiammatori non steroidei e pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la loro somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edemi e insufficienza cardiaca.

Con la co-somministrazione di pioglitazone e gemfibrozil (un inibitore del CYP2C8) è stato riferito un aumento di 3 volte dell'AUC di pioglitazone. Può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil o un altro inibitore del CYP2C8 (per esempio, trimetoprim) è somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio dei livelli glicemici.

Con la co-somministrazione di pioglitazone e rifampicina (un induttore del CYP2C8) è stata riferita una riduzione del 54% dell'AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone in caso di somministrazione concomitante di rifampicina. Si deve considerare un attento monitoraggio dei livelli glicemici.

In uno studio di interazione CYP2C8 in volontari sani, la somministrazione concomitante di pioglitazone e una singola dose di 1000 mg di abiraterone acetato ha aumentato l'AUC del pioglitazone del 46% e ha diminuito l'AUC di M-III e M-IV, i metaboliti attivi del pioglitazone, del 10% ciascuno. Dovrebbe essere preso in considerazione uno stretto monitoraggio del glucosio nel sangue.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati sul feto (crescita ritardata), ma non esistono studi controllati sull'uomo. Il rallentamento dello sviluppo del feto è riconducibile all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e l'aumentata insulino-resistenza che si verifica durante la gravidanza, riducendo quindi la disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo d'azione nelle donne con diabete mellito non insulino-dipendente non è chiara. Pioglitazone non deve essere usato in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Allattamento

Pioglitazone è stato ritrovato nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se pioglitazone passi nel latte materno. Se il trattamento con Pioglitazon-Mepha Teva è considerato necessario, occorre interrompere l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Il possibile potenziamento degli effetti ipoglicemici delle sulfoniluree e dell'insulina durante la terapia di associazione con Pioglitazon-Mepha Teva può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Quando pioglitazone è stato somministrato in monoterapia o in associazione con sulfoniluree, metformina o insulina, gli eventi indesiderati sono stati osservati nel 50-70% dei pazienti. La maggior parte di tali effetti sono risultati di natura lieve. Si è trattato in primo luogo di infezioni delle vie respiratorie superiori, cefalea, artralgia, edema periferico e aumento di peso.

Negli studi clinici che contemplavano la somministrazione di pioglitazone in monoterapia, si sono verificate reazioni ipoglicemiche nell'1% dei pazienti. Nella terapia di associazione con sulfoniluree, metformina o insulina, si sono verificate reazioni ipoglicemiche nell'1,9%, 0,6% e 11,6% dei pazienti. Queste reazioni hanno generalmente un decorso lieve e possono essere trattate con carboidrati per via orale. Nei casi più gravi è necessaria un'infusione di glucosio.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, sinusite, faringite. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi).

Non comune: carcinoma della vescica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia in associazione con insulina (11,6%).

Comune: aumento ponderale, ipoglicemia in monoterapia o in associazione con sulfoniluree.

Non comune: aumento dell'appetito, ipoglicemia in associazione con metformina.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, parestesia, ipoestesia, stanchezza, insonnia.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi visivi.

Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all'inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche della glicemia che determinano un'alterazione temporanea della turgidità e dell'indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti.

Patologie cardiache

Raro: insufficienza cardiaca.

Patologie vascolari

Comune: edema, edema periferico.

Patologie gastrointestinali

Comune: gastroenterite, dispepsia, problemi dentali.

Patologie epatobiliari

Molto raro: aumento delle transaminasi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, mialgia, dolore alla schiena.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Patologie renali e urinarie

Comune: ematuria.

Esami diagnostici

Comune: aumento delle LDH, aumento della creatina fosfochinasi.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Durante la commercializzazione si sono manifestati rari casi di insufficienza cardiaca, aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare, in particolare in pazienti anziani con una storia di disturbi cardiaci e in pazienti con altri fattori di rischio. In casi molto rari è stato riportato un esito fatale in pazienti con anomalie epatiche. Non è stato possibile tuttavia dimostrare un nesso causale.

È stata riportata la comparsa di edema maculare. Tuttavia, non è possibile stabilire l'incidenza dell'edema maculare sulla base dei dati disponibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Analisi retrospettive di studi clinici hanno mostrato un aumento del rischio di fratture nelle donne (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La dose massima studiata è di 60 mg. Non è stata stabilita una dose massima tollerata.

Trattamento

In caso di sovradosaggio devono essere prese misure sintomatiche e di supporto generale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BG03

Meccanismo d'azione

Pioglitazone appartiene al gruppo dei tiazolidinedioni e sembra agire mediante l'attivazione di specifici recettori nucleari (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche. Il pioglitazone ha dimostrato di ripristinare la capacità dell'insulina di sopprimere la produzione di glucosio epatico e di aumentare il consumo periferico di glucosio in caso di insulino-resistenza.

Farmacodinamica

Pioglitazone migliora il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale migliore controllo della glicemia è associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina a digiuno e post-prandiale.

Efficacia clinica

Negli studi clinici condotti della durata di 2 anni che hanno valutato pioglitazone sia in monoterapia sia come terapia aggiuntiva alla metformina o a una sulfonilurea rispetto alla metformina o a una sulfonilurea, pioglitazone ha determinato un miglioramento del controllo glicemico.

Pioglitazone riduce i trigliceridi totali e gli acidi grassi liberi e aumenta i livelli di colesterolo HDL. I livelli di colesterolo LDL restano invariati.

Pioglitazone comporta un aumento di peso. Si tratta principalmente di un aumento del tessuto adiposo periferico e sottocutaneo. Le modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con pioglitazone sono accompagnate da un aumento nella sensibilità all'insulina.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche massime dopo circa 2 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady-state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione.

Dosaggi ripetuti non si traducono in accumulo del medicinale e di metaboliti. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore all'80%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato è di 0,25 l/kg.

Pioglitazone è legato alle proteine plasmatiche (albumina) per oltre il 99%. Non viene praticamente assorbito dagli eritrociti.

Metabolismo

Pioglitazone viene metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Il metabolismo avviene soprattutto mediante il CYP2C8 e in misura minore mediante il CYP3A4; sono coinvolte anche diverse altre isoforme tra cui il CYP1A1 prevalentemente extraepatico. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi. I due principali metaboliti attivi M-IV e M-III hanno un'emivita tre volte più lunga e i loro livelli plasmatici superano quelli del medicinale originale dopo 8 ore. Il legame alle proteine plasmatiche dei metaboliti M-II, M-III e M-IV è paragonabile a quello del medicinale originale.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell'uomo, la quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55%) e una minore quantità nelle urine (45%). M-III non viene eliminato dai reni.

L'emivita media di eliminazione plasmatica del medicinale originale varia da 5 a 6 ore mentre quella dei metaboliti attivi da 16 a 23 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

La farmacocinetica allo steady-state è simile in pazienti anziani e giovani.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con insufficienza renale le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalità renale normale, ma con una clearance simile per quanto riguarda il medicinale originale. Quindi la concentrazione di pioglitazone libero risulta immodificata.

Disturbi della funzionalità epatica

La clearance di pioglitazone è ridotta in caso di insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione e una maggiore frazione non legata.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi tossicologici, l'espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera costante dopo somministrazioni ripetute in topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi. Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche ≤4 volte l'esposizione clinica.

La ridotta crescita fetale si è manifestata negli studi con pioglitazone negli animali. Questo è attribuibile all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e l'aumentata insulino-resistenza che insorge durante la gravidanza, riducendo così la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale.

Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell'epitelio della vescica urinaria. È stato ipotizzato che la formazione e la presenza di calcoli urinari con successiva irritazione ed iperplasia siano la base meccanicistica della risposta tumorigenica osservata nel ratto maschio. Uno studio meccanicistico a 24 mesi nei ratti maschi ha dimostrato che la somministrazione di pioglitazone ha determinato un aumento dell'incidenza di variazioni iperplastiche nella vescica. L'acidificazione della dieta per aggiunta di NH4Cl a pioglitazone ha ridotto significativamente, ma non ha eliminato, l'incidenza di tumori. La presenza di microcristalli ha esacerbato la risposta iperplastica ma non è stata considerata la causa principale di variazioni iperplastiche. La rilevanza per l'uomo degli effetti tumorigenici osservati nel ratto maschio non può essere esclusa. Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi. Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati con pioglitazone fino a 12 mesi.

Cancerogenicità

In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel colon. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62095 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Maggio 2021.

Numero interno della versione: 5.1

Composition

Principes actifs

Pioglitazone (sous forme de chlorhydrate de pioglitazone).

Excipients

Lactose monohydraté, carmellose calcique, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.

1 comprimé de Pioglitazon-Mepha Teva 15 mg contient 37, 77 mg du lactose.

1 comprimé de Pioglitazon-Mepha Teva 30 mg contient 75,54 mg du lactose.

1 comprimé de Pioglitazon-Mepha Teva 45 mg contient 113,31 mg du lactose.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés de pioglitazone de 15 mg, 30 mg et 45 mg

Indications/Possibilités d’emploi

Pioglitazon-Mepha Teva est indiqué comme traitement de 2^e choix du diabète sucré de type 2 (diabète non insulinodépendant) chez les patients dont le taux de glycémie ne peut être suffisamment ajusté par un régime et de l'activité physique.

Pioglitazon-Mepha Teva doit être prescrit comme monothérapie uniquement quand la metformine est contre-indiquée ou non tolérée.

Pioglitazon-Mepha Teva doit être utilisé en bithérapie orale

• avec la metformine uniquement chez les patients pour lesquels le contrôle glycémique est insuffisant en dépit d'un traitement avec les doses maximales tolérées de metformine.
• avec un sulfamide hypoglycémiant, uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée, lorsqu'une dose maximale tolérée d'une monothérapie orale par sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant.

Pioglitazon-Mepha Teva peut être prescrit en combinaison avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les patients pour lesquels le contrôle glycémique est insuffisant en dépit d'une bithérapie orale.

La pioglitazone est également indiquée en association avec l'insuline chez les patients diabétiques insuffisamment contrôlés par l'insuline et chez qui la metformine est contre-indiquée ou mal tolérée.

Les patients doivent être réexaminés trois à six mois après l'initiation du traitement avec la pioglitazone, afin d'évaluer l'adéquation de la réponse au traitement (p.ex. réduction de l'HbA1c). Chez les patients ne montrant pas de réponse adéquate, la pioglitazone doit être arrêtée. Au vu des risques potentiels d'un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer lors des visites de routine ultérieures que le bénéfice de la pioglitazone est maintenu (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Le traitement doit être limité à une durée maximale de deux ans, à moins qu'une réévaluation après cette période ne montre qu'une application sur une durée plus longue présente des bénéfices supérieurs par rapport au risque de cancer de la vessie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie habituelle

La dose initiale recommandée de Pioglitazon-Mepha Teva est de 15 ou 30 mg une fois par jour à prendre pendant ou en dehors des repas. Si les effets thérapeutiques sont insuffisants, la dose peut progressivement être augmentée à 45 mg une fois par jour.

Posologies particulières

Patients avec insuffisance hépatique

La clairance de la pioglitazone peut être diminuée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez les patients ayant une légère insuffisance hépatique, il convient de commencer le traitement avec une dose de 15 mg, qui ne peut être augmentée que prudemment.

En raison du profil pharmacocinétique modifié, la pioglitazone ne doit pas être administrée aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique «Contre-indications»).

Patients avec insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire de procéder à un ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance à la créatinine > 4 ml/min). Aucune donnée n'est disponible pour les patients sous dialyse.

Patients âgés

Si la pioglitazone est administrée à des patients âgés, les médecins doivent débuter le traitement avec la plus petite dose disponible et augmenter la dose progressivement, en particulier quand la pioglitazone est utilisée en association avec l'insuline (voir rubrique «Mises en garde et précautions», paragraphe «Rétention hydrique et insuffisance cardiaque»).

Enfants et adolescents

Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité et la sécurité de la pioglitazone au sein de la population pédiatrique.

Contre-indications

• Hypersensibilité à la pioglitazone, à d'autres thiazolidinédiones ou à l'un des excipients.
• Diabète sucré de type 1.
• Patients souffrant d'une insuffisance cardiaque NYHA III et IV, en raison d'un risque de rétention hydrique.
• Insuffisance hépatique modérée à sévère.
• Acidocétose diabétique.
• Grossesse et allaitement.
• Cancer de la vessie ou antécédents de cancer de la vessie.
• Hématurie inexpliquée.

Mises en garde et précautions

Hypoglycémie

La pioglitazone peut renforcer les effets des sulfamides hypoglycémiants et de l'insuline. Par conséquent, une réduction de la dose de ces médicaments peut s'avérer nécessaire dans le cas d'un traitement en combinaison avec Pioglitazon-Mepha Teva.

Rétention hydrique et insuffisance cardiaque

La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution vers une insuffisance cardiaque. Il conviendra de rechercher les symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d'œdème, en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Après commercialisation, des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés avec la pioglitazone, en particulier en cas d'association à l'insuline ou chez des patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque. Dans une étude (outcome) menée sur des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'affection macrovasculaire préexistante, une augmentation de l'insuffisance cardiaque a été observée sous pioglitazone. Cela n'a cependant pas conduit à une augmentation de la mortalité.

Si les patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe I et II NYHA (New York Heart Association) ou des patients âgés prennent de la pioglitazone, il conviendra de considérer soigneusement l'avantage potentiel de ce type de traitement par rapport au risque possible. Chez ces patients, il faut commencer par prescrire la plus petite dose disponible. En cas de détérioration de l'état cardiaque, le traitement par pioglitazone doit être arrêté.

L'antirhumastimal non stéroïdien et la pioglitazone étant associés à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'œdème, de prise de poids et d'insuffisance cardiaque.

Patients âgés

Chez les patients âgés, l'association de la pioglitazone avec l'insuline doit être considérée avec prudence en raison d'un risque accru d'insuffisance cardiaque sévère.

Au vu des risques liés à l'âge (en particulier cancer de la vessie, fractures et insuffisance cardiaque), le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec attention à la fois avant et pendant le traitement chez les sujets âgés.

Cancer de la vessie

Au moment de la pose d'indication, il convient de prendre en compte que la pioglitazone est associée à un risque légèrement élevé de cancer de la vessie. Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment avec la pioglitazone (19 cas pour 12 506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas pour 10 212 patients, 0,07%) Risque Relatif (RR) = 2,64 (IC 95%, 1,11 - 6,31, p=0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament étudié a été inférieure à un an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il y a eu 7 cas (0,06%) pour le groupe pioglitazone et 2 cas (0,02%) pour le groupe témoin.

Les études épidémiologiques ont également suggéré un risque accru de cancer de la vessie chez les patients diabétiques, bien que toutes les études n'aient pas identifié d'augmentation significative de ce risque. Un lien entre une durée d'exposition cumulée et un risque accru de cancer de la vessie n'a pas encore été établi dans certaines études, alors que d'autres l'ont démontré. Les résultats incohérents et les limitations inhérentes dans certaines de ces études excluent toute évaluation définitive des données d'observation.

Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant l'instauration du traitement par la pioglitazone (ces risques comprennent l'âge, les antécédents de tabagisme, l'exposition professionnelle à certains produits et l'exposition à certains médicaments de chimiothérapie tels que les cyclophosphamides ou une radiothérapie antérieure dans la région pelvienne). Toute hématurie doit être explorée avant de débuter le traitement avec la pioglitazone.

Il faut conseiller aux patients de consulter rapidement leur médecin en cas d'apparition, pendant le traitement, d'une hématurie ou d'autres symptômes tels que dysurie ou urgence urinaire.

Fonction hépatique

Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par la pioglitazone. Chez les patients dont le taux avant le traitement est élevé (ALAT >2,5 x supérieur à la valeur supérieure normale) ou présentant des signes cliniques de troubles actifs de la fonction hépatique, le traitement à la pioglitazone ne doit pas être mis en place.

Après l'instauration du traitement par la pioglitazone, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques périodiquement. Si les valeurs ALAT des patients prenant de la pioglitazone sont plus de trois fois supérieures à la valeur normale supérieure, les enzymes hépatiques doivent être contrôlées le plus tôt possible. Si les valeurs ALAT demeurent trois fois supérieures à la valeur normale, le traitement doit être immédiatement interrompu.

Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées lorsque le patient développe des symptômes qui laissent supposer un dysfonctionnement hépatique tels que des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie et/ou des urines foncées. En attendant l'obtention des résultats du laboratoire, la décision de poursuivre ou non le traitement par la pioglitazone repose sur l'interprétation clinique. Le traitement doit être interrompu en cas de jaunisse.

Augmentation du poids

Lors d'essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg en un an. Ce résultat est comparable à ce qui a été observé avec le groupe comparateur sous sulfamide hypoglycémiant. Dans les essais comparatifs où la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg et, dans le cas de l'association avec les sulfamides hypoglycémiants, de 2,8 kg. Dans les essais comparatifs où les sulfamides hypoglycémiants ont été associés à la metformine, la prise de poids était de 1,3 kg. L'addition de metformine à un sulfamide hypoglycémiant a conduit à une perte de poids moyenne de 1,0 kg.

Le poids doit être surveillé de près lors d'un traitement par pioglitazone. Le régime alimentaire fait partie du traitement du diabète. Il doit être conseillé aux patients de suivre rigoureusement un régime alimentaire avec un apport calorique contrôlé.

Hématologie

Une légère réduction des taux moyens d'hémoglobine (réduction relative de 4%) et d'hématocrite (réduction relative de 4,1%), cohérente avec une hémodilution, a été observée pendant le traitement par pioglitazone. Des modifications similaires ont été observées chez les patients traités par metformine (réduction relative des taux d'hémoglobine 3-4% et d'hématocrite 3,6-4,1%) et, dans une moindre mesure, par sulfamide hypoglycémiant et insuline (réduction relative des taux d'hémoglobine 1-2% et d'hématocrite 1-3,2%) dans des essais comparatifs et contrôlés avec la pioglitazone.

Yeux

L'apparition ou l'aggravation d'un œdème maculaire diabétique accompagnée d'une baisse de l'acuité visuelle a été très rarement rapportée chez des patients traités par des thiazolidinédiones, y compris par la pioglitazone. Une apparition concomitante d'œdèmes périphériques a en outre été observée chez un grand nombre de ces patients. Un lien direct entre pioglitazone et œdème maculaire diabétique n'a pas encore été établi. Pour les patients qui se plaignent de troubles oculaires, la survenue éventuelle d'œdèmes maculaires diabétiques devra être considérée, et le cas échéant, le patient pourra être soumis à des examens ophtalmologiques complémentaires.

Os

L'analyse des rapports d'événements indésirables d'études randomisées, contrôlées, en double aveugle avec la pioglitazone (8 100 patients sous pioglitazone et 7 400 patients sous traitement de comparaison avec une durée de traitement allant jusqu'à 3,5 ans) a montré une incidence accrue de fractures osseuses chez les femmes.

Des fractures ont été constatées chez 2,6% des femmes sous pioglitazone contre 1,7% des femmes sous un traitement de comparaison. Cela correspond à 1,9 fracture pour 100 années-patient sous pioglitazone et 1,1 fracture pour 100 années-patient sous un traitement de comparaison. Aucune augmentation du nombre de fractures n'a été constatée chez les hommes sous pioglitazone par rapport à un traitement de comparaison. La majorité des fractures observées chez les femmes sous pioglitazone concernaient l'avant-bras, la main et le poignet ou encore le pied, les os, le péroné et le tibia. Le risque de fracture chez les femmes doit être pris en compte lors de traitement de longue durée avec la pioglitazone.

Ovulation

Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques. Il existe alors un risque de grossesse chez ces patientes. Les patientes doivent en être informées. Si une patiente souhaite avoir un enfant ou tombe enceinte, le traitement doit être arrêté (voir rubrique «Grossesse, allaitement»).

Lactose

Pioglitazon-Mepha Teva contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Aucune induction des principales isoenzymes du CYP1A, 2C8/9 et 3A4 n'est suggérée par les études réalisées sur l'humain.

Les études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous-type du CYP par la pioglitazone. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes ne sont pas attendues.

Pioglitazon-Mepha Teva ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine et de la phenprocoumone.

Une administration simultanée de Pioglitazon-Mepha Teva et de sulfamides hypoglycémiants ou de metformine n'a aucune influence sur la cinétique des sulfamides hypoglycémiants et de la metformine.

La biodisponibilité de la pioglitazone n'est pas entravée par l'administration simultanée d'antiacides à base de sels d'aluminium et de magnésium.

L'antirhumastimal non stéroïdien et la pioglitazone étant associés à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'œdème et d'insuffisance cardiaque.

Une augmentation de trois fois de l'AUC de la pioglitazone a été rapportée lors de l'administration simultanée de pioglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8). Une réduction de la dose de la pioglitazone peut être nécessaire en cas d'administration simultanée de gemfibrozil ou d'un autre inhibiteur du CYP2C8 (p. ex. triméthoprime). La glycémie doit être particulièrement surveillée.

Une réduction de l'AUC de la pioglitazone à hauteur de 54% a été rapportée lors de l'administration simultanée de pioglitazone et de la rifampicine (un inducteur du CYP2C8). En cas d'administration simultanée de rifampicine, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de pioglitazone. La glycémie doit être particulièrement surveillée.

Dans une étude d'interaction avec le CYP2C8 chez des volontaires sains, l'administration concomitante de pioglitazone et d'une dose unique de 1000 mg d'acétate d'abiratérone a augmenté l'ASC de la pioglitazone de 46% et diminué l'ASC de M-III et M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, de 10% chacun. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études sur des animaux ont montré des effets indésirables sur les fœtus (croissance retardée), mais il n'existe aucune étude contrôlée sur les humains. La croissance retardée du fœtus peut s'expliquer par le fait que la pioglitazone a réduit l'hyperinsulinisme de la mère et diminué l'insulinorésistance qui se développe durant la grossesse, restreignant ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance du fœtus. La signification de ce mode d'action pour les femmes souffrant d'un diabète sucré non insulinodépendant n'est pas encore établie. La pioglitazone ne doit pas être administrée au cours de la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).

Allaitement

Chez l'animal (rate), la pioglitazone a été détectée dans le lait. Le passage dans le lait maternel de la pioglitazone n'est pas connu. En cas de nécessité de traitement par Pioglitazon-Mepha Teva, l'allaitement doit être interrompu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le renforcement possible des effets hypoglycémiants des sulfamides hypoglycémiants et de l'insuline lors d'un traitement combiné avec Pioglitazon-Mepha Teva peut altérer l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Effets indésirables

Des effets indésirables ont été observés dans 50 à 70% des cas lors de l'administration de pioglitazone en monothérapie ou en combinaison avec des sulfamides hypoglycémiants, de la metformine ou de l'insuline. Ces effets étaient généralement d'intensité légère. Il s'agissait en premier lieu d'infections des voies respiratoires supérieures, de maux de tête, d'arthralgies, d'œdèmes périphériques et d'une prise de poids.

Dans les études cliniques avec une administration de pioglitazone en monothérapie, 1% des patients ont eu des réactions hypoglycémiques. Dans le cas des traitements en combinaison avec des sulfamides hypoglycémiants, de la metformine ou de l'insuline, des réactions hypoglycémiques ont été vécues par 1,9%, 0,6% et 11,6% des patients. Elles sont généralement modérées et cèdent à la prise de glucides. Dans certains cas graves, une infusion de glucose peut s'avérer nécessaire.

La fréquence des effets indésirables est classifiée de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000)

Infections et infestations

Fréquent: Infections des voies respiratoires supérieures, sinusite, pharyngite. Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes).

Occasionnel: Cancer de la vessie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: Hypoglycémie en association avec de l'insuline (11,6%).

Fréquent: Prise de poids, hypoglycémie en monothérapie ou en association avec des sulfamides hypoglycémiants.

Occasionnel: Hausse de l'appétit, hypoglycémie en association avec de la metformine.

Troubles du système nerveux

Fréquent: Maux de tête, paresthésie, hypoesthésie, fatigue, insomnie.

Troubles oculaires

Fréquent: Troubles de la vision.

Des troubles visuels ont été observés en particulier en début de traitement et résultent des variations de la glycémie. Ils sont liés aux modifications de la glycémie, responsable d'une altération temporaire de la turgescence et de l'indice de réfraction du cristallin comme cela a été observé avec d'autres hypoglycémiants.

Troubles cardiaques

Rare: Insuffisance cardiaque.

Troubles vasculaires

Fréquent: Œdèmes, œdèmes périphériques.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: Gastro-entérite, dyspepsie, problèmes dentaires.

Troubles hépato-biliaires

Très rarement: Augmentation des transaminases (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Fréquent: Arthralgies, myalgies, douleurs dorsales.

Troubles des voies respiratoires, de la cage thoracique et du médiastin

Fréquent: Dyspnée.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: Hématurie.

Examens

Fréquent: Augmentation de la LDH, élévation de la créatine phosphokinase sanguine.

Effets indésirables après introduction sur le marché

Depuis l'introduction sur le marché, de rares cas d'insuffisance cardiaque, d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés, surtout chez les patients âgés avec des antécédents cardiaques ainsi que les patients ayant d'autres facteurs de risque. Dans de très rares cas, ces modifications hépatiques ont été fatales pour ces patients. Un lien de cause à effet n'a cependant pas encore pu être prouvé.

L'apparition d'un œdème maculaire a été rapporté. Les données disponibles ne permettent toutefois pas de déterminer la fréquence de ce type d'œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Des analyses rétrospectives d'études cliniques ont montré un risque de fracture accru chez les femmes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La dose maximale étudiée est de 60 mg. Une dose maximale tolérée n'est pas établie.

Traitement

En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patient doit être instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BG03

Mécanisme d'action

La pioglitazone fait partie du groupe des thiazolidinédiones et est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires (peroxisomal proliferator activated receptor, PPAR ou récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes) induisant chez l'animal une sensibilité accrue à l'insuline au niveau du foie, du tissu adipeux et du muscle squelettique. Il a pu être montré que la pioglitazone rétablit la capacité de l'insuline à réprimer la production de glucose par le foie et à augmenter l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance.

Pharmacodynamique

Le contrôle glycémique à jeun et postprandial est amélioré à la suite du traitement par pioglitazone chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Ce meilleur contrôle glycémique s'accompagne d'une baisse des concentrations de l'insuline plasmatique à jeun et post-prandiales.

Efficacité clinique

Au cours d'études cliniques d'une durée de 2 ans, dans le cadre desquelles la pioglitazone a été examinée, soit en monothérapie, soit en traitement complémentaire à la metformine ou à un sulfamide hypoglycémiant, en comparaison avec la metformine ou une sulfamide hypoglycémiant, la pioglitazone a permis une amélioration du contrôle glycémique.

La pioglitazone fait baisser les triglycérides plasmatiques totaux et les acides gras libres et augmente les taux de cholestérol HDL. Les taux de cholestérol LDL restent inchangés.

La pioglitazone engendre une prise de poids. Il s'agit principalement d'une augmentation des graisses corporelles périphériques et sous-cutanées. Des changements de la distribution de la masse grasse corporelle observés sous pioglitazone s'accompagnent d'une amélioration de l'insulinosensibilité.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures environ. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg). L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après la prise.

L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de ses métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.

Distribution

Le volume de distribution estimé est de 0,25 l/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques (albumines) de la pioglitazone est supérieure à 99%. La pioglitazone n'est pratiquement pas absorbée par les érythrocytes.

Métabolisme

La pioglitazone est métabolisée dans le foie par hydroxylation des groupes méthylènes aliphatiques. La principale voie métabolique est le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, la CYP3A4; divers autres isoformes, dont le CYP1A1 principalement extra-hépatique, participent également. Trois des six métabolites identifiés sont actifs. Les deux principaux métabolites actifs M-IV et M-III ont une demi-vie trois fois plus longue et leurs taux plasmatiques dépassent ceux de la substance mère au bout de huit heures. La liaison aux protéines plasmatiques des métabolites M-II, M-III et M-IV est comparable à celle de la substance mère.

Élimination

Après administration orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été essentiellement retrouvée dans les fèces (55%) et dans une moindre mesure dans les urines (45%). M-III n'est pas éliminé par les reins.

La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la substance-mère est de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

A l'état d'équilibre, la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés et chez les sujets plus jeunes.

Enfants et adolescents

Aucune donnée n'est disponible sur les propriétés pharmacocinétiques en pédiatrie.

Altération de la fonction rénale

Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la molécule mère est identique. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre est inchangée.

Affections hépatiques

La clairance de pioglitazone est réduite en cas d'insuffisance hépatique. La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution et la fraction non liée augmentent.

Données précliniques

Toxicité de doses répétées

Les études de toxicité après administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le singe ont montré une augmentation du volume plasmatique avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie cardiaque excentrique réversible. De plus, une augmentation des infiltrations et dépôts graisseux a été observée. Ces résultats ont été notés d'une espèce à l'autre à des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à 4 fois celles utilisées en clinique.

Une diminution de la croissance fœtale a été observée dans les études animales avec la pioglitazone. Cette diminution est attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue l'hyper insulinémie maternelle, et à une augmentation de l'insulinorésistance qui apparaît durant la grossesse, ce qui réduit ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale.

Aucun potentiel génotoxique n'a été observé dans les essais de génotoxicité in vivo et in vitro. Une augmentation de l'incidence de l'hyperplasie (chez le mâle et la femelle) et des tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium de la vessie urinaire a été observée chez les rats traités par pioglitazone pendant une durée allant jusqu'à 2 ans. La formation et la présence de calculs urinaires avec irritation et hyperplasie ultérieures ont été considérées comme étant le mécanisme de base de la réponse tumorigène observée chez le rat mâle. Une étude de mécanisme de 24 mois chez le rat mâle a montré que l'administration de pioglitazone provoquait une augmentation de l'incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une acidification de l'urine, provoquée par l'adjonction de NH₄Cl à la pioglitazone dans le cadre d'un régime, a diminué significativement l'incidence des tumeurs, sans toutefois la supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais elle n'était pas considérée comme la cause première des modifications hyperplasiques. La pertinence chez l'homme de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue. Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez la souris quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la vessie n'a pas été observée chez le chien ou le singe traités à la pioglitazone jusqu'à 12 mois.

Cancérogenèse

Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, un traitement par deux autres thiazolidinédiones a augmenté le nombre de tumeurs du côlon. La pertinence de cette découverte est inconnue.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62095 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Mai 2021

Numéro de version interne: 5.1